JP2000109480A - Benzothiepine derivative, and its production and use - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new compound having strong bone formation promotion, chondrogenesis promotion, cartilage breakdown prevention functions or the like, excellent in stability, oral absorbability, intracorporeal availability or the like, and useful for prevention or treatment of bone and cartilage diseases, e.g. osteoporosis, bone fracture and cartilage deficiency. SOLUTION: This compound is shown by formula I [ring A is (substituted) benzene; R1 is a (substituted) nonaromatic heterocyclic ring; R2 and R3 are each H or a (substituted) hydrocarbon; and (n) is 0 to 3], preferably N-[4-(2,4- dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenyl]-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedi oxy-4- methyl-5-oxo-3-benzothiepine-2-carboxide, or the like. The compound shown by formula I is obtained by reacting a compound shown by formula II, its reactive derivative at its carboxy group or salt thereof, with a compound shown by formula III, its reactive derivative at its amino group or salt thereof, preferably at about -5 to 50 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、骨形成促進作用、
軟骨形成促進作用を有するベンゾチエピン誘導体、その
製造法およびそれを有効成分として含有してなる医薬組
成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a bone formation promoting action,
The present invention relates to a benzothiepine derivative having a chondrogenesis promoting action, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.

【０００２】[0002]

【従来の技術】骨疾患は、骨の量的減少がある程度以上
になって、そのために何らかの症状または危険を起こし
ている病的状態あるいは疾患である。例えば、骨疾患の
一つである骨粗鬆症の主要症状は脊椎の後彎、腰背骨な
らびに椎体、大腿骨頸部、橈骨下端、肋骨、上腕骨上端
等の骨折である。骨組織では、常に骨形成と骨吸収によ
る骨破壊とがバランスを保ちながら繰り返されており、
骨形成では骨芽細胞が、骨吸収では破骨細胞が中心的な
役割を担っている。その骨形成と骨吸収による骨破壊と
のバランスがくずれるとき、骨の量的減少を伴う。従
来、骨粗鬆症の予防治療薬としては、エストロゲン剤、
カルシトニン、ビスホスホネート等の骨吸収抑制物質が
主に使用されてきた。しかしながら、これらの骨吸収抑
制剤を投与する場合、投与対象が限定されたり、効果が
不確実である場合もあり、十分な効果が得られていな
い。これまでにベンゾチエピン誘導体が骨形成促進作用
を有していることが報告されている（特開平３−２３２
８８０号公報、特開平４−３６４１７９号公報、特開平
８−２３１５６９号公報）。BACKGROUND OF THE INVENTION A bone disease is a pathological condition or disease in which the loss of bone has increased to some extent, thereby causing some symptoms or danger. For example, the main symptoms of osteoporosis, which is one of the bone diseases, are kyphosis of the spine, lumbar spine, and fractures of the vertebral body, femoral neck, lower radius, ribs, upper humerus, and the like. In bone tissue, bone formation and bone destruction due to bone resorption are constantly repeated while maintaining a balance.
Osteoblasts play a central role in bone formation, and osteoclasts play a central role in bone resorption. When the balance between bone formation and bone destruction due to bone resorption is lost, there is a quantitative loss of bone. Conventionally, prophylactic and therapeutic drugs for osteoporosis include estrogen drugs,
Bone resorption inhibiting substances such as calcitonin and bisphosphonate have been mainly used. However, when these bone resorption inhibitors are administered, the administration target is limited or the effect may be uncertain, and a sufficient effect has not been obtained. It has been reported that a benzothiepine derivative has an osteogenesis promoting action (JP-A-3-232).
880, JP-A-4-364179, and JP-A-8-231569.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】骨形成促進作用、軟骨
形成促進作用を有し、しかも、経口剤として安定性、吸
収性、体内利用性等が、より優れた骨疾患や軟骨疾患の
予防・治療薬の開発が望まれている。The present invention has an osteogenesis-promoting action and a cartilage-formation-promoting action, and has more excellent stability, absorbability and in vivo use as oral preparations for preventing bone and cartilage diseases. The development of therapeutic agents is desired.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ベンゾチ
エピン誘導体を種々合成し、その生物学的活性や薬理学
的挙動につき鋭意研究したところ、ベンゾチエピン骨格
の２位に式Means for Solving the Problems The present inventors have synthesized various benzothiepine derivatives and studied diligently on their biological activity and pharmacological behavior.

【化９】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素
環基を、Ｒ²はそれぞれ水素原子または置換基を有して
いてもよい炭化水素基を、それぞれ示す。］で表わされ
る基を有する化合物が、すぐれた骨形成促進作用、軟骨
形成促進作用を有し、しかも経口吸収性に優れているこ
とを見いだした。本発明者らは、これらの知見に基づ
き、さらに研究した結果、本発明を完成した。Embedded image [In the formula, R ¹ represents a non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ² represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. It has been found that a compound having a group represented by the formula (1) has excellent bone formation promoting action and cartilage formation promoting action, and is excellent in oral absorbability. The present inventors have further studied based on these findings and completed the present invention.

【０００５】本発明は、（１）式According to the present invention, the following formula (1) is used.

【化１０】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を、ｎは０〜３の整数を、そ
れぞれ示す。］で表わされる化合物（Ｉ）またはその
塩、（２）環Ａが、ハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ
_1-10アルキル基，Ｃ_1-10アルコキシ基，式：−Ｏ−(Ｃ
Ｈ₂)ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１〜４の整数を示す）で表わ
されるアルキレンジオキシ基およびＣ_1-10アルキルチオ
基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていて
もよいベンゼン環であり、Ｒ²およびＲ³がそれぞれ水素
原子、Ｃ_1-6アルキル基またはフェニル基である上記
（１）項記載の化合物、Embedded image [In the formula, ring A is a benzene ring which may have a substituent, R ¹ is a non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ² and R ³ are each a hydrogen atom or The hydrocarbon group which may have a substituent, and n shows the integer of 0-3, respectively. (I) or a salt thereof, (2) wherein ring A is a halogen atom, a hydroxy group,
_1-10 alkyl group, C _1-10 alkoxy group, formula: -O- (C
H ₂₎ m-O- (wherein, m is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from alkylenedioxy group and C _1-10 alkylthio group represented by an integer from 1 to 4) A compound of the above (1), wherein R ² and R ³ are each a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group or a phenyl group;

【０００６】（３）環Ａが、式(3) When ring A has the formula

【化１１】 ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子またはＣ_1-10
アルキル基を示すかまたはＲ⁴およびＲ⁵が一緒になって
Ｃ_1-4アルキレン鎖を形成してもよい。］で表わされる
基であり、 Ｒ²およびＲ³がそれぞれ水素原子またはＣ
_1-6アルキル基である上記（１）項記載の化合物、
（４）Ｒ¹で表わされる置換基を有していてもよい非芳
香族複素環基における非芳香族複素環基が、窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれたヘテロ原子を１な
いし４個含む５〜６員非芳香族複素環基である上記
（１）項または（３）項記載の化合物、（５）５〜６員
非芳香族複素環基が、少なくとも１個の窒素原子を含む
５〜６員非芳香族複素環基である上記（４）項記載の化
合物、（６）５〜６員非芳香族複素環基における５〜６
員非芳香族複素環が、ピロリジン、イミダゾリジン、チ
アゾリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリジン、オキ
サジアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホ
リンまたはモルホリンである上記（５）項記載の化合
物、Embedded image Wherein R ⁴ and R ⁵ are each a hydrogen atom or C _1-10
It may represent an alkyl group or R ⁴ and R ⁵ may together form a C _1-4 alkylene chain. R ² and R ³ are each a hydrogen atom or C
The compound according to the above (1), which is a _1-6 alkyl group,
(4) The non-aromatic heterocyclic group in the optionally substituted non-aromatic heterocyclic group represented by R ¹ is a nitrogen atom,
The compound according to the above item (1) or (3), which is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from a sulfur atom and an oxygen atom; The compound according to the above (4), wherein the non-aromatic heterocyclic group is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, (6) a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group 5-6 in
The compound according to the above (5), wherein the membered non-aromatic heterocycle is pyrrolidine, imidazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, oxazolidine, oxadiazolidine, piperidine, piperazine, thiomorpholine or morpholine,

【０００７】（７）Ｒ¹で表わされる置換基を有してい
てもよい非芳香族複素環基における置換基が１〜３個の
ハロゲン原子、ヒドロキシもしくはオキソ、Ｃ_1-10アル
キル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アシル、アミノ、モノ−
もしくはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル、カルボキシまたはＣ_1-6アルコキシ−カルボニ
ルである上記（１）項記載の化合物、（８）Ｒ²が水素
原子であり、Ｒ³がＣ_1-3アルキル基であり、Ｒ⁴および
Ｒ⁵が一緒になってＣ_1-2アルキレン鎖を形成する上記
（３）項記載の化合物、（９）Ｒ²およびＲ³がそれぞれ
水素原子であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれＣ_1-3アルキ
ル基である上記（３）項記載の化合物、（１０）Ｎ−
［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１,２,
４,５−テトラヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−
メチル−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボ
キサミド、Ｎ−［４−（２,４−ジオキソチアゾリジン
−５−イルメチル）フェニル］−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−
オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド、Ｎ
−［４−（２,４−ジオキソオキサゾリジン−５−イル
メチル）フェニル］−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,
８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−
ベンゾチエピン−２−カルボキサミドまたはそれらの
塩、(7) When the substituent in the optionally substituted non-aromatic heterocyclic group represented by R ¹ is 1 to 3 halogen atoms, hydroxy or oxo, C _1-10 alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _1-6 acyl, amino, mono-
Or the compound according to the above (1), which is di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkylsulfonyl, carboxy or C _1-6 alkoxy-carbonyl, (8) R ² is a hydrogen atom, R ³ Is a C _1-3 alkyl group, R ⁴ and R ⁵ are taken together to form a C _1-2 alkylene chain, (9) R ² and R ³ are each a hydrogen atom Wherein R ⁴ and R ⁵ are each a C _1-3 alkyl group, (10) N-
[4- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1,2,
4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-
Methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide, N- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenyl] -1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylene Dioxy-4-methyl-5
Oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide, N
-[4- (2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl) phenyl] -1,2,4,5-tetrahydro-7,
8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-
Benzothiepine-2-carboxamide or a salt thereof,

【０００８】（１１）式Equation (11)

【化１２】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を、Ｒ²は水素原子または置換基を有していてもよい炭
化水素基を、Ｒ³¹は置換基を有していてもよい炭化水素
基を、ｎは０〜３の整数を、それぞれ示す。］で表わさ
れる光学活性化合物またはその塩、Embedded image [In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent, R ¹ represents a non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ² represents a hydrogen atom or a substituent. R ³¹ represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and n represents an integer of 0 to 3, respectively. An optically active compound or a salt thereof,

【０００９】（１２）式Equation (12)

【化１３】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ³は水素原子または置換基を有していてもよい炭
化水素基を、それぞれ示す。］で表わされる化合物（I
I）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体ま
たはそれらの塩と、式Embedded image [In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent, and R ³ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. (I)
I) or its reactive derivative at the carboxy group or a salt thereof, and a compound of the formula

【化１４】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素
環基を、Ｒ²は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を、ｎは０〜３の整数を、それぞれ示
す。］で表わされる化合物（III）もしくはそのアミノ
基における反応性誘導体またはそれらの塩とを反応させ
ることを特徴とする式Embedded image [Wherein, R ¹ is a non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent, R ² is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and n is 0 to 3. Integers are indicated respectively. A compound of formula (III) or a reactive derivative at the amino group thereof or a salt thereof.

【化１５】 ［式中の各記号は前記と同意義を有する。］で表わされ
る化合物（Ｉ）またはその塩の製造法、（１３）式Embedded image [Each symbol in the formula has the same meaning as described above. A method for producing the compound (I) or a salt thereof represented by the formula (13):

【化１６】 ［式中、Ｒ¹¹はピロリジニル、ジオキソピロリジニル、
ピペリジニル、モノもしくはジオキソピペリジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジオ
キソチアゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、１−
メチル−ジオキソイミダゾリジニル、ジオキソオキサゾ
リジニル、ジオキソテトラヒドロイソチアゾリジニル、
モノもしくはジオキソオキサゾリジニルまたはジオキソ
オキサジアゾリジニルを示す。］で表わされる化合物
（III'）またはその塩、Embedded image Wherein R ¹¹ is pyrrolidinyl, dioxopyrrolidinyl,
Piperidinyl, mono- or dioxopiperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, dioxothiazolidinyl, dioxoimidazolidinyl, 1-
Methyl-dioxoimidazolidinyl, dioxooxazolidinyl, dioxotetrahydroisothiazolidinyl,
Shows mono- or dioxooxazolidinyl or dioxooxadiazolidinyl. A compound (III ′) or a salt thereof,

【００１０】（１４）上記（１）項記載の化合物のプロ
ドラッグまたはその塩。（１５）式(14) A prodrug of the compound described in the above (1) or a salt thereof. Equation (15)

【化１７】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を、ｎは０〜３の整数を、そ
れぞれ示す。］で表わされる化合物（Ｉ）またはその塩
を含有してなる医薬組成物、（１６）骨形成促進剤であ
る上記（１５）項記載の医薬組成物、（１７）骨疾患の
予防・治療剤である上記（１５）項記載の医薬組成物、
（１８）骨折の予防・治療剤である上記（１５）項記載
の医薬組成物、および（１９）軟骨疾患予防・治療剤で
ある上記（１５）記載の医薬組成物である。Embedded image [In the formula, ring A is a benzene ring which may have a substituent, R ¹ is a non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ² and R ³ are each a hydrogen atom or The hydrocarbon group which may have a substituent, and n shows the integer of 0-3, respectively. A pharmaceutical composition comprising the compound (I) or a salt thereof, (16) the pharmaceutical composition according to the above (15), which is an osteogenesis promoter, and (17) a prophylactic / therapeutic agent for a bone disease. The pharmaceutical composition according to the above (15), which is
(18) The pharmaceutical composition according to the above (15), which is an agent for preventing or treating a fracture, and (19) the pharmaceutical composition according to the above (15), which is an agent for preventing or treating a cartilage disease.

【００１１】[0011]

【発明の実施の形態】前記式において、環Ａで示される
置換基を有していてもよいベンゼン環における置換基と
しては、例えば、ハロゲン原子，ヒドロキシ基，ニトロ
基，置換されていてもよいアルキル基，置換されていて
もよい水酸基，置換されていてもよいメルカプト基，置
換されていてもよいアミノ基，アシル基，モノ−または
ジ−アルコキシホスホリル基，ホスホノ基，置換されて
いてもよいアリール基，置換されていてもよいアラルキ
ル基または置換されていてもよい芳香族複素環基が用い
られ、これらの置換基は同一または異なって１ないし４
個、好ましくは１ないし２個、ベンゼン環上に置換して
いてもよい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the above formula, examples of the substituent on a benzene ring which may have a substituent represented by ring A include, for example, a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, and a substituent. Alkyl group, optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted mercapto group, optionally substituted amino group, acyl group, mono- or di-alkoxyphosphoryl group, phosphono group, optionally substituted An aryl group, an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group is used, and these substituents may be the same or different and are 1 to 4
, Preferably one or two, may be substituted on the benzene ring.

【００１２】該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ
素，塩素，臭素，ヨウ素等が用いられる。該「置換され
ていてもよいアルキル基」におけるアルキル基として
は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基（例えばメ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペ
ンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチ
ル，ノニルまたはデシル等）及び炭素数３〜７のシクロ
アルキル基（例えばシクロプロピル，シクロブチル，シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチル等）等が用いられ、
これらは、例えばハロゲン原子(例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素等)，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基
(例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，ヘ
キシルオキシ等)，モノ−またはジ−(炭素数１〜６のア
ルコキシ)ホスホリル基（例えば、メトキシホスホリ
ル、エトキシホスホリル、ジメトキシホスホリル、ジエ
トキシホスホリルなど），ホスホノ基等で１〜３個置換
されていてもよい。置換されたアルキル基の具体例とし
ては，例えばトリフルオロメチル，トリフルオロエチ
ル，トリクロロメチル，ヒドロキシメチル，２−ヒドロ
キシエチル，メトキシエチル，１−メトキシエチル，２
−メトキシエチル，２，２−ジエトキシエチル，２−ジ
エトキシホスホリルエチル，ホスホノ基，ホスホノメチ
ル等が挙げられる。As the "halogen atom", for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like are used. The alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl) , Isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc.) and a C3-C7 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.), and the like.
These include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
(Eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy, etc.), mono- or di- (alkoxy having 1 to 6 carbon atoms) phosphoryl group (eg, methoxyphosphoryl, ethoxyphosphoryl, dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, etc.), 1-3 may be substituted with a phosphono group or the like. Specific examples of the substituted alkyl group include, for example, trifluoromethyl, trifluoroethyl, trichloromethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyethyl, 1-methoxyethyl, 2
-Methoxyethyl, 2,2-diethoxyethyl, 2-diethoxyphosphorylethyl, phosphono group, phosphonomethyl and the like.

