JP2000116765A - Material for preventing adhesion - Google Patents
Material for preventing adhesionInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、癒着防止用材料に
関する。本発明の癒着防止用材料は、患部において血液
または生体組織浸出液を吸収してゲル化する際に組織表
面に接着し、一旦ゲル化した後のゲル表面は組織表面に
対する接着性を示さないために、患部とそれに接触する
他の生体組織との間の癒着を防止するのに有用である。The present invention relates to a material for preventing adhesion. The anti-adhesion material of the present invention adheres to the tissue surface when absorbing and gelling blood or biological tissue exudate in the affected area, and the gel surface once gelled does not exhibit adhesiveness to the tissue surface. It is useful for preventing adhesion between the affected area and other living tissues in contact therewith.
【０００２】[0002]
【従来の技術】手術、ケガなどによって、腎臓、肝臓、
心臓、胃、腸等の内臓、血管、子宮などの生体組織に損
傷、炎症などが発生すると、損傷部同士または損傷部と
他の組織との間に癒着が生じて、種々の機能不全を起こ
し、場合によっては再手術が必要になるなどの問題が生
じている。2. Description of the Related Art The kidney, liver,
When damage, inflammation, or the like occurs to living tissues such as the internal organs such as the heart, stomach, and intestine, blood vessels, and the uterus, adhesion occurs between damaged parts or between the damaged part and other tissues, causing various malfunctions. However, in some cases, there is a problem that reoperation is required.
【０００３】従来より、生体組織の癒着防止に当たって
は、損傷部の組織が修復したり治癒したりするまでの期
間、損傷部にオキシセルロース製の網を貼り付けて、損
傷部を他の生体組織や他の生体箇所から隔離して癒着を
防止する方法が広く採用されている。しかしながら、オ
キシセルロース製の癒着防止網は、使い勝手が悪く、生
体組織への吸収が遅く、しかも異物反応を生じるなどの
問題があり、十分に満足のいくものではない。Conventionally, in preventing adhesion of a living tissue, a net made of oxycellulose is attached to the damaged portion until the damaged tissue is repaired or healed, and the damaged portion is attached to another living tissue. And methods for preventing adhesions by isolating them from other parts of the body. However, the adhesion preventing net made of oxycellulose is not fully satisfactory because it has poor usability, slow absorption into living tissues, and a foreign substance reaction.
【０００４】また、近年、ヒアルロン酸ナトリウムとカ
ルボキシメチルセルロースからなるフィルム状の癒着防
止材が開発されて使用されているが、組織との接着性に
乏しいため、患部に定着させることが難しいという問題
がある。[0004] In recent years, a film-like anti-adhesion material comprising sodium hyaluronate and carboxymethyl cellulose has been developed and used. However, it has a problem that it is difficult to fix it to an affected part due to poor adhesiveness to tissue. is there.
【０００５】その他にも、生体組織の癒着防止を目的と
して種々の材料が従来から提案されており、そのような
従来技術としては、 (1) ヒアルロン酸またはその誘導体の架橋ゲルからな
る生体組織用の成形物（特開昭６１−２３４８６４号公
報）； (2) 体組織間の癒着および合着を防止するためのイン
プラントとして使用される、架橋カルボキシル含有ポリ
サッカライドゲル（特表昭６１−５０２７２９号公
報）； (3) ヒアルロン酸とその他の親水性ポリマーをジビニ
ルスルホン架橋剤で架橋してなる、生体組織の癒着防止
やその他の目的で用いられる生体組織用のゲル組成物
（特開平２−１３８３４６号公報）； (4) 活性化されたヒアルロン酸をアミノ酸やその塩な
どからなる求核性試薬と反応させて形成してなる、生体
組織の癒着防止材などとして使用し得るフィルム（特表
平３−５０２７０４号公報）； (5) ヒアルロン酸、ポリアニオン多糖類および活性化
剤を用いて形成された、生体組織の癒着防止や薬物のデ
リバリーに用いられる膜（特表平５−５０８１６１号公
報）； (6) イオン架橋したカルボキシル基含有キチン誘導体
を含んでなる、希酸性の水溶液に可溶な癒着防止用材料
（特開平３−１６７２０１号公報）； (7) アルギン酸ナトリウムの水溶液を主剤とする腹腔
内癒着防止剤（特開昭５７−１６７９１９号公報）； (8) ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン
硫酸、ヘパラン硫酸などの硫酸エステルから主としてな
る生体組織の癒着防止材などに用いる医薬組成物（特表
平６−５０２８４０号公報）； (9) 硫黄含有量が１０重量％よりも大きいデキストラ
ン硫酸を含む癒着防止などに用いる組成物（特表平６−
５０８３５６号公報）； (10) スルホン酸基を有する多糖類を含む癒着防止材
（特開平９−２９６００５号公報）； などが提案されている。[0005] In addition, various materials have been conventionally proposed for the purpose of preventing adhesion of living tissues. Examples of such conventional techniques include: (1) for living tissues comprising a crosslinked gel of hyaluronic acid or a derivative thereof; (2) A crosslinked carboxyl-containing polysaccharide gel used as an implant for preventing adhesion and coalescence between body tissues (Japanese Unexamined Patent Publication No. Sho 61-502729). (3) Gel composition for living tissue used for preventing adhesion of living tissue and for other purposes, which is obtained by crosslinking hyaluronic acid and other hydrophilic polymers with a divinylsulfone crosslinking agent (JP-A-2-138346). (4) An anti-adhesion material for living tissue formed by reacting activated hyaluronic acid with a nucleophilic reagent consisting of an amino acid or a salt thereof. (5) A film formed using hyaluronic acid, a polyanion polysaccharide and an activator, which is used for preventing adhesion of living tissues and for delivering a drug (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-502704). (6) An adhesion-preventing material soluble in a dilute acidic aqueous solution containing an ion-crosslinked carboxyl group-containing chitin derivative (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-167201); ) An intraperitoneal adhesion inhibitor containing an aqueous solution of sodium alginate as a main agent (Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-167919); (8) Adhesion of living tissue mainly comprising sulfate esters such as keratan sulfate, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, and heparan sulfate Pharmaceutical composition used as an inhibitor or the like (Japanese Unexamined Patent Publication No. 6-502840); (9) Dextran sulfur having a sulfur content of more than 10% by weight Compositions for use in such anti-adhesion comprising (Kohyo 6-
508356); (10) an adhesion preventing material containing a polysaccharide having a sulfonic acid group (JP-A-9-296005);
【０００６】しかしながら、上記の(1)〜(10)のいずれ
の場合も、材料自身は、組織に対する接着性を有してい
ないため、患部に適用した場合に、癒着を防止したい部
位に長期間安定に存在することができず、損傷部の癒着
防止を安定して行うことができないという欠点を有して
いる。However, in any of the above-mentioned cases (1) to (10), the material itself does not have adhesiveness to tissue, so that when applied to an affected area, the material does not adhere to the site where adhesion is to be prevented for a long time. It has a drawback that it cannot exist stably and adhesion of a damaged portion cannot be stably prevented.
【０００７】一方、ポリカチオン性物質とポリアニオン
性物質を水の共存化で混合すると、速やかにポリイオン
コンプレックスが形成されることはよく知られており、
ポリイオンコンプレックスは医薬品、医療用具をはじめ
広い分野で利用されている。例えば、(11)特開昭５３−
１１０６９３号公報にはデキストランの陰イオン性部分
置換体と多糖類の陽イオン性部分置換体を反応させて得
た高分子複合体を粉末、粒状または錠剤とした止血剤が
開示されており、(12)特開昭６１−７３６６５号公報に
は、カルシウム塩水溶液を添加したポリアニオン性材料
水溶液とポリカチオン性材料水溶液を傷口に噴霧して皮
膜を形成する傷口保護剤が開示されている。しかしなが
ら、上記した(11)および(12)の公報には、ポリイオンコ
ンプレックスを癒着防止用材料として利用することに関
する記載はない。On the other hand, it is well known that when a polycationic substance and a polyanionic substance are mixed in the coexistence of water, a polyion complex is quickly formed,
Polyion complexes are used in a wide range of fields, including pharmaceuticals and medical devices. For example, (11)
Japanese Patent No. 110693 discloses a hemostatic agent in which a polymer complex obtained by reacting an anionic partially substituted dextran with a cationic partially substituted polysaccharide is in the form of powder, granules or tablets. 12) JP-A-61-73665 discloses a wound protecting agent which forms a film by spraying an aqueous solution of a polyanionic material and an aqueous solution of a polycationic material to which an aqueous solution of a calcium salt is added. However, the above publications (11) and (12) do not describe the use of the polyion complex as an adhesion preventing material.
