JP2000106896A - アリ―ルアルキルカルボン酸エステルのラセミ化合物分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 技術水準による欠点を有せず、容易に実施で
きるアリールアルキルカルボン酸エステルのラセミ化合
物の分割法を提供する。 【解決手段】 一般式Ｉ 【化１】 の化合物をリパーゼまたはエステラーゼの存在で一般式
Ｒ⁶−ＯＨのアルコールと反応させて一般式Ｉａおよび
ＩＩ 【化２】 の化合物を得る。式ＩａおよびＩＩの化合物の少なくと
も１つは鏡像異性体過剰率で存在する。式Ｉ、Ｉａおよ
びＩＩ中の置換基および変数は請求項に記載のものを表
す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アリールアルキル
カルボン酸エステルのラセミ化合物分割法に関する。

【０００２】

【従来の技術】リパーゼおよびエステラーゼは、非水性
溶媒中でさえも屡々非常に高い立体選択率および安定性
と結合した広い基質スペクトルにより区別される。これ
ら酵素の成功した使用は、多数の広範囲の評論記事（Ｓ
ｃｈｏｆｆｅｒｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５２、
１９９６：３７６９〜３８２６；Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ
＆Ｂｏｒｎｓｃｈｅｕｅｒ、Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍ
ａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ、ワインハイム、８ａ巻、１９９
８：３７；Ｓｃｈｍｉｄ等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉ
ｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３７、１９９８：１６０８）
および文献（Ｆ．Ｔｈｅｉｌ、Ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｄ
ｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｅ［Ｅ
ｎｚｙｍｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ］、Ｓｐｅｋｔｒｕｍ Ａｋａｄｅｍｉｓｃｈｅｒ
Ｖｅｒｌａｇ、ハイデルベルク、１９９７；Ｃ．−
Ｈ．Ｗｏｎｇ、Ｇ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ、Ｅｎｚ
ｙｍｅｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓ
ｓ、オックスフォード、１９９４；Ｋ．Ｆａｂｅｒ、Ｂ
ｉｏｔｒａｎｓｆｏｍａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．Ｔｅｘｔｂｏｏｋ、第
３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ベルリン１９９７；Ｋ．Ｄｒ
ａｕｚ、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｅｎｚｙｍｅ Ｃａｔ
ａｌｙｓｉｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ、Ａ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ、第Ｉ＋ＩＩ巻、ＶＣＨ、ワインハイム、１９９５）
に記載されている。

【０００３】この酵素触媒作用によって、光学的に純粋
なアルコールを容易に入手できる。これらの光学的に純
粋なアルコールを製造するためには、ラセミまたはプロ
ステレオジェニック前駆物質（ｐｒｏｓｔｅｒｅｏｇｅ
ｎｉｃ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）から出発する有機溶媒
中でのエステル交換反応が広く記載されている。反応速
度を増加するためおよび反応平衡を移動させるために
は、活性化エステル、とくにエノールエステルを使用す
ることが非常に有効であることが立証されている。屡々
使用されるアシル供与体はビニルエステルであり、これ
らのうちでは殊に酢酸ビニルである。エステル交換反応
において中間的に形成するビニルアルコールは、ケト−
エノール互変異性で易揮発性のアセトアルデヒドに転位
し、これが不所望の逆反応を抑制する（Ｄｅｇｕｅｉｌ
−Ｃａｓｔａｉｎｇ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅ
ｔｔ．、２８、１９８７：９５３〜９５４；Ｗａｎｇ
等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１０、１９８
８：７２００〜７２０５；Ｌａｕｍｅｎ等、Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８８：１
４５９〜１４６１参照）。

【０００４】光学活性カルボン酸の場合における入手可
能性は異なるように思われる。非水性溶媒中でのリパー
ゼまたはエステラーゼの合成方向を利用する、上述した
光学的に純粋なアルコールの製造とは異なり、光学的に
純粋なカルボン酸は、相応するエステルが加水分解され
る加水分解方向で製造される。これは必要である、それ
というのも使用される酵素はカルボン酸側での合成方向
に非常に小さい基質スペクトルを許容するにすぎずおよ
び加水分解方向は広い基質スペクトルを可能にするから
である。しかしこの欠点は、水不安定な化合物はこれら
の条件下では使用することができないことである。さら
に、水性媒体中で生成物の部分的または完全なラセミ化
が起こりうる。これが、生成物の光学純度の減少を生じ
る。

【０００５】非活性化エステルを用いるキラルカルボン
酸の製造における合成方向の利用は、同様に文献から公
知である（Ｈｏｌｍｂｅｒｇ等、 Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｒ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、３５、１９９
２：５７２〜５７８；Ｐｅｒｓｉｃｈｅｔｔｉ等、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３７、１９９６：６
５０７〜６５１０；Ｏｚｅｇｏｗｓｋｉ等、Ｌｉｅｂｉ
ｇｓ Ａｎｎ．１９９４：２１５〜２１７参照）。しか
し、上記に既述した小さい基質幅の欠点に加え、他の欠
点により影響を受ける。非活性化エステルを用いるエス
テル交換反応における分割の間の平衡位置は非常に不利
であり、生成物の混合物または非常に長い反応時間を生
じる。これらの欠点を克服するために、平衡移動反応を
モレキュラーシーブの存在において（Ｓｏｕｍａｎｏｕ
等、Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７５、１
９９８：７０３〜７１０）、減圧でまたは真空を適用し
て（Ｂｊｏｅｒｋｌｉｎｇ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８９：９３４〜
９３５）または固相合成として（ＭｃＮｅｉｌｌ等、
Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６７、１９９
０：７７９〜７８３；Ｃａｏ等、Ｂｉｏｃａｔａｌ．Ｂ
ｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍ．、１４、１９９７：２６９〜
２８３）実施することができるが、しかしそれぞれの場
合技術的に一層複雑な反応を生じる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上述
した欠点を有せずおよび実施が容易である光学活性カル
ボン酸を技術的に入手できる方法を開発することであ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】この課題は、本発明によ
る一般式Ｉ