【００１３】該「置換されていてもよい水酸基」におけ
る置換された水酸基としては、例えばアルコキシ基，ア
ルケニルオキシ基，アラルキルオキシ基，アシルオキシ
基，アリールオキシ基等が用いられる。該「アルコキシ
基」としては、好ましくは炭素数１〜１０のアルコキシ
基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，
tert-ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ，ヘ
プチルオキシまたはノニルオキシ等）及び炭素数４〜６
のシクロアルコキシ基（例、 シクロブトキシ，シクロペ
ントキシまたはシクロヘキシルオキシ等）が用いられ
る。該「アルケニルオキシ基」としては、好ましくは炭
素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリルオキ
シ，クロチルオキシ，２−ペンテニルオキシ，３−ヘキ
セニルオキシ，２−シクロペンテニルメトキシまたは２
−シクロヘキセニルメトキシ等が用いられる。該「アラ
ルキルオキシ基」としては、好ましくは炭素数６〜１９
のアラルキルオキシ基、さらに好ましくは炭素数６〜１
４のアリール−炭素数１〜４のアルキルオキシ基（例、
ベンジルオキシ, フェネチルオキシ等）が用いられる。
該「アシルオキシ基」としては、好ましくはアルカノイ
ルオキシ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノイルオキ
シ基（例、 アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブ
チリルオキシ，ヘキサノイルオキシ等）が用いられる。
該「アリールオキシ基」としては、好ましくは炭素数６
〜１４のアリールオキシ基（例、 フェノキシ，ビフェニ
ルオキシ等）が用いられる。これらの基はさらに、例え
ば前記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアル
コキシ基，モノ−またはジ−(炭素数１〜６のアルコキ
シ)ホスホリル基等で１〜３個置換されていてもよい。
置換された水酸基の具体例としては，例えばトリフルオ
ロメトキシ，２,２,２−トリフルオロエトキシ，ジフル
オロメトキシ，２−メトキシエトキシ，４−クロロベン
ジルオキシ，２−(３,４−ジメトキシフェニル)エトキ
シ等が挙げられる。As the substituted hydroxyl group in the "optionally substituted hydroxyl group", for example, an alkoxy group, an alkenyloxy group, an aralkyloxy group, an acyloxy group, an aryloxy group and the like are used. The “alkoxy group” is preferably an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy,
tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy or nonyloxy, etc.) and C4-6
(E.g., cyclobutoxy, cyclopentoxy or cyclohexyloxy) is used. The “alkenyloxy group” is preferably an alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, for example, allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, 2-cyclopentenylmethoxy or 2
-Cyclohexenylmethoxy and the like are used. The “aralkyloxy group” preferably has 6 to 19 carbon atoms.
Aralkyloxy group, more preferably having 6 to 1 carbon atoms
4 aryl-C 1-4 alkyloxy groups (eg,
Benzyloxy, phenethyloxy, etc.).
As the "acyloxy group", an alkanoyloxy group, for example, an alkanoyloxy group having 2 to 10 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, n-butyryloxy, hexanoyloxy, etc.) is preferably used.
The “aryloxy group” preferably has 6 carbon atoms.
To 14 aryloxy groups (eg, phenoxy, biphenyloxy, etc.) are used. These groups may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms, hydroxyl groups, C1 to C6 alkoxy groups, mono- or di- (C1 to C6 alkoxy) phosphoryl groups, and the like. Good.
Specific examples of the substituted hydroxyl group include, for example, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, 2-methoxyethoxy, 4-chlorobenzyloxy, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethoxy And the like.

【００１４】該「置換されていてもよいメルカプト基」
における置換されたメルカプト基としては、例えばアル
キルチオ基，アラルキルチオ基，アシルチオ基等が用い
られる。該「アルキルチオ基」としては、好ましくは炭
素数１〜１０のアルキルチオ基（例、メチルチオ，エチ
ルチオ，プロピルチオ，ブチルチオ，ペンチルチオ，ヘ
キシルチオ，ヘプチルチオ，ノニルチオ等）及び炭素数
４〜６のシクロアルキルチオ基（例、 シクロブチルチ
オ，シクロペンチルチオ, シクロヘキシルチオ等）が用
いられる。該「アラルキルチオ基」としては，好ましく
は炭素数７〜１９のアラルキルチオ基、さらに好ましく
は炭素数６〜１４のアリール−炭素数１〜４のアルキル
チオ基、例えばベンジルチオまたはフェネチルチオ等が
用いられる。該「アシルチオ基」としては，好ましくは
アルカノイルチオ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノ
イルチオ基（例、 アセチルチオ，プロピオニルチオ，n-
ブチリルチオ，ヘキサノイルチオ等）が用いられる。こ
れらの基はさらに例えば、前記したハロゲン原子，水酸
基，炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−またはジ−
(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリル基等で１〜３個
置換されていてもよい。置換されたチオール基の具体例
としては、例えばトリフルオロメチルチオ，２,２,２−
トリフルオロエチルチオ，２−メトキシエチルチオ，４
−クロロベンジルチオ，３,４−ジクロロベンジルチ
オ，４−フルオロベンジルチオ，２−(３,４−ジメトキ
シフェニル)エチルチオ等が挙げられる。The "optionally substituted mercapto group"
As the substituted mercapto group in the above, for example, an alkylthio group, an aralkylthio group, an acylthio group and the like are used. The “alkylthio group” is preferably an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, nonylthio, etc.) and a cycloalkylthio group having 4 to 6 carbon atoms (eg, , Cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, etc.). As the "aralkylthio group", an aralkylthio group having 7 to 19 carbon atoms, preferably an aryl having 6 to 14 carbon atoms and an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, such as benzylthio or phenethylthio, is used. . The “acylthio group” is preferably an alkanoylthio group, for example, an alkanoylthio group having 2 to 10 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, n-
Butyrylthio, hexanoylthio, etc.). These groups further include, for example, the aforementioned halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, mono- or di- groups.
It may be substituted with 1 to 3 (alkoxy having 1 to 6 carbon atoms) phosphoryl group or the like. Specific examples of the substituted thiol group include, for example, trifluoromethylthio, 2,2,2-
Trifluoroethylthio, 2-methoxyethylthio, 4
-Chlorobenzylthio, 3,4-dichlorobenzylthio, 4-fluorobenzylthio, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylthio and the like.

【００１５】該「置換されていてもよいアミノ基」にお
ける置換されたアミノ基の置換基としては，前記した炭
素数１〜１０のアルキル基，炭素数２〜１０のアルケニ
ル基(例、アリル，ビニル，２−ペンテン−１−イル，
３−ペンテン−１−イル，２−ヘキセン−１−イル，３
−ヘキセン−１−イル，２−シクロヘキセニル，２−シ
クロペンテニル，２−メチル−２−プロペン−１−イ
ル，３−メチル−２−ブテン−１−イル等)，炭素数６
〜１４のアリール基または炭素数７〜１９のアラルキル
基が１または２個同一または異なって用いられ、これら
の置換基は前記したハロゲン原子，炭素数１〜６のアル
コキシ基，モノ−またはジ−(炭素数１〜６のアルコキ
シ)ホスホリル基，ホスホノ基等で置換されていてもよ
い。置換されたアミノ基の具体例としては、例えばメチ
ルアミノ，ジメチルアミノ，エチルアミノ，ジエチルア
ミノ，ジブチルアミノ，ジアリルアミノ，シクロヘキシ
ルアミノ，フェニルアミノまたはＮ−メチル−Ｎ−フェ
ニルアミノ，Ｎ−メチル−Ｎ−(４−クロロベンジル)ア
ミノ，Ｎ，Ｎ−ジ(２−メトキシエチル)アミノ等が挙げ
られる。Examples of the substituent of the substituted amino group in the “optionally substituted amino group” include the aforementioned alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms (eg, allyl, Vinyl, 2-penten-1-yl,
3-penten-1-yl, 2-hexen-1-yl, 3
-Hexen-1-yl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenyl, 2-methyl-2-propen-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl, etc.), carbon number 6
1 to 2 aryl groups or aralkyl groups having 7 to 19 carbon atoms may be the same or different, and these substituents may be the aforementioned halogen atoms, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, mono- or di- (C1-C6 alkoxy) may be substituted by a phosphoryl group, a phosphono group, or the like. Specific examples of the substituted amino group include, for example, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dibutylamino, diallylamino, cyclohexylamino, phenylamino or N-methyl-N-phenylamino, N-methyl-N- (4-chlorobenzyl) amino, N, N-di (2-methoxyethyl) amino and the like.

【００１６】該「アシル基」としては，有機カルボン酸
アシル基または炭素数１〜６の炭化水素基（例、メチ
ル，エチル，n-プロピル，ヘキシル，フェニル等）を有
するスルホン酸アシル基等が用いられる。該「有機カル
ボン酸アシル基」としては、例えばホルミル，炭素数１
〜１０のアルキル−カルボニル基（例、アセチル，プロ
ピオニル，ブチリル，バレリル，ピバロイル，ヘキサノ
イル，オクタノイル，シクロブタンカルボニル，シクロ
ヘキサンカルボニル，シクロヘプタンカルボニル等），
炭素数２〜１０のアルケニル−カルボニル基（例、クロ
トニル，２−シクロヘキセンカルボニル等），炭素数６
〜１４のアリール−カルボニル基（例、ベンゾイル
等），炭素数７〜１９のアラルキル−カルボニル基
（例、べンジルカルボニル，ベンズヒドリルカルボニル
等），５または６員芳香族複素環カルボニル基（例、ニ
コチノイル，４−チアゾリルカルボニル等），５または
６員芳香族複素環アセチル基（例、３−ピリジルアセチ
ル, ４−チアゾリルアセチル等）が用いられる。該「炭
素数１〜６の炭化水素基を有するスルホン酸アシル基」
としては、例えばメタンスルホニル，エタンスルホニル
等が用いられる。これらの基はさらに置換基、例えば前
記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキ
シ基，アミノ基等で１〜３個置換されていてもよい。ア
シル基の具体例としては，例えばトリフルオロアセチ
ル，トリクロロアセチル，４−メトキシブチリル，３−
シクロヘキシルオキシプロピオニル，４−クロロベンゾ
イル，３,４−ジメトキシベンゾイル等が挙げられる。The "acyl group" includes an organic carboxylic acid acyl group or a sulfonate acyl group having a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, hexyl, phenyl, etc.). Used. Examples of the “organic carboxylic acid acyl group” include formyl, carbon number 1
10 to 10 alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, etc.),
An alkenyl-carbonyl group having 2 to 10 carbon atoms (eg, crotonyl, 2-cyclohexenecarbonyl, etc.), a carbon number of 6
To 14 aryl-carbonyl groups (eg, benzoyl and the like), aralkyl-carbonyl groups having 7 to 19 carbon atoms (eg, benzylcarbonyl, benzhydrylcarbonyl and the like), 5- and 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl groups ( For example, nicotinoyl, 4-thiazolylcarbonyl and the like, and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic acetyl group (eg, 3-pyridylacetyl, 4-thiazolylacetyl and the like) are used. The "acyl sulfonic acid group having a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms"
For example, methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like are used. These groups may be further substituted with 1 to 3 substituents, for example, the aforementioned halogen atom, hydroxyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, amino group and the like. Specific examples of the acyl group include, for example, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, 4-methoxybutyryl,
Cyclohexyloxypropionyl, 4-chlorobenzoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl and the like.

【００１７】該「モノ−またはジ−アルコキシホスホリ
ル基」としては、例えばメトキシホスホリル，エトキシ
ホスホリル，プロポキシホスホリル，イソプロポキシホ
スホリル，ブトキシホスホリル，ペンチルオキシホスホ
リル，ヘキシルオキシホスホリル等のモノ−Ｃ_1-6アル
コキシホスホリル基、例えばジメトキシホスホリル，ジ
エトキシホスホリル，ジプロポキシホスホリル，ジイソ
プロポキシホスホリル，ジブトキシホスホリル，ジペン
チルオキシホスホリル，ジヘキシルオキシホスホリル等
のジ−Ｃ_1-6アルコキシホスホリル基等が用いられる。
好ましくはジ−Ｃ_1-6アルコキシ基、例えばジメトキシ
ホスホリル，ジエトキシホスホリル，ジプロポキシホス
ホリル，ジイソプロポキシホスホリル，エチレンジオキ
シホスホリル，ジブトキシホスホリル等が用いられる。
該「置換されていてもよいアリール基」におけるアリー
ル基としては，好ましくは炭素数６〜１４のアリール
基、例えばフェニル，ナフチル，アントリル等が用いら
れ、これらは前記した炭素数１〜１０のアルキル基，ハ
ロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基等で
１〜３個置換されていてもよい。置換されたアリール基
の具体例としては，例えば４−クロロフェニル，３,４
−ジメトキシフェニル，４−シクロヘキシルフェニル，
５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル等が挙げら
れる。The "mono- or di-alkoxyphosphoryl group" includes, for example, mono-C _1-6 alkoxy such as methoxyphosphoryl, ethoxyphosphoryl, propoxyphosphoryl, isopropoxyphosphoryl, butoxyphosphoryl, pentyloxyphosphoryl and hexyloxyphosphoryl. Phosphoryl groups such as dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, dipropoxyphosphoryl, diisopropoxyphosphoryl, dibutoxyphosphoryl, dipentyloxyphosphoryl, dihexyloxyphosphoryl and other di-C _1-6 alkoxyphosphoryl groups are used.
Preferably, a di-C _1-6 alkoxy group such as dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, dipropoxyphosphoryl, diisopropoxyphosphoryl, ethylenedioxyphosphoryl, dibutoxyphosphoryl and the like are used.
As the aryl group in the "aryl group which may be substituted", an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, naphthyl, anthryl and the like are preferably used. May be substituted with 1 to 3 groups such as a group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and the like. Specific examples of the substituted aryl group include, for example, 4-chlorophenyl, 3,4
-Dimethoxyphenyl, 4-cyclohexylphenyl,
5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl and the like.

【００１８】該「置換されていてもよいアラルキル基」
におけるアラルキル基としては、好ましくは炭素数７〜
１９のアラルキル基、例えばベンジル，ナフチルエチ
ル，トリチル等が用いられ、芳香環上に前記した炭素数
１〜１０のアルキル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数
１〜６のアルコキシ基等で１〜３個置換されていてもよ
い。置換されたアラルキル基の具体例としては，例えば
４−クロロベンジル，３,４−ジメトキシベンジル，４
−シクロヘキシルベンジル，５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチルエチル等が挙げられる。該「置換され
ていてもよい芳香族複素環基」における芳香族複素環基
としては、好ましくは窒素原子，酸素原子または／及び
硫黄原子を１〜４個有する５〜６員芳香族複素環基、例
えばフリル，チエニル，イミダゾリル，チアゾリル，オ
キサゾリル, チアジアゾリル等が用いられ、これらの基
は前記した炭素数１〜１０のアルキル基，ハロゲン原
子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ等で１〜３個置
換されていてもよい。The "optionally substituted aralkyl group"
The aralkyl group in preferably has 7 to 7 carbon atoms.
Nineteen aralkyl groups, for example, benzyl, naphthylethyl, trityl and the like are used, and the above-mentioned alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, halogen atom, hydroxyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, etc. May be substituted. Specific examples of the substituted aralkyl group include, for example, 4-chlorobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 4
-Cyclohexylbenzyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylethyl and the like. The aromatic heterocyclic group in the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” is preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms. For example, furyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl and the like are used. These groups are the above-mentioned alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms and the like. May be substituted.

【００１９】２個のアルキル基がベンゼン環Ａ上で互い
に隣接して置換されている場合、互いに連結して式：−
(ＣＨ₂)_L−〔式中、Ｌは３〜５の整数を示す〕で表わさ
れるアルキレン基（例、トリメチレン，テトラメチレ
ン，ペンタメチレン等）を形成してもよく、２個のアル
コキシ基が互いに隣接して置換されている場合、式：−
Ｏ−(ＣＨ₂)ｍ−Ｏ−〔式中、ｍは１〜４の整数を示
す〕で表されるアルキレンジオキシ基（例、メチレンジ
オキシ，エチレンジオキシ，トリメチレンジオキシ等）
を形成してもよい。このような場合は、ベンゼン環の炭
素原子とともに５〜８員環が形成される。環Ａの置換基
の好ましいものとしては、例えば、ハロゲン原子，Ｃ
_1-10アルキル基，Ｃ_1-10アルコキシ基，式：−Ｏ−(Ｃ
Ｈ₂)ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１〜４の整数を示す）で表わ
されるアルキレンジオキシ基、Ｃ_1-10アルキルチオ基等
が挙げられ、置換基の数は１または２個が好ましい。When two alkyl groups are substituted adjacent to each other on the benzene ring A, they are linked together to form
An alkylene group represented by (CH ₂ ) _L- (wherein _L represents an integer of 3 to 5) (eg, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, etc.) may be formed. When substituted adjacent to each other, the formula:
O- (CH ₂₎ m-O- wherein, m represents an integer of 1 to 4] alkylenedioxy group represented by (e.g., methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, etc.)
May be formed. In such a case, a 5- to 8-membered ring is formed together with the carbon atoms of the benzene ring. Preferred substituents on ring A include, for example, halogen atom, C
_1-10 alkyl group, C _1-10 alkoxy group, formula: -O- (C
An alkylenedioxy group or a C _1-10 alkylthio group represented by H ₂ ) m—O— (wherein m represents an integer of 1 to 4), and the number of substituents is 1 or 2. preferable.

【００２０】上記式中、Ｒ¹で示される置換基を有して
いてもよい非芳香族複素環基における非芳香族複素環と
しては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
たヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員非芳香族複素
環が挙げられる。その例としては、オキシラン、アゼチ
ジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒド
ロフリン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラ
ン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピ
ペリジン、ピロリン、イミダゾリジン、チアゾリン、イ
ソチアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、イミ
ダゾリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサジア
ゾリジン，オキサチアゾリジン、ジチアゾリジン、チア
ジアゾリジン等が挙げられる。なかでも、４〜７員非芳
香族複素環が好ましく、特に、５〜６員非芳香族複素環
が好ましい。In the above formula, the non-aromatic heterocyclic group in the optionally substituted non-aromatic heterocyclic group represented by R ¹ is a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom And a 3- to 8-membered non-aromatic heterocycle containing 1 to 4 of the following. Examples include oxirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofurin, thiolane, piperidine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperidine, pyrroline, imidazolidine, thiazoline, isothiazoline, thiazolidine, isothiazolidine, imidazoline. Oxazoline, oxazolidine, oxadiazolidine, oxathiazolidine, dithiazolidine, thiadiazolidine and the like. Among them, a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring is preferable, and a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring is particularly preferable.