【０００８】また、(13)特開平３−２８７５３８号公報
には、歯周ポケット内に注入する、高分子電解質錯体を
有効成分とする歯周組織再生促進用薬剤が開示されてい
るが、癒着防止用材料としての用途は記載されていな
い。そして、(14)特開平８−２２４２９３号公報には、
キトサン、アルギン酸、キチン及び支持体を順次重ね合
わせた構造を有する創傷治療用多層体が開示されてい
る。しかしながら、該創傷治療用多層体は、予め製造し
たキトサン−アルギン酸複合体を支持体の上に形成した
キチン分散液層またはキチン層の上に乗せて乾燥するこ
とにより製造されており、該キトサン−アルギン酸複合
体はキトサンおよびアルギン酸を水に溶解することなく
製造されるため、該創傷治療用多層体のキトサンとアル
ギン酸とはポリイオンコンプレックスを形成していな
い。また、上記(14)の公報には、癒着防止用材料に関す
る記載はない。(13) JP-A-3-287538 discloses a periodontal tissue regeneration-promoting agent containing a polyelectrolyte complex as an active ingredient, which is injected into a periodontal pocket. The use as a preventive material is not described. And (14) JP-A-8-224293 discloses that
A multilayer for wound treatment having a structure in which chitosan, alginic acid, chitin and a support are sequentially laminated is disclosed. However, the wound treatment multilayer body is produced by placing a previously produced chitosan-alginate complex on a chitin dispersion layer or a chitin layer formed on a support and drying the chitosan-alginate complex. Since the alginic acid complex is produced without dissolving chitosan and alginic acid in water, chitosan and alginic acid in the wound treatment multilayer body do not form a polyion complex. Further, the above-mentioned publication (14) does not describe a material for preventing adhesion.
【０００９】[0009]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、組織
表面に対する接着性を有し、それにより癒着を防止した
い損傷部の表面に長期間にわたって安定に存在し、損傷
部近辺の他の生体組織との癒着を防止することができる
癒着防止用材料を提供することである。さらに、本発明
の目的は、耐加水分解性に優れていて、加水分解によっ
て短期間にその癒着防止効果が失われるという問題がな
く、しかも生体組織によって適度に吸収・***され、そ
れによって所望の期間にわたって安定してその癒着防止
効果を発揮することができる、生物学的に安全な癒着防
止用材料を提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide an adhesive for a tissue surface, which can be stably present for a long time on the surface of an injured area where adhesion is to be prevented, and which can be used for other living bodies near the injured area. An object of the present invention is to provide an adhesion preventing material capable of preventing adhesion to a tissue. Furthermore, an object of the present invention is to have excellent resistance to hydrolysis, without the problem of losing its anti-adhesion effect in a short period of time due to hydrolysis, and at the same time, being appropriately absorbed and excreted by living tissue, thereby achieving the desired An object of the present invention is to provide a biologically safe anti-adhesion material capable of exhibiting its anti-adhesion effect stably over a period of time.
【００１０】[0010]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するための手段を鋭意検討した結果、ポリアニ
オン性物質とポリカチオン性物質から形成されるポリイ
オンコンプレックスの乾燥フィルムを生体組織表面に貼
り付けると、生体組織表面の水分を吸収してゲル化し、
組織表面に強固に接着するが、一旦ゲル化が完了した後
のゲル表面は生体組織に全く接着しないことを見出し、
本発明を完成させた。すなわち、本発明はポリアニオン
性物質とポリカチオン性物質から形成されるポリイオン
コンプレックスの乾燥フィルムからなる癒着防止用材料
である。Means for Solving the Problems The present inventors have intensively studied means for solving the above-mentioned problems, and as a result, have found that a dry film of a polyion complex formed of a polyanionic substance and a polycationic substance can be used in living tissue. When attached to the surface, it absorbs moisture on the surface of the living tissue and gels,
Although strongly adhered to the tissue surface, it was found that the gel surface once gelation was completed did not adhere to living tissue at all,
The present invention has been completed. That is, the present invention is an adhesion preventing material comprising a dry film of a polyion complex formed from a polyanionic substance and a polycationic substance.
【００１１】[0011]
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明に用いられるポリアニオン性物質として
は、その分子中に複数個のアニオン性基を有し、水の存
在下に後記ポリカチオン性物質とゲル状のポリイオンコ
ンプレックスを形成することができ、該ポリイオンコン
プレックスが癒着防止作用を発揮することができ、生体
に対して有害反応の少ないものであれば特に制限はな
く、特に、患部の組織が治癒した後に分解して生体内に
吸収されるように、生体吸収性を有する物質であるのが
好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail. The polyanionic substance used in the present invention has a plurality of anionic groups in its molecule, and can form a gel-like polyion complex with the polycationic substance described below in the presence of water. There is no particular limitation as long as the complex can exert an anti-adhesion effect and has little adverse reaction to the living body, especially as the tissue of the affected part is decomposed after healing and absorbed into the living body, It is preferably a substance having bioabsorbability.
【００１２】そして、ポリアニオン性物質は、水に溶解
または膨潤することが可能な程度の親水性を有し、水中
でアニオン性基が解離することによりマイナスの電荷を
帯びるという特性を有するものが好適に使用される。ア
ニオン性基としては、カルボキシル基、スルホン酸基、
硫酸基、リン酸基などが挙げられる。ポリアニオン性物
質としては、上記のアニオン性基を有する酸性多糖類が
好ましく、カルボシキル基、スルホン酸基を有する酸性
多糖類がより好ましい。The polyanionic substance preferably has such a hydrophilic property that it can be dissolved or swelled in water, and has a property of being negatively charged by dissociation of the anionic group in water. Used for Examples of the anionic group include a carboxyl group, a sulfonic acid group,
Examples thereof include a sulfate group and a phosphate group. As the polyanionic substance, the above-mentioned acidic polysaccharide having an anionic group is preferable, and the acidic polysaccharide having a carboxy group and a sulfonic acid group is more preferable.
【００１３】酸性多糖類としては、カルボキシル基、硫
酸基、スルホン酸基等のアニオン性基を有する天然酸性
多糖類；天然では上記のアニオン性基を有しない多糖類
に人工的にアニオン性基を導入することにより合成され
た酸性多糖類のいずれも用いることができる。天然酸性
多糖類としては、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロ
イチン硫酸、デキストラン硫酸、ペクチンなどを挙げる
ことができ、生体に対する安全性の観点から、アルギン
酸、ヒアルロン酸が好ましい。Examples of the acidic polysaccharide include a natural acidic polysaccharide having an anionic group such as a carboxyl group, a sulfate group, and a sulfonic acid group; an anionic group is artificially added to the above polysaccharide having no anionic group in nature. Any of the acidic polysaccharides synthesized by introduction can be used. Examples of natural acidic polysaccharides include alginic acid, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dextran sulfate, pectin, and the like. Alginic acid and hyaluronic acid are preferred from the viewpoint of safety for living organisms.
【００１４】上記の人工的にアニオン性基を導入するこ
とにより合成された酸性多糖類としては、セルロース、
デキストラン、デンプン等の天然ではアニオン性基を有
しない多糖類にアニオン性基を導入して人工的に合成さ
れた酸性多糖類、例えば、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチル
デンプン、硫酸化セルロース、硫酸化デキストランなど
が挙げられる。さらに、キトサン、部分脱アセチル化キ
チン、アミノ化セルロース等のアミノ基を有する塩基性
多糖類のアミノ基を利用してスルホン酸基、カルボキシ
ル基、硫酸基、リン酸基などを導入することにより人工
的に合成された酸性多糖類が挙げられる。The acidic polysaccharides synthesized by artificially introducing an anionic group include cellulose, cellulose, and the like.
Dextran, an acidic polysaccharide artificially synthesized by introducing an anionic group into a polysaccharide having no anionic group in nature such as starch, for example, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl dextran, carboxymethyl starch, sulfated cellulose, Sulfated dextran and the like. Furthermore, by introducing sulfonic acid groups, carboxyl groups, sulfate groups, phosphate groups, etc. using the amino groups of basic polysaccharides having amino groups such as chitosan, partially deacetylated chitin, and aminated cellulose, etc. Acidic polysaccharides that have been synthetically synthesized.