【０００８】

【化３】

【０００９】のアリールアルキルカルボン酸エステルの
ラセミ化合物分割法により解決され、該方法は一般式Ｉ
の化合物をリパーゼまたはエステラーゼの存在で一般式
Ｒ⁶−ＯＨのアルコールと反応させて一般式Ｉａおよび
ＩＩ

【００１０】

【化４】

【００１１】の化合物を得ることからなり、その際式Ｉ
ａおよびＩＩの化合物の少なくとも１つは鏡像異性体過
剰率で存在し、および式Ｉ、ＩａおよびＩＩ中の置換基
および変数は次の意味：＊＝光学活性中心ｎおよびｍは
互いに独立に０または１でありＲ¹＝水素またはメチル
Ｒ²＝置換または非置換、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₆
アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、アリール基ま
たはヘタリール基、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は互いに独立に水
素、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₁₀
アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキ
ニル基、Ｃ₁〜Ｃ_{1 0}アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル
オキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニルオキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シ
クロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルオキシ基、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアリール基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルヘタリ
ール基、アリール基、ヘタリール基、ヒドロキシル基、
ハロゲン、シアノ基、ニトロ基またはアミノ基であり、
Ｒ⁶＝置換または非置換、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₂₀
アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケ
ニル基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル基またはアリール
基、を表し、その際２つの隣接する置換基Ｒ³、Ｒ⁴およ
びＲ⁵は一緒になって、環中に５〜６個の原子を有す
る、他の置換または非置換、芳香族の飽和または部分的
に飽和の環を形成してもよく、該環は１個以上のＯ、Ｎ
またはＳのようなヘテロ原子を含有してもよい。

【００１２】式Ｉ、ＩａおよびＩＩの化合物中のＲ
²は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₆
アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、アリール基ま
たはヘタリール基である。

【００１３】挙げることのできるアルキル基は、置換ま
たは非置換、分枝または非分枝のＣ ₁〜Ｃ₆アルキル鎖、
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエ
チル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプ
ロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−
メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−
ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチ
ルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１
−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−
ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジ
メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブ
チル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロ
ピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−
１−メチルプロピルまたは１−エチル−２−メチルプロ
ピルである。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−プロピルおよびｉ−ブチルが好まれる。

【００１４】例として挙げることのできる式中のシクロ
アルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝
の、環または環系中に３〜６個の炭素原子を有するＣ₃
〜Ｃ₆シクロアルキル鎖、たとえばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メ
チルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピルまたは
１−プロピルシクロプロピルである。シクロアルキル基
は、環中にＯ、ＮおよびＳのようなヘテロ原子を含有し
うる。

【００１５】挙げることのできるアリールは、置換また
は非置換のフェニルまたはナフチルである。フェニルお
よびナフチルが好まれる。

【００１６】挙げることのできるヘタリール基は、環ま
たは環系中に１個以上の窒素、硫黄および／または酸素
原子を含有する置換または非置換のヘタリール基であ
る。

【００１７】挙げられるＲ²の基の可能な置換基はたと
えば、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シア
ノ、ニトロ、アミノまたはヒドロキシルのような１個以
上の置換基である。メチル、塩素およびヒドロキシルが
好まれる。

【００１８】式Ｉ、ＩａおよびＩＩの化合物中のＲ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵は、互いに独立に水素、置換または非置換、分
枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アル
ケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキ
シ基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニルオキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキ
ニルオキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀
シクロアルキルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアリール
基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルヘタリール基、アリール基、ヘタ
リール基、ヒドロキシル基、フッ素、塩素または臭素の
ようなハロゲン、シアノ、ニトロまたはアミノである。
さらに、２つの隣接する置換基Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、
一緒になって環中に５〜６個の原子を有する、置換また
は非置換の芳香族の飽和または部分的飽和の環を形成し
てもよく、該環は１個以上のＯ、ＮまたはＳのようなヘ
テロ原子を含有してもよい；それで１よりも多い環が中
央の環に縮合することのできない縮合系が形成される。

【００１９】挙げることのできるアルキル基は、置換ま
たは非置換、分枝または非分枝のＣ ₁〜Ｃ₁₀アルキル
鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチ
ルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、
１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチ
ル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、
ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジ
メチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペン
チル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，
１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３
−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−
ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチル
ブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプ
ロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル
−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ
−デシルである。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｉ−プロピルおよびｉ−ブチルが好まれる。

【００２０】挙げることのできるアルケニル基は、置換
または非置換、分枝または非分枝のＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニ
ル鎖、たとえばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニル、
１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４
−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル
−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチ
ル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メ
チル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−
メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、
１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル
−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニ
ル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プ
ロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル
−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−
メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニ
ル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペ
ンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−
２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メ
チル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、
４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテ
ニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−
ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジ
メチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニ
ル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチ
ル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、
１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−
２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，
２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−
ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−
ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテ
ニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−
１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル
−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチ
ル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，
１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１
−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−
１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペ
ニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニ
ル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニ
ル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニ
ル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニ
ル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３
−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニ
ル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−
デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニ
ル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニルまたは
９−デセニルである。