【００２１】上記式中、置換基を有していてもよい非芳
香族複素環基における置換基としては、例えば(i)ハロ
ゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等)，(ii)
ヒドロキシもしくはオキソ，(iii)炭素数１〜６のアル
コキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブト
キシ，tert-ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキ
シ等），(iv)炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペンチ
ル，ネオペンチル，ヘキシル等）で置換されていてもよ
いアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミ
ノ等），(v)アシル基（例、炭素数１〜１０のアルカノ
イル基等）で置換されたアミノ基（例、アセチルアミ
ノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ等），(vi)
炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカル
バモイル基（例、カルバモイル、メチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイル等)，(vi
i)炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基（例、メト
キシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカル
ボニル等）等が挙げられる。置換基の数としては、１〜
４個が挙げられる。該置換基としては、ハロゲン原子、
ヒドロキシもしくはオキソ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-6ア
ルコキシ、Ｃ_1-6アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル、カルボキシまたはＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルが好ましく、置換基の数としては１〜３個が好
ましい。In the above formula, examples of the substituent in the optionally substituted non-aromatic heterocyclic group include (i) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and (ii)
Hydroxy or oxo, (iii) an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), (iv) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms ( For example, methyl,
Amino groups (eg, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, etc.) which may be substituted with ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc. (V) an amino group substituted with an acyl group (eg, an alkanoyl group having 1 to 10 carbon atoms) (eg, acetylamino, propionylamino, benzoylamino), (vi)
A carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, carbamoyl, methylcarbamoyl,
Dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.), (vi
i) an alkoxy-carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.); The number of substituents is 1 to
Four are mentioned. As the substituent, a halogen atom,
Hydroxy or oxo, C _1-10 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 acyl, amino, mono- or di-
C _1-6 alkylamino, mono- or di-C _1-6 alkylsulfonyl, carboxy or C _1-6 alkoxy-carbonyl are preferred, and the number of substituents is preferably 1-3.

【００２２】該置換基を有していてもよい非芳香族複素
環基の具体例としては、例えば、オキシラニル、アゼチ
ジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テ
トラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒ
ドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
ラジニル、ホモピペリジル、４−オキソピペリジル、ピ
ロリニル、イミダゾリジニル、４−ホルミルピペラジニ
ル、４−メタンスルホニルピペラジニル、３−ヒドロキ
シピロリジニル、２、４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル、２、４−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ヒダ
ントイン−３−イル、２，６−ジオキソピペリジニル、
１−メチルヒダントイン−３−イル、スクシンイミド、
２−オキサゾリドン−３−イル、２、４−ジオキソオキ
サゾリジン−５−イル、２、４−ジオキソオキサゾリジ
ン−３−イル、１、１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−
１−イソチアゾール−２−イル、３、５−ジオキソ−
１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル等の非芳香
族複素環基があげられる。これら非芳香族複素環基は、
ベンゼン環、２個以下の窒素原子を含む６員環または１
個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。該縮
合非芳香族複素環基の具体例としては、例えば、クロマ
ニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニ
ル、チオクロマニル、イソチオクロマニル等が挙げられ
る。Specific examples of the non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent include, for example, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, Thiomorpholinyl, piperazinyl, homopiperidyl, 4-oxopiperidyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, 4-formylpiperazinyl, 4-methanesulfonylpiperazinyl, 3-hydroxypyrrolidinyl, 2,4-dioxothiazolidine-5-
Yl, 2,4-dioxothiazolidine-3-yl, hydantoin-3-yl, 2,6-dioxopiperidinyl,
1-methylhydantoin-3-yl, succinimide,
2-oxazolidin-3-yl, 2,4-dioxooxazolidin-5-yl, 2,4-dioxooxazolidin-3-yl, 1,1-dioxotetrahydro-2H-
1-isothiazol-2-yl, 3,5-dioxo-
Non-aromatic heterocyclic groups such as 1,2,4-oxadiazolidin-2-yl are exemplified. These non-aromatic heterocyclic groups are
Benzene ring, 6-membered ring containing up to 2 nitrogen atoms or 1
May be condensed with a 5-membered ring containing sulfur atoms. Specific examples of the fused non-aromatic heterocyclic group include, for example, chromanyl, isochromanyl, indolinyl, isoindolinyl, thiochromanyl, isothiochromanyl, and the like.

【００２３】上記式中、置換基を有していてもよい非芳
香族複素環基における非芳香族複素環として好ましいも
のとしては、少なくとも１個の窒素原子を含む５〜６員
非芳香族複素環、１個の窒素原子および１個の硫黄原子
もしくは酸素原子を含む５〜６員非芳香族複素環が挙げ
られる。該少なくとも１個の窒素原子を含む５〜６員非
芳香族複素環として好ましいものとしては、例えば、ピ
ロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾ
リジン、オキサゾリジン、オキサジアゾリジン、ピペリ
ジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリンが挙げ
られる。該１個の窒素原子および１個の硫黄原子もしく
は酸素原子を含む５〜６員非芳香族環の好ましいものと
しては、例えば、チアゾリジン、オキサゾリジン、チオ
モルホリン、モルホリン等が挙げられる。In the above formula, the non-aromatic heterocyclic group in the optionally substituted non-aromatic heterocyclic group is preferably a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom. A 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring containing a ring, one nitrogen atom and one sulfur atom or oxygen atom is exemplified. Preferred as the 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom include, for example, pyrrolidine, imidazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, oxazolidine, oxadiazolidine, piperidine, piperazine, thiomorpholine, morpholine Is mentioned. Preferred examples of the 5- to 6-membered non-aromatic ring containing one nitrogen atom and one sulfur atom or oxygen atom include thiazolidine, oxazolidine, thiomorpholine, morpholine and the like.

【００２４】上記式におけるＲ²，Ｒ³，Ｒ³¹で示され
る、また後述のＲ²¹で示される「置換基を有していても
よい炭化水素基」における炭化水素基としては、前記し
たと同様のアルキル基（好ましくは炭素数１〜１０のア
ルキル基），アルケニル基（好ましくは炭素数２〜１０
のアルケニル基），アリール基（好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基），アラルキル基（好ましくは炭素数
７〜１９のアラルキル）等が用いられる。炭化水素基上
の置換基としては、前記したハロゲン原子，ジ−Ｃ_1-6
アルコキシホスホリル基，ホスホノ基等が用いられる。
上記「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化
水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル等の直鎖もしくは分枝状のＣ_1-6アルキル基等が
好ましい。なかでも、Ｃ_1-4アルキル基が好ましい。上
記基Ｒ²，Ｒ³，Ｒ²¹，Ｒ³¹としては、特に、無置換の炭
化水素基が好ましい。The hydrocarbon group represented by R ² , R ³ , and R ³¹ in the above formula and the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R ²¹ described below is as described above. Similar alkyl groups (preferably alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms) and alkenyl groups (preferably having 2 to 10 carbon atoms)
Alkenyl group), an aryl group (preferably having 6 to 6 carbon atoms)
And an aralkyl group (preferably an aralkyl having 7 to 19 carbon atoms). As the substituent on the hydrocarbon group, the aforementioned halogen atom, di-C _1-6
An alkoxyphosphoryl group, a phosphono group and the like are used.
Examples of the hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert
- butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, etc. straight-chain or branched C _1-6 alkyl group hexyl are preferred. Among them, a C _1-4 alkyl group is preferred. As the above groups R ² , R ³ , R ²¹ and R ³¹ , an unsubstituted hydrocarbon group is particularly preferred.

【００２５】上記式中、Ｒ⁴およびＲ⁵でそれぞれ示され
るＣ_1-10アルキル基としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル等の直鎖もしくは分枝状のアルキ
ル基等が挙げられる。なかでも、Ｃ_1-6アルキル基が好
ましく、特にＣ_1-4アルキル基が好ましい。上記式中、
Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって形成するＣ_1-4アルキレン
鎖としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン等が挙げられる。上記式中、ｎは０
〜３の整数を示すが、なかでも、１または２が好まし
い。上記式中、Ｒ¹¹はジオキソピロリジニル、モノまた
はジオキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアゾリ
ジニル、ジオキソチアゾリジニル、１−メチル−ジオキ
ソイミダゾリニル、ジオキソオキサゾリニル、ジオキソ
テトラヒドロイソチアゾリニルまたはジオキソオキサジ
アゾリジニル等を示すが、なかでも、２,５−ジオキソ
ピロリジニル、４−オキソピペリジニル、２,６−ジオ
キソピペリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニ
ル、２,４−ジオキソチアゾリジニル、１−メチル−２,
４−ジオキソイミダゾリニル、２,４−ジオキソオキサ
ゾリジニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−イ
ソチアゾリニルまたは２,４−ジオキソオキサジアゾリ
ジニルが好ましい。In the above formula, the C _1-10 alkyl group represented by R ⁴ and R ⁵ includes, for example, methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec
Linear or branched alkyl groups such as -butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, and hexyl. Among them, a C _1-6 alkyl group is preferable, and a C _1-4 alkyl group is particularly preferable. In the above formula,
Examples of the C _1-4 alkylene chain formed by R ⁴ and R ⁵ together include methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene. In the above formula, n is 0
It represents an integer of from 1 to 3, with 1 or 2 being preferred. In the above formula, R ¹¹ is dioxopyrrolidinyl, mono- or dioxopiperidinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, dioxothiazolidinyl, 1-methyl-dioxoimidazolinyl, dioxooxazolinyl, dioxotetrahydro Examples thereof include isothiazolinyl and dioxooxadiazolidinyl, among which 2,5-dioxopyrrolidinyl, 4-oxopiperidinyl, 2,6-dioxopiperidinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, , 4-Dioxothiazolidinyl, 1-methyl-2,
4-Dioxoimidazolinyl, 2,4-dioxooxazolidinyl, 1,1-dioxotetrahydro-2H-isothiazolinyl or 2,4-dioxooxadiazolidinyl is preferred.

【００２６】本発明の式（１）の化合物は、式The compound of the formula (1) of the present invention has the formula

【化１８】 ［式中の各記号は前記と同意義を有する］で表わされる
（２Ｒ，４Ｓ）配位の光学活性体が好ましい。さらに、
（２Ｓ，４Ｒ）配位の化合物を実質的に含まず、光学純
度が１００％に近いほど好ましい。Embedded image [The symbols in the formula have the same meanings as described above]. further,
It is preferable that the compound does not substantially contain a (2S, 4R) -coordinated compound and has an optical purity close to 100%.

【００２７】本発明の化合物（Ｉ）は、下記反応式で示
されるとおり、式（II）で表わされる化合物（その光学
活性体を含む）、そのカルボキシル基における反応性誘
導体またはその塩と、式（III）で表わされる化合物、
そのアミノ基における反応性誘導体またはその塩とを反
応させることによって製造される。As shown in the following reaction formula, the compound (I) of the present invention comprises a compound represented by the formula (II) (including its optically active form), a reactive derivative at the carboxyl group or a salt thereof, A compound represented by (III),
It is produced by reacting a reactive derivative at the amino group or a salt thereof.

【００２８】[0028]

【数１】 (Equation 1)

【００２９】式（II）で表わされる化合物（その光学活
性体を含む）のカルボキシル基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物（例、酸塩化物等）；酸
アジ化物；酸無水物［例えばジアルキルリン酸、フェニ
ルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロ
ゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン
酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸
等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イ
ソ酪酸ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリ
クロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸
等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対
称酸無水物］、活性化アミド［例、イミダゾ−ル、４−
置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ル
またはテトラゾ−ルとの活性化アミド］、活性化エステ
ル［例、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、
トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエ
ステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニ
ルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等
の活性化エステル等］；エステル［例，Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−(１Ｈ)−ピ
リドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾ−ル等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル］等が挙
げられる。これら反応性誘導体は、使用する式（ＩＩ）
で表わされる化合物の種類によって任意に選択すること
ができる。式（ＩＩ）で表わされる化合物の反応性誘導
体の好適な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例え
ばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ−
ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩等のよう
な塩基塩が挙げられる。Suitable reactive derivatives at the carboxyl group of the compound represented by the formula (II) (including its optically active form) include acid halides (eg, acid chlorides); acid azides; acid anhydrides [For example, substituted phosphoric acids such as dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, dialkyl phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, and sulfonic acid such as methanesulfonic acid, Mixed anhydrides with acids such as, for example, aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, pivalic acid isobutyrate, pentanoic acid, isopentanoic acid, trichloroacetic acid or aromatic carboxylic acids such as benzoic acid; symmetric acids Anhydride], activated amide [eg, imidazole, 4-
Activated amide with substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole], activated ester [eg, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl ester, vinyl ester,
Propargyl ester, p-nitrophenyl ester,
Trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester, p-nitrophenylester, p-cresylthioester, carboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-quinolylthioester Activated ester, etc.]; ester [eg, N, N-dimethylhydroxyamine, 1-hydroxy-2- (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy-1H-benzotriazo- And an ester with an N-hydroxy compound such as These reactive derivatives have the formula (II)
Can be arbitrarily selected depending on the type of the compound represented by Suitable salts of the reactive derivative of the compound represented by the formula (II) include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt such as trimethylamine Salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N-
Base salts such as organic base salts such as dibenzylethylenediamine salt are exemplified.

【００３０】式（III）で表わされる化合物のアミノ基
における好適な反応性誘導体の例としては、例えば、式
（III）で表わされる化合物とアルデヒド、ケトン等の
ようなカルボニル化合物との反応によって生成するシッ
フ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；式
（III）で表わされる化合物とビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトア
ミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル
化合物との反応によって生成するシリル誘導体；式（II
I）で表わされる化合物と三塩化リンまたはホスゲンと
の反応によって生成する誘導体等が挙げられる。上記
［数１］に示される本発明反応は、アルコール類（例、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール、３−ペンタノール等）、芳
香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン
等）、ハロゲン化炭化水素類（例、四塩化炭素、１,２
−ジクロルエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、モ
ノクロロメタン、塩化エチレン等）、飽和炭化水素類
（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エー
テル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン、イソプロピルエーテル
等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン
等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニト
リル等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド
等）、アミド類（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド等）、エステル類（例、酢酸メ
チル、酢酸エチル等）、カルボン酸類（例、酢酸、プロ
ピオン酸）、三級アミン類（例、ピリジン等）等の反応
に悪影響を及ぼさない有機溶媒や、これらの常用の溶媒
と水との混合物中で行なわれる。特に、水、例えばメタ
ノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類、アセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用
の溶媒中で行うのが好ましい。Examples of suitable reactive derivatives at the amino group of the compound of the formula (III) include, for example, those formed by the reaction of the compound of the formula (III) with a carbonyl compound such as an aldehyde or ketone. A Schiff base-type imino or an enamine-type tautomer thereof; by reacting a compound represented by the formula (III) with a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea, etc. Formed silyl derivative; Formula (II)
Derivatives formed by the reaction of the compound represented by I) with phosphorus trichloride or phosgene, and the like. The reaction of the present invention represented by the above [Equation 1] is based on alcohols (eg,
Methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 3-pentanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, carbon tetrachloride, , 2
-Dichloroethane, dichloromethane, chloroform, monochloromethane, ethylene chloride, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane, etc.), ethers (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran,
Dioxane, dimethoxyethane, isopropyl ether, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), amides (N, N -Dimethylformamide, N, N
Organic solvents that do not adversely affect the reaction of dimethylacetamide, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), carboxylic acids (eg, acetic acid, propionic acid), tertiary amines (eg, pyridine, etc.) Alternatively, the reaction is performed in a mixture of these conventional solvents and water. In particular, water, for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate,
It is preferably carried out in a conventional solvent such as N, N-dimethylformamide, pyridine.

【００３１】本反応において、式（ＩＩ）で表わされる
化合物を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合に
は、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ'−モルホリノエチルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ'−ジエチルカ
ルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ'−カルボニルビス（２−メ
チルイミダゾ−ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−1
−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸
エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；ジ
フェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサ
リル；例えばクロロギ酸エチル；クロロギ酸イソプロピ
ル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィ
ン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリ
ウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソ
オキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾ−ル；１−(ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−
ル;Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン
等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤ−試
薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うと、反
応が促進されるので、好ましい。In the present reaction, when the compound represented by the formula (II) is used in the form of a free acid or a salt thereof, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide;N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide N-cyclohexyl-N ′-(4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N′-diethylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; N'-carbonylbis (2-methylimidazole); pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine; diphenylketene-N-cyclohexylimine; ethoxyacetylene; 1-alkoxy-1
Trialkyl phosphite; ethyl polyphosphate; isopropyl polyphosphate; phosphorus oxychloride; diphenylphosphoryl azide; thionyl chloride; oxalyl chloride; for example, ethyl chloroformate; lower alkyl haloformate such as isopropyl chloroformate; triphenylphosphine 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt, 2-ethyl-5- (m-sulfophenyl) isoxazolium hydroxide inner salt; N-hydroxybenzotriazole; 1- (p -Chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazo-
The reaction is carried out in the presence of a conventional condensing agent such as a so-called Vilsmeier reagent prepared by the reaction of N, N'-dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride and the like. , Since the reaction is promoted.

【００３２】本反応は、また、アルカリ金属炭酸水素塩
（例、炭酸水素ナトリウム）、トリ（Ｃ_1-4）アルキル
アミン（例、トリメチルアミン）、ピリジン、Ｎ−（Ｃ
_1-4)−アルキルモルホリン（例、Ｎ−メチルモルホリ
ン）、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アルキルベンジルアミン
（Ｎ,Ｎ−ジメチルベンジルアミン）等の無機塩基また
は有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に限
定されないが、通常は冷却下ないし加温下（約−１０〜
１２０℃、好ましくは約−５〜５０℃）に反応が行われ
る。反応時間は通常約０.５時間〜約１００時間、好ま
しくは約１時間〜約５０時間である。式（III）で表さ
れる化合物に、本反応に妨げとなる他の活性な置換基が
存在する場合には、本反応に付す前に、通常の方法に従
って当該置換基を保護し、本反応の終了後に脱保護する
ことが好ましい。This reaction can also be carried out using an alkali metal bicarbonate (eg, sodium bicarbonate), tri (C _1-4 ) alkylamine (eg, trimethylamine), pyridine, N- (C
_1-4 ) -Alkylmorpholine (eg, N-methylmorpholine), N, N-di ( _C1-4 ) alkylbenzylamine (N, N-dimethylbenzylamine) and other inorganic or organic bases May go. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually under cooling or heating (about -10 to 10).
The reaction is carried out at 120C, preferably about -5 to 50C). The reaction time is generally about 0.5 hour to about 100 hours, preferably about 1 hour to about 50 hours. When the compound represented by the formula (III) has another active substituent which hinders the present reaction, the substituent is protected according to a usual method before subjecting to the reaction, It is preferable to deprotect after completion of the above.