【００１５】また、ポリアニオン性物質として、上記の
酸性多糖類にさらに別のアニオン性基を導入した複数種
類のアニオン性基を有する酸性多糖類、例えば、アルギ
ン酸のカルボキシル基を利用してスルホン酸基を導入し
たアルギン酸誘導体、ヒアルロン酸のカルボキシル基を
利用してスルホン酸基を導入したヒアルロン酸誘導体な
どを挙げることができる。上記のスルホン酸基を導入し
たアルギン酸誘導体、スルホン酸基を導入したヒアルロ
ン酸誘導体を用いると、組織表面の繊維芽細胞の増殖を
抑制する効果が増強され、癒着防止効果がより大きくな
る。アルギン酸またはヒアルロン酸のカルボキシル基を
利用してスルホン酸基を導入する方法としては、アルギ
ン酸またはヒアルロン酸のカルボキシル基と、アミノ基
およびスルホン酸基を合わせ持つタウリンなどの化合物
のアミノ基とを、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のような脱水縮合剤
を用いて脱水縮合させ、アミド結合により結合させる方
法が簡便である。Further, as the polyanionic substance, an acidic polysaccharide having a plurality of kinds of anionic groups obtained by further introducing another anionic group into the above-mentioned acidic polysaccharide, for example, a sulfonic acid group by utilizing a carboxyl group of alginic acid. And a hyaluronic acid derivative in which a sulfonic acid group is introduced by utilizing a carboxyl group of hyaluronic acid. When the above-mentioned alginic acid derivative having a sulfonic acid group introduced therein and the hyaluronic acid derivative having a sulfonic acid group introduced therein are used, the effect of suppressing the proliferation of fibroblasts on the tissue surface is enhanced, and the effect of preventing adhesion is further enhanced. As a method for introducing a sulfonic acid group using the carboxyl group of alginic acid or hyaluronic acid, the carboxyl group of alginic acid or hyaluronic acid and the amino group of a compound such as taurine having both an amino group and a sulfonic acid group are combined with one another. A method is convenient in which dehydration condensation is performed using a dehydration condensing agent such as -ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and the dehydration condensation is performed by an amide bond.
【００１６】さらに、ポリアニオン性物質として、カル
ボキシル基を有する酸性多糖類のカルボキシル基の一部
をエチレングリコール、プロピレングリコール等の低分
子アルコールでエステル化した化合物を用いることもで
きる。具体的には、アルギン酸エチレングリコールエス
テル、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ヒア
ルロン酸エチレングリコールエステル、ヒアルロン酸プ
ロピレングリコールエステル等を挙げることができる。
これらの化合物におけるエステル化度は特に制限されな
いが、エステル化度が高くなりすぎると、カルボキシル
基の割合、すなわちアニオン性が低下し、後記ポリカチ
オン性物質との間に形成されるポリイオンコンプレック
スの機械的強度が低下する傾向にあるため、エステル化
度は８０％以下であるのが好ましく、３０％以下である
のがより好ましい。Further, as the polyanionic substance, a compound obtained by esterifying a part of the carboxyl group of an acidic polysaccharide having a carboxyl group with a low molecular alcohol such as ethylene glycol or propylene glycol can be used. Specific examples include ethylene glycol alginate, propylene glycol alginate, ethylene glycol hyaluronate, and propylene glycol hyaluronate.
Although the degree of esterification in these compounds is not particularly limited, if the degree of esterification is too high, the ratio of carboxyl groups, that is, the anionicity decreases, and the mechanical properties of the polyion complex formed between the compound and the polycationic substance described below are reduced. Since the mechanical strength tends to decrease, the degree of esterification is preferably 80% or less, more preferably 30% or less.
【００１７】また、ポリアニオン性物質として、ポリグ
ルタミン酸、ポリアスパラギン酸、グルタミン酸とアス
パラギン酸との共重合体等の酸性アミノ酸の単独重合体
または共重合体；ポリリジン、ポリアルギニン、リジン
とアルギニンの共重合体等の塩基性アミノ酸の単独重合
体または共重合体のアミノ基を利用して、スルホン酸
基、硫酸基、カルボキシル基、リン酸基等を導入するこ
とにより人工的に合成されたアニオン性ポリマー；ポリ
アクリル酸等の酸性ビニルポリマーなどを用いることも
できる。As the polyanionic substance, homopolymers or copolymers of acidic amino acids such as polyglutamic acid, polyaspartic acid, and copolymers of glutamic acid and aspartic acid; polylysine, polyarginine, and copolymers of lysine and arginine Anionic polymer artificially synthesized by introducing a sulfonic acid group, a sulfate group, a carboxyl group, a phosphate group, etc. using the amino group of a homopolymer or a copolymer of a basic amino acid such as a union. An acidic vinyl polymer such as polyacrylic acid may be used.
【００１８】さらに、これらのポリアニオン性物質を架
橋することによって得られる架橋ポリマーを用いること
もできる。ポリアニオン性物質を架橋する方法として
は、公知の方法のいずれも用いることができる。ポリア
ニオン性物質がカルボキシル基を有する場合には、ポリ
アニオン性物質のカルボキシル基をジアミンと縮合反応
させることにより架橋する方法が好適である。Furthermore, a crosslinked polymer obtained by crosslinking these polyanionic substances can also be used. As a method for crosslinking the polyanionic substance, any known method can be used. When the polyanionic substance has a carboxyl group, a method of crosslinking by performing a condensation reaction of the carboxyl group of the polyanionic substance with a diamine is preferable.
【００１９】本発明におけるポリアニオン性物質は、１
価のイオンとの塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩やアンモニウム塩の形で用いること
もできる。The polyanionic substance according to the present invention comprises 1
It can also be used in the form of a salt with a valent ion, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt, or an ammonium salt.
【００２０】ポリアニオン性物質の分子量は特に制限さ
れないが、分子量が大きくなるにしたがって溶液の粘度
が高くなり、フィルム製造時における流延が困難とな
り、また乾燥時にフィルムが硬化して製造が困難となる
傾向があることから、ポリアニオン性物質の粘度（１％
水溶液を２０℃で測定）は１０，０００ｃｐ以下である
のが好ましく、５，０００ｃｐ以下であるのがより好ま
しい。また、本発明の癒着防止用材料では、２種類以上
のポリアニオン性物質を用いることもできる。The molecular weight of the polyanionic substance is not particularly limited. However, as the molecular weight increases, the viscosity of the solution increases, making it difficult to cast at the time of film production, and hardening at the time of drying to make the film difficult to produce. Because of the tendency, the viscosity of the polyanionic substance (1%
(Measured at 20 ° C. for the aqueous solution) is preferably 10,000 cp or less, more preferably 5,000 cp or less. Further, in the adhesion preventing material of the present invention, two or more kinds of polyanionic substances can be used.
【００２１】本発明におけるポリカチオン性物質は、そ
の分子中に複数個のカチオン性基を有し、水の存在下に
前記ポリアニオン性物質とゲル状のポリイオンコンプレ
ックスを形成することができ、該ポリイオンコンプレッ
クスが癒着防止作用を発揮することができ、生体に対し
て有害反応の少ないものであれば特に制限はなく、特
に、患部の組織が治癒した後に分解して生体内に吸収さ
れるように、生体吸収性を有する物質であるのが好まし
い。そして、ポリカチオン性物質は、水に溶解または膨
潤することが可能な程度の親水性を有し、水中でカチオ
ン性基がプラスの電荷を帯びるという特性を有するもの
が好適に使用される。The polycationic substance of the present invention has a plurality of cationic groups in its molecule, and can form a gel-like polyion complex with the polyanionic substance in the presence of water. There is no particular limitation as long as the complex can exert an anti-adhesion effect and has little adverse reaction to the living body, especially as the tissue of the affected part is decomposed after healing and absorbed into the living body, It is preferably a substance having bioabsorbability. As the polycationic substance, those having such a property that the polycationic substance can be dissolved or swelled in water and the cationic group is positively charged in water are preferably used.
【００２２】カチオン性基としては、例えばアミノ基；
メチルアミノ基、エチルアミノ基等のモノアルキルアミ
ノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアル
キルアミノ基；イミノ基；グアジニノ基などが挙げら
れ、ポリカチオン性物質としては、１分子中に２個以上
のアミノ基を有する物質が好ましい。Examples of the cationic group include an amino group;
Monoalkylamino groups such as methylamino group and ethylamino group; dialkylamino groups such as dimethylamino group and diethylamino group; imino groups; and guandinino groups. Substances having an amino group of are preferred.