【００２１】挙げることのできるアルキニル基は、置換
または非置換、分枝または非分枝のＣ₂〜Ｃ₁₀アルキニ
ル鎖、たとえばエチニル−、プロプ−１−イン−１−イ
ル、プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン
−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−３−イル、ｎ−ブト
−１−イン−４−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イ
ル、ｎ−ペント−１−イン−１−イル、ｎ−ペント−１
−イン−３−イル、ｎ−ペント−１−イン−４−イル、
ｎ−ペント−１−イン−５−イル、ｎ−ペント−２−イ
ン−１−イル、ｎ−ペント−２−イン−４−イル、ｎ−
ペント−２−イン−５−イル、３−メチルブト−１−イ
ン−３−イル、３−メチルブト−１−イン−４−イル、
ｎ−ヘキシ−１−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−１−イ
ン−３−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−４−イル、ｎ−
ヘキシ−１−イン−５−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−
６−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−１−イル、ｎ−ヘキ
シ−２−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−５−
イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−６−イル、ｎ−ヘキシ−
３−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−３−イン−２−イ
ル、３−メチルペント−１−イン−１−イル、３−メチ
ルペント−１−イン−３−イル、３−メチルペント−１
−イン−４−イル、３−メチルペント−１−イン−５−
イル、４−メチルペント−１−イン−１−イル、４−メ
チルペント−２−イン−４−イルまたは４−メチルペン
ト−２−イン−５−イルおよびこの系列の高級同族体で
ある。

【００２２】挙げることのできるアルコキシ基は、置換
または非置換、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキ
シ鎖、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−
メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２
−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペン
トキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３
−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，
２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキ
シ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペ
ントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキ
シ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキ
シ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブト
キシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブ
トキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキ
シ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロ
ポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチ
ル−１−メチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプ
ロポキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチル
オキシ、ノニルオキシまたはデシルオキシおよびその分
枝鎖同族体である。

【００２３】挙げることのできるアルケニルオキシ基
は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ₂〜Ｃ₁₀
アルケニルオキシ鎖、たとえばエテニルオキシ、プロペ
ニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキ
シ、３−ブテニルオキシ、２−メチルプロペニルオキ
シ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３
−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、１−メチ
ルー１−ブテニルオキシ、２−メチル−１−ブテニルオ
キシ、３−メチル−１−ブテニルオキシ、１−メチル−
２−ブテニルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキ
シ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−メチル−３
−ブテニルオキシ、２−メチル−３−ブテニルオキシ、
３−メチル−３−ブテニルオキシ、１，１−ジメチル−
２−プロペニルオキシ、１，２−ジメチル−１−プロペ
ニルオキシ、１，２−ジメチル−２−プロペニルオキ
シ、１−エチル−１−プロペニルオキシ、１−エチル−
２−プロペニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、２−ヘ
キセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−ヘキセニ
ルオキシ、５−ヘキセニルオキシ、１−メチル−１−ペ
ンテニルオキシ、２−メチル−１−ペンテニルオキシ、
３−メチル−１−ペンテニルオキシ、４−メチル−１−
ペンテニルオキシ、１−メチル−２−ペンテニルオキ
シ、２−メチル−２−ペンテニルオキシ、３−メチル−
２−ペンテニルオキシ、４−メチル−２−ペンテニルオ
キシ、１−メチル−３−ペンテニルオキシ、２−メチル
−３−ペンテニルオキシ、３−メチル−３−ペンテニル
オキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−メチ
ル−４−ペンテニルオキシ、２−メチル−４−ペンテニ
ルオキシ、３−メチル４−ペンテニルオキシ、４−メチ
ル−４−ペンテニルオキシ、１，１−ジメチル−２−ブ
テニルオキシ、１，１−ジメチル−３−ブテニルオキ
シ、１，２−ジメチル−１−ブテニルオキシ、１，２−
ジメチル−２−ブテニルオキシ、１，２−ジメチル−３
−ブテニルオキシ、１，３−ジメチル−１−ブテニルオ
キシ、１，３−ジメチル−２−ブテニルオキシ、１，３
−ジメチル−３−ブテニルオキシ、２，２−ジメチル−
３−ブテニルオキシ、２，３−ジメチル−１−ブテニル
オキシ、２，３−ジメチル−２−ブテニルオキシ、２，
３−ジメチル−３−ブテニルオキシ、３，３−ジメチル
−１−ブテニルオキシ、３，３−ジメチル−２−ブテニ
ルオキシ、１−エチル−１−ブテニルオキシ、１−エチ
ル−２−ブテニルオキシ、１−エチル−３−ブテニルオ
キシ、２−エチル−１−ブテニルオキシ、２−エチル−
２−ブテニルオキシ、２−エチル−３−ブテニルオキ
シ、１，１，２−トリメチル−２−プロペニルオキシ、
１−エチル−１−メチル−２−プロペニルオキシ、１−
エチル−２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−エチ
ル−２−メチル−２−プロペニルオキシ、１−ヘプテニ
ルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、３−ヘプテニルオキ
シ、４−ヘプテニルオキシ、５−ヘプテニルオキシ、６
−ヘプテニルオキシ、１−オクテニルオキシ、２−オク
テニルオキシ、３−オクテニルオキシ、４−オクテニル
オキシ、５−オクテニルオキシ、６−オクテニルオキ
シ、７−オクテニルオキシ、１−ノネニルオキシ、２−
ノネニルオキシ、３−ノネニルオキシ、４−ノネニルオ
キシ、５−ノネニルオキシ、６−ノネニルオキシ、７−
ノネニルオキシ、８−ノネニルオキシ、１−デセニルオ
キシ、２−デセニルオキシ、３−デセニルオキシ、４−
デセニルオキシ、５−デセニルオキシ、６−デセニルオ
キシ、７−デセニルオキシ、８−デセニルオキシまたは
９−デセニルオキシである。

【００２４】挙げることのできるアルキニルオキシ基
は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ₂〜Ｃ₁₀
アルキニルオキシ鎖、たとえばエチニルオキシ、プロプ
−１−イン−１−イルオキシ、プロプ−２−イン−１−
イルオキシ、ｎ−ブト−１−イン−１−イルオキシ、ｎ
−ブト−１−イン−３−イルオキシ、ｎ−ブト−１−イ
ン−４−イルオキシ、ｎ−ブト−２−イン−１−イルオ
キシ、ｎ−ペント−１−イン−１−イルオキシ、ｎ−ペ
ント−１−イン−３−イルオキシ、ｎ−ペント−１−イ
ン−４−イルオキシ、ｎ−ペント−１−イン−５−イル
オキシ、ｎ−ペント−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−
ペント−２−イン−４−イルオキシ、ｎ−ペント−２−
イン−５−イルオキシ、３−メチルブト−１−イン−３
−イルオキシ、３−メチルブト−１−イン−４−イルオ
キシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−１−イルオキシ、ｎ−ヘ
キシ−１−イン−３−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イ
ン−４−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−５−イル
オキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−６−イルオキシ、ｎ−
ヘキシ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−２−
イン−４−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−２−イン−５−イ
ルオキシ、ｎ−ヘキシ−２−イン−６−イルオキシ、ｎ
−ヘキシ−３−イン−１−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−３
−イン−２−イルオキシ、３−メチルペント−１−イン
−１−イルオキシ、３−メチルペント−１−イン−３−
イルオキシ、３−メチルペント−１−イン−４−イルオ
キシ、３−メチルペント−１−イン−５−イルオキシ、
４−メチルペント−１−イン−１−イルオキシ、４−メ
チルペント−２−イン−４−イルオキシまたは４−メチ
ルペント−２−イン−５−イルオキシおよびこの系列の
高級同族体である。

【００２５】例として挙げることのできるシクロアルキ
ル基は、置換または非置換、分枝または非分枝の、環ま
たは環系中に３〜７個の炭素原子を有するＣ₃〜Ｃ₁₀シ
クロアルキル鎖、たとえばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロ
ピル、１−プロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロ
プロピル、１−ペンチルシクロプロピル、１−メチル−
１−ブチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプ
ロピル、１−メチル−２−エチルシクロプロピル、シク
ロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルである。
シクロアルキル基も、Ｓ、ＮおよびＯのようなヘテロ原
子を含有しうる。

【００２６】例として挙げることのできるシクロアルキ
ルオキシ基は、置換または非置換、分枝または非分枝
の、環または環系中に３〜７個の炭素原子を有するＣ₃
〜Ｃ₁₀シクロアルキルオキシ鎖、たとえばシクロプロピ
ルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、１
−メチルシクロプロピルオキシ、１−エチルシクロプロ
ピルオキシ、１−プロピルシクロプロピルオキシ、１−
ブチルシクロプロピルオキシ、１−ペンチルシクロプロ
ピルオキシ、１−メチル−１−ブチルシクロプロピルオ
キシ、１，２−ジメチルシクロプロピルオキシ、１−メ
チル−２−エチルシクロプロピルオキシ、シクロオクチ
ルオキシ、シクロノニルオキシまたはシクロデシルオキ
シである。シクロアルキルオキシ基も、環中にＳ、Ｎお
よびＯのようなヘテロ原子を含有しうる。

【００２７】挙げることのできるＣ₁〜Ｃ₄アルキルアリ
ールは、置換および非置換の分枝鎖または非分枝鎖のＣ
₁〜Ｃ₄アルキルフェニル基またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルナフ
チル基、たとえばメチルフェニル、エチルフェニル、プ
ロピルフェニル、１−メチルエチルフェニル、ブチルフ
ェニル、１−メチルプロピルフェニル、２−メチルプロ
ピルフェニル、１，１−ジメチルエチルフェニル、メチ
ルナフチル、エチルナフチル、プロピルナフチル、１−
メチルエチルナフチル、ブチルナフチル、１−メチルプ
ロピルナフチル、２−メチルプロピルナフチルまたは
１，１−ジメチルエチルナフチルである。

【００２８】挙げることのできるアルキルヘタリール基
は、置換および非置換の分枝鎖または非分枝鎖の、環ま
たは環系中に１個以上の窒素原子、硫黄原子および／ま
たは酸素原子を含有するＣ₁〜Ｃ₄アルキルヘタリール基
である。

【００２９】アリールは、たとえば場合により１個以上
の、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シア
ノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、
アルコキシ、アリール、ヘタリールのような基により置
換されていてもよい単一芳香族環または縮合芳香族環系
またはさらなる飽和または不飽和の非芳香族環または環
系を意味するものと理解すべきである。場合により置換
されたフェニル、メトキシフェニルおよびナフチルが好
まれる。

【００３０】ヘタリールはたとえば、Ｎ、ＯまたはＳの
ような１個以上のヘテロ原子を含有することができおよ
び場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ア
ルキル、アルコキシのような１個以上の基により置換さ
れていてもよい、１個以上のヘテロ芳香族３〜７員環を
有する単一芳香族環または縮合芳香族環系、または他の
芳香族または飽和または不飽和非芳香族の環または環系
を意味するものと理解すべきである。

【００３１】記述したＲ^3、Ｒ⁴およびＲ⁵の基の可能な
置換基は、原則として考えられるすべての置換基、たと
えばフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シア
ノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、アルコキシ、ベンジルオキシ、フ
ェニルまたはベンジルのような１以上の置換基である。

【００３２】式ＩＩの化合物中のＲ⁶は、独立に置換ま
たは非置換、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル
基、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル基、
Ｃ₃〜Ｃ_{1 0}シクロアルキル基またはアリール基である。

【００３３】挙げることのできるアルキル基は、置換ま
たは非置換、分枝または非分枝のＣ ₁〜Ｃ₂₀アルキル
鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチ
ルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、
１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチ
ル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、
ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジ
メチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペン
チル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，
１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３
−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−
ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチル
ブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプ
ロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル
−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デ
シル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシ
ル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサ
デシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノ
ナデシルまたはｎ−エイコサニルである。

【００３４】挙げることのできるアルコキシ基は、置換
または非置換、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル
オキシ鎖、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキ
シ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキ
シ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブト
キシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキ
シ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプ
ロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メ
チルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペ
ントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブ
トキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチル
ブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチ
ルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブ
トキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチル
プロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−
エチル−１−メチルプロポキシ、１−エチル−２−メチ
ルプロポキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オク
チルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシル
オキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデ
シルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキ
シ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデ
シルオキシまたはエイコサニルオキシである。

【００３５】挙げることのできるアルケニル基は、置換
または非置換、分枝または非分枝のＣ₂〜Ｃ₂₀アルケニ
ル鎖、たとえばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニル、
１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４
−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル
−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチ
ル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メ
チル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−
メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、
１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル
−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニ
ル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プ
ロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル
−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−
メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニ
ル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペ
ンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−
２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メ
チル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、
４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテ
ニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−
ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジ
メチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニ
ル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチ
ル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、
１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−
２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，
２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−
ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−
ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテ
ニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−
１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル
−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチ
ル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，
１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１
−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−
１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペ
ニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニ
ル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニ
ル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニ
ル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニ
ル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３
−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニ
ル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−
デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニ
ル、６−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−
デセニルまたは９−デセニルおよびその高級同族体であ
る。

【００３６】例として挙げることのできるシクロアルキ
ル基は、置換または非置換、分枝または非分枝の、環ま
たは環系中に３〜７個の炭素原子を有するＣ₃〜Ｃ₁₀シ
クロアルキル鎖、たとえばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロ
ピル、１−プロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロ
プロピル、１−ペンチルシクロプロピル、１−メチル−
１−ブチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプ
ロピル、１−メチル−２−エチルシクロプロピル、シク
ロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルである。
シクロアルキル基も、環中にＳ、ＮおよびＯのようなヘ
テロ原子を含有しうる。

【００３７】アリールはたとえば、場合によりフッ素、
塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシ、アリ
ール、ヘタリールのような１個以上の基によって置換さ
れていてもよい単一または縮合芳香族環系またはさらに
飽和または不飽和非芳香族環または環系を意味するもの
と理解すべきである。場合により置換されたフェニル、
メトキシフェニルおよびナフチルが好まれる。

【００３８】ビニルエステルまたはアルキル化ビニルエ
ステル（イソプロペニルエステルのような）を使用する
本発明による方法は、反応速度の有利な増加と同時に使
用した酵素（リパーゼおよびエステラーゼ）のエナンチ
オ選択性の可成りの増加を生じる。こうして、鏡像異性
体過剰率は、加水分解方向または非活性化エステルとの
エステル交換反応においては達成できない高い反応変換
率で達成することができる。約４０％の変換率で、少な
くとも６０％ｅｅ、好ましくは少なくとも７０％ｅｅの
基質に対する鏡像異性体純度が達成される。生成物に対
する鏡像異性体純度は、有利に少なくとも３０％ｅｅ、
好ましくは５０％ｅｅである。反応速度は、非活性化エ
ステルと比較して少なくとも１０倍、好ましくは少なく
とも２０倍、とくに好ましくは少なくとも３０倍増加す
ることができる。たとえばリン酸塩緩衝液中での反応は
著しく高いが、選択率は許容できない。本発明による条
件下では、少なくともＥ＝２０からＥ＞１００までのエ
ナンチオ選択率（Ｅ）を達成することができる（計算に
ついては例参照）。

【００３９】本発明による方法は、有利に少なくとも１
種の他の有機溶剤の存在で実施されるが、他の溶剤の存
在なしで実施することもできる。この場合、エステル交
換反応に使用されるアルコール（Ｒ⁶ＯＨ）は、溶媒と
して使用される。使用することのできるアルコールは、
原則的にすべての第一級および第二級アルコールであ
る。しかし、第二級アルコールは反応において低い活性
を示し、原則的には第三級アルコールも使用することが
できる。しかし、これらのアルコールでの反応時間は不
十分である。挙げることのできる有利なアルコールの例
は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、ノナ
ノールまたはデカノールのような第一級脂肪族分枝また
は非分枝アルコールである。挙げることのできる第二級
アルコールは、ｉ−プロパノールまたはｉ−ブタノール
のような脂肪族アルコールである。環式脂肪族アルコー
ルまたは芳香族アルコールを使用することもできる。メ
タノール、エタノール、イソプロパノールおよびヘキサ
ノールが好んで使用される。

【００４０】可能な付加的溶剤は、出発物質溶解度およ
び生成物溶解度を増加でき、こうして反応時間に有利な
影響を及ぼすすべての有機溶剤である。トルエン、ヘキ
サンまたはベンゼンのような非プロトン性溶媒またはＤ
ＭＳＯ、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドンのような極
性の非プロトン性溶媒も本発明による方法に対し有利に
使用される。

【００４１】本発明による方法は、−５０℃および＋１
００℃の間の温度で実施することができる。熱安定の酵
素を使用する場合、高い変換温度さえも達成することが
できる（たとえば池田等、大腸菌における高好熱性古細
菌（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｉｃ ａｒｃｈａ
ｅａｎ）ピロコッカス フリオサス（Ｐｙｒｏｃｏｃｃ
ｕｓ ｆｕｒｉｏｓｕｓ）からの非常に熱安定のエステ
ラーゼ遺伝子の分子クローニング、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ
ｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．、５７、１９９８：６２４〜６２９
参照）。０℃またはそれ以下からの範囲内で、反応速度
は著しく減少する。しかし、この範囲内の反応は、坂井
等から推論することができるように、原則的には可能で
ある（温度を−４０℃に低下することによる３−フェニ
ル−２Ｈ−アジリン−２−メタノールのリパーゼ触媒作
用される動的分割におけるエナンチオ選択性の増強、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２、１９９７：４９０６〜
４９０７）。この方法は、好ましくは０℃および９０℃
の間、とくに好ましくは１０℃および８０℃の間で実施
される。

【００４２】原則的に、微生物、動物または植物リパー
ゼまたはエステラーゼのようなすべてのリパーゼまたは
エステラーゼが、本発明による方法に適当である。細菌
または菌類リパーゼまたはエステラーゼまたはブタの膵
臓リパーゼが有利に使用される。好ましくはリパーゼが
使用される。適当なリパーゼは、アルトロバクター（Ａ
ｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）、アルカリゲネス（Ａｌｃａ
ｌｉｇｅｎｅｓ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ブ
レビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、
シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、クロモバ
クテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アス
ペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、カンジダ（Ｃ
ａｎｄｉｄａ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、ゲ
オトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）、フミコラ（Ｈｕ
ｍｉｃｏｌａ）、ムコル（Ｍｕｃｏｒ）、ピキア（Ｐｉ
ｃｈｉａ）またはリゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属から
単離された細菌または菌類リパーゼである。反応は、完
全生物体または生物体の粗抽出物の存在で実施すること
もできる。有利に、アルトロバクターｓｐ．、アルカリ
ゲネスｓｐ．、バチルス セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ
ｃｅｒｅｕｂ）、バチルス スブチリス（Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス コアグランス
（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ）、ブレビバ
クテリウムアンモニアゲンス（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ ａｍｍｏｎｉａｇｅｎｅｓ）、シュードモナス
アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ）、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）、シュードモナス フ
ルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅ
ｓｃｅｎｓ）、シュードモナス ｓｐ．、クロモバクテ
リウム ビスコスム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｖｉｓｃｏｓｕｍ）、アスペルギルス ニゲル（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、カンジダ アンタ
ルチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ）、カン
ジダ シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａｃｙｌｉｎｄｒ
ａｃｅａ）、カンジダ ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕ
ｇｏｓａ）、フザリウム ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ
ｓｏｌａｎｉ）、ゲオトリクムカンジドム（Ｇｅｏｔｒ
ｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ）、フミコラ ラヌギノ
サ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）、ムコ
ル ジャボニクム（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖｏｎｉｃｕ
ｍ）、ムコル ミへイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｈｅｉ）、ム
コル ｓｐ．、ピチア ミソ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｉｓ
ｏ）、リゾプス ニグリカンス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎ
ｉｇｒｉｃａｎｓ）、リゾプス オリザエ（Ｒｈｉｚｏ
ｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、またはリゾプス ｓｐ．の属
および種からのリパーゼが適当である。市販のリパーゼ
またはたとえばＡｍａｎｏ社、Ｎｏｖｏ社またはＢｏｅ
ｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社から入手できるこ
れらリパーゼの製剤も、本発明による方法に適当であ
る。２つのイソ型ＡおよびＢまたはその混合物で得られ
るカンジダ アンタルチカからのリパーゼ、またはカン
ジダシリンドラセアからのリパーゼが好まれる。これら
の酵素は、遊離酵素としてまたは酵素製剤として、たと
えばＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社からの
リパーゼ キラジム（ｌｉｐａｓｅ Ｃｈｉｒａｚｙｍ
Ｌ２）としてまたはＮｏｖｏ社からのノボチム（Ｎｏ
ｖｏｚｙｍ ４３５）として本発明による方法に適当で
ある。カンジダ アンタルチカ リパーゼＢ（Ｌ＝ＣＡ
Ｌ−Ｂ）が、とくに好まれる。

【００４３】有利に本発明による方法は、ｎ−ヘキサノ
ールとトルエンの組合わせのような第一級アルコールと
非プロトン性溶媒の組合わせで実施される。出発物質
（＝ラセミのビニルエステルまたはラセミのアルキル化
ビニルエステル）は、アルコール中または溶媒／アルコ
ール混合物中に導入される。反応は、酵素の添加により
開始される。例として、図式Ｉは相応する反応を示す。
形成した生成物はビニルエステル、ヘキシルエステルお
よび図式Ｉに示されていないアルデヒドまたはケトンで
ある。少なくとも１つの反応生成物、ビニルエステル
（＝基質）またはヘキシルエステル（＝生成物、前記参
照）は反応におけるエナンチオマー過剰を示す。前記の
ようなエナンチオマー純度が有利に達成される。

【００４４】

【化５】

【００４５】本発明による方法を用い、光学活性カルボ
ン酸は有利に良好な収率（＞４０％収率）および高い鏡
像異性体純度（少なくとも６０％ｅｅ）で迅速に製造す
ることができる。

【００４６】

【実施例】別記しない場合、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は、内標準としてテトラメチルシランを使用しＣＤＣｌ
₃中２５０．１および５００．１ＭＨｚで記録し、¹³Ｃ
−ＮＭＲスペクトルは６２．９および１２５．７ＭＨｚ
で記録した。ラセミ化合物および鏡像異性体純粋化合物
の双方が合成された場合には、ラセミ化合物が化合物の
全特性決定のために使用された。化合物の化学的および
光学的純度は、ＮＭＲおよびＧＣ分析によりラセミ化合
物と比較して表示または決定された。ガスクロマトグラ
フィー（＝ＧＣ）分析は、変換率および純度の決定のた
めにオプチマ（Ｏｐｔｉｍａ）５カラム（２５ｍ×０．
２５ｍｍ；Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ社、デューレ
ン、ドイツ国）を用い、鏡像異性体過剰率の決定のため
にヘプタキス−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−
ＴＢＤＭＳ）−β−シクロデキストリンカラム（２５ｍ
×０．２５ｍｍ、Ｐｒｏｆ．Ｗ．Ａ．Ｋｏｅｎｉｇ、ハ
ンブルグ大学、ドイツ国）を用いて実施した。使用した
固定化リパーゼは、別記しない場合、ドイツ国ペンツベ
ルク在Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社から
のカンジダ アンタルチカ リパーゼ（ｃａｎｄｉｄａ
ａｎｔａｒｔｉｃａ ｌｉｐａｓｅ）（Ｃｈｒａｚｙ
ｍｅ Ｌ−２、ｃ．−ｆ．、Ｃ２、５０００Ｕ／ｇ）で
あった。生物変換の絶対立体配置は、市販の光学的に純
粋なカルボン酸から製造された光学的に純粋の標準との
比較によって決定した。鏡像異性体過剰率は、文献値と
の比較により計算した。エナンチオ選択性は、式 Ｅ＝［ｌｎ｛(１−ｃ)×(１−ｅｅ_s)｝］／［ｌｎ｛(１
−ｃ)×(１＋ｅｅ_s)｝］ を使用して決定した。

【００４７】ビニルエステルの製造および分析 ビニルエステルは、ワン（Ｗａｎｇ）等（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１０、１９９８：７２００）によ
り記載された方法により製造した。カルボン酸５００ｍ
ｇおよびＨｇＯＡｃ₂（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）
を酢酸ビニル１０ｍｌに溶解した。溶液を室温（＝約２
３℃）で３０分間攪拌し、次いで濃Ｈ₂ＳＯ₄０．１ｍｌ
を加えた。溶液を６時間還流させ、室温に冷却した。次
に、触媒を失活するためＮａＯＡｃ４００ｍｇを加え
た。溶液を濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物を、シ
リカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：Ｅｔ
₂Ｏ、２０：１）により精製した。すべてのビニルエス
テルは、さらに精製する必要のない無色の液体として得
られた。光学的に純粋のビニルエステルは、光学的に純
粋のカルボン酸６０〜１２０ｍｇを使用して少量合成し
た。

【００４８】ビニル（±）−２−フェニルブチレート
（±）−３：製造は相応するカルボン酸［２−フェニル
酪酸＝（±）−１２］５００ｍｇ（＝３．０５ｍｍｏ
ｌ）を使用し上記に記載した方法により実施した。分析
結果：Ｃ、７５．８０；Ｈ、７．４１；

【００４９】

【化６】

【００５０】エチルエステルの製造および分析 エチルエステルの製造のために、相応するカルボン酸
を、還流冷却器およびディーン−スタルク（Ｄｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ）トラップを有する２５０ｍｌの２頚フラス
コ中のＥｔＯＨ（＝エタノール、１５ｍｌ）およびトル
エン（１００ｍｌ）の混合物に溶解した。次に、Ｈ₂Ｓ
Ｏ₄を加えた。反応混合物を、水がもはや分離しなくな
るまで、還流下に加熱した（約６時間）。室温（２３
℃）に冷却した後、反応混合物を分液漏斗中で氷水１０
０ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１００ｍｌおよ
び再び氷水１００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（石油エーテル：エーテル、１５：１）によ
って精製した。エチルエステルは無色の液体（３．１
ｇ、５３％）として単離した。光学的純粋なエチルエス
テルは、カルボン酸６０〜１２０ｍｇを使用して少量合
成した。

【００５１】

【化７】

【００５２】ヘキシルエステルの製造および分析 ヘキシルエステルを製造するために、相応するカルボン
酸を、トルエン−４−スルホン酸（２０ｍｇ）と一緒
に、丸底フラスコ中のｎ−ヘキサノール（３．５ｍｌ）
およびトルエン（５０ｍｌ）の混合物に溶解した。フラ
スコは、還流冷却器および溶液が還流する前方にディー
ン−スタルクトラップを備えていた。反応は、水がもは
や分離しなくなるまで実施した。次に、混合物を氷水
（３０ｍｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃飽和溶液（３０ｍｌ）および
再び水（３０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ ₂Ｓｏ₄上で乾燥
し、溶剤のストリッピング後、生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（石油エーテル：Ｅｔ₂Ｏ、４０：１）
により精製した。無色油状物が得られた。

【００５３】

【化８】

【００５４】リパーゼ触媒作用したエステル交換：ビニ
ルエステル１００μｌ（０．５２ｍｍｏｌ）およびｎ−
ヘキサノール５６０μｌ（４．４９ｍｍｏｌ）を１０ｍ
ｌの丸底フラスコ中のトルエン５ｍｌに溶解し、反応混
合物を温度調節した磁気撹拌器で４０℃または６０℃で
混合した。反応はＣＡＬ−Ｂリパーゼ（５００Ｕ）１０
０ｍｇの添加により開始した（図式ＩＩ参照）。反応か
ら試料を取り出し、トルエンで希釈し、リパーゼを遠心
分離によって除去した。試料をオプチマ（Ｏｐｔｉｍ
ａ）５カラムを用いるＧＣにより分析した。反応を濾過
により終了させた後、生成物および未反応物質をフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。鏡像異性体の
純度は、比旋光度により決定した。基質（±）−３、
（±）−４および（±）−６の場合には、光学的純度は
付加的にキラルＧＣによって決定された。エチルエステ
ルは相応して比較実験として反応させた（図式ＩＩＩ参
照）。エチルエステルの加水分解は、他の比較実験とし
て実施した（図式ＩＩＩ参照）。

【００５５】エチルエステルの加水分解 エチルエステルの加水分解は、ｐＨ値を一定に保って実
施した。一般に、基質（６〜８）１ｍｍｏｌを４０℃で
リン酸塩緩衝液２０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ、ｐＨ７．５）
に取った。ＣＡＬ−Ｂ（１０００Ｕ）２００ｍｇを、反
応の開始時に加えた。ｐＨは、０．１Ｎ ＮａＯＨを用
い反応を通じて一定に保持した。基質の明らかな変換を
指示する塩基の消費後、未使用の基質をヘプタンでの抽
出により除去した。次いで、水性上澄みをＮａＣｌで飽
和し、Ｈ₂ＳＯ₄を用いてｐＨをｐＨ３に調節し、それか
ら混合物を、遊離カルボン酸（１２〜１４）を得るため
に、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄を
用いて乾燥し、鏡像異性体過剰率をすべての化合物に対
し比旋光度によりおよび（±）−６に対し付加的にキラ
ルＧＣにより決定した。

【００５６】これらのエステル交換反応および加水分解
実験の結果は、第Ｉ表から理解することができる。

【００５７】

【化９】

【００５８】

【表１】

【００５９】ａ 反応４０℃で ｂ チェン等（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１
０４、１９８２：７２９４）により計算 ｃ すべての未反応物質はＳ配置を有していた ｄ 製造したすべての生成物はＲ配置を有していた ｅ 括弧内の数値は、アントンセン（Ａｎｔｈｏｎ
ｓｅｎ）等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔ
ｒｙ ７、１９９６：２６３３）により計算された平衡
定数に一致する ｆ 室温（約２３℃）でイブプロフェン（ｉｂｕｐ
ｒｏｆｅｎ）ビニルエステルの製造および分析 イブプロフェンビニルエステルの化学合成 イブプロフェン１ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）１７１ｍ ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム２７ｍｇ
（０．４８ｍｍｏｌ）を、酢酸ビニル４８ｍｌ（４４．
７ｇ、０．５２モル）に溶解した。溶液を、１８時間還
流させた。次に、反応溶液を濾過して固体を除去し、酢
酸ビニルを留去し、残留する粗生成物をシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー（展開剤：リグロイン／
ジエチルエーテル２０：１）により精製した。収率：
０．９２ｇ（３．９６ｍｍｏｌ、８２％）。

【００６０】メタノールとのリパーゼ触媒作用したエス
テル交換反応 ラセミ体のイブプロフェンビニルエステル（２０９ｍ
ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２４０ｍ
ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をトルエン８ｍｌに溶解し、４０
℃で撹拌した。反応は、リパーゼＣＡＬ−Ｂ（Ｌ−２，
ｃ．ｆ．、Ｃ２，ｌｙｏ．；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍ
ａｎｎｈｅｉｍ）４１６ｍｇの添加により開始した。５
時間後、反応をリパーゼを濾過除去することにより完結
させ、反応混合物をキラルカラム（２，３−ジ−Ｏ−メ
チル−６−Ｏ−ペンチル−ａ−シクロデキストリン）中
でのガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物お
よび未反応基質は、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー（展開剤：リグロイン／ジエチルエーテル３
５：１）により精製した。

【００６１】変換率（ＧＣ）：４０．５％； 収率：イブプロフェンメチルエステル６４ｍｇ（０．２
９ｍｍｏｌ；３２％）、 ｅｅ_p＝７６％（ＧＣ）；イ
ブプロフェンビニルエステル９８ｍｇ（０．４２ｍｍｏ
ｌ、４７％）、ｅｅ_s＝５２％（変換率およびｅｅ_pから
計算）。１２のＥ値が、変換率およびｅｅ_pから計算さ
れる。

【００６２】

【化１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エーリック ヘンケ ドイツ連邦共和国 シユツツトガルト シ ュトローベルク ７ (72)発明者 ヤン ホン オーストラリア国 キャンベラ オコンナ ー エーシーティー ホヴィー ストリー ト 16 ビー

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 のアリールアルキルカルボン酸エステルのラセミ化合物
   分割法において、一般式Ｉの化合物をリパーゼまたはエ
   ステラーゼの存在で一般式Ｒ⁶ＯＨのアルコールと反応
   させて一般式ＩａおよびＩＩ 【化２】 の化合物を得ることからなり、その際式ＩａおよびＩＩ
   の化合物の少なくとも１つは鏡像異性体過剰率で存在
   し、および式Ｉ、ＩａおよびＩＩ中の置換基および変数
   は次の意味：＊＝光学活性中心ｎおよびｍは互いに独立
   に０または１でありＲ¹=水素、またはメチルＲ²＝置換
   または非置換、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル
   基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、アリール基またはヘタ
   リール基、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は互いに独立に水素、置換ま
   たは非置換、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル
   基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル基、
   Ｃ₁〜Ｃ_{1 0}アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニルオキシ
   基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニルオキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア
   ルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ
   ₄アルキルアリール基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルヘタリール
   基、アリール基、ヘタリール基、ヒドロキシル基、ハロ
   ゲン、シアノ基、ニトロ基またはアミノ基であり、Ｒ⁶
   ＝置換または非置換、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₂₀ア
   ルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニ
   ル基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル基またはアリール基を
   表し、その際２つの隣接する置換基Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵
   は一緒になって環内に５〜６個の原子を有する、他の置
   換または非置換の芳香族の、飽和または部分的に飽和の
   環を形成してもよく、該環は１個以上のＯ、ＮまたはＳ
   のようなヘテロ原子を含有してもよい、アリールアルキ
   ルカルボン酸エステルのラセミ化合物分割法。
2. 【請求項２】 分割を有機溶剤の存在で実施する、請求
   項１記載の方法。
3. 【請求項３】 分割を−５０℃および＋１００℃の間の
   温度で実施する、請求項１または２記載の方法。
4. 【請求項４】 細菌または菌類のリパーゼまたはブタの
   膵臓リパーゼを使用する、請求項１から３までのいずれ
   か１項記載の方法。
5. 【請求項５】 アルトロバクター、バチルス、ブレビバ
   クテリウム、シュードモナス、クロモバクテリウム、ア
   スペルギルス、カンジダ、フザリウム、ゲオトリクム、
   フミコラ、ムコル、ピチアまたはリゾプス属の細菌また
   は菌類リパーゼを使用する、請求項１から４までのいず
   れか１項記載の方法。
6. 【請求項６】 使用されるリパーゼがカンジダ アンタ
   ルクチカ リパーゼである、請求項１から５までのいず
   れか１項記載の方法。