【００３３】このようにして得られる化合物（Ｉ）また
はその塩は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離、精製することができる。式（II）で
表わされる化合物またはそれらのカルボキシ基における
反応性誘導体（本発明方法において、原料化合物として
用いられる）は、自体公知の方法、例えば、特開平０８
−２３１５６９号公報に開示されている方法またはそれ
に準じる方法により製造することができる。The compound (I) or a salt thereof thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. be able to. Compounds represented by the formula (II) or their reactive derivatives at the carboxy group (used as a starting compound in the method of the present invention) can be prepared by a method known per se, for example,
It can be produced by the method disclosed in JP-A-231569 or a method analogous thereto.

【００３４】式（III）で表わされる化合物において、
ｎが１であり、Ｒ¹で示される非芳香族複素環基が窒素
原子において結合手を有している化合物は、下記反応式
に示す方法もしくはそれに準じる方法、あるいは後述の
参考例に記載する方法もしくはそれに準じる方法で製造
することができる。In the compound represented by the formula (III),
Compounds in which n is 1 and the non-aromatic heterocyclic group represented by R ¹ has a bond at the nitrogen atom are described in the method shown in the following reaction formula or a method analogous thereto, or described in Reference Examples described later. It can be produced by a method or a method analogous thereto.

【００３５】[0035]

【数２】 (Equation 2)

【００３６】すなわち、第１工程は、４−ニトロフェニ
ルアルキルハライドと置換基を有していてもよい非芳香
族複素環（ＨＲ¹¹で示される。Ｒ¹¹は、窒素原子におい
て結合手を有する非芳香族複素環基を示す。）とを塩基
の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより行われ
る。４−ニトロフェニルハライドとしては、４−ニトロ
ベンジルクロリド等が挙げられる。該塩基の好ましいも
のとしては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム
等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、１,８−
ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデセン−７−エン（Ｄ
ＢＵ）等の有機塩基等が挙げられる。溶媒としては、例
えば、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン
等）、ニトリル類（例、アセトニリル）、エーテル類
（例、テトラヒドロフラン）、エステル類（例、酢酸エ
チル）、アミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）などが挙げられる。反応温度は、約０〜６０℃であ
る。反応時間は、約０.５〜５０時間である。第２工程
では、還元反応が行われる。還元反応に用いる還元剤と
しては、たとえば金属（例、鉄、亜鉛、亜鉛アマルガム
等）またはクロム化合物の塩（例、塩化第一クロム、酢
酸第一クロム等）と有機または無機酸（例、酢酸、プロ
ピオン酸、塩酸等）との組み合わせ；金属触媒（例、パ
ラジウム炭素、ラネーニッケル等）の存在下での接触還
元などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例え
ば、アルコール類（例、メタノール、エタノール）、エ
ーテル類（例、テトラヒドフラン）、エステル類（例、
酢酸エチル）、カルボン酸類（例、酢酸）などが挙げら
れる。反応温度は約０〜６０℃である。反応時間は、約
０.５〜５０時間である。第３工程において、アミノ基
に基Ｒ²¹(Ｒ²¹は、置換基を有していてもよい炭化水素
基を示す。)を導入するには、例えば、Bulletin de la
Societe Chimique de France Partie 2, 1970, Issue
5, 1901-1907 に記載の方法と同様の方法またはこれに
準じる方法により行なうことができる。That is, in the first step, 4-nitrophenylalkyl halide and a non-aromatic heterocyclic ring which may have a substituent (represented by HR ^11. R ¹¹ is a non-aromatic hetero ring having a bond at a nitrogen atom. With an aromatic heterocyclic group) in an appropriate solvent in the presence of a base. Examples of 4-nitrophenyl halide include 4-nitrobenzyl chloride. Preferred examples of the base include, for example, inorganic bases such as sodium hydride and potassium carbonate, triethylamine, pyridine, 1,8-
Diazabicyclo [5,4,0] undecen-7-ene (D
Organic bases such as BU). Examples of the solvent include ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), ethers (eg, tetrahydrofuran), esters (eg, ethyl acetate), amides (eg, N, N -Dimethylformamide) and the like. The reaction temperature is about 0-60 ° C. The reaction time is about 0.5 to 50 hours. In the second step, a reduction reaction is performed. As the reducing agent used in the reduction reaction, for example, a metal (eg, iron, zinc, zinc amalgam, etc.) or a salt of a chromium compound (eg, chromic chloride, chromium acetate, etc.) and an organic or inorganic acid (eg, acetic acid) , Propionic acid, hydrochloric acid, etc.); catalytic reduction in the presence of a metal catalyst (eg, palladium carbon, Raney nickel, etc.). Examples of the solvent used include alcohols (eg, methanol, ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran), and esters (eg,
Ethyl acetate), carboxylic acids (eg, acetic acid) and the like. The reaction temperature is about 0-60 ° C. The reaction time is about 0.5 to 50 hours. In the third step, for introducing a group R ²¹ (R ²¹ represents a hydrocarbon group which may have a substituent) to the amino group, for example, Bulletin de la
Societe Chimique de France Partie 2, 1970, Issue
The method can be carried out by the same method as described in 5, 1901-1907 or a method analogous thereto.

【００３７】化合物（III）［化合物（III'）を含
む。］は、本発明の化合物（Ｉ）を製造するための原料
化合物として用いることができる。Compound (III) [Including compound (III '). ] Can be used as a raw material compound for producing the compound (I) of the present invention.

【００３８】本発明の原料化合物（II）、（III）や目
的化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が
好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無
機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸
との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム
塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例として
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げ
られる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、
オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩
の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸などとの塩が挙げられる。The salts of the starting compounds (II), (III) and the target compound (I) of the present invention are preferably pharmaceutically acceptable salts, for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, and inorganic bases. Examples thereof include salts with acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt. Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine,
Salts with N, N'-dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned. Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid,
Tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid,
Salts with methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be mentioned. Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, arginine, lysine,
Salts with ornithine and the like can be mentioned, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid.

【００３９】本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグは、
生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応に
より化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に
酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化
する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合
物（Ｉ）に変化する化合物をいう。本発明の化合物
（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）が置換基
としてアミノ基を有する場合にそのアミノ基がアシル
化、アルキル化、リン酸化された化合物；化合物（Ｉ）
が置換基として水酸基を有する場合にその水酸基がアシ
ル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物；
化合物（Ｉ）が置換基としてカルボキシル基を有する場
合にそのカルボキシル基がエステル化、アミド化された
化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方
法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。ま
た、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０
年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９
８頁に記載されているような、生理的条件で化合物
（Ｉ）に変化するものであってもよい。The prodrug of the compound (I) of the present invention is
A compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be converted into compound (I), or is hydrolyzed by stomach acid, etc. It refers to a compound that undergoes decomposition or the like to change to compound (I). As a prodrug of the compound (I) of the present invention, when the compound (I) has an amino group as a substituent, the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated; the compound (I)
Has a hydroxyl group as a substituent, wherein the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated;
When the compound (I) has a carboxyl group as a substituent, examples thereof include a compound in which the carboxyl group is esterified or amidated. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se. The prodrug of compound (I) is available from Hirokawa Shoten 1990
Annual Development of Pharmaceuticals, Volume 7, Molecular Design, 163 pages to 19
It may be a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described on page 8.

【００４０】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、強
力な骨形成促進作用、軟骨形成促進作用、軟骨破壊抑制
作用、軟骨細胞分化誘導促進作用を有し、しかも安定
性、吸収性（特に、経口吸収性）、体内利用性等の臨床
上有用な性質に優れている。しかも、毒性は低い。従っ
て、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、哺乳動物
（例、ヒト、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、ネコ、ウ
シ、ブタ等）における種々の骨疾患、たとえば、骨粗鬆
症、骨折、軟骨欠損症、軟骨が関与する慢性関節リウマ
チ、軟骨が関与する変形性膝関節炎の予防ならびに治療
のために使用される。本発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は、優れたアルカリフォスファターゼ誘導活性を示す
ことから、優れた骨形成促進作用、軟骨形成促進作用を
有し、骨粗鬆症を含む代謝性骨疾患、代謝性軟骨疾患の
予防治療薬として有用である。また、このような作用を
有する本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を含有する骨
形成促進剤および軟骨形成促進剤は、整形外科領域にお
ける骨折、再骨折、骨欠損、骨軟化症、骨ベーチェット
病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎
（例えば、変形性膝関節炎）、軟骨が関与する変形性関
節症などの骨疾患や軟骨疾患の予防治療薬として、多発
性骨髄腫、肺癌、乳癌等の外科手術後の骨組織修復剤と
して、用いることができる。さらに、歯科領域において
は、歯周病の治療、歯周疾患における歯周組織欠損の修
復、人工歯根の安定化、顎堤形成および口蓋裂の修復な
どにも応用が期待できる。The compound (I) of the present invention or a salt thereof has a strong osteogenesis-promoting action, a chondrogenesis-promoting action, a cartilage destruction-suppressing action, a chondrocyte differentiation-inducing accelerating action, and has a stability and an absorbability (particularly, , Oral absorption), and clinically useful properties such as in vivo use. Moreover, its toxicity is low. Therefore, the compound (I) of the present invention or a salt thereof can be used for various bone diseases in mammals (eg, human, rat, mouse, dog, rabbit, cat, cow, pig, etc.), for example, osteoporosis, fracture, cartilage defect It is used for the prevention and treatment of rheumatoid arthritis involving cartilage and cartilage, and knee osteoarthritis involving cartilage. Since the compound (I) or a salt thereof of the present invention has excellent alkaline phosphatase-inducing activity, it has excellent bone formation-promoting action and cartilage formation-promoting action, and metabolic bone disease including osteoporosis, metabolic cartilage disease It is useful as a preventive and therapeutic drug for Further, the bone formation promoting agent and the chondrogenesis promoting agent containing the compound (I) of the present invention or a salt thereof having such an action can be used for bone fracture, refracture, bone defect, osteomalacia, bone behcet in the field of orthopedic surgery. For the prevention and treatment of bone diseases and cartilage diseases such as osteoarthritis, stiff myelitis, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis (eg, knee osteoarthritis), and cartilage; multiple myeloma, lung cancer It can be used as a bone tissue repair agent after surgery for breast cancer and the like. Furthermore, in the dental field, it can be expected to be applied to treatment of periodontal disease, repair of periodontal tissue defect in periodontal disease, stabilization of artificial roots, repair of ridges and cleft palate, and the like.

【００４１】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を、た
とえば骨粗鬆症、骨折、軟骨欠損症等の予防および治療
剤として使用する場合、その１日当たりの投与量は、患
者の状態や体重、投与の方法等により異なるが、経口投
与の場合、成人（体重５０ｋｇ）１人当たり活性成分
［本発明の化合物（Ｉ）またはその塩］として，約５か
ら１０００ｍｇ、好ましくは約１０から５００ｍｇであ
り、１から３回に分けて投与する。非経口投与の場合、
成人（体重５０ｋｇ）１人当たり活性成分［本発明の化
合物（Ｉ）またはその塩］として，約１から３０００ｍ
ｇ、好ましくは約１０から３００ｍｇであり、１から３
回に分けて投与する。When the compound (I) of the present invention or a salt thereof is used as a prophylactic or therapeutic agent for osteoporosis, bone fracture, cartilage defect and the like, the daily dose depends on the condition, weight, Depending on the method, etc., in the case of oral administration, the amount of the active ingredient [compound (I) of the present invention or a salt thereof] per adult (body weight 50 kg) is about 5 to 1000 mg, preferably about 10 to 500 mg, and It is administered in three divided doses. For parenteral administration,
As an active ingredient [compound (I) of the present invention or a salt thereof] per adult (body weight 50 kg), about 1 to 3000 m
g, preferably about 10 to 300 mg, 1 to 3
Administer in divided doses.

【００４２】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、他
の骨吸収抑制剤または骨形成促進剤と併用することがで
きる。該併用剤としては、たとえば、ビタミンＤ₃類
（例、１α−ヒドロキシビタミンＤ₃、１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ₃，フロカルシトリオール、セカ
ルシフェロール等）、カルシトニン類（例、ウナギカル
シトニン、サケカルシトニン、ブタカルシトニン、アビ
カトニン等）、ビスホスホン酸類（例、エチドロネー
ト、シマドロネート、アレンドロネート、チルドロネー
ト、リセドロネート、クロドロネート等）、性ホルモン
関連化合物（例、チボロン、エストラジオール、オサテ
ロン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、オルメロキ
シフェン、タモキシフェン、ミフェブリストン等）、イ
プリフラボン、ビタミンＫ₂（例、メナテトレノン）、
フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）類
（例、ＰＴＨ（１−３４），ＰＴＨ（１−８４），ＰＴ
Ｈ（１−３６）等）が挙げられる。The compound (I) of the present invention or a salt thereof can be used in combination with another bone resorption inhibitor or bone formation promoter. Examples of the concomitant drug include vitamin D ₃ (eg, 1α-hydroxyvitamin D ₃ , 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ , flocalcitriol, cecalciferol, etc.), calcitonin (eg, eel calcitonin, salmon) Calcitonin, porcine calcitonin, avicatonin, etc.), bisphosphonic acids (eg, etidronate, simadronate, alendronate, tiludronate, risedronate, clodronate, etc.), sex hormone-related compounds (eg, tibolone, estradiol, osaterone, raloxifene, droloxifene, olme) Roxifene, tamoxifen, mifebristone, etc.), ipriflavone, vitamin K ₂ (eg, menatetrenone),
Sodium fluoride, parathyroid hormone (PTH) (eg, PTH (1-34), PTH (1-84), PT
H (1-36)).

【００４３】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、薬
学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤
などの液状製剤として経口または非経口的に投与するこ
とができる。また、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤（クレ
ーム剤も含む）、硬膏剤、テープ剤、ローション剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤などの経皮投与製剤とするこ
ともできる。薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、
甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤
の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニト
ール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など
が挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な
例としては、例えば結晶セルロース、α化でんぷん、白
糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の
好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
スなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば
注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロ
ゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。The compound (I) of the present invention or a salt thereof is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier to prepare a solid preparation such as tablets, capsules, granules and powders; or a liquid preparation such as syrups and injections. Can be administered orally or parenterally. Transdermal preparations such as patches, cataplasms, ointments (including claims), plasters, tapes, lotions, solutions, suspensions, emulsions and sprays can also be made. Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; solvents and dissolution aids in liquid preparations. , A suspending agent, an isotonic agent, a buffer, a soothing agent and the like. Also, if necessary, preservatives, antioxidants, stabilizers, coloring agents,
Pharmaceutical additives such as sweeteners can also be used. Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, and the like. Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, pregelatinized starch, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferred examples of the disintegrant include, for example, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium,
Examples include croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose. Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.

【００４４】必要により、味のマスキング、腸溶性ある
いは持続性の目的のため、自体公知の方法でコーティン
グすることにより、経口投与製剤とすることもできる。
そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リオキシエチレングリコール、ツイーン８０、ブルロニ
ックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
メチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギ
ット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル
酸共重合体）などが用いられる。If necessary, the preparation can be prepared for oral administration by coating it with a method known per se for the purpose of taste masking, enteric coating or sustainability.
Examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Bruronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (ROHM) Company, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and the like.

【００４５】溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリ
ン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子物質などが挙げられ
る。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウ
ム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無
痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール
などが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えば
パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢
酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例
としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げ
られる。Preferred examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, and the like.
Examples include sodium carbonate and sodium citrate. Preferred examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol ,
Examples include hydrophilic polymer substances such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Suitable examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Preferred examples of the buffer include phosphate, acetate, and the like.
Buffers such as carbonates and citrates are included. Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like. Preferable examples of the preservative include, for example, p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.

【００４６】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、上
述のような通常の製剤化技術による製剤としてばかりで
はなく、徐放化の技術によって徐放性製剤として用いる
こともできる。徐放性製剤の製造法としては、例えば特
開平９−２６３５４５号公報に記載されるように、乳酸
−グリコール酸共重合物等の脂肪族ポリエステルに水中
乾燥法、相分離法、噴霧乾燥法等の方法により分散させ
る方法が挙げられる。これらの方法によって得られる徐
放性製剤は、例えばマイクロカプセル、またはマイクロ
スフェアの懸濁液として、局所的に投与することができ
る。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、特開
平１０−３３８６４６号公報に記載されるように、ポリ
エチレングリコールと共に医薬組成物へ配合されること
も好ましい。The compound (I) of the present invention or a salt thereof can be used not only as a preparation by the usual formulation technique as described above, but also as a sustained-release preparation by a sustained-release technique. As a method for producing a sustained-release preparation, for example, as described in JP-A-9-263545, an aliphatic polyester such as a lactic acid-glycolic acid copolymer is dried in water, a phase separation method, a spray drying method and the like. And the method of dispersing by the above method. Sustained-release preparations obtained by these methods can be administered locally, for example, as microcapsules or suspensions of microspheres. Further, as described in JP-A-10-338646, the compound (I) or a salt thereof of the present invention is preferably incorporated into a pharmaceutical composition together with polyethylene glycol.