【００２３】ポリカチオン性物質としては、キトサン、
部分脱アセチル化キチン、アミノ化セルロース等の塩基
性多糖類；ポリリジン、ポリアルギニン、リジンとアル
ギニンの共重合体等の塩基性アミノ酸の単独重合体また
は共重合体；ポリビニルアミン、ポリアリルアミン等の
塩基性ビニルポリマー、およびこれらの塩（塩酸塩、酢
酸塩等）などのポリカチオン性ポリマーを挙げることが
でき、生体に対する安全性の観点から、塩基性多糖類ま
たはその塩が好ましく、キトサンまたはその塩がより好
ましい。さらに、これらのポリカチオン性物質を架橋す
ることによって得られる架橋ポリマーを用いることもで
きる。ポリカチオン性物質を架橋する方法としては、公
知の方法のいずれも用いることができる。ポリカチオン
性物質がアミノ基を有する場合には、ポリカチオン性物
質のアミノ基をジカルボン酸化合物と縮合反応させるこ
とにより架橋する方法が好適である。As the polycationic substance, chitosan,
Basic polysaccharides such as partially deacetylated chitin and aminated cellulose; homopolymers or copolymers of basic amino acids such as polylysine, polyarginine, and copolymers of lysine and arginine; bases such as polyvinylamine and polyallylamine And polycationic polymers such as salts thereof (hydrochloride, acetate, etc.). From the viewpoint of safety for living organisms, basic polysaccharides or salts thereof are preferable, and chitosan or salts thereof are preferred. Is more preferred. Further, a crosslinked polymer obtained by crosslinking these polycationic substances can also be used. As a method for crosslinking the polycationic substance, any of known methods can be used. When the polycationic substance has an amino group, a method of cross-linking by conducting a condensation reaction of the amino group of the polycationic substance with a dicarboxylic acid compound is preferable.
【００２４】ポリカチオン性物質の分子量は特に制限さ
れないが、分子量が大きくなるにしたがって溶液の粘度
が高くなり、フィルム製造時における流延が困難とな
り、また乾燥時にフィルムが硬化して製造が困難となる
傾向があることから、ポリカチオン性物質の粘度（１％
水溶液を２０℃で測定）は１０，０００ｃｐ以下である
のが好ましく、５，０００ｃｐ以下であるのがより好ま
しい。また、本発明の癒着防止用材料では、２種類以上
のポリカチオン性物質を用いることもできる。The molecular weight of the polycationic substance is not particularly limited. However, as the molecular weight increases, the viscosity of the solution increases, which makes casting at the time of film production difficult, and hardens the film at the time of drying, making production difficult. The tendency of the polycationic substance (1%
(Measured at 20 ° C. for the aqueous solution) is preferably 10,000 cp or less, more preferably 5,000 cp or less. Further, in the adhesion preventing material of the present invention, two or more kinds of polycationic substances can be used.
【００２５】本発明に用いるポリカチオン性物質とポリ
アニオン性物質の組合せは、水の共存下で混合した場合
に、ポリイオンコンプレックスを形成し、ゲル化するも
のであれば、いずれの組合せでもよく、安全性の観点か
ら、ポリカチオン性物質およびポリアニオン性物質のう
ちの少なくとも１種が生体吸収性ポリマーであるのが好
ましい。The combination of the polycationic substance and the polyanionic substance used in the present invention may be any combination as long as it forms a polyion complex and gels when mixed in the presence of water. From the viewpoint of properties, it is preferable that at least one of the polycationic substance and the polyanionic substance is a bioabsorbable polymer.
【００２６】また、ポリカチオン性物質とポリアニオン
性物質の混合比は、水の共存下で混合した場合に、ポリ
イオンコンプレックスを形成しゲル化する混合比であれ
ば、どのような混合比でもよい。The mixing ratio of the polycationic substance and the polyanionic substance may be any mixing ratio that forms a polyion complex and gels when mixed in the presence of water.
【００２７】本発明の癒着防止用材料は、ポリイオンコ
ンプレックスの乾燥フィルムであれば、ポリカチオン性
物質とポリアニオン性物質の分布状態は特に限定されな
いが、生体組織に対する接着性を高めるために、乾燥フ
ィルムの一方の面にポリカチオン性物質に由来する部分
がより多く分布しているのが好ましい。さらに、生体組
織表面に接着した後の癒着防止効果を高めるために、乾
燥フィルムの他方の面にポリアニオン性物質に由来する
部分がより多く分布しているのが好ましい。The adhesion-preventing material of the present invention is not particularly limited as long as it is a polyion complex dry film, but the distribution state of the polycationic substance and the polyanionic substance is not particularly limited. It is preferable that a portion derived from the polycationic substance is more distributed on one surface of the substrate. Further, in order to enhance the adhesion preventing effect after adhering to the surface of the living tissue, it is preferable that a portion derived from the polyanionic substance is distributed more on the other surface of the dried film.
【００２８】本発明の癒着防止用材料は、薄層状に流延
したポリイオンコンプレックスを乾燥し、フィルムとす
ることにより製造することができる。薄層状に流延した
ポリイオンコンプレックスは、例えば、ポリカチオン性
物質とポリアニオン性物質を水または他の溶媒に別々に
溶解し、混合した後薄層状に流延するか、薄層状に流延
しつつ混合するか、あるいは一方の溶液を薄層状に流延
した後他方の溶液を混合する方法、ポリカチオン性物質
またはポリアニオン性物質のいずれか一方を水または他
の溶媒に溶解し、得られた溶液に他方を溶解した後薄層
状に流延するか、溶解しつつ薄層状に流延するか、ある
いはいずれか一方を薄層状に流延した後他方を添加する
方法、ポリカチオン性物質とポリアニオン性物質を粉末
状態で混合し、水または他の溶媒に溶解した後薄層状に
流延するか、水または他の溶媒に溶解しつつ薄層状に流
延するか、あるいは混合した粉末を薄層状に散布した後
水または他の溶媒を加えて溶解する方法、ポリカチオン
性物質またはポリアニオン性物質のいずれか一方を粉
末、他方を乾燥フィルムとし、これに上記の粉末を散布
した後、水または他の溶媒に溶解する方法などによって
製造することができる。The adhesion preventing material of the present invention can be produced by drying a polyion complex cast in a thin layer to form a film. The polyion complex cast in a thin layer is, for example, a polycationic substance and a polyanionic substance are separately dissolved in water or another solvent and mixed and then cast into a thin layer or while casting in a thin layer. A method of mixing or casting one solution in a thin layer and then mixing the other solution, dissolving either the polycationic substance or the polyanionic substance in water or another solvent, and obtaining the resulting solution. A method in which the other is dissolved and then cast into a thin layer, or a solution is cast into a thin layer, or one of them is cast into a thin layer and then the other is added. Mix the substances in powder form and dissolve in water or other solvent and then cast in a thin layer, or dissolve in water or other solvent and cast in a thin layer, or mix the powder into a thin layer After spraying Or a method of dissolving by adding another solvent, either one of a polycationic substance or a polyanionic substance is powdered, the other is a dry film, and the above powder is sprayed thereon, and then dissolved in water or another solvent. It can be manufactured by a method or the like.
【００２９】また、薄層状に流延されたポリイオンコン
プレックスの乾燥方法としては、ポリカチオン性物質、
ポリアニオン性物質および生成したポリイオンコンプレ
ックスの変質などを生じない方法であればいずれも採用
することができ、例えば、自然乾燥法、減圧乾燥法、溶
媒置換乾燥法、加熱乾燥法、送風乾燥法などを挙げるこ
とができる。As a method for drying the polyion complex cast in a thin layer, polycationic substances,
Any method can be employed as long as it does not cause alteration of the polyanionic substance and the generated polyion complex, and examples thereof include a natural drying method, a reduced pressure drying method, a solvent displacement drying method, a heating drying method, and a blast drying method. Can be mentioned.
【００３０】フィルムの一方の面にポリカチオン性物質
に由来する部分がより多く分布し、他方の面にポリアニ
オン性物質に由来する部分がより多く分布しているポリ
イオンコンプレックスの乾燥フィルムを製造する方法と
しては、ポリイオンコンプレックスのフィルムを製造し
たときに一方の面にポリカチオン性物質に由来する部分
をより多く分布させ、他方の面にポリアニオン性物質に
由来する部分をより多く分布させることが可能な方法で
あればいずれも採用することができる。例えば、ポリカ
チオン性物質およびポリアニオン性物質を水または他の
溶媒に別々に溶解し、まず一方を薄層状に流延し、その
上に他方を薄層状に流延した後乾燥する方法、ポリカチ
オン性物質またはポリアニオン性物質のいずれか一方を
乾燥フィルムとし、他方を水または他の溶媒に溶解した
溶液を該乾燥フィルムに塗布した後乾燥する方法、ポリ
カチオン性物質またはポリアニオン性物質のいずれか一
方を水または他の溶媒に溶解した溶液を薄層状に流延
し、その上から粉末状の他方を散布して溶解した後乾燥
する方法、ポリカチオン性物質とポリアニオン性物質を
それぞれ乾燥フィルムとし、重ね合わせた状態で水また
は他の溶媒に溶解する方法などによって行うことができ
る。Process for producing a dry film of a polyion complex in which a portion derived from a polycationic substance is more distributed on one side of the film and a portion derived from a polyanionic substance is distributed more on the other side. As, when a film of a polyion complex is produced, it is possible to distribute more the portion derived from the polycationic substance on one surface and distribute more the part derived from the polyanionic substance on the other surface. Any method can be adopted. For example, a method of separately dissolving a polycationic substance and a polyanionic substance in water or another solvent, first casting one of them in a thin layer, and then casting the other in a thin layer, followed by drying, A method in which one of a conductive substance and a polyanionic substance is made into a dry film, and the other is coated with a solution dissolved in water or another solvent on the dry film and then dried, and either one of a polycationic substance or a polyanionic substance is used. A solution in which water or another solvent is dissolved is cast in a thin layer, a method of spraying and dissolving the other of the powders thereon, and then drying, forming a polycationic substance and a polyanionic substance as dry films, respectively. It can be carried out by, for example, a method of dissolving in a water or other solvent in a state of being overlapped.