【００４７】さらに、関節腔内へ局所投与剤として直接
投与するような場合には、注射用ヒアルロン酸製剤（例
えば、科研製薬製：アルツ注）を分散媒として、化合物
（Ｉ）またはその塩を分散することにより調製すること
ができる。分散媒中に用いられるヒアルロン酸は、その
非毒性塩を用いてもよく、その例としてはナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシ
ウムなどのアルカリ土類金属塩があげられ、とりわけナ
トリウム塩が好ましく用いられる。ヒアルロン酸および
その非毒性塩としては分子量約２０万〜５００万（粘度
法）、好ましくは約５０万〜３００万、さらに好ましく
は約７０万〜２５０万のものが用いられる。本分散剤に
おけるヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムの最
終濃度は１％（ｗ／ｖ）未満が粘度として適当であり各
種操作、投与の容易さなどの点で好ましく、とりわけ約
０.０２〜１％未満が好ましく、さらに好ましくは約０.
１〜１％（ｗ／ｖ）である。上記分散媒には、自体公知
の方法により、ｐＨ調節剤、局所麻酔剤、抗生物質、溶
解補助剤、等張化剤、吸着防止剤、グリコサミノグリカ
ン、多糖類などを含有させてもよい。その好ましい例と
しては、マンニトール、ソルビトール、食塩、グリシ
ン、酢酸アンモニウム、あるいは実質的に薬理活性を示
さずに体液内に注入しうる水溶性蛋白などが挙げられ
る。該グリコサミノグリカンとしては、ヒアルロン酸、
コンドロイチン、コンドロイチン硫酸Ａ,コンドロイチ
ン硫酸Ｃ,デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、
ケラタン硫酸などが挙げられる。該多糖類としては、ア
ルギニン酸のような酸性多糖類が挙げられる。上記水溶
性蛋白としては、水、生理食塩水または緩衝液に溶解す
るものであればよく、例えばヒト血清アルブミン、ヒト
血清グロブリン、コラーゲン、ゼラチンなどが挙げられ
る。分散媒中に水溶性蛋白を含有する場合の該水溶性蛋
白の含有量としては、一回投与の製剤あたり、好ましく
は０.０５〜５０ｍｇ、さらに０.５〜２０ｍｇが好まし
く、より好ましくは０.７５〜１０ｍｇである。上記ｐ
Ｈ調節剤としては、たとえばグリシン、酢酸アンモニウ
ム、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられ
る。上記局所麻酔剤としては、例えばクロロブタノー
ル、塩酸キシロカインなどが挙げられる。上記抗生物質
としては、たとえばゲンタマイシンなどが挙げられる。
上記溶解補助剤としては、例えばグリセリン、ポリエチ
レングリコール４００などが挙げられる。上記等張化剤
としては、たとえばマンニトール、ソルビトール、塩化
ナトリウムなどが挙げられる。上記吸着防止剤として
は、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートなどが挙げられる。また、該製剤は、リン酸または
その塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム
等）を含有していてもよい。注射剤にリン酸またはその
塩が含まれる場合、その注射剤中のリン酸ナトリウムあ
るいはリン酸カリウムの濃度は約０.１ｍＭないし５０
０ｍＭであり、約１ｍＭないし１００ｍＭのときが好ま
しい。Further, in the case of direct administration into a joint cavity as a topical agent, compound (I) or a salt thereof may be prepared by using a hyaluronic acid preparation for injection (eg, manufactured by Kaken Pharmaceutical Co., Ltd .: Alz Injection) as a dispersion medium. It can be prepared by dispersing. Hyaluronic acid used in the dispersion medium may use a non-toxic salt thereof, for example, sodium,
Examples thereof include alkali metal salts such as potassium, and alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium. Particularly, a sodium salt is preferably used. Hyaluronic acid and nontoxic salts thereof have a molecular weight of about 200,000 to 5,000,000 (viscosity method), preferably about 500,000 to 3,000,000, and more preferably about 700,000 to 2.5,000,000. The final concentration of hyaluronic acid or sodium hyaluronate in the dispersant is preferably less than 1% (w / v) as a viscosity, and is preferable in terms of various operations and ease of administration, and particularly preferably about 0.02 to less than 1%. Is more preferable, and more preferably about 0.5.
1-1% (w / v). The dispersion medium may contain a pH adjuster, a local anesthetic, an antibiotic, a solubilizing agent, an isotonic agent, an anti-adsorption agent, a glycosaminoglycan, a polysaccharide and the like by a method known per se. . Preferred examples thereof include mannitol, sorbitol, salt, glycine, ammonium acetate, and a water-soluble protein that can be injected into a body fluid without substantially exhibiting pharmacological activity. Examples of the glycosaminoglycan include hyaluronic acid,
Chondroitin, chondroitin sulfate A, chondroitin sulfate C, dermatan sulfate, heparin, heparan sulfate,
Keratan sulfate and the like. Examples of the polysaccharide include an acidic polysaccharide such as arginic acid. The water-soluble protein may be any protein soluble in water, physiological saline or buffer, and includes, for example, human serum albumin, human serum globulin, collagen, gelatin and the like. When the water-soluble protein is contained in the dispersion medium, the content of the water-soluble protein is preferably from 0.05 to 50 mg, more preferably from 0.5 to 20 mg, more preferably from 0 to 50 mg, per one administration of the preparation. .75 to 10 mg. The above p
Examples of the H regulator include glycine, ammonium acetate, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide and the like. Examples of the local anesthetic include chlorobutanol and xylocaine hydrochloride. Examples of the antibiotic include gentamicin and the like.
Examples of the solubilizer include glycerin and polyethylene glycol 400. Examples of the tonicity agent include mannitol, sorbitol, sodium chloride and the like. Examples of the adsorption inhibitor include polyoxyethylene sorbitan monooleate. In addition, the preparation may contain phosphoric acid or a salt thereof (eg, sodium phosphate, potassium phosphate, and the like). When phosphoric acid or a salt thereof is contained in the injection, the concentration of sodium phosphate or potassium phosphate in the injection is about 0.1 mM to 50 mM.
0 mM, preferably about 1 mM to 100 mM.

【００４８】[0048]

【実施例】以下に参考例、実施例および試験例を挙げ、
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。 参考例１３−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキソチアゾ
リジンの製造： ４−ニトロベンジルブロミド（８.００
ｇ）および炭酸カリウム（７.６８ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（８０ｍｌ）溶液に２,４−
チアゾリジンジオン（６.５１ｇ）を加え室温で１４時
間撹拌した。不溶物を濾別した後、母液を減圧下に濃縮
した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、希塩酸、水、飽和
食塩水の順で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ₄)後に溶媒を減
圧下留去し、析出した結晶を減圧濾過し、３−（４−ニ
トロベンジル）−２,４−ジオキソチアゾリジン（８.４
５ｇ,３４％）を得た。３−（４−ニトロベンジル）−
２,４−ジオキソチアゾリジン（８.２５ｇ）をエタノー
ル（４００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）との混合
溶液に溶解し、５％パラジウム炭素（２.００ｇ）を用
いて水素気流中室温で８時間撹拌した。不溶物を濾別し
た後、母液を減圧下留去し、析出した結晶を濾取した。
イソプロピルエーテルから再結晶して、標記化合物
（６.２９ｇ,８７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃) δ:3.60-3.80 (2H, m), 3.90 (2
H, s), 4.65 (2H, s), 6.61 (2H, d,J=8.4Hz), 7.22 (2
H, d, J = 8.4Hz).EXAMPLES Reference examples, examples and test examples are given below.
The present invention will be described in more detail, but the present invention is not limited thereto. Reference Example 1 3- (4-aminobenzyl) -2,4-dioxothiazo
Preparation of lysine: 4-nitrobenzyl bromide (8.00
g) and potassium carbonate (7.68 g) in N, N-dimethylformamide (DMF) (80 ml).
Thiazolidinedione (6.51 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After filtering off insolubles, the mother liquor was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, and washed with diluted hydrochloric acid, water, and saturated saline in this order. After drying (MgSO ₄ ), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were filtered under reduced pressure to give 3- (4-nitrobenzyl) -2,4-dioxothiazolidine (8.4).
(5 g, 34%). 3- (4-nitrobenzyl)-
2,4-Dioxothiazolidine (8.25 g) is dissolved in a mixed solution of ethanol (400 ml) and ethyl acetate (400 ml), and 5% palladium on carbon (2.00 g) is used for 8 hours at room temperature in a hydrogen stream. Stirred. After filtering off the insoluble matter, the mother liquor was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration.
Recrystallization from isopropyl ether gave the title compound (6.29 g, 87%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.60-3.80 (2H, m), 3.90 (2
H, s), 4.65 (2H, s), 6.61 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.22 (2
(H, d, J = 8.4Hz).

【００４９】参考例２〜８ 参考例１と同様の方法で、次の［表１］の化合物を得
た。Reference Examples 2 to 8 In the same manner as in Reference Example 1, the following compounds in Table 1 were obtained.

【００５０】[0050]

【表１】 [Table 1]

【００５１】参考例９５−（４−アミノベンジル）−２,４−オキサゾリジン
ジオンの製造： ３−（４−アミノフェニル）−２−ヒド
ロキシプロピオン酸メチルエステル（４.５０ｇ）およ
びトリエチルアミン（３.２ｍｌ）のアセトニトリル溶
液（５０ｍｌ）に、ベンジルオキシカルボニルクロリド
（５.９ｍｌ）を氷冷下に加えた後、室温で３０分撹拌
した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、酢
酸エチル層を塩化アンモニウム水溶液、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）させた。溶媒を減圧下に留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３−（４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２−ヒドロ
キシプロピオン酸メチルエステル（５.６１ｇ,７４％）
を得た。３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフ
ェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
（４.８８ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液
（１２０ｍｌ）に２Ｎ水酸化カリウム水溶液（１４ｍ
ｌ）を氷冷下に加えた後、室温で４時間撹拌した。反応
液を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層は塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水の
順で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を減圧下に留去
した。析出した結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、
３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）
−２−ヒドロキシプロピオン酸（４.２０ｇ,９０％）を
得た。３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェ
ニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸（４.２０ｇ）お
よびトリエチルアミン（８.３ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２
００ｍｌ）にクロロ炭酸エチル（４.３ｍｌ）を−10℃
で加え、同温度で１時間攪拌した後、アンモニア水溶液
（２８％,１５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層
は塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄
した後、乾燥(ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去し、３−（４
−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２−エ
トキシカルボニルオキシプロパンアミド（５.１１ｇ,９
７％）を得た。３−（４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノフェニル）−２−エトキシカルボニルオキシプロパ
ンアミド（４.５６ｇ）のアセトニトリル溶液（２００
ｍｌ）に１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウ
ンデセン（ＤＢＵ)（３.８ｍｌ）を加え、室温で１２時
間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、これを酢酸エチ
ルに溶解させた。酢酸エチル層は塩化アンモニウム水溶
液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)
し、溶媒を減圧下に留去した。析出した結晶は濾取した
後、イソプロピルエーテル−ヘキサン混合溶媒で洗浄
し、５−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニ
ル）メチル−２,４−オキサゾリジンジオン（３.６６
ｇ,８４％）を得た。５−（４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノフェニル）メチル−２,４−オキサゾリジン
ジオン（３.４６ｇ）のエタノール溶液（２００ｍｌ）
に５％パラジウム炭素（０.４０ｇ）を加え、水素気流
中３０分撹拌した。不溶物を濾別した後、母液を減圧下
に濃縮して、析出した結晶を濾取し、イソプロピルエー
テル-ヘキサン混合溶媒で洗浄し、標記化合物（２.１０
ｇ,１００％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ: 2.86(1H, dd, J=15.
0, 5.4Hz), 3.00(1H, dd, J=15.0, 4.4Hz), 5.12(1H, d
d, J=5.4, 4.4Hz), 6.47(2H, d, J=8.4Hz), 6.83(2H,
d, J=8.4Hz).Reference Example 9 5- (4-aminobenzyl) -2,4-oxazolidine
Preparation of dione: To a solution of 3- (4-aminophenyl) -2-hydroxypropionic acid methyl ester (4.50 g) and triethylamine (3.2 ml) in acetonitrile (50 ml) was added benzyloxycarbonyl chloride (5.9 ml). After the addition under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was washed with an aqueous solution of ammonium chloride, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline in this order, and dried (MgSO ₄ ). The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography, and 3- (4-benzyloxycarbonylaminophenyl) -2-hydroxypropionic acid methyl ester (5.61 g, 74%).
I got To a solution of 3- (4-benzyloxycarbonylaminophenyl) -2-hydroxypropionic acid methyl ester (4.88 g) in tetrahydrofuran (THF) (120 ml) was added a 2N aqueous potassium hydroxide solution (14 m).
After l) was added under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.The ethyl acetate layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution, water and saturated saline in this order, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off under reduced pressure. did. The precipitated crystals are washed with isopropyl ether,
3- (4-benzyloxycarbonylaminophenyl)
-2-Hydroxypropionic acid (4.20 g, 90%) was obtained. A solution of 3- (4-benzyloxycarbonylaminophenyl) -2-hydroxypropionic acid (4.20 g) and triethylamine (8.3 ml) in THF (2
Ethyl chlorocarbonate (4.3 ml) at −10 ° C.
After stirring at the same temperature for 1 hour, an aqueous ammonia solution (28%, 15 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution, water and saturated saline in this order, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off.
-Benzyloxycarbonylaminophenyl) -2-ethoxycarbonyloxypropanamide (5.11 g, 9
7%). 3- (4-benzyloxycarbonylaminophenyl) -2-ethoxycarbonyloxypropanamide (4.56 g) in acetonitrile (200
1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) (3.8 ml) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and this was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with an aqueous solution of ammonium chloride, water and saturated saline in this order, and dried (MgSO ₄ ).
Then, the solvent was distilled off under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a mixed solvent of isopropyl ether and hexane, and washed with 5- (4-benzyloxycarbonylaminophenyl) methyl-2,4-oxazolidinedione (3.66).
g, 84%). 5- (4-benzyloxycarbonylaminophenyl) methyl-2,4-oxazolidinedione (3.46 g) in ethanol (200 ml)
Was added with 5% palladium carbon (0.40 g), and the mixture was stirred in a hydrogen stream for 30 minutes. After the insolubles were filtered off, the mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with a mixed solvent of isopropyl ether and hexane, and the title compound (2.10.
g, 100%). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.86 (1 H, dd, J = 15.
0, 5.4Hz), 3.00 (1H, dd, J = 15.0, 4.4Hz), 5.12 (1H, d
d, J = 5.4, 4.4Hz), 6.47 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.83 (2H,
d, J = 8.4Hz).

【００５２】参考例１０２−（４−アミノベンジル）−３,５−ジオキソ−１,
２,４−オキサジアゾリジンの製造： Ｎ−ヒドロキシ−
４−ニトロベンジルアミン（３.０３ｇ）、酢酸（９ｍ
ｌ）および水（１８ｍｌ）の混合液に、シアン酸カリウ
ム（７.８５ｇ）の水溶液（１８ｍＬ）を滴下して、室
温で一晩撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した
後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−（４−ニトロベンジル）尿素（２.５ｇ,６６％）
を得た。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）
尿素（２.５ｇ）、クロロ炭酸エチル（１.９３ｇ）、Ｔ
ＨＦ（５０ｍl）および水（１００ｍｌ）の溶液に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を加え、一晩加熱
還流した。反応液を酢酸エチルにあけ、有機層を分取の
後、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)
し、減圧下に濃縮し、析出した結晶を濾取してイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、２−（４−ニトロベンジル）−
３,５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジンを
得た。これをエタノール（１００ｍｌ）に溶解させた溶
液に、５％パラジウム炭素（０.３ｇ）を添加し、水素
気流中にて水素添加して、標記化合物（０.６３ｇ,１７
％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：3.34(2H, s), 7.30
(2H, d, J=8.4), 7.75(2H, d, J=8.4)．Reference Example 10 2- (4-aminobenzyl) -3,5-dioxo-1,
Preparation of 2,4-oxadiazolidine: N-hydroxy-
4-nitrobenzylamine (3.03 g), acetic acid (9 m
An aqueous solution (18 mL) of potassium cyanate (7.85 g) was added dropwise to a mixture of 1) and water (18 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried (MgSO ₄ ), concentrated, and N-hydroxy-N- (4-nitrobenzyl) urea (2.5 g, 66%)
I got N-hydroxy-N- (4-nitrobenzyl)
Urea (2.5 g), ethyl chlorocarbonate (1.93 g), T
1N in a solution of HF (50 ml) and water (100 ml)
An aqueous sodium hydroxide solution (35 ml) was added, and the mixture was heated under reflux overnight. The reaction solution was poured into ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with water and saturated saline, and dried (MgSO ₄ )
The mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with isopropyl ether, and treated with 2- (4-nitrobenzyl)-
3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidine was obtained. To a solution of this in ethanol (100 ml) was added 5% palladium on carbon (0.3 g) and hydrogenated in a stream of hydrogen to give the title compound (0.63 g, 17 g).
%). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.34 (2H, s), 7.30
(2H, d, J = 8.4), 7.75 (2H, d, J = 8.4).