【００３１】いずれの方法を用いる場合も、ポリカチオ
ン性物質とポリアニオン性物質を溶解する溶媒として
は、ポリカチオン性物質とポリアニオン性物質が溶解す
る溶媒であれば、どのような溶媒でも用いることができ
るが、ポリカチオン性物質およびポリアニオン性物質に
より多くの電荷を発生させる観点から、水が好ましく、
ポリカチオン性物質またはポリアニオン性物質の溶解性
を高めるために、塩酸、酢酸等の酸、水酸化ナトリウ
ム、アンモニア等の塩基の水溶液を用いてもよい。ポリ
カチオン性物質とポリアニオン性物質の溶液中の濃度は
特に制限されず、各製造法に応じて適宜加減して設定す
ればよい。In any method, any solvent may be used as a solvent for dissolving the polycationic substance and the polyanionic substance, as long as the solvent dissolves the polycationic substance and the polyanionic substance. Although it is possible, from the viewpoint of generating more charges on the polycationic substance and the polyanionic substance, water is preferable,
In order to increase the solubility of the polycationic substance or polyanionic substance, an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid, or an aqueous solution of a base such as sodium hydroxide or ammonia may be used. The concentration of the polycationic substance and the polyanionic substance in the solution is not particularly limited, and may be appropriately adjusted and set according to each production method.
【００３２】本発明の癒着防止用材料は、力学的強度を
向上させる観点から、２枚以上のポリイオンコンプレッ
クスの乾燥フィルムを積層した形態とすることもでき
る。積層する乾燥フィルムの枚数としては、フィルムの
吸水性、乾燥状態でのフィルムの柔軟性の観点から、２
〜１５枚が好ましく、２〜１０枚がより好ましい。The adhesion-preventing material of the present invention may be in the form of laminated two or more polyion complex dried films from the viewpoint of improving the mechanical strength. From the viewpoint of water absorption of the film and flexibility of the film in a dry state, the number of the dried films to be laminated is 2
-15 sheets are preferred, and 2-10 sheets are more preferred.
【００３３】また、２種以上の乾燥フィルムを積層する
こともでき、これにより癒着防止用材料に各フィルムを
構成するポリイオンコンプレックスが有する力学的強
度、組織接着性、生体吸収性などの特性を合わせもたせ
ることができる。Further, two or more kinds of dry films can be laminated, whereby the adhesion preventing material can be combined with the properties such as the mechanical strength, tissue adhesiveness and bioabsorbability of the polyion complex constituting each film. Can be given.
【００３４】ポリイオンコンプレックスの乾燥フィルム
を積層してなる癒着防止用材料は、積層する乾燥フィル
ムを適当な溶媒で湿潤させて重ね合わせるか、各乾燥フ
ィルムを重ね合わせて適当な溶媒で湿潤させるかした
後、乾燥することにより製造することができる。乾燥フ
ィルムを湿潤させる溶媒としては、ポリイオンコンプレ
ックスの乾燥フィルムが溶解することなく湿潤する溶媒
であれば、どのような溶媒でも用いることができるが、
個々のフィルムの電荷による接着性の観点から、水また
は塩化ナトリウム、塩化カルシウム等の無機塩類の水溶
液が好ましい。また上記の溶媒には、重ね合わせた面を
接着するために適当なポリカチオン性物質またはポリア
ニオン性物質を添加することができ、ポリイオンコンプ
レックスの膨潤を防ぐために、エタノール、メタノー
ル、アセトン等の有機溶媒を添加することができる。The adhesion preventing material obtained by laminating the dry films of the polyion complex is obtained by laminating the laminated dry films with an appropriate solvent and superimposing them, or laminating the respective dry films and moistening them with an appropriate solvent. Thereafter, it can be produced by drying. As a solvent that wets the dry film, any solvent can be used as long as the solvent wets the dry film of the polyion complex without dissolving.
Water or an aqueous solution of an inorganic salt such as sodium chloride or calcium chloride is preferred from the viewpoint of adhesion due to the charge of each film. Further, to the above-mentioned solvent, a suitable polycationic substance or polyanionic substance can be added for bonding the superposed surfaces, and an organic solvent such as ethanol, methanol, acetone or the like can be added to prevent swelling of the polyion complex. Can be added.
【００３５】ポリイオンコンプレックスの乾燥フィルム
の厚みは特に制限されないが、吸水性、乾燥状態での柔
軟性の観点から、０．５ｍｍ以下であるのが好ましく、
０．２ｍｍ以下であるのがより好ましい。The thickness of the dry film of the polyion complex is not particularly limited, but is preferably 0.5 mm or less from the viewpoint of water absorption and flexibility in a dry state.
More preferably, it is 0.2 mm or less.
【００３６】本発明の癒着防止用材料は、特に外科手術
時の癒着を防止するのに好適に用いられる。例えば、肝
臓、脾臓、膵臓、腎臓、子宮、卵巣等の疾患に対する開
腹手術や、アキレス腱や神経などの縫合手術などの際に
手術によって傷つけられた生体組織表面が癒着するのを
防止するために用いられる。The material for preventing adhesion of the present invention is suitably used particularly for preventing adhesion during a surgical operation. For example, it is used to prevent the adhesion of the surface of a living tissue damaged by an operation such as a laparotomy operation for a disease of a liver, a spleen, a pancreas, a kidney, a uterus, an ovary, or a suture operation of an Achilles tendon or a nerve. Can be
【００３７】本発明の癒着防止用材料の使用方法として
は、患部に貼付した後に、血液、組織液などの水分を吸
収し、ゲル化させることが可能な方法であれば、いずれ
の方法でも用いることができる。例えば、本発明の癒着
防止用材料を乾燥状態のまま接着したい患部に貼付し、
患部の血液、組織液などの水分を吸収させることにより
ゲル化させればよい。As a method of using the adhesion preventing material of the present invention, any method can be used as long as it is capable of absorbing water such as blood and tissue fluid and gelling after adhering to the affected part. Can be. For example, the anti-adhesion material of the present invention is applied to the affected area to be adhered in a dry state,
The gel may be formed by absorbing water such as blood or tissue fluid in the affected area.
【００３８】また、患部に水分が少なくゲル化が不十分
な場合は、本発明の癒着防止用材料を患部に貼付した
後、外部から水分を補給し、該材料のゲル化を促進する
こともできる。外部から補給する水分としては、患部に
無害な水溶液であればどのような溶液でも用いることが
できるが、生理食塩水またはリンゲル液が適当である。When the affected part has little moisture and is insufficiently gelled, the material for preventing adhesion of the present invention may be applied to the affected part, and then water may be supplied from the outside to promote gelation of the material. it can. As the water to be replenished from the outside, any solution can be used as long as it is harmless to the affected area, but physiological saline or Ringer's solution is appropriate.
【００３９】さらに、本発明の癒着防止用材料は、例え
ば、γ線滅菌、電子線滅菌、エチレンオキサイドガス滅
菌などの滅菌処理が可能であり、それらの処理を施すこ
とによって安全性を高めることができる。Furthermore, the material for preventing adhesion of the present invention can be subjected to sterilization treatment such as, for example, γ-ray sterilization, electron beam sterilization, ethylene oxide gas sterilization, etc., and by performing such treatment, safety can be enhanced. it can.
【００４０】[0040]
【実施例】以下に本発明を実施例によって具体的に説明
するが、本発明はそれによって何ら制限されない。EXAMPLES The present invention will be described below in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
【００４１】実施例１ １０ｍｌの蒸留水にアルギン酸ナトリウム（和光純薬株
式会社製、粘度５００〜６００ｃｐ）０．１ｇを溶解
し、溶液１とした。０．１Ｎ酢酸１０ｍｌにキトサン
（和光純薬株式会社製、キトサン５００）０．１ｇを溶
解し、溶液２とした。溶液１が下層、溶液２が上層とな
るように、溶液１と溶液２の全量をガラス板上で薄層状
に重層した後、送風乾燥した。乾燥後、ガラス板のフィ
ルムを剥離し、２５ｋＧｙのγ線で滅菌処理を行い、癒
着防止用材料を製造した。得られた癒着防止用材料を用
いて、試験例１および２に示す試験を行った。Example 1 A solution 1 was prepared by dissolving 0.1 g of sodium alginate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., viscosity: 500 to 600 cp) in 10 ml of distilled water. A solution 2 was prepared by dissolving 0.1 g of chitosan (Chitosan 500, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in 10 ml of 0.1 N acetic acid. The whole amount of the solution 1 and the solution 2 was laminated on a glass plate in a thin layer so that the solution 1 was a lower layer and the solution 2 was an upper layer. After drying, the film on the glass plate was peeled off and sterilized with 25 kGy of γ-ray to produce an adhesion preventing material. The tests shown in Test Examples 1 and 2 were performed using the obtained adhesion preventing material.
【００４２】実施例２ １０ｍｌの蒸留水にヒアルロン酸ナトリウム（キューピ
ー株式会社製、ヒアルロンサンＨＡ−ＱＳＳ）０．１ｇ
を溶解し、溶液１とした。０．１Ｎ酢酸１０ｍｌに実施
例１で用いたものと同じキトサン０．１ｇを溶解し、溶
液２とした。溶液１が下層、溶液２が上層となるよう
に、溶液１と溶液２の全量をガラス板上で薄層状に重層
した後、送風乾燥した。乾燥後、ガラス板のフィルムを
剥離し、２５ｋＧｙのγ線で滅菌処理を行い、癒着防止
用材料を製造した。得られた癒着防止用材料を用いて、
試験例１および２に示す試験を行った。Example 2 0.1 g of sodium hyaluronate (manufactured by QP Corporation, Hyaluron Sun HA-QSS) in 10 ml of distilled water
Was dissolved to obtain a solution 1. 0.1 g of the same chitosan used in Example 1 was dissolved in 10 ml of 0.1 N acetic acid to obtain a solution 2. The whole amount of the solution 1 and the solution 2 was laminated on a glass plate in a thin layer so that the solution 1 was a lower layer and the solution 2 was an upper layer. After drying, the film on the glass plate was peeled off and sterilized with 25 kGy of γ-ray to produce an adhesion preventing material. Using the obtained adhesion prevention material,
The tests shown in Test Examples 1 and 2 were performed.
【００４３】実施例３ １０ｍｌの蒸留水に実施例１で用いたものと同じアルギ
ン酸ナトリウム０．１ｇを溶解し、溶液１とした。蒸留
水１０ｍｌにポリ−Ｌ−リジン（株式会社ペプチド研究
所製）０．１ｇを溶解し、溶液２とした。溶液１が下
層、溶液２が上層となるように、溶液１と溶液２の全量
をガラス板上で薄層状に重層した後、送風乾燥した。乾
燥後、ガラス板のフィルムを剥離し、２５ｋＧｙのγ線
で滅菌処理を行い、癒着防止用材料を製造した。得られ
た癒着防止用材料を用いて、試験例１および２に示す試
験を行った。Example 3 A solution 1 was prepared by dissolving 0.1 g of the same sodium alginate as used in Example 1 in 10 ml of distilled water. 0.1 g of poly-L-lysine (manufactured by Peptide Research Laboratories) was dissolved in 10 ml of distilled water to prepare solution 2. The whole amount of the solution 1 and the solution 2 was laminated on a glass plate in a thin layer so that the solution 1 was a lower layer and the solution 2 was an upper layer. After drying, the film on the glass plate was peeled off and sterilized with 25 kGy of γ-ray to produce an adhesion preventing material. The tests shown in Test Examples 1 and 2 were performed using the obtained adhesion preventing material.
【００４４】実施例４ 実施例１で用いたものと同じアルギン酸ナトリウムを濃
度が１重量％になるようにして３００ｍｌの注射用水
（大塚製薬株式会社製）に溶解した。これに、タウリン
（和光純薬株式会社製）１．２５ｇおよび水溶性カルボ
ジイミド（株式会社ペプチド研究所製、ＷＳＣＤ・ＨＣ
ｌ）４ｇを加えて溶解し、４℃の温度に保ちながら２日
間撹拌下に反応させた。その後、注射用水に対して４℃
の温度で７日間透析した（ＶＩＳＫＡＳＥ ＳＡＬＥＳ
ＣＯＲＰ社製の透析膜を使用；１回当たり１，０００
ｍｌの注射用水を使用して１３回注射用水を交換）。上
記で得られた反応生成物を凍結乾燥して、固形物約３．
１ｇを得た。この固形物をＩＲ分析したところ、１５６
１ｃｍ-1の位置に、アルギン酸のカルボキシル基とタウ
リンのアミノ基との間にアミド結合が形成され且つタウ
リンのスルホン酸基がナトリウム塩の形態になっている
ことを示す、基−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｎａに相
当する吸収があり、基−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｎ
ａで修飾されたアルギン酸（以下、スルホン酸化アルギ
ン酸ナトリウムと略記する）であることが確認された。
また、上記で得られたスルホン酸化アルギン酸ナトリウ
ム（凍結乾燥物）の一部を採って燃焼フラスコ中で分解
（０2雰囲気下で燃焼後、水に吸収）した後、イオンク
ロマトアナライザー（横河電気社製「ＩＣ５００Ｓ」）
を用いて硫黄含有量を定量したところ、０．３８％であ
った。１０ｍｌの蒸留水に、上記で得られたスルホン酸
化アルギン酸ナトリウム０．１ｇを溶解し、溶液１とし
た。０．１Ｎ酢酸１０ｍｌに実施例１で用いたものと同
じキトサン０．１ｇを溶解し、溶液２とした。溶液１が
下層、溶液２が上層となるように、溶液１と溶液２の全
量をガラス板上で薄層状に重層した後、送風乾燥した。
乾燥後、ガラス板のフィルムを剥離し、２５ｋＧｙのγ
線で滅菌処理を行い、癒着防止用材料を製造した。得ら
れた癒着防止用材料を用いて、試験例１および２に示す
試験を行った。Example 4 The same sodium alginate as used in Example 1 was dissolved in 300 ml of water for injection (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) so as to have a concentration of 1% by weight. To this, 1.25 g of taurine (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and water-soluble carbodiimide (manufactured by Peptide Laboratories, Inc., WSCD HC
l) 4 g was added and dissolved, and the mixture was reacted with stirring for 2 days while maintaining the temperature at 4 ° C. Then, 4 ℃ against water for injection
(Viskase Sales) for 7 days at the temperature of
Use CORP dialysis membrane; 1,000 per run
Change water for injection 13 times using ml of water for injection). The reaction product obtained above is freeze-dried to obtain a solid substance of about 3.
1 g was obtained. The solid was analyzed by IR.
The position of 1 cm -1, indicating that the amide bond is formed and sulfonic acid groups taurine between the carboxyl group and taurine amino groups of the alginate is in the form of sodium salt, group -NH-CH 2 -CH 2 -SO 3 Na with absorption corresponding to the group -NH-CH 2 -CH 2 -SO 3 N
It was confirmed that the alginate was modified with a (hereinafter abbreviated as sodium sulfonated alginate).
Also, (after combustion under 0 2 atmosphere, absorbed in water) degradation in combustion flask taking a portion of the sulfonated sodium alginate obtained as described above (lyophilisate) and then, ion chromatography analyzer (Yokogawa electric (IC500S)
When the sulfur content was determined using, it was 0.38%. 0.1 g of the sulfonated sodium alginate obtained above was dissolved in 10 ml of distilled water to obtain a solution 1. 0.1 g of the same chitosan used in Example 1 was dissolved in 10 ml of 0.1 N acetic acid to obtain a solution 2. The whole amount of the solution 1 and the solution 2 was laminated on a glass plate in a thin layer so that the solution 1 was a lower layer and the solution 2 was an upper layer.
After drying, the film on the glass plate was peeled off and γ of 25 kGy
The wire was sterilized to produce an adhesion preventing material. The tests shown in Test Examples 1 and 2 were performed using the obtained adhesion preventing material.