【００５３】参考例１１２−（４−アミノベンジル）−１,１−ジオキソテトラ
ヒドロ−２Ｈ−１−イソチアゾールの製造： ４−ニトロ
ベンジルアミン塩酸塩（５.００ｇ）およびトリエチル
アミン（５.３７ｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に、氷
冷下３−クロロプロピルスルホニルクロリド（４.６９
ｇ）を加え、室温で８時間撹拌した後、反応液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧下に溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、Ｎ−（３
−クロロプロピルスルホニル）−４−ニトロベンジルア
ミンを得た（２.００ｇ,２６％）。Ｎ−（３−クロロプ
ロピルスルホニル）−４−ニトロベンジルアミン（２.
００ｇ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に氷冷下、水素化ナ
トリウム（０.３０ｇ）を加え、室温で８時間撹拌した
後、反応液を希塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
₄）後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）で精製し、２−（４−ニトロベンジル）−１,１−
ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−１−イソチアゾールを得
た（０.２７ｇ,１５％）。２−（４−ニトロベンジル）
−１,１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−１−イソチア
ゾール（０.２７g）のエタノール溶液（５０ml）に５％
パラジウム炭素（０.３１g）を加え、水素気流中１.５
時間攪拌後、不溶物を濾別し、母液を濃縮し、標記化合
物（０.２３ｇ,９５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃) δ: 2.28(2H, quintet, J=7.
0, 2.0Hz), 3.08(2H, t,J=7.0Hz), 3.19(2H, dd, J=8.
0, 7.0Hz), 3.71(2H, brs), 4.06(2H, s), 6.55(2H, d
t, J=8.2, 2.6Hz), 7.13(2H, dt, J=8.2, 2.6Hz).Reference Example 11 2- (4-aminobenzyl) -1,1-dioxotetra
Preparation of hydro-2H-1-isothiazole: To a solution of 4-nitrobenzylamine hydrochloride (5.00 g) and triethylamine (5.37 g) in DMF (30 ml) was added 3-chloropropylsulfonyl chloride (4. 69
g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 5) to give N- (3
-Chloropropylsulfonyl) -4-nitrobenzylamine was obtained (2.00 g, 26%). N- (3-chloropropylsulfonyl) -4-nitrobenzylamine (2.
Sodium hydride (0.30 g) was added to a THF solution (40 ml) of the solution (00 g) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 8 hours, the reaction solution was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, and dried (MgSO 4).
₄ ) After that, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1).
Purification in 1), 2- (4-nitrobenzyl) -1,1-
Dioxotetrahydro-2H-1-isothiazole was obtained (0.27 g, 15%). 2- (4-nitrobenzyl)
5% in an ethanol solution (50 ml) of -1,1-dioxotetrahydro-2H-1-isothiazole (0.27 g)
Palladium on carbon (0.31 g) was added, and the mixture was added in a hydrogen stream at 1.5.
After stirring for an hour, insolubles were filtered off and the mother liquor was concentrated to give the title compound (0.23 g, 95%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.28 (2H, quintet, J = 7.
0, 2.0Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.19 (2H, dd, J = 8.
0, 7.0Hz), 3.71 (2H, brs), 4.06 (2H, s), 6.55 (2H, d
t, J = 8.2, 2.6Hz), 7.13 (2H, dt, J = 8.2, 2.6Hz).

【００５４】参考例１２６−ヒドロキシ−８−メトキシ−５−オキソ−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カル
ボン酸の製造： メチル ２−ブロモ−３−（３，５−ジ
メトキシフェニル）プロピオナート（１８．３ｇ）、炭
酸カリウム（９．１８ｇ）とメルカプト酢酸（６．１２
ｍｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を室温で１４時間撹
拌，不溶物を濾別した後母液を減圧下に濃縮した。得ら
れた油状物を酢酸エチルに溶かし希塩酸水溶液，飽和食
塩水で洗浄，乾燥(ＭｇＳＯ₄)の後濃縮し、２−｛[1−
(３，５−ジメトキシベンジル)−２−メトキシ−２−オ
キソエチル]スルファニル｝酢酸１８．７ｇ(９９％)を
無色油状物として得た。Reference Example 12 6-Hydroxy-8-methoxy-5-oxo-1,2,2
4,5-tetrahydro-3-benzothiepin-2-cal
Production of boric acid: methyl 2-bromo-3- (3,5-dimethoxyphenyl) propionate (18.3 g), potassium carbonate (9.18 g) and mercaptoacetic acid (6.12)
ml) in DMF (100 ml) was stirred at room temperature for 14 hours, the insolubles were filtered off, and the mother liquor was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in ethyl acetate, washed with a dilute aqueous hydrochloric acid solution and saturated saline, dried (MgSO ₄ ), and then concentrated to give 2-{[1-
18.7 g (99%) of (3,5-dimethoxybenzyl) -2-methoxy-2-oxoethyl] sulfanyl diacetic acid were obtained as a colorless oil.

【００５５】２−｛[1−(３，５−ジメトキシベンジル)
−２−メトキシ−２−オキソエチル]スルファニル｝酢
酸（１６．５ｇ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）溶液
に無水トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加え室温で２日
間撹拌した．反応液は濃縮後酢酸エチルで抽出し飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄後に乾燥
（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を留去後に得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（１：２，ｖ/ｖ）で溶出し、６，８
−ジメトキシ−５−オキソ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸 メチルエ
ステル９．５ｇ（６１％）を茶色油状物として得た。2-｛[1- (3,5-dimethoxybenzyl)
To a solution of [-2-methoxy-2-oxoethyl] sulfanylacetic acid (16.5 g) in trifluoroacetic acid (50 ml) was added trifluoroacetic anhydride (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction solution was concentrated, extracted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried (MgSO ₄ ). The residue obtained after evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography. Elution with ethyl acetate-n-hexane (1: 2, v / v) gave 6,8
9.5 g (61%) of -dimethoxy-5-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepin-2-carboxylic acid methyl ester were obtained as a brown oil.

【００５６】６，８−ジメトキシ−５−オキソ−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−
カルボン酸 メチルエステル（８．５ｇ）のジクロロメ
タン（２００ｍｌ）溶液に−７８ーＣ冷却下に三臭化ホ
ウ素（１Ｍジクロロメタン溶液，２８．７ｍＬ）を加え
３０分間撹拌した後，反応液を水にあけクロロホルムで
抽出した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液，塩化ア
ンモニウム水溶液，飽和食塩水で洗浄後に乾燥(ＭｇＳ
Ｏ₄)し溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(AcOEt/n-hexane=v/v=1/3)によって精製し
６−ヒドロキシ−８−メトキシ−５−オキソ−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カル
ボン酸 メチルエステルを無色結晶として３．５ｇ（４
３％）得た．¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃) δ:3.18(1H, dd, J=15.0, 5.2
Hz), 3.32-3.54(2H, m), 3.71(1H, dd, J=11.8, 5.2 H
z), 3.80(3H, s), 3.84(3H, s), 4.07-4.17(1H,m), 6.3
4(1H, d, J=2.6 Hz), 6.41(1H, d, J=2.6 Hz).6,8-dimethoxy-5-oxo-1,
2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepin-2-
Boron tribromide (1M dichloromethane solution, 28.7 mL) was added to a solution of carboxylic acid methyl ester (8.5 g) in dichloromethane (200 ml) under -78-C cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Extracted with chloroform. The extract is washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, an aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline and then dried (MgSO 4).
O ₄ ) and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (AcOEt / n-hexane = v / v = 1/3) and purified by 6-hydroxy-8-methoxy-5-oxo-1,2,2.
3.5 g of 4,5-tetrahydro-3-benzothiepine-2-carboxylic acid methyl ester as colorless crystals (4
3%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.18 (1H, dd, J = 15.0, 5.2
Hz), 3.32-3.54 (2H, m), 3.71 (1H, dd, J = 11.8, 5.2 H
z), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.07-4.17 (1H, m), 6.3
4 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.6 Hz).

【００５７】６−ヒドロキシ−８−メトキシ−５−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピ
ン−２−カルボン酸 メチルエステル（１．０ｇ），２
Ｎ水酸化カリウム水溶液（４ｍｌ），ＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）の混合溶液を７０ーＣで２時間撹拌した後希塩酸で
酸性にし酢酸エチルで抽出した．抽出液は塩化アンモニ
ウム水溶液，飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO4)し溶媒
を留去した．残留油状物を酢酸エチルとイソプロピルエ
ーテルから結晶化させ標記化合物０．７８ｇ（８２％）
を茶褐色結晶として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃) δ:3.24-3.52(3H, m), 3.73(1
H, dd, J=10.4, 5.6 Hz), 3.82(3H, s), 4.11-4.20(1H,
m), 6.45(1H, d, J=2.2 Hz), 6.53(1H, d, J=2.2 Hz),
12.85(1H, s)。6-Hydroxy-8-methoxy-5-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepin-2-carboxylic acid methyl ester (1.0 g), 2
N potassium hydroxide aqueous solution (4 ml), THF (30 m
After stirring the mixed solution of 1) at 70 ° C. for 2 hours, the mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with an aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline, dried (MgSO4), and the solvent was distilled off. The residual oil was crystallized from ethyl acetate and isopropyl ether to give 0.78 g (82%) of the title compound.
Was obtained as brown crystals. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.24-3.52 (3H, m), 3.73 (1
H, dd, J = 10.4, 5.6 Hz), 3.82 (3H, s), 4.11-4.20 (1H,
m), 6.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.2 Hz),
12.85 (1H, s).

【００５８】実施例１（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（２,４−ジオキソチアゾリ
ジン−５−イルメチル）フェニル］−１,２,４,５−テ
トラヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−
５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド
の製造： （２Ｒ,４Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−
オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０.２
８ｇ）、５−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキ
ソチアゾリジン（０.２３３ｇ）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（０.２８８ｇ）、および１―ヒドロキシベンゾトリア
ゾール(ＨＯＢｔ)（０.１６２ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド(ＤＭＦ)(１０ｍＬ)の混合溶液を室温で１４
時間攪拌した後、クロロホルム（５０ｍＬ）に希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸、水、飽
和食塩水の順に洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を留
去した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィ−で精製
し、得られた無色油状物をイソプロピルエーテルで処理
して無色結晶を得た。酢酸エチル−イソプロピルエ−テ
ルで洗浄し、標記化合物（０.４７ｇ,４７％）を得た。
融点１３９−１４４℃。Example 1 (2R, 4S) -N- [4- (2,4-dioxothiazolyl)
Zin-5-ylmethyl) phenyl] -1,2,4,5-te
Trahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-
5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide
Preparation of: (2R, 4S)-(−)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-
Oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.2
8g), 5- (4-aminobenzyl) -2,4-dioxothiazolidine (0.233 g), 1-ethyl-3-
A mixed solution of (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.288 g) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (0.162 g) in N, N-dimethylformamide (DMF) (10 mL) was added at room temperature to 14 mL.
After stirring for an hour, dilute in chloroform (50 mL)
The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, 1N hydrochloric acid, water and saturated saline in that order, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography, and the obtained colorless oil was treated with isopropyl ether to give colorless crystals. Washing with ethyl acetate-isopropyl ether gave the title compound (0.47 g, 47%).
139-144 ° C.

【００５９】実施例２（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒダントイン−３−イル
メチル）フェニル］−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,
８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−
ベンゾチエピン−２−カルボキサミドの製造： （２Ｒ,
４Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−
メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベン
ゾチエピン−２−カルボン酸（０.４０ｇ）、３−（４
−アミノベンジル）ヒダントイン（０.２３３ｇ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（０.２８８ｇ）およびＨＯＢｔ（０.１
６２ｇ）のＤＭＦ(１０ｍＬ)の混合溶液を室温で１４時
間攪拌した後,クロロホルム（５０ｍＬ）に希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸、水、飽和
食塩水の順に洗浄後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を留去
した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィ−で精製
し、得られた無色油状物をイソプロピルエーテルで処理
して無色結晶を得た。酢酸エチル−イソプロピルエ−テ
ルで洗浄し、標記化合物（０.４７ｇ,４７％）を得た。
融点１３９−１４４℃。Example 2 (2R, 4S) -N- [4- (hydantoin-3-yl)
Methyl) phenyl] -1,2,4,5-tetrahydro-7,
8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-
Preparation of Benzothiepine-2-carboxamide: (2R,
4S)-(-)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-
Methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.40 g), 3- (4
-Aminobenzyl) hydantoin (0.233 g), 1
-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.288 g) and HOBt (0.1
A mixture of 62 g) of DMF (10 mL) was stirred at room temperature for 14 hours, diluted with chloroform (50 mL), washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, 1N hydrochloric acid, water, and saturated saline in this order, and then dried ( MgSO ₄ ) and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography, and the obtained colorless oil was treated with isopropyl ether to give colorless crystals. Washing with ethyl acetate-isopropyl ether gave the title compound (0.47 g, 47%).
139-144 ° C.

【００６０】実施例３（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（２,４−ジオキソチアゾリ
ジン−３−イルメチル）フェニル］−１,２,４,５−テ
トラヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−
５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド
の製造： （２Ｒ,４Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−
オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０.５
８９ｇ）、３−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオ
キソチアゾリジン（０.４７０ｇ）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（０.８０５ｇ）、およびＨＯＢｔ（０.４２６ｇ）のＤ
ＭＦ(３０ｍＬ)の混合溶液を室温で１４時間攪拌した
後、水（５０ｍＬ）に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)
し、溶媒を留去し残留する結晶を濾取した。ヘキサン−
イソプロピルエ−テルで洗浄し、標記化合物（０.８８
ｇ,８６％）を得た。融点２３２−２３５℃。Example 3 (2R, 4S) -N- [4- (2,4-dioxothiazolyl)
Zin-3-ylmethyl) phenyl] -1,2,4,5-te
Trahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-
5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide
Preparation of: (2R, 4S)-(−)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-
Oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.5
89 g), 3- (4-aminobenzyl) -2,4-dioxothiazolidine (0.470 g), 1-ethyl-3-
(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.805 g) and HOBt (0.426 g) in D
After stirring the mixed solution of MF (30 mL) at room temperature for 14 hours, the mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline in this order, and then dried (MgSO ₄ )
The solvent was distilled off, and the remaining crystals were collected by filtration. Hexane-
After washing with isopropyl ether, the title compound (0.88) was obtained.
g, 86%). 232-235 [deg.] C.

【００６１】実施例４（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチ
ル）フェニル］−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−
メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベン
ゾチエピン−２−カルボキサミドの製造： （２Ｒ,４
Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−メ
チレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾ
チエピン−２−カルボン酸（０.４００ｇ）、４−（４
−アミノベンジル）モルホリン（０.２９０ｇ）、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（０.５５０ｇ）およびおよびＨＯＢｔ
（０.２９０ｇ）のＤＭＦ(１５ｍＬ)の混合溶液を室温
で１４時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ₄)し,溶媒を留去し残留する結晶を濾取した。ヘキサ
ン−イソプロピルエ−テルで洗浄し、標記化合物（０.
５５ｇ,８５％）を得た。融点１７２−１７４℃。Example 4 (2R, 4S) -N- [4- (4-morpholinylmethyi)
Ru) phenyl] -1,2,4,5-tetrahydro-7,8-
Methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-ben
Preparation of Zothiepine-2-carboxamide: (2R, 4
S)-(-)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.400 g), 4- ( 4
-Aminobenzyl) morpholine (0.290 g), 1-
Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.550 g) and HOBt
After stirring a mixed solution of (0.290 g) in DMF (15 mL) at room temperature for 14 hours, the mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline in this order, and then dried (MgSO 4).
O ₄ ), the solvent was distilled off and the remaining crystals were collected by filtration. After washing with hexane-isopropyl ether, the title compound (0.1%) was obtained.
55 g, 85%). 172-174 ° C.

【００６２】実施例５（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−[４−[（２，６−ジオキソ−１−
ピペリジニルメチル）フェニル]−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−
オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドの製
造： （２Ｒ,４Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラヒド
ロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキ
ソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０.３３０
ｇ）、１−（４−アミノベンジル）グルタルイミド塩酸
塩（０.３００ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.５２ｇ）
およびＨＯＢｔ（０.２４０ｇ）のＤＭＦ(２０ｍＬ)の
混合溶液を室温で１４時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）
に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は１Ｎ塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を留去し残
留する結晶を濾取した。イソプロピルエ−テルで洗浄
し、標記化合物（０.４６５ｇ,８２％）を得た。融点２
０５−２０８℃。Example 5 (2R, 4S) -N- [4-[(2,6-dioxo-1-)
Piperidinylmethyl) phenyl] -1,2,4,5-tetra
Hydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-
Preparation of oxo-3-benzothiepine-2-carboxamide
Structure: (2R, 4S)-(-)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.330
g), 1- (4-aminobenzyl) glutarimide hydrochloride (0.300 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.52 g)
And a mixture of HOBt (0.240 g) in DMF (20 mL) was stirred at room temperature for 14 hours, and then water (50 mL)
And extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline in this order, dried (MgSO ₄ ), the solvent was distilled off, and the remaining crystals were collected by filtration. Washing with isopropyl ether gave the title compound (0.465 g, 82%). Melting point 2
05-208 ° C.

【００６３】実施例６（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（１−メチルヒダントイン
−３−イルメチル）フェニル］−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−
オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドの製
造： （２Ｒ,４Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラヒド
ロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキ
ソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０.３０２
ｇ）、３−（４−アミノベンジル）−１−メチルヒダン
トイン（０.２１３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.２２
８ｇ）およびＨＯＢｔ（０.１６０ｇ）のＤＭＦ(６ｍ
Ｌ)の混合溶液を室温で１４時間攪拌した後、水（５０
ｍＬ）に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は１
Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を留去
し残留する結晶を濾取した。イソプロピルエ−テルで洗
浄し、標記化合物（０.４２ｇ,８１％）を得た。融点２
２８−２３０℃。Example 6 (2R, 4S) -N- [4- (1-methylhydantoin
-3-ylmethyl) phenyl] -1,2,4,5-tetra
Hydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-
Preparation of oxo-3-benzothiepine-2-carboxamide
Structure: (2R, 4S)-(−)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.302
g), 3- (4-aminobenzyl) -1-methylhydantoin (0.213 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.22 g)
8g) and HOBt (0.160g) in DMF (6m
After stirring the mixed solution of L) at room temperature for 14 hours, water (50
mL) and extracted with ethyl acetate. 1 ethyl acetate layer
After washing with N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline in this order, drying (MgSO ₄ ), the solvent was distilled off, and the remaining crystals were collected by filtration. Washing with isopropyl ether gave the title compound (0.42 g, 81%). Melting point 2
28-230 ° C.

【００６４】実施例７（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（２,４−ジオキソオキサゾ
リジン−３−イルメチル）フェニル］−１,２,４,５−
テトラヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル
−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミ
ドの製造： （２Ｒ,４Ｓ）−（−）−１,２,４,５−７,
８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−
ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０.３２０ｇ）、１
−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキソオキサゾ
リジン（０.２１５ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.２３
９ｇ）およびＨＯＢｔ（０.１６９ｇ）のＤＭＦ(２０ｍ
Ｌ)の混合溶液を室温で１４時間攪拌した後、水（５０
ｍＬ）に注ぎ、析出した結晶を、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、冷エタノール、イソプロピルエーテ
ルの順に洗浄し、標記化合物（０.３８０ｇ,７８％）を
得た。融点２４０−２４２℃。Example 7 (2R, 4S) -N- [4- (2,4-dioxooxazo
Lysin-3-ylmethyl) phenyl] -1,2,4,5-
Tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl
-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxami
Production of (2R, 4S)-(−)-1,2,4,5-7,
8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-
Benzothiepine-2-carboxylic acid (0.320 g), 1
-(4-aminobenzyl) -2,4-dioxooxazolidine (0.215 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.23 g)
9g) and HOBt (0.169g) in DMF (20m
After stirring the mixed solution of L) at room temperature for 14 hours, water (50
mL), and the precipitated crystals were washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, cold ethanol and isopropyl ether in this order to obtain the title compound (0.380 g, 78%). 240-242 ° C.

【００６５】実施例８（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（スクシンイミドメチル）
フェニル］−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−メチ
レンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾチ
エピン−２−カルボキサミドの製造： （２Ｒ,４Ｓ）−
（−）−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−メチレン
ジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾチエピ
ン−２−カルボン酸（０.７０ｇ）、１−（４−アミノ
ベンジル）スクシンイミド（０.５１ｇ）、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（０.３７ｇ）、およびＨＯＢｔ（０.５８ｇ）の
ＤＭＦ(２０ｍＬ)の混合溶液を室温で１４時間攪拌した
後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、析出した結晶を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、冷エタノール、イソプロ
ピルエーテルの順に洗浄し濾取した。クロロホルム−エ
タノールから再結晶し、標記化合物（０.９３ｇ,８０
％）を得た。融点２３２−２３３℃。Example 8 (2R, 4S) -N- [4- (succinimidomethyl)
Phenyl] -1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methyl
Rangeoxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothi
Production of Epin-2-carboxamide: (2R, 4S)-
(-)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.70 g), 1- (4-amino A mixed solution of (benzyl) succinimide (0.51 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.37 g), and HOBt (0.58 g) in DMF (20 mL) was added at room temperature to a solution of 14 ml. After stirring for an hour, the mixture was poured into water (50 mL), and the precipitated crystals were washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, cold ethanol and isopropyl ether in this order, and collected by filtration. Recrystallize from chloroform-ethanol to give the title compound (0.93 g, 80
%). 232-233 ° C.

【００６６】実施例９（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（２−オキサゾリドン−３
−イルメチル）フェニル］−１,２,４,５−テトラヒド
ロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキ
ソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドの製造：
（２Ｒ,４Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラヒドロ−
７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−
３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０.４００
ｇ）、３−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリド
ン（０.２７９ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.３０７
ｇ）およびＨＯＢｔ（０.２１７ｇ）のＤＭＦ(６ｍＬ)
の混合溶液を室温で１４時間攪拌した後、水（５０ｍ
Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗
浄後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を留去し、残留する結
晶を濾取した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−酢酸エ
チルから再結晶し、標記化合物（０.２５ｇ,３８％）を
得た。融点２３１−２３３℃。Example 9 (2R, 4S) -N- [4- (2-oxazolidone-3
-Ylmethyl) phenyl] -1,2,4,5-tetrahydrido
B-7,8-Methylenedioxy-4-methyl-5-oxo
Preparation of So-3-benzothiepine-2-carboxamide:
(2R, 4S)-(-)-1,2,4,5-tetrahydro-
7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-
3-benzothiepine-2-carboxylic acid (0.400
g), 3- (4-aminobenzyl) -2-oxazolidone (0.279 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.307 g)
g) and HOBt (0.217 g) in DMF (6 mL)
Was stirred at room temperature for 14 hours, and then mixed with water (50 m
L) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline in this order, dried (MgSO ₄ ), the solvent was distilled off, and the remaining crystals were collected by filtration. Recrystallization from tetrahydrofuran (THF) -ethyl acetate gave the title compound (0.25 g, 38%). Melting point 231-233 [deg.] C.

【００６７】実施例１０（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（２,４−ジオキソオキサゾ
リジン−５−イルメチル）フェニル］−１,２,４,５−
テトラヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル
−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミ
ドの製造： （２Ｒ,４Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テト
ラヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５
−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０.
４００ｇ）、５−（４−アミノベンジル）−２,４−ジ
オキソオキサゾリジン（０.３００ｇ）、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（０.５５０ｇ）、およびＨＯＢｔ（０.２９０ｇ）
のＤＭＦ(２０ｍＬ)の混合溶液を室温で１４時間攪拌し
た後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ₄)し、溶媒を留去し、残留する結晶を濾取した。イソ
プロピルエ−テルで洗浄し、標記化合物（０.６３６ｇ,
９５％）を得た。融点１６４−１６６℃。Example 10 (2R, 4S) -N- [4- (2,4-dioxooxazo
Lysin-5-ylmethyl) phenyl] -1,2,4,5-
Tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl
-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxami
Preparation of (2R, 4S)-(−)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5
-Oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.
400 g), 5- (4-aminobenzyl) -2,4-dioxooxazolidine (0.300 g), 1-ethyl-
3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.550 g), and HOBt (0.290 g)
Of DMF (20 mL) was stirred at room temperature for 14 hours, then poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate.
The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline in this order, and then dried (MgSO
O ₄ ), the solvent was distilled off, and the remaining crystals were collected by filtration. After washing with isopropyl ether, the title compound (0.636 g,
95%). Melting point 164-166 [deg.] C.

【００６８】実施例１１（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（３,５−ジオキソ−１,２,
４−オキサジアゾリジン−２−イルメチル）フェニル］
−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−メチレンジオキ
シ−４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２
−カルボキサミドの製造： （２Ｒ,４Ｓ）−（−）−１,
２,４,５−テトラヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−
４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カ
ルボン酸（０.２８ｇ）、２−（４−アミノベンジル）
−３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジン
（０.２００ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.２２８
ｇ）、およびＨＯＢｔ（０.１４１ｇ）のＤＭＦ(６ｍ
Ｌ)の混合溶液を室温で１６時間攪拌した後、水（５０
ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に
洗浄後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を留去し、残留する
結晶を濾取した。ＴＨＦ−酢酸エチルから再結晶し、標
記化合物（０.２６ｇ,５７％）を得た。融点２３７−２
３９℃。Example 11 (2R, 4S) -N- [4- (3,5-dioxo-1,2,
4-oxadiazolidine-2-ylmethyl) phenyl]
-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy
Ci-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2
-Preparation of carboxamide: (2R, 4S)-(-)-1,
2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-
4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.28 g), 2- (4-aminobenzyl)
-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidine (0.200 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.228)
g) and HOBt (0.141 g) in DMF (6 m
After stirring the mixed solution of L) at room temperature for 16 hours, water (50
mL) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline in this order, dried (MgSO ₄ ), the solvent was distilled off, and the remaining crystals were collected by filtration. Recrystallization from THF-ethyl acetate gave the title compound (0.26 g, 57%). Melting point 237-2
39 ° C.

【００６９】実施例１２（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（１,１−ジオキソテトラヒ
ドロ−２Ｈ−１−イソチアゾール−２−イルメチル）フ
ェニル］−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−メチレ
ンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾチエ
ピン−２−カルボキサミドの製造： （２Ｒ,４Ｓ）−
（−）−１,２,４,５−７,８−メチレンジオキシ−４−
メチル−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボ
ン酸（０.２８ｇ）、２−（４−アミノベンジル）−１,
１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−１−イソチアゾール
（０.２１０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.２０７ｇ）
およびＨＯＢｔ（０.１４１ｇ）のＤＭＦ(１０ｍＬ)の
混合溶液を室温で１４時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄
後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を留去し、残留する結晶
を濾取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し，標記
化合物（０.２９ｇ,６６％）を得た。融点２１５−２１
７℃。Example 12 (2R, 4S) -N- [4- (1,1-dioxotetrahi
Dro-2H-1-isothiazol-2-ylmethyl)
Enyl] -1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methyl
Dioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothie
Production of Pin-2-carboxamide: (2R, 4S)-
(-)-1,2,4,5-7,8-Methylenedioxy-4-
Methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.28 g), 2- (4-aminobenzyl) -1,
1-dioxotetrahydro-2H-1-isothiazole (0.210 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.207 g)
And a mixed solution of HOBt (0.141 g) and DMF (10 mL) were stirred at room temperature for 14 hours, and then water (50 mL)
And extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline in this order, dried (MgSO ₄ ), the solvent was distilled off, and the remaining crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound (0.29 g, 66%). Melting point 215-21
7 ° C.

【００７０】実施例１３（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチ
ル）フェニル］−１,２,４,5-テトラヒト゛ロ-7,８−メチレンジ
オキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾチエピン
−２−カルボキサミドの製造： （２Ｒ,４Ｓ）−（−）
−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−メチレンジオキ
シ−４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２
−カルボン酸（０.２８ｇ）、１−（４−アミノベンジ
ル）ピロリジン（０.１９４ｇ）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（０.３８３ｇ）およびＨＯＢｔ（０.２０３ｇ）のＤＭ
Ｆ(１０ｍＬ)の混合溶液を室温で１４時間攪拌した後、
水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を留去し、
残留する結晶を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄
し、標記化合物（０.２９ｇ,６６％）を得た。融点１８
６−１８８℃。Example 13 (2R, 4S) -N- [4- (1-pyrrolidinylmethyi)
L) phenyl] -1,2,4,5-tetrahedro-7,8-methylenedi
Oxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepine
Production of -2-carboxamide: (2R, 4S)-(-)
-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2
-Carboxylic acid (0.28 g), 1- (4-aminobenzyl) pyrrolidine (0.194 g), 1-ethyl-3-
DM of (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.383 g) and HOBt (0.203 g)
After stirring the mixed solution of F (10 mL) at room temperature for 14 hours,
Poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline in that order, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off.
The remaining crystals were collected by filtration. Washing with isopropyl ether gave the title compound (0.29 g, 66%). Melting point 18
6-188 ° C.

【００７１】実施例１４（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェニル］−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−
メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベン
ゾチエピン−２−カルボキサミドの製造： （２Ｒ,４
Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−メ
チレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾ
チエピン−２−カルボン酸（０.２８ｇ）、１−（４−
アミノベンジル）ピぺリジン（０.１９０ｇ）、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（０.３８３ｇ）およびＨＯＢｔ（０.２０３
ｇ）のＤＭＦ(１５ｍＬ)の混合溶液を室温で１４時間攪
拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶
媒を留去し、残留する結晶を濾取した。イソプロピルエ
ーテルで洗浄し、標記化合物（０.３８ｇ,８３％）を得
た。融点１６２−１６５℃。Example 14 (2R, 4S) -N- [4- (1-piperidinylmethyi)
Ru) phenyl] -1,2,4,5-tetrahydro-7,8-
Methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-ben
Preparation of Zothiepine-2-carboxamide: (2R, 4
S)-(-)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.28 g), 1- ( 4-
(Aminobenzyl) piperidine (0.190 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.383 g) and HOBt (0.203)
After stirring a mixed solution of g) in DMF (15 mL) at room temperature for 14 hours, the mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution,
After washing with water and saturated saline in that order, the extract was dried (MgSO ₄ ), the solvent was distilled off, and the remaining crystals were collected by filtration. Washing with isopropyl ether gave the title compound (0.38 g, 83%). 162-165 ° C.

【００７２】実施例１５（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホ
リニルメチル）フェニル］−１,２,４,５−テトラヒド
ロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキ
ソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドの製造：
（２Ｒ,４Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラヒドロ−
７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−
３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０.２８１
ｇ）、ＤＭＦ（３滴）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
溶液（１０ｍＬ）に氷冷下塩化オキサリル（０.１３ｍ
Ｌ）を加え１時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残査
をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、４−（４−メ
チルアミノベンジル）モルホリン（０.２０３ｇ）およ
びトリエチルアミン（０.２８ｍＬ）を加え室温で３時
間攪拌後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の
順に洗浄後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を留去した。残
査はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ク
ロロホルム−酢酸エチル−メタノール（１０：１０：
１,ｖ／ｖ／ｖ）で溶出し、標記化合物（０.４２ｇ,８
９％）を得た。融点１６２−１６５℃。Example 15 (2R, 4S) -N-methyl-N- [4- (4-morpho
Linylmethyl) phenyl] -1,2,4,5-tetrahydride
B-7,8-Methylenedioxy-4-methyl-5-oxo
Preparation of So-3-benzothiepine-2-carboxamide:
(2R, 4S)-(-)-1,2,4,5-tetrahydro-
7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-
3-benzothiepine-2-carboxylic acid (0.281
g) DMF (3 drops) in tetrahydrofuran (THF)
Oxalyl chloride (0.13m) was added to the solution (10mL) under ice cooling.
After L) was added and stirred for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure. To a solution of the residue in THF (10 mL) was added 4- (4-methylaminobenzyl) morpholine (0.203 g) and triethylamine (0.28 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, poured into water, and added with ethyl acetate. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline in this order, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. Chloroform-ethyl acetate-methanol (10:10:
1, v / v / v) and eluted with the title compound (0.42 g, 8
9%). 162-165 ° C.

【００７３】実施例１６（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（１，３−チアゾリジン−
３−イルメチル）フェニル］−１,２,４,５−テトラヒ
ドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オ
キソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドの製
造： （２Ｒ,４Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラヒド
ロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキ
ソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０.４３３
ｇ）、１−（４−アミノベンジル）チアゾリジン（０.
２９５ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.３０５ｇ）および
ＨＯＢｔ（０.２１ｇ）のＤＭＦ(６ｍＬ)の混合溶液を
室温で２４時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥(Ｍ
ｇＳＯ₄)し、溶媒を留去し、残留する結晶を濾取した。
テトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルで再結晶
し、標記化合物（０.４１ｇ,５９％）を得た。融点１７
９−１８１℃。Example 16 (2R, 4S) -N- [4- (1,3-thiazolidine-
3-ylmethyl) phenyl] -1,2,4,5-tetrahi
Dro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-o
Preparation of xo-3-benzothiepine-2-carboxamide
Structure: (2R, 4S)-(-)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.433
g), 1- (4-aminobenzyl) thiazolidine (0.
295 g), a mixed solution of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.305 g) and HOBt (0.21 g) in DMF (6 mL) was stirred at room temperature for 24 hours, and then water ( (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline in this order, and then dried (M
gSO ₄ ), the solvent was distilled off, and the remaining crystals were collected by filtration.
Recrystallization from tetrahydrofuran-isopropyl ether gave the title compound (0.41 g, 59%). Melting point 17
9-181 ° C.

【００７４】実施例１７（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（４−チオモルホリニルメ
チル）フェニル］−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８
−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベ
ンゾチエピン−２−カルボキサミドの製造： （２Ｒ,４
Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−メ
チレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾ
チエピン−２−カルボン酸（０.４０５ｇ）、１−（４
−アミノベンジル）チオモルホリン（０.３１３ｇ）、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（０.３０７ｇ）およびＨＯＢｔ（０.
２１ｇ）のＤＭＦ(１２ｍＬ)の混合溶液を室温で１６時
間攪拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶
媒を留去し、残留する結晶を濾取した。酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテルで再結晶し、標記化合物（０.４４
ｇ,６５％）を得た。融点２０４−２０６℃。Example 17 (2R, 4S) -N- [4- (4-thiomorpholinylmethine)
Tyl) phenyl] -1,2,4,5-tetrahydro-7,8
-Methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-be
Preparation of nzothiepine-2-carboxamide: (2R, 4
S)-(-)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.405 g), 1- ( 4
-Aminobenzyl) thiomorpholine (0.313 g),
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.307 g) and HOBt (0.3%).
After stirring a mixed solution of 21 g) of DMF (12 mL) at room temperature for 16 hours, the mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution,
After washing with water and saturated saline in that order, the extract was dried (MgSO ₄ ), the solvent was distilled off, and the remaining crystals were collected by filtration. Recrystallize with ethyl acetate-isopropyl ether to give the title compound (0.44).
g, 65%). 204-206 ° C.

【００７５】実施例１８（２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−［４−（４−オキソ−１−ピペリ
ジニル）フェニル］−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,
８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−
ベンゾチエピン−２−カルボキサミドの製造： （２Ｒ,
４Ｓ）−（−）−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−
メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベン
ゾチエピン−２−カルボン酸（０.４３３ｇ）、１−
（４−アミノベンジル）−４−オキソピペリジン（０.
３９ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（０.３７ｇ）およびＨＯ
Ｂｔ（０.２６ｇ）のＤＭＦ(１０ｍＬ)の混合溶液を室
温で１４時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥(Ｍｇ
ＳＯ₄)し、溶媒を留去し、残留する結晶を濾取した。酢
酸エチル−へキサンで再結晶し、標記化合物（０.１９
ｇ,２３％）を得た。融点１９９−２０１℃。Example 18 (2R, 4S) -N- [4- (4-oxo-1-piperi
Dinyl) phenyl] -1,2,4,5-tetrahydro-7,
8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-
Preparation of Benzothiepine-2-carboxamide: (2R,
4S)-(-)-1,2,4,5-tetrahydro-7,8-
Methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.433 g), 1-
(4-aminobenzyl) -4-oxopiperidine (0.
39 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.37 g) and HO
A mixed solution of Bt (0.26 g) in DMF (10 mL) was stirred at room temperature for 14 hours, then poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline in this order, and then dried (Mg
(SO ₄ ), the solvent was distilled off, and the remaining crystals were collected by filtration. Recrystallized from ethyl acetate-hexane, the title compound (0.19) was obtained.
g, 23%). Melting point 199-201 [deg.] C.