【００４５】実施例５ 実施例２で用いたものと同じヒアルロン酸ナトリウムを
濃度が０．５重量％になるようにして２００ｍｌの注射
用水（大塚製薬株式会社製）に溶解した。これに、タウ
リン（和光純薬株式会社製）１．２５ｇおよび水溶性カ
ルボジイミド（株式会社ペプチド研究所製、ＷＳＣＤ・
ＨＣｌ）４ｇを加えて溶解し、４℃の温度に保ちながら
２日間撹拌下に反応させた。その後、注射用水に対して
４℃の温度で７日間透析した（ＶＩＳＫＡＳＥ ＳＡＬ
ＥＳ ＣＯＲＰ社製の透析膜を使用；１回当たり１，０
００ｍｌの注射用水を使用して１３回注射用水を交
換）。上記で得られた反応生成物を凍結乾燥して、固形
物約１．２ｇを得た。この固形物をＩＲ分析したとこ
ろ、１５６２ｃｍ-1の位置に、ヒアルロン酸のカルボキ
シル基とタウリンのアミノ基との間にアミド結合が形成
され且つタウリンのスルホン酸基がナトリウム塩の形態
になっていることを示す、基−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ
Ｏ3Ｎａに相当する吸収があり、基−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ
2−ＳＯ3Ｎａで修飾されたヒアルロン酸（以下、スルホ
ン酸化ヒアルロン酸ナトリウムと略記する）であること
が確認された。また、上記で得られた、スルホン酸化ヒ
アルロン酸ナトリウム（凍結乾燥物）の一部を採って燃
焼フラスコ中で分解（０2雰囲気下で燃焼後、水に吸
収）した後、イオンクロマトアナライザー（横河電気社
製「ＩＣ５００Ｓ」）を用いて硫黄含有量を定量したと
ころ、０．１７％であった。１０ｍｌの蒸留水に、上記
で得られたスルホン酸化ヒアルロン酸ナトリウム０．１
ｇを溶解し、溶液１とした。０．１Ｎ酢酸１０ｍｌに実
施例１で用いたものと同じキトサン０．１ｇを溶解し、
溶液２とした。溶液１が下層、溶液２が上層となるよう
に、溶液１と溶液２の全量をガラス板上で薄層状に重層
した後、送風乾燥した。乾燥後、ガラス板のフィルムを
剥離し、２５ｋＧｙのγ線で滅菌処理を行い、癒着防止
用材料を製造した。得られた癒着防止用材料を用いて、
試験例１および２に示す試験を行った。Example 5 The same sodium hyaluronate used in Example 2 was dissolved in 200 ml of water for injection (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) so as to have a concentration of 0.5% by weight. To this, 1.25 g of taurine (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and water-soluble carbodiimide (manufactured by Peptide Research Institute, Inc., WSCD.
HCl) was added and dissolved, and the mixture was reacted with stirring for 2 days while maintaining the temperature at 4 ° C. Thereafter, the mixture was dialyzed against water for injection at a temperature of 4 ° C. for 7 days (VISKASE SAL).
Use a dialysis membrane manufactured by ES CORP;
Exchange water for injection 13 times using 00 ml of water for injection). The reaction product obtained above was freeze-dried to obtain about 1.2 g of a solid. IR analysis of this solid showed that an amide bond was formed between the carboxyl group of hyaluronic acid and the amino group of taurine at 1562 cm -1 and that the sulfonic acid group of taurine was in the form of a sodium salt. indicates that, group -NH-CH 2 -CH 2 -S
There is an absorption corresponding to O 3 Na and the group —NH—CH 2 —CH
2 -SO 3 Na in modified hyaluronic acid (hereinafter, abbreviated as sulfonated sodium hyaluronate) was confirmed to be. Further, it obtained above, (after combustion under 0 2 atmosphere, absorbed in water) degradation in combustion flask taking a portion of the sulfonated sodium hyaluronate (lyophilisate) and then, ion chromatography analyzer (lateral It was 0.17% when the sulfur content was quantified using "IC500S" manufactured by Kawa Electric Corporation. In 10 ml of distilled water, 0.1% of the sulfonated sodium hyaluronate obtained above was added.
g was dissolved to prepare solution 1. Dissolve 0.1 g of the same chitosan used in Example 1 in 10 ml of 0.1 N acetic acid,
Solution 2 was obtained. The whole amount of the solution 1 and the solution 2 was laminated on a glass plate in a thin layer so that the solution 1 was a lower layer and the solution 2 was an upper layer. After drying, the film on the glass plate was peeled off and sterilized with 25 kGy of γ-ray to produce an adhesion preventing material. Using the obtained adhesion prevention material,
The tests shown in Test Examples 1 and 2 were performed.
【００４６】比較例１ １０ｍｌの蒸留水に実施例１で用いたものと同じアルギ
ン酸ナトリウム０．１ｇを溶解し、全量をガラス板上で
薄層状に流延した後、送風乾燥した。乾燥後、ガラス板
のフィルムを剥離し、２５ｋＧｙのγ線で滅菌処理を行
い、癒着防止用材料を製造した。得られた癒着防止用材
料を用いて、試験例１および２に示す試験を行った。Comparative Example 1 The same sodium alginate as used in Example 1 (0.1 g) was dissolved in 10 ml of distilled water, and the whole was cast in a thin layer on a glass plate and then blown dry. After drying, the film on the glass plate was peeled off and sterilized with 25 kGy of γ-ray to produce an adhesion preventing material. The tests shown in Test Examples 1 and 2 were performed using the obtained adhesion preventing material.
【００４７】比較例２ １０ｍｌの蒸留水に実施例２で用いたものと同じヒアル
ロン酸ナトリウム０．１ｇを溶解し、全量をガラス板上
で薄層状に流延した後、送風乾燥した。乾燥後、ガラス
板のフィルムを剥離し、２５ｋＧｙのγ線で滅菌処理を
行い、癒着防止用材料を製造した。得られた癒着防止用
材料を用いて、試験例１および２に示す試験を行った。Comparative Example 2 The same sodium hyaluronate as used in Example 2 (0.1 g) was dissolved in 10 ml of distilled water, and the whole was cast in a thin layer on a glass plate and then blown dry. After drying, the film on the glass plate was peeled off and sterilized with 25 kGy of γ-ray to produce an adhesion preventing material. The tests shown in Test Examples 1 and 2 were performed using the obtained adhesion preventing material.
【００４８】比較例３ １０ｍｌの０．１Ｎ酢酸水溶液に実施例１で用いたもの
と同じキトサン０．１ｇを溶解し、全量をガラス板上で
薄層状に流延した後、送風乾燥した。乾燥後、ガラス板
のフィルムを剥離し、２５ｋＧｙのγ線で滅菌処理を行
い、癒着防止用材料を製造した。得られた癒着防止用材
料を用いて、試験例１および２に示す試験を行った。Comparative Example 3 0.1 g of the same chitosan used in Example 1 was dissolved in 10 ml of 0.1N acetic acid aqueous solution, and the whole was cast in a thin layer on a glass plate and then blown dry. After drying, the film on the glass plate was peeled off and sterilized with 25 kGy of γ-ray to produce an adhesion preventing material. The tests shown in Test Examples 1 and 2 were performed using the obtained adhesion preventing material.
【００４９】比較例４ １０ｍｌの蒸留水に実施例３で用いたものと同じポリ−
Ｌ−リジン０．１ｇを溶解し、全量をガラス板上で薄層
状に流延した後、送風乾燥した。乾燥後、ガラス板のフ
ィルムを剥離し、２５ｋＧｙのγ線で滅菌処理を行い、
癒着防止用材料を製造した。得られた癒着防止用材料を
用いて、試験例１および２に示す試験を行った。Comparative Example 4 In 10 ml of distilled water, the same polystyrene as used in Example 3 was used.
After dissolving 0.1 g of L-lysine and casting the whole amount in a thin layer on a glass plate, it was blow-dried. After drying, the film on the glass plate was peeled off and sterilized with 25 kGy of γ-rays.
An anti-adhesion material was produced. The tests shown in Test Examples 1 and 2 were performed using the obtained adhesion preventing material.
【００５０】比較例５ １０ｍｌの蒸留水に実施例４で調製したスルホン酸化ア
ルギン酸ナトリウム（凍結乾燥品）０．１ｇを溶解し、
全量をガラス板上で薄層状に流延した後送風乾燥した。
乾燥後、ガラス板のフィルムを剥離し、２５ｋＧｙのγ
線で滅菌処理を行い、癒着防止用材料を製造した。得ら
れた癒着防止用材料を用いて、試験例１および２に示す
試験を行った。Comparative Example 5 0.1 g of sulfonated sodium alginate (lyophilized product) prepared in Example 4 was dissolved in 10 ml of distilled water.
The whole was cast in a thin layer on a glass plate and then blown dry.
After drying, the film on the glass plate was peeled off and γ of 25 kGy
The wire was sterilized to produce an adhesion preventing material. The tests shown in Test Examples 1 and 2 were performed using the obtained adhesion preventing material.
【００５１】試験例１ （生体組織表面に対する接着強度の測定）８週齢のＩＣ
Ｒ系のマウスの腹部を切開し、腹膜の内側を露出させ、
長さ１ｃｍの切開創を作成した。この切開創を覆うよう
に、実施例１〜実施例５および比較例１〜比較例５の癒
着防止用材料（１×１．５ｃｍ）を貼布し、１０分後に
犠牲死させ、各々の創について１×２ｃｍの短冊状の腹
膜切片を切り出した。短冊の両端をナイロン糸で結紮
し、オートグラフＡＧＳ−５０Ａ型（（株）島津製作所
製）を用いて、接着面に対して垂直方向に引っ張り、切
開創が剥がれた時点の張力を接着強度とした。試料切片
の単位面積当たりの接着強度を表２に示す。Test Example 1 (Measurement of Adhesive Strength to Living Tissue Surface) 8-week-old IC
An incision is made in the abdomen of the R mouse, exposing the inside of the peritoneum,
Incisions of 1 cm length were made. The adhesion preventing materials (1 × 1.5 cm) of Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 5 were applied so as to cover this incision, and sacrificed to death after 10 minutes. , A 1 x 2 cm strip-shaped peritoneal section was cut out. Both ends of the strip were ligated with a nylon thread and pulled in a direction perpendicular to the adhesive surface using an Autograph AGS-50A (manufactured by Shimadzu Corporation), and the tension at the time when the incision was peeled was determined as the adhesive strength. did. Table 2 shows the adhesive strength per unit area of the sample section.
【００５２】試験例２ （癒着防止効果の評価）雄ＳＤラットを各群６匹ずつ１
１群準備し（平均体重２５０ｇ）、第１群〜第１０群の
ラットはそれぞれ実施例１〜５および比較例１〜５の試
験に使用し、第１１群のラットは対照用として使用し
た。上記で準備した第１群〜第１０群のラットの盲腸の
漿膜をガーゼで摩擦して、およそその１／２を剥離し
た。上記で盲腸の漿膜を剥離したラットのうち、第１群
〜第１０群のラットについては、漿膜を剥離した盲腸の
表面に、実施例１〜５および比較例１〜５で得られたそ
れぞれの癒着防止用材料（２ｃｍ四方）を、ラット１匹
当たり１枚ずつ貼付した。第１群〜第１０群のラットに
ついては、癒着防止用材料貼付後、１週間目に剖検し
て、癒着状態を肉眼で観察し、下記の表１に示す評価基
準にしたがって点数評価し、６匹の平均値を採ったとこ
ろ、各群の癒着状態は下記の表２に示すとおりの結果で
あった。また、第１１群のラットには実施例１〜５およ
び比較例１〜５の癒着防止用材料のいずれも貼付しない
で１週間後に剖検して、癒着状態を肉眼で観察し、下記
の表１に示す評価基準にしたがって点数評価し、６匹の
平均値を採ったところ、下記の表２に示すとおりの結果
であった。Test Example 2 (Evaluation of Adhesion Prevention Effect) Male SD rats were
One group was prepared (average body weight: 250 g), and the rats in the first to tenth groups were used in the tests of Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 5, respectively, and the rats in the eleventh group were used as controls. The serosa of the cecum of the rats of Groups 1 to 10 prepared as described above was rubbed with gauze to peel off approximately 1/2 of the serum. Among the rats in which the serosa of the cecum was detached above, the rats of Groups 1 to 10 were placed on the surface of the cecum from which the serosa was detached, and were obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 5, respectively. An adhesion preventing material (2 cm square) was applied one by one per rat. The rats in Groups 1 to 10 were necropsied one week after the adhesion-preventing material was applied, the adhesion was visually observed, and the rats were scored according to the evaluation criteria shown in Table 1 below. When the average value of the animals was taken, the adhesion state of each group was as shown in Table 2 below. In addition, the rats in the eleventh group were necropsied one week later without attaching any of the adhesion preventing materials of Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 5, and the adhesion state was visually observed. The score was evaluated according to the evaluation criteria shown in Table 2, and the average value of the six animals was taken. The results were as shown in Table 2 below.
【００５３】[0053]
【表１】 [Table 1]
【００５４】[0054]
【表２】 [Table 2]
【００５５】上記の表２の結果から、ポリイオンコンプ
レックスの乾燥フィルムからなる実施例１〜５の癒着防
止用材料の場合には、生体組織表面に対する良好な接着
性を示すと共に、優れた癒着防止効果を示すことが判
る。それに対して、ポリイオンコンプレックスを形成し
ていないポリアニオン性物質またはポリカチオン性物質
からなる比較例１〜５の乾燥フィルムの癒着防止効果は
十分ではないことが判る。さらに、上記の表２の結果か
ら、ポリアニオン性物質としてスルホン酸化アルギン酸
またはスルホン酸化ヒアルロン酸を用いた実施例４およ
び実施例５の癒着防止用材料では、その癒着防止効果が
一層高いことが判る。From the results shown in Table 2 above, the anti-adhesion materials of Examples 1 to 5 consisting of the dried film of the polyion complex show good adhesion to the surface of the living tissue and an excellent anti-adhesion effect. It turns out that it shows. On the other hand, it can be seen that the adhesion preventing effects of the dried films of Comparative Examples 1 to 5 comprising a polyanionic substance or a polycationic substance not forming a polyion complex are not sufficient. Further, from the results in Table 2 above, it can be seen that the adhesion preventing effects of the adhesion preventing materials of Examples 4 and 5 using sulfonated alginic acid or sulfonated hyaluronic acid as the polyanionic substance are even higher.
【００５６】[0056]
【発明の効果】本発明のポリカチオン性物質とポリアニ
オン性物質から形成されるポリイオンコンプレックスの
乾燥フィルムからなる癒着防止用材料は、生体組織表面
に貼り付けると、組織浸出液や血液中の水分を吸収して
ゲル化して、生体組織表面に接着し、移動しないため、
長期間にわたって癒着防止効果を発揮することができ
る。そして、一旦ゲル化した後のゲル表面は組織表面に
対する接着性を示さないために、患部と接触する他の生
体組織との間の癒着を防止することができる。According to the present invention, the adhesion preventing material comprising a dry film of a polyion complex formed from a polycationic substance and a polyanionic substance according to the present invention absorbs tissue exudate and moisture in blood when applied to the surface of a living tissue. It gels and adheres to the surface of living tissue and does not move,
The adhesion preventing effect can be exhibited for a long period of time. Then, since the gel surface once gelled does not show adhesiveness to the tissue surface, it is possible to prevent adhesion between the affected part and another living tissue in contact with the affected part.
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Claims (12)
質から形成されるポリイオンコンプレックスの乾燥フィ
ルムからなる癒着防止用材料。1. An adhesion preventing material comprising a dry film of a polyion complex formed from a polyanionic substance and a polycationic substance.
その塩である請求項１に記載の癒着防止用材料。2. The adhesion preventing material according to claim 1, wherein the polyanionic substance is an acidic polysaccharide or a salt thereof.
ホン酸基から選ばれる少なくとも１つのアニオン性基を
有する酸性多糖類である請求項２に記載の癒着防止用材
料。3. The adhesion preventing material according to claim 2, wherein the acidic polysaccharide is an acidic polysaccharide having at least one anionic group selected from a carboxyl group and a sulfonic acid group.
に記載の癒着防止用材料。4. The method according to claim 3, wherein the acidic polysaccharide is alginic acid.
The material for preventing adhesion according to 1.
３に記載の癒着防止用材料。5. The adhesion preventing material according to claim 3, wherein the acidic polysaccharide is hyaluronic acid.
ギン酸誘導体である請求項３に記載の癒着防止用材料。6. The adhesion preventing material according to claim 3, wherein the acidic polysaccharide is an alginic acid derivative having a sulfonic acid group.
ルロン酸誘導体である請求項３に記載の癒着防止用材
料。7. The adhesion preventing material according to claim 3, wherein the acidic polysaccharide is a hyaluronic acid derivative having a sulfonic acid group.
上のアミノ基を有する物質である請求項１〜７のいずれ
か１項に記載の癒着防止用材料。8. The adhesion preventing material according to claim 1, wherein the polycationic substance is a substance having two or more amino groups in one molecule.
物質が塩基性多糖類またはその塩である請求項８に記載
の癒着防止用材料。9. The adhesion preventing material according to claim 8, wherein the substance having two or more amino groups in one molecule is a basic polysaccharide or a salt thereof.
９に記載の癒着防止用材料。10. The adhesion preventing material according to claim 9, wherein the basic polysaccharide is chitosan.
ン性物質のうちの少なくとも１種が生体吸収性ポリマー
であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項
に記載の癒着防止用材料。11. The adhesion preventing material according to claim 1, wherein at least one of the polycationic substance and the polyanionic substance is a bioabsorbable polymer.
コンプレックスのポリカチオン性物質に由来する部分が
より多く分布し、他方の面にポリイオンコンプレックス
のポリアニオン性物質に由来する部分がより多く分布し
ていることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項
に記載の癒着防止用材料。12. A portion of the dry film in which a portion derived from the polycationic substance of the polyion complex is more distributed, and on the other surface, a portion of the polyion complex which is derived from the polyanionic material is more distributed. The adhesion preventing material according to any one of claims 1 to 11, characterized in that:
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