【００７６】上記実施例１〜１８で得られた化合物の構
造を、次の［表２］に示す。The structures of the compounds obtained in Examples 1 to 18 are shown in Table 2 below.

【表２】 [Table 2]

【００７７】実施例１９Ｎ−[４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン
−５−イル）メチル]フェニル−６−ヒドロキシ−８−
メトキシ−５−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ
−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドの製造： ６
−ヒドロキシ−８−メトキシ−５−オキソ−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カル
ボン酸（０．１３４ｇ）、５−（４−アミノベンジル）
−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン（０．１２
ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（０．１９２ｇ）のＤＭＦ
（５ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）（０．１０ｇ）を加え室温で１４時間撹拌
し，反応液を水に注ぎ，酢酸エチルとＴＨＦの混合液で
抽出した．抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液，塩化ア
ンモニウム水溶液，飽和食塩水で洗浄後に乾燥(ＭｇＳ
Ｏ₄)し溶媒を留去し，目的物を０．１６ｇ（６９％）得
た。融点１３１−１３４℃Example 19 N- [4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidine)
-5-yl) methyl] phenyl-6-hydroxy-8-
Methoxy-5-oxo-1,2,4,5-tetrahydro
Preparation of -3-benzothiepine-2-carboxamide: 6
-Hydroxy-8-methoxy-5-oxo-1,2,2
4,5-tetrahydro-3-benzothiepin-2-carboxylic acid (0.134 g), 5- (4-aminobenzyl)
-2,4-dioxo-1,3-thiazolidine (0.12
g), DMF of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.192 g)
(5 mL), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (0.10 g) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with a mixed solution of ethyl acetate and THF. The extract is washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, an aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline and then dried (MgSO 4).
O ₄ ) and the solvent was distilled off to obtain 0.16 g (69%) of the desired product. 131-134 ° C

【００７８】実施例２０ 実施例１で得られた化合物１０ｍｇ、ラクトース９０ｍ
ｇ、微結晶セルロース７０ｍｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム５ｍｇを混和した後、顆粒化する。これに、ス
テアリン酸マグネシウム５ｍｇを加えて混合し、全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 実施例２１ 実施例４で得られた化合物１０ｍｇ、ラクトース３５ｍ
ｇ、コーンスターチ１５０ｍｇ、微結晶セルロース２０
ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇを混和
した後、顆粒化する。これに、微結晶セルロース１０ｍ
ｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇをこの顆
粒に加えて混合し、錠剤に加圧成形する。Example 20 10 mg of the compound obtained in Example 1 and 90 m of lactose
g, microcrystalline cellulose 70 mg and magnesium stearate 5 mg, and then granulated. 5 mg of magnesium stearate is added thereto and mixed, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule. Example 21 10 mg of the compound obtained in Example 4, lactose 35 m
g, corn starch 150 mg, microcrystalline cellulose 20
After mixing 2.5 mg and 2.5 mg of magnesium stearate, granulate. To this, microcrystalline cellulose 10m
g and 2.5 mg of magnesium stearate are added to the granules, mixed and pressed into tablets.

【００７９】実施例２２ 実施例１０で得られた化合物１０ｍｇ、イノシット１０
０ｍｇ、ベンジルアルコール２０ｍｇを全量２ｍｌにな
るように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに注入す
る。全工程は無菌状態で行なう。 実施例２３ 実施例１１で得られた化合物１０ｍｇ、ラクトース３５
ｍｇ、コーンスターチ１５０ｍｇ、微結晶セルロース２
０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇを混
和した後、顆粒化する。これに、微結晶セルロース１０
ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇをこの
顆粒に加えて混合し、錠剤に加圧成形する。Example 22 The compound obtained in Example 10 (10 mg), Inosit 10
Dissolve 0 mg and 20 mg of benzyl alcohol in distilled water for injection so that the total amount becomes 2 ml, and inject into an ampoule. All steps are performed under aseptic conditions. Example 23 10 mg of the compound obtained in Example 11 and lactose 35
mg, corn starch 150 mg, microcrystalline cellulose 2
After mixing 0 mg and 2.5 mg of magnesium stearate, granulate. In addition, microcrystalline cellulose 10
mg and 2.5 mg of magnesium stearate are added to the granules, mixed and pressed into tablets.

【００８０】試験例１ 骨形成促進作用：正常ラットの大腿骨骨髄より調製した
間質細胞を用い、アルカリフォスファターゼ活性を骨形
成の指標として測定した。すなわち、Maniatopoulosら
の方法［セル ティシュ リサーチ（Cell Tissue Rese
arch）、２５４巻、３１７貢（１９８８年）］に従っ
て、７週齢雄性スプラーグ ドウリー（Sprague-Dawle
y）ラットの大腿骨骨髄より間質細胞を調製し、石灰化
した骨様組織を形成させるためデキサメタゾン（１０^-7
Ｍ）およびβ−グリセロリン酸（１０^-2Ｍ）を含むα−
ＭＥＭ（minimum essential medium）液中において培養
した。１週間後、confluentに達した初代細胞を、０.２
５％トリプシン−０.２％ＥＤＴＡ液で処理、回収し、
培養皿に１.６×１０^-4cells／ｃｍ²の細胞密度で継代
した（培養０日目）。培養２日目から上述の培養液に試
験化合物（１０^-5Ｍ）を添加し、さらに５日間培養し
た。細胞をリン酸緩衝液で洗浄後、０.２％Nonidet Ｐ
−４０を加えホモゲナイズし、３０００ｒｐｍで１０分
間遠心後の上清を用い、Lowryらの方法［ジャーナル
オブ バイオロジカルケミストリー（Journal of Biolo
gicalChemistry）、２０７巻、１９貢（１９５４年）］
に従い、アルカリフォスファターゼ活性を測定した。測
定値は、［表３］に平均値±標準偏差（mean±ＳＥ）で
表示した。統計処理は、Student's t-testにより行っ
た。Test Example 1 Bone formation promoting action: Alkaline phosphatase activity was measured as an indicator of bone formation using stromal cells prepared from femur bone marrow of normal rats. That is, the method of Maniatopoulos et al. [Cell Tissue Research
arch), 254, 317 Tribute (1988)], according to Sprague-Dawle, a 7-week-old male.
y) Stromal cells were prepared from bone marrow of rat femur and dexamethasone (10 ^-7 ) was used to form calcified bone-like tissue.
M) and α-containing β-glycerophosphate (10 ^-2 M).
The cells were cultured in a MEM (minimum essential medium) solution. One week later, primary cells that reached confluent were replaced with 0.2 cells.
Treated with 5% trypsin-0.2% EDTA solution, collected,
The cells were subcultured to a culture dish at a cell density of 1.6 × 10 ⁻⁴ cells / cm ² (day 0 of culture). From the second day of the culture, a test compound (10 ⁻⁵ M) was added to the above culture solution, and the ^cells were further cultured for 5 days. After washing the cells with phosphate buffer, 0.2% Nonidet P
-40, and homogenized, and centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes.
Journal of Biolo
gicalChemistry), Volume 207, 19 Tribute (1954)]
, The alkaline phosphatase activity was measured. The measured values are shown in Table 3 as mean ± standard deviation (mean ± SE). Statistical processing was performed by Student's t-test.

【００８１】[0081]

【表３】 [Table 3]

【００８２】表３から、被検化合物は、優れた骨形成促
進作用を有することが分かる。From Table 3, it can be seen that the test compounds have an excellent bone formation promoting action.

【００８３】[0083]

【発明の効果】本発明の化合物またはその塩は、強力な
骨形成促進作用、軟骨形成促進作用、軟骨破壊抑制作
用、軟骨細胞分化誘導促進作用を有し、しかも安定性、
吸収性（特に、経口吸収性）、体内利用性等の臨床上有
用な性質に優れているので、骨疾患や軟骨疾患、たとえ
ば、骨粗鬆症、骨折、軟骨欠損症、軟骨が関与する慢性
関節リウマチ、軟骨が関与する変形性関節炎の予防なら
びに治療に有用である。EFFECT OF THE INVENTION The compound of the present invention or a salt thereof has a strong osteogenesis promoting action, a chondrogenesis promoting action, a cartilage destruction inhibiting action, a chondrocyte differentiation induction promoting action, and has a stability,
It is excellent in clinically useful properties such as absorbability (especially oral absorbability) and bioavailability, so it can be used for bone and cartilage diseases such as osteoporosis, fracture, cartilage defect, and rheumatoid arthritis involving cartilage. It is useful for the prevention and treatment of osteoarthritis involving cartilage.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 ６０１ ６０１ 31/427 31/427 31/445 31/445 31/535 31/535 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 19/00 Ａ６１Ｐ 19/00 Ｃ０７Ｄ 207/40 Ｃ０７Ｄ 207/40 211/74 211/74 211/88 211/88 233/72 233/72 263/44 263/44 271/06 271/06 277/04 277/04 495/04 １１６ 495/04 １１６ ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme court ゛ (Reference) A61K 31/42 A61K 31/42 601 601 31/427 31/427 31/445 31/445 31/535 31 / 535 31/54 31/54 A61P 19/00 A61P 19/00 C07D 207/40 C07D 207/40 211/74 211/74 211/88 211/88 233/72 233/72 263/44 263/44 271/06 271/06 277/04 277/04 495/04 116 495/04 116

Claims (19)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式 【化１】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を、ｎは０〜３の整数を、そ
れぞれ示す。］で表わされる化合物またはその塩。(1) Formula (1) [In the formula, ring A is a benzene ring which may have a substituent, R ¹ is a non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ² and R ³ are each a hydrogen atom or The hydrocarbon group which may have a substituent, and n shows the integer of 0-3, respectively. Or a salt thereof. 【請求項２】環Ａが、ハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ
_1-10アルキル基，Ｃ_1-10アルコキシ基，式：−Ｏ−(Ｃ
Ｈ₂)ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１〜４の整数を示す）で表わ
されるアルキレンジオキシ基およびＣ_1-10アルキルチオ
基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていて
もよいベンゼン環であり、Ｒ²およびＲ³がそれぞれ水素
原子、Ｃ_1-6アルキル基またはフェニル基である請求項
１記載の化合物。2. A ring A is a halogen atom, a hydroxy group, C
_1-10 alkyl group, C _1-10 alkoxy group, formula: -O- (C
H ₂₎ m-O- (wherein, m is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from alkylenedioxy group and C _1-10 alkylthio group represented by an integer from 1 to 4) The compound according to claim 1, wherein R ² and R ³ are each a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group or a phenyl group. 【請求項３】環Ａが、式 【化２】 ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子またはＣ_1-10
アルキル基を示すかまたはＲ⁴およびＲ⁵が一緒になって
Ｃ_1-4アルキレン鎖を形成してもよい。］で表わされる
基であり、Ｒ²およびＲ³がそれぞれ水素原子またはＣ
_1-6アルキル基である請求項１記載の化合物。(3) ring A is represented by the formula: Wherein R ⁴ and R ⁵ are each a hydrogen atom or C _1-10
It may represent an alkyl group or R ⁴ and R ⁵ may together form a C _1-4 alkylene chain. Wherein R ² and R ³ are each a hydrogen atom or C
The compound according to claim 1, which is a _1-6 alkyl group. 【請求項４】Ｒ¹で表わされる置換基を有していてもよ
い非芳香族複素環基における非芳香族複素環基が、窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個含む５〜６員非芳香族複素環基である請
求項１記載の化合物。4. The non-aromatic heterocyclic group in the optionally substituted non-aromatic heterocyclic group represented by R ¹ is one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. The compound according to claim 1, which is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing four. 【請求項５】５〜６員非芳香族複素環基が、少なくとも
１個の窒素原子を含む５〜６員非芳香族複素環基である
請求項４記載の化合物。5. The compound according to claim 4, wherein the 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom. 【請求項６】５〜６員非芳香族複素環基における５〜６
員非芳香族複素環が、ピロリジン、イミダゾリジン、チ
アゾリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリジン、オキ
サジアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホ
リンまたはモルホリンである請求項５記載の化合物。6. A 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group represented by 5-6.
The compound according to claim 5, wherein the membered non-aromatic heterocycle is pyrrolidine, imidazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, oxazolidine, oxadiazolidine, piperidine, piperazine, thiomorpholine or morpholine. 【請求項７】Ｒ¹で表わされる置換基を有していてもよ
い非芳香族複素環基における置換基が１〜３個のハロゲ
ン原子、ヒドロキシもしくはオキソ、Ｃ_1-10アルキル、
Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アシル、アミノ、モノ−もしく
はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニ
ル、カルボキシまたはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで
ある請求項１記載の化合物。7. A non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent represented by R ¹ has 1 to 3 halogen atoms, hydroxy or oxo, C _1-10 alkyl,
C _1-6 alkoxy, C _1-6 acyl, amino, mono- - or di -C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkylsulfonyl, carboxy or C _1-6 alkoxy - compound of claim 1 wherein the carbonyl . 【請求項８】Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³がＣ_1-3アルキ
ル基であり、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になってＣ_1-2アルキ
レン鎖を形成する請求項３記載の化合物。8. The compound according to claim 3, wherein R ² is a hydrogen atom, R ³ is a C _1-3 alkyl group, and R ⁴ and R ⁵ together form a C _1-2 alkylene chain. . 【請求項９】Ｒ²およびＲ³がそれぞれ水素原子であり、
Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれＣ_1-3アルキル基である請求項
３記載の化合物。9. R ² and R ³ are each a hydrogen atom,
The compound according to claim 3, wherein R ⁴ and R ⁵ are each a C _1-3 alkyl group. 【請求項１０】Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）
フェニル］−１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−メチ
レンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾチ
エピン−２−カルボキサミド、Ｎ−［４−（２,４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェニル］−
１,２,４,５−テトラヒドロ−７,８−メチレンジオキシ
−４−メチル−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−
カルボキサミド、Ｎ−［４−（２,４−ジオキソオキサ
ゾリジン−５−イルメチル）フェニル］−１,２,４,５
−テトラヒドロ−７,８−メチレンジオキシ−４−メチ
ル−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサ
ミドまたはそれらの塩。10. N- [4- (4-morpholinylmethyl)
Phenyl] -1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide, N- [4- (2,4-dioxothiazolidine) -5-ylmethyl) phenyl]-
1,2,4,5-tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-
Carboxamide, N- [4- (2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl) phenyl] -1,2,4,5
-Tetrahydro-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide or a salt thereof. 【請求項１１】式 【化３】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を、Ｒ²は水素原子または置換基を有していてもよい炭
化水素基を、Ｒ³¹は置換基を有していてもよい炭化水素
基を、ｎは０〜３の整数を、それぞれ示す。］で表わさ
れる光学活性化合物またはその塩。11. A compound of the formula [In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent, R ¹ represents a non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ² represents a hydrogen atom or a substituent. R ³¹ represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and n represents an integer of 0 to 3, respectively. ] Or a salt thereof. 【請求項１２】式 【化４】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ³は水素原子または置換基を有していてもよい炭
化水素基を、それぞれ示す。］で表わされる化合物もし
くはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれ
らの塩と、式 【化５】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素
環基を、Ｒ²は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を、ｎは０〜３の整数を、それぞれ示
す。］で表わされる化合物もしくはそのアミノ基におけ
る反応性誘導体またはそれらの塩とを反応させることを
特徴とする式 【化６】 ［式中の各記号は前記と同意義を有する。］で表わされ
る化合物またはその塩の製造法。12. A compound of the formula [In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent, and R ³ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. And a reactive derivative at the carboxy group or a salt thereof, and a compound represented by the formula: [Wherein, R ¹ is a non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent, R ² is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and n is 0 to 3. Integers are indicated respectively. And a reactive derivative at the amino group thereof or a salt thereof. [Each symbol in the formula has the same meaning as described above. ] Or a salt thereof. 【請求項１３】式 【化７】 ［式中、Ｒ¹¹はピロリジニル、ジオキソピロリジニル、
ピペリジニル、モノもしくはジオキソピペリジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジオ
キソチアゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、１−
メチル−ジオキソイミダゾリジニル、ジオキソオキサゾ
リジニル、ジオキソテトラヒドロイソチアゾリジニル、
モノもしくはジオキソオキサゾリジニルまたはジオキソ
オキサジアゾリジニルを示す。］で表わされる化合物ま
たはその塩。13. A compound of the formula Wherein R ¹¹ is pyrrolidinyl, dioxopyrrolidinyl,
Piperidinyl, mono- or dioxopiperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, dioxothiazolidinyl, dioxoimidazolidinyl, 1-
Methyl-dioxoimidazolidinyl, dioxooxazolidinyl, dioxotetrahydroisothiazolidinyl,
Shows mono- or dioxooxazolidinyl or dioxooxadiazolidinyl. Or a salt thereof. 【請求項１４】請求項１に記載の化合物のプロドラッグ
またはその塩。14. A prodrug of the compound according to claim 1 or a salt thereof. 【請求項１５】式 【化８】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を、ｎは０〜３の整数を、そ
れぞれ示す。］で表わされる化合物またはその塩を含有
してなる医薬組成物。15. A compound of the formula [In the formula, ring A is a benzene ring which may have a substituent, R ¹ is a non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ² and R ³ are each a hydrogen atom or The hydrocarbon group which may have a substituent, and n shows the integer of 0-3, respectively. Or a salt thereof. 【請求項１６】骨形成促進剤である請求項１５記載の医
薬組成物。16. The pharmaceutical composition according to claim 15, which is an osteogenesis promoting agent. 【請求項１７】骨疾患の予防・治療剤である請求項１５
記載の医薬組成物。(17) the agent which is a prophylactic / therapeutic agent for a bone disease;
The pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims. 【請求項１８】骨折の予防・治療剤である請求項１５記
載の医薬組成物。18. The pharmaceutical composition according to claim 15, which is an agent for preventing or treating fracture. 【請求項１９】軟骨疾患予防・治療剤である請求項１５
記載の医薬組成物。(19) the agent which is a prophylactic / therapeutic agent for cartilage disease;
The pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims.