JP2000086629A - 新規な酸化窒素放出化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 治療を必要とする哺乳動物において生じた痛
み、炎症及び発熱のための非常に効果的な治療方法であ
って、このような哺乳動物に、哺乳動物の胃腸管に関す
る有害な性質を同時に有さない抗炎症治療剤を投与する
ことによる治療方法を提供する。このために症状のみの
改善ではなく、むしろ、回復不能で不可逆的な組織損傷
を惹起する根元的な機構を打破することを達成する。 【解決手段】 下記一般式Ｉで示される新規、酸化窒素
放出化合物。 上記化合物の具体的一例を示すと、５−ニトロ−吉草酸
−［６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシインド−ル
−１−カルボキサミド−３−（２−チエニルメチル）］
エステルになる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、酸化窒素（ＮＯ）
を放出する部分に化学的につながれた非ステロイド系抗
炎症薬（ＮＳＡＩＤ）という新規な組成物に関する。Ｎ
ＳＡＩＤ単独で作用することによって生じうる望ましく
ない胃腸副作用を排除又は軽減するためのものである。
前記ＮＳＡＩＤの治療インデックスにおけるこの改良
は、ＮＯが胃粘膜血流を維持し、胃微細循環内の白血球
付着を防止するので、ＮＳＡＩＤ自体によって引き起こ
されるシクロオキシゲナーゼ抑制なる不利な作用を、Ｎ
Ｏが防止することができるであろうという、論理的根拠
に基づくものである。

【０００２】

【従来の技術】かなりの年数にわたって、炎症、発熱、
痛み及び血栓を含む、ヒト及び他の哺乳動物における状
態はＮＳＡＩＤとして知られる非ステロイド系抗炎症薬
によって治療されており、現在これらの薬物は集約的に
世界中で最も広範囲に処方されている薬物に含まれる。
現在用いられているＮＳＡＩＤの大部分は、プロスタグ
ランジンＧ／Ｈシンターゼ酵素、すなわちシクロオキシ
ゲナーゼの、その基質アラキドン酸への作用を阻害する
作用機構によって、ＮＳＡＩＤの抗炎症効果、解熱効
果、鎮痛効果及び血栓防止効果を達成する。残念なが
ら、このことはまた、重大な胃毒性（ｇａｓｔｒｉｃ
ｔｏｘｉｃｉｔｙ）と胃腸管に対する好ましくない効果
を生じる。ＮＳＡＩＤは、炎症の仲介体であるプロスタ
グランジン、トロンボキサン及びロイコトリエンの内因
性産生を生じ、胃の粘膜内壁と胃腸管の他の部分に関す
る保護作用を有するある種のプロスタグランジンの内因
性産生をも生じるアラキドン酸カスケードを中断させ
る。

【０００３】最初に、大抵のＮＳＡＩＤによって惹起さ
れる胃腸損傷を予防するか又は少なくとも改善するため
に、当該技術分野で多くの異なる戦略が採用された。こ
れらのアプローチは、胃内での吸収を防止し、一部のＮ
ＳＡＩＤの局所刺激性をブロックするためのＮＳＡＩＤ
の腸溶性被覆；胃腸系を一時的に迂回するための非経口
的投与；活性形が生成されるために肝臓代謝を必要とす
るプロドラック形の製剤化；及び胃腸管の粘膜内でプロ
スタグランジンの存在を再確立するため、Ｈ₂受容体ア
ンタゴニストのような酸分泌阻害剤又は外因性プロスタ
グランジンの同時投与を包含した。上記アプローチのも
っともらしさと種々の性質にも拘わらず、胃腸穿孔及び
出血のようなＮＳＡＩＤに対する厳しい不利な反応の発
生に有利に強い影響を与えることができるものはなかっ
た。

【０００４】さらに最近では、上記アプローチとは顕著
に異なる、ＮＳＡＩＤの毒性を克服するための２つの新
しいアプローチが当該技術分野に出現した。これらのう
ちの１つは、最初に認識されたシクロオキシゲナーゼの
第２形、それは現在シクロオキシゲナーゼの構成的発現
アイソフォーム、ＣＯＸ−１として言及されるが、それ
が存在するという発見に基づくものであった。第２の、
誘導されうる酵素のアイソフォームは現在ＣＯＸ−２と
呼ばれており、それはインターロイキン１（ＩＬ−１）
とエンドトキシンとによって誘導され得るものであり、
その発現は炎症部位において上方へ調節される。ＣＯＸ
−２は線維芽細胞、内皮細胞、マクロファージ、軟骨細
胞及びメサンギウム細胞中に見出される。誘導可能なＣ
ＯＸ−２の存在の発見は、ＩＬ−１とエンドトキシンと
によって誘導される炎症部位におけるプロスタグランジ
ン産生を抑制し得るが、同時に他の組織、特に胃腸管に
おけるプロスタグランジン産生にほとんど又は全く影響
を与えない、選択的阻害剤の探索につながった。

【０００５】選択的ＣＯＸ−２阻害剤の開発は当該技術
分野における卓越した合理的なアプローチであると思わ
れたが、このアプローチの成功に対する幾つかの難題が
当業者によって指摘された。これらの難題は、ＣＯＸ−
１によって産生されるプロスタノイドも炎症、痛み及び
発熱の惹起に寄与する役割を果たしている可能性を包含
した。多くの既存のＮＳＡＩＤはＣＯＸ−１とＣＯＸ−
２の両方を実質的に阻害したので、選択的ＣＯＸ−２阻
害剤は多くの当時既存のＮＳＡＩＤよりも治療的に有効
でないことが考えられた。他の難題は、ＣＯＸ−２によ
って産生されたプロスタノイドが生理的に重要である可
能性と；小腸においてＮＳＡＩＤによって生じた損傷が
胃において生じた損傷とは異なってプロスタグランジン
合成の抑制に関係しなかったので、選択的ＣＯＸ−２阻
害剤が小腸において有効でない可能性と；血小板による
トロンボキサン合成がＣＯＸ−１によって仲介されるこ
とが知られているので、選択的ＣＯＸ−２阻害剤が血栓
防止剤として有用でない可能性とを包含した。

【０００６】当該技術分野は選択的ＣＯＸ−２阻害剤の
有用性に関する上記の可能な欠陥を認識していたので、
ＮＳＡＩＤの胃腸毒性を減ずるための第２の異なるアプ
ローチがほぼ同時に当該技術分野に出現した。この第２
アプローチは、ＮＯが胃粘膜の血流を維持し、胃微細循
環内の白血球付着を防止するので、ＮＯがシクロオキシ
ゲナーゼ抑制の不利な効果を阻止することができるとい
う論理的根拠に基づいて、既存のＮＳＡＩＤ構造への酸
化窒素（ＮＯ）放出部分の化学的結合を必要とした。こ
のアプローチの有効性は、フルルビプロフェン・ニトロ
キシブチルエステル、ケトビプロフェン・ニトロキシブ
チルエステル及びジクロフェナクビプロフェン・ニトロ
キシブチルエステルのすべてが急性及び慢性炎症の容認
された動物モデルにおいてそれらの親化合物ＮＳＡＩＤ
の抗炎症活性に匹敵する抗炎症活性を有し、同時にこれ
らのＮＯ放出化合物が急性及び慢性の両方の規模で投与
されたときにそれらの親化合物ＮＳＡＩＤによって生じ
るよりも明らかに軽度の胃損傷を生じることが判明した
ときに確立された。

【０００７】ＮＯ放出ＮＳＡＩＤ誘導体は試験動物の小
腸に検知されうる損傷を生じないが、その親の化合物の
ＮＳＡＩＤは反復投与後に顕著な損傷を生じて、結局は
小腸の穿孔及び試験動物の死亡に至らしめることも判明
した。さらにまた、ＮＯ放出ＮＳＡＩＤ誘導体が、明ら
かにＮＯの血小板付着と凝集を阻害する能力に帰因す
る、強化された抗血小板活性を有することも発見され
た。この発見は、ＮＯ放出ＮＳＡＩＤ誘導体が血栓防止
剤としても有用であることを実証するように思われた。
したがって、ＮＯ放出ＮＳＡＩＤ誘導体の開発が胃腸毒
性を有さない抗炎症剤の発見と開発のための有効なアプ
ローチを提示したことは、当該技術分野において既に確
立されていた。当該技術分野におけるこれらの開発は、
Ｗａｌｌａｃｅ，Ｊ．Ｌ．とＣｉｒｉｎｏ，Ｇ．の“胃
腸にやさしい非ステロイド系抗炎症薬”、ＴＩＰＳ，１
５，１９９４、４０５〜４０６に詳述されている。

【０００８】既存ＮＳＡＩＤの潰瘍誘発性（ｕｌｃｅｒ
ｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）は、上述したよ
うに、当該技術分野において周知である。既存ＮＳＡＩ
Ｄが潰瘍の治癒を妨害するため、それらの有用性をさら
に限定することも知られていた。したがって、ＮＯが胃
腸微細循環内で白血球からの反応性酸素代謝物とプロテ
アーゼとの放出を阻害すると期待され、このような循環
における減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）と白血球刺激とが
ＮＳＡＩＤ胃疾患の病因に関連付けられているので、Ｎ
Ｏ放出ＮＳＡＩＤ誘導体の実験的潰瘍に対する効果も当
該技術分野において研究された。ＮＯドナー、グリセリ
ルトリニトレートがラットにおける実験的胃潰瘍の治癒
を顕著に促進したことも知られていた。ＮＯ放出ＮＳＡ
ＩＤ誘導体、ニトロフェナク、ジクロフェナク−４−ニ
トロキシブチルエステルによる毎日の治療によるラット
における実験的胃潰瘍の治癒に対する効果は、ジクロフ
ェナク、ニトロフェナクのＮＳＡＩＤ親化合物、ナブメ
トン、ＣＯＸ−２選択性ＮＳＡＩＤ及びＮＯドナー、グ
リセリルトリニトレートの活性に比較して、Ｅｌｌｉｏ
ｔｔ，Ｓ．Ｎ．；ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ｗ．；Ｃｉｒｉｎ
ｏ，Ｇ．；及びＷａｌｌａｃｅ，Ｊ．Ｌ．；“酸化窒素
放出非ステロイド系抗炎症薬はラットにおける胃潰瘍治
癒を促進する”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１
０９，１９９５，５２４〜５３０によって研究されてい
る。この研究から、実験的胃潰瘍の治癒がニトロフェナ
ク及びグリセリルトリニトレートによって促進されるこ
と、及びジクロフェナク及びナブメトンはこの治癒速度
に影響を及ぼさないことが結論された。

【０００９】胃と小腸の損傷の軽減がＮＯ放出ＮＳＡＩ
Ｄ誘導体によって観察された後に、安全性問題が当該技
術分野において研究された。ＮＯ放出ＮＳＡＩＤ誘導体
が硝酸のエステルであり、したがって、血管空間内での
ＮＯ放出によってその心臓血管効果を達成するニトログ
リセリンの密接な化学的関連物であることが注目され
た。充分な抗炎症量のＮＯ放出ＮＳＡＩＤ誘導体は、そ
れと共にかなりの量のＮＯ供給部分を有するが、ニトロ
グリセリンが肝臓内で迅速に不活化されることが認めら
れており、このことはＮＯ放出ＮＳＡＩＤ誘導体がヒト
及び動物に用いるために比較的安全であることを示唆す
る。Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｐ．“酸化窒素（ＮＯ）を放出す
る非ステロイド系抗炎症薬”Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ，３，１９９５，１９５〜１９６を参
照のこと。

【００１０】当該技術分野における他の研究は、ＮＯ放
出ＮＳＡＩＤ誘導体が低ナノモル濃度の分子レベルにお
いて作用して、酵素活性に直接影響を与えずにＮＯシン
ターゼ誘導を阻害することを確認している。フルルビプ
ロフェン、アスピリン、ケトプロフェン、ナプロキセ
ン、ジクロフェナク及びケトロラクのニトロキシブチル
エステル誘導体が評価されている。Ｃｉｒｉｎｏ，
Ｇ．；Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．Ｐ．Ｄ．；Ｗ
ａｌｌａｃｅ，Ｊ．Ｌ．；Ｄｅｌ Ｓｏｌｄａｔｏ，
Ｐ．；及びＢａｙｄｏｕｎ，Ａ．Ｒ．；“胃腸にやさし
い性質を有する新規な非ステロイド系抗炎症性誘導体に
よる誘導酸化窒素シンターゼ発現の阻害”、Ｂｒｉｔｉ
ｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，１１７，１９９６，１４２１〜１４２６を参照のこ
と。これらの同じＮＯ放出ＮＳＡＩＤ誘導体も研究さ
れ、ラットにおける急性及び慢性炎症モデルにおいてそ
れらの親化合物に比べて、匹敵する抗炎症性を有するに
も拘わらず、著しく低い潰瘍誘発活性を示すことが発見
された。Ｄｅｌ Ｓａｌｄａｔｏ，Ｐ．；Ｃｕｚｚｏｌ
ｉｎ，Ｌ．；Ａｄａｍｉ，Ａ．；Ｃｏｎｆｏｒｔｉ，
Ａ；Ｃｒｉｖｅｌｌｅｎｔｅ，Ｆ．；及びＢｅｎｏｎ
ｉ，Ｇ．；“酸化窒素放出ＮＳＡＩＤ、新規な種類の安
全で、効果的な抗炎症剤”、Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ，４，１９９６，１８１〜１８８を参
照のこと。

【００１１】ＮＳＡＩＤ腸疾患の初期病原性事象である
ミトコンドリア酸化リン酸化を遮断し、過渡的段階であ
る腸透過性を高め、巨視的小腸損傷を惹起するそれらの
効果と効力を判定するために、フルルビプロフェンとニ
トロキシブチル−フルルビプロフェンとの比較安全性評
価が行われた。この評価の結果は、ＮＯ−フルルビプロ
フェンがフルルビプロフェンに比べて、小腸における顕
著に低い巨視的損傷を付随するが、ＮＯ−フルルビプロ
フェンがｉｎ ｖｉｖｏでのミトコンドリア損傷を付随
すること、及びＮＯ−フルルビプロフェンがフルルビプ
ロフェンと同様な小腸透過性の上昇を生じることを示し
た。ＮＯ−フルルビプロフェンの有利な効果が損傷の後
期病原性段階に発揮されることが結論された。しかし、
ＮＯ−フルルビプロフェンによる潰瘍発生の顕著な減少
が、微細循環における変更がＮＳＡＩＤの生化学的損傷
が潰瘍に移行するための駆動力であるという示唆と両立
することも注目された。Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｍ，
Ｓ．；Ｒａｆｉ，Ｓ．；Ｊａｃｏｂ，Ｍ．；Ｓｉｇｔｈ
ｏｒｓｓｏｎ，Ｇ．；Ｍａｈｍｕｄ，Ｔ．；Ｓｈｅｒｗ
ｏｏｄ，Ｒ．；Ｐｒｉｃｅ，Ａ．Ｂ．；Ｍａｃｐｈｅｒ
ｓｏｎ，Ａ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．；Ｗｒｉｇｇｌｅｗｏ
ｒｔｈ，Ｊ．Ｍ．；及びＢｊａｒｎａｓｏｎ，Ｉ．；
“ラットにおけるニトロキシブチル−フルルビプロフェ
ンの腸耐性”、Ｇｕｔ，４０，１９９７，６０８〜６１
３を参照のこと。

【００１２】粘膜血流の減少の他に、ＮＳＡＩＤ誘導胃
損傷の病因における最も重要な事象は血管内皮への好中
球の付着である。これらの作用の両方が酸化窒素とＮＯ
放出ＮＳＡＩＤ誘導体によって阻止される。Ｗａｌｌａ
ｃｅ，Ｊ．Ｌ．とＣｈｉｎ，Ｂ．Ｃ．，“新しい生成Ｎ
ＳＡＩＤ：危険性を伴わない利益？”、Ｄｒｕｇｓｏｆ
Ｔｏｄａｙ，３３（６），１９９７，３７１〜３７８
を参照のこと。

【００１３】最新技術を述べた技術文献からの上記論文
のいずれも本発明の特有の酸化窒素放出オキシインドー
ルプロドラッグを如何なる意味でも示唆しておらず、こ
れらのいずれも、本発明の新規な酸化窒素放出オキシイ
ンドールプロドラッグが前記文献に述べられたＮＯ放出
ＮＳＡＩＤと同じ性質を有するという妥当な予想をして
いない。

【００１４】Ｍａｔｊｉ，Ｊ．Ａ．；Ａｌｃａｉｄｅ，
Ａ；及びＣｏｒｌａｙ，Ｓ．Ｌ．；ＷＯ９４／０４４８
４は、抗炎症薬に典型的に不利な反応なしに炎症状態の
治療に有用であるといわれる、ジクロフェナクのニトロ
キシブチルエステルを包含する硝酸エステルに関する。
しかし、本発明の特有の酸化窒素放出オキシインドール
プロドラッグは示唆されていない。

【００１５】Ａｒｅｎａ，Ｂ．，ＷＯ９４／１２４６３
は、抗炎症薬に典型的に不利な反応なしに炎症状態の治
療に有用であるといわれる、カルプロフェン、エトドラ
ク、フルルビプロフェン、インドプロフェン、インドブ
フェン、ケトプロフェン及びスプロフェンを包含する周
知のＮＳＡＩＤのニトロキシブチルエステルを含む硝酸
エステルに関する。しかし、本発明の特有の酸化窒素放
出オキシインドールプロドラッグは示唆されていない。

【００１６】Ｄｅｌ Ｓｏｌｄａｔｏ，Ｐ．とＳａｎｎ
ｉｃｏｌｏ，Ｆ．、ＷＯ９５／３０６４１は、抗炎症薬
に典型的に不利な反応なしに炎症状態の治療に有用であ
るといわれる、メサラミン、オルサラジン、スルファサ
ラジン、フルニキシン、ケトプロフェン、カルプロフェ
ン、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ ａｃ
ｉｄ）、スプロフェン、エトドラク、フェノプロフェ
ン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、トルメチ
ン、プラノプロフェン、ベルモプロフェン、ペメドラ
ク、ピラゾラク、ザルトプロフェン、モフェゾラク、ナ
プロキセン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ケト
ロラク、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）、テノキシカ
ム、ピロキシカム、ナブメトン、インドメタシン、メロ
キシカム、アンピロキシカム、ブロムフェナク及びロル
モキシカムを包含する周知のＮＳＡＩＤのニトロキシブ
チルエステルを含む硝酸エステルに関する。ＷＯ９５／
３０６４１に開示されたエステルのいずれも、本発明の
特有の酸化窒素放出オキシインドールプロドラッグを示
唆していない。この開示はその２６頁にＫａｄｉｎのＵ
Ｓ４，５５６，６７２に開示されたそれらの誘導体の参
照と共に、テニダップのエステルの開示を包含する。こ
のような抗炎症性化合物の中心核は本発明の多くの酸化
窒素放出オキシインドールプロドラッグ中に見出すこと
ができるが；ＷＯ９５／３０６４１に記載されたエステ
ルは本発明のエステルと同じではない。これに反して、
ＷＯ９５／３０６４１の２３，２６，２８及び２９頁の
考察に基づくと、前記エステルは下記式：

【００１７】

【化３】

【００１８】によって示される種類のエステルであり、
この場合にテニダップ分子の２−オキソ−１Ｈ−インド
ール核上の１−カルボキサミド置換基によって酸化窒素
エステルが形成される。酸化窒素放出エステルを構成す
るためのこのような慣用的なアプローチとは意外に異な
って、本発明の酸化窒素放出オキシインドールプロドラ
ッグは中心核の３−エノール部分の修飾（ｅｌａｂｏｒ
ａｔｉｏｎ）を含む。この予想外の構造差異は上記式
（ＩＩ）化合物を下記式（ＩＩＩ）化合物と対比するこ
とによって知ることができる：

【００１９】

【化４】

【００２０】ＷＯ９５／３０６４１には、酸化窒素放出
部分をプロドラッグ・フラグメントとして取り付けるべ
きであること、又はテニダップのような化合物の中心核
への前記部分の取り付け点が３−エノール基であるべき
であることが教示されていない。

【００２１】Ｇａｒｖｅｙ，Ｄ．Ｓ．；Ｌｅｔｔｓ，
Ｌ．Ｇ．；Ｒｅｎｆｒｏｅ，Ｈ．Ｂ．及びＴａｍ，Ｓ．
Ｗ．，ＷＯ９６／３２９４６は、酸化窒素基に結合し
た、又は鎮痛／抗炎症性を有し、胃腸病変を生じる可能
性の低い酸化窒素供与基と共に同時投与されるＮＳＡＩ
Ｄに関する。酸化窒素ドナーはＳ−ニトロソチオール、
ニトリット及びＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンを包含
すると述べられているが、ＮＳＡＩＤの硝酸エステルは
特に除外されている（１０頁）。テニダップが特に挙げ
られているが（９，７５及び８３頁）、別の酸化窒素供
与化合物との同時投与に関連してである。したがって、
本発明の特有の酸化窒素放出オキシインドールプロドラ
ッグは示唆されていない。

【００２２】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する主要な課題は、治療を必要とする哺乳動物において
生じた痛み、炎症及び発熱のための非常に効果的な治療
方法であって、このような哺乳動物に、哺乳動物の胃腸
管に関する有害な性質を同時に有さない抗炎症治療剤を
投与することによる治療方法を提供することである。骨
関節炎、炎症性疾患若しくは状態、又は変性関節疾患若
しくは状態を、それらの局面に有利な影響を与えること
によって改善する方法を提供することも、本発明の課題
である。この課題の達成には、炎症の付随現象としての
組織損傷を惹起するような疾患過程を予防又は軽減する
ことが必要とされる。症状のみの改善ではなく、むし
ろ、回復不能で不可逆的な組織損傷を惹起する根元的な
機構を打破することを達成しようとする。

【００２３】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式（Ｉ）
の化合物とその医薬として受容されうる塩を含む新規組
成物に関する。

【００２４】

【化５】

【００２５】｛式中、Ｘは共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、
又は−Ｎ（Ｒ¹）−であり、このときＲ¹は独立的にＨ又
は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、このとき前記アルキル
は直鎖でも分枝鎖でもよく；Ｒ_AとＲ_Bは、本質的にＨ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、
フェニルから成る群から独立的に選択される要素である
か、又はＲ_AとＲ_Bはそれらが結合する炭素原子と一緒に
なって橋架け（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル部分を形成す
し、このとき前記アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、
このとき前記アルキル、シクロアルキル、フェニル及び
橋架けシクロアルキルは０〜２個のＲ ³によって独立的
に置換され、Ｒ³は、本質的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃及
び（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシから成る群から選択される要
素であり；ｎは１から６（両端を含む）から選択される
整数であり；Ｙは共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ
−であり；Ｚは−ＮＯ又は−ＮＯ₂であり；Ｒ_Cは、本質
的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ
₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ＣＦ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キルスルフィニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル、
ＮＯ ₂、フェニル、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイル、ベンゾ
イル、テノイル、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカンアミド、ベンズ
アミド、及びＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルフ
ァモイルから成る群から独立的に選択される要素であ
り；Ｒ_Dは、本質的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ及びＣＦ ₃
から成る群から独立的に選択される要素であるか；又は
Ｒ_CとＲ_Dは、一緒になったときは４，５−、５，６−若
しくは６，７−メチレンジオキシ基又は４，５−、５，
６−若しくは６，７−エチレンジオキシ基を形成する
か；若しくはＲ_CとＲ_Dは、一緒になって隣接炭素原子に
結合したときは二価ラジカルＤを形成し、このときＤ
は、本質的に

【００２６】

【化６】

【００２７】［式中、ＷはＯ又はＳである］から成る群
から選択され；Ｒ_Eは、本質的に（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₄〜Ｃ₇）シクロ
アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキ
ル、フェノキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、チオフェノキシ
（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、ナフチル、ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−５−エン−２−イル、及び−（ＣＨ₂）_m−Ｑ−Ｒ²
から成る群から独立的に選択される要素であり、このと
き前記フェニル、フェニルアルキル及びフェノキシアル
キル部分は０〜２個のＲ⁵によって独立的に置換され、
このときＲ⁵は、本質的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、（Ｃ
₁〜Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシから成る
群から選択される要素であり；ｍは０、１又は２であ
り；Ｑは、本質的にフラン、チオフェン、ピロール、ピ
ラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−チ
アジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，
５−チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオ
ピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾ
［ビ］フラン及びベンゾ［ビ］チオフェンから成る群か
ら独立的に選択される化合物から誘導される二価ラジカ
ルであり；Ｒ²は、本質的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル及び（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキ
シから成る群から選択される要素であり；並びにＲ⁷と
Ｒ⁹は、本質的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、−Ｃ
（＝Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、フェニル及び−Ｃ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ¹⁰）から成る群から独立的に選択さ
れ、このときＲ⁸とＲ¹⁰は、本質的に水素、（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル及
びフェニルから成る群から選択される。｝本発明はさら
に、Ｘが共有結合、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹）−であり；
Ｒ_AとＲ_Bが独立的にＨ、メチル、エチル、フェニル、又
はそれらが結合する炭素原子一緒になったときは橋架け
シクロペンチル部分であり；ｎが３から６（両端を含
む）から選択される整数であり；Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ−
であり；Ｚが−ＮＯ又は−ＮＯ₂である、式（Ｉ）化合
物に関する。

【００２８】本発明はさらにまた、Ｘが共有結合であ
り；Ｒ_AとＲ_Bが独立的にＨ、メチル又はフェニルであ
り、この場合にメチルとフェニルはＦ、Ｃｌ又はメトキ
シによって所望により一置換され、ｎが４と５から選択
される整数であり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｚが−ＮＯ₂で
ある、式（Ｉ）化合物に関する。

【００２９】本発明はさらにまた、Ｘが共有結合であ
り；Ｒ_AとＲ_BがともにＨであり；ｎが整数４であり、Ｙ
が−Ｏ−であり、Ｚが−ＮＯ₂である式（Ｉ）化合物に
関する。

【００３０】本発明はまた、上記の好ましい実施態様
（Ｘ、Ｒ_A、Ｒ_B、ｎ、Ｙ及びＺの特定の定義を有する化
合物を含む）とともに、特に好ましい実施態様（下記パ
ラグラフに記載するＲ_C、Ｒ_D、及びＲ_Eの特定の定義を
有する化合物を含む）に関する。これらの種々な好まし
い実施態様では、Ｒ⁷とＲ⁹の両方が水素若しくはメチル
であるか、又はＲ⁷とＲ⁹の一方が水素であり他方がメチ
ル、フェニル若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ¹⁰）
であり、このときＲ⁸とＲ¹⁰は好ましくは両方とも水素
若しくはメチルであるか、又はＲ⁸とＲ¹⁰の一方が水素
であり他方はメチルであることが好ましい。

【００３１】本発明は好ましくは、Ｘ、Ｒ_A、Ｒ_B、ｎ、
Ｙ及びＺの上記の特定の定義を有する式（Ｉ）化合物で
あって、さらにＲ_Dが好ましくは水素であり、Ｒ_Cが好ま
しくは、本質的に５−Ｃｌ、６−Ｃｌ、５−Ｆ、６−
Ｆ，５−ＣＦ₃及び６−ＣＦ₃から成る群から選択される
要素であり、Ｒ_Eが、本質的にベンジル（ベンジルの所
望の置換基Ｒ⁵はＦ、Ｃｌ又はＣＦ₃である）、２−フリ
ル、２−チエニル、（２−フリル）メチル及び（２−チ
エニル）メチルから成る群から選択される要素であり、
これらの各々のＲ²はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃又は
ＯＣＨ₃であるものに関する。他の好ましい実施態様で
は、Ｒ_Cは５−Ｃｌと５−Ｆから成る群から選択される
要素であり、Ｒ_Dは、本質的に６−Ｃｌと６−Ｆから成
る群から選択される要素であり、Ｒ_Eは、本質的にベン
ジル、２−フリル、２−チエニル、５−クロロ−２−チ
エニル及び５−トリフルオロメチル−２−チエニルから
成る群から選択される要素である。

【００３２】上記の式（Ｉ）化合物の他に、本発明は治
療を必要とする患者における痛み、炎症、発熱又は胃腸
病変を治療又は予防する方法であって、前記哺乳動物に
式（Ｉ）化合物の治療有効量を投与することを含む方法
に関する。本発明はさらに、治療を必要とする患者にお
ける骨関節炎、炎症性疾患若しくは状態、又は変性関節
疾患若しくは状態の非腸病原性治療方法であって、治療
上有効であるが非腸病原性の量の式（Ｉ）化合物を前記
患者に投与することを含む前記方法に関する。本発明は
さらになお、治療を必要とする患者における骨関節炎、
炎症性疾患若しくは状態、又は変性関節疾患若しくは状
態を治療し、改善するための非腸病原性治療方法であっ
て、前記患者の身体の前記疾患又は状態に関連した組
織、器官及び基本的機能の、変性及び衰退の初期段階を
停止又は逆転させるために、治療上有効であるが非腸病
原性の量の式（Ｉ）化合物を前記患者に投与することに
よって、前記患者における前記疾患又は状態の結果に好
都合な影響を与える前記方法に関する。

【００３３】本発明は、治療を必要とする患者における
骨関節炎、炎症性疾患若しくは状態、又は変性関節疾患
若しくは状態を治療し、改善するための非腸病原性方法
であって、前記患者の身体組織、器官及び基本的機能
の、前記疾患又は状態に関連した、変性及び衰退の初期
段階を停止又は逆転させるために、治療的に有効である
式（Ｉ）化合物の量を前記患者に投与することによっ
て、前記患者における前記疾患又は状態の結果に好都合
な影響を与える前記方法に関すると考察され、また、前
記方法は本発明の範囲内に包含されると意図されてい
る。前記患者は最も典型的には哺乳動物であり、好まし
くは、家畜類、コンパニオン動物又はヒトである。

【００３４】本発明はまた、医薬として受容されうるキ
ャリヤと式（Ｉ）化合物とを含む、鎮痛性、抗炎症性及
び解熱性の薬剤組成物に関する。さらに、本発明は、そ
のような治療を必要とする患者における骨関節炎、炎症
性疾患若しくは状態、又は変性関節疾患若しくは状態の
経過の改善に用いるための非腸病原性の薬剤組成物であ
って、前記患者の身体の前記疾患又は状態に関連した組
織、器官及び基本的機能の、変性及び衰退の初期段階を
停止又は逆転させるために、治療上有効である式（Ｉ）
化合物の非腸病原性量を、医薬として受容されうる前記
式（Ｉ）化合物のキャリヤと共に含む薬剤組成物に関す
る。

【００３５】本発明の主要な目的は、治療を必要とする
哺乳動物において生じた痛み、炎症及び発熱の非常に効
果的な治療法であって、このような哺乳動物に前記哺乳
動物の胃腸管に関する有害な性質を同時に有さない抗炎
症治療剤を投与することによる治療方法を提供すること
である。骨関節炎、炎症性疾患若しくは状態、又は変性
関節疾患若しくは状態を、それらの局面に有利な影響を
与えることによって改善する方法を提供することが、本
発明の他の目的である。この目的の達成には、炎症の付
随現象としての組織損傷を惹起するような疾患過程を予
防又は軽減することを必要とする。症状のみの改善が本
発明のこの実施態様に関する目的ではない。むしろ、目
的は、回復不能で不可逆的な組織損傷を惹起する根元的
な機構の破壊を達成することである。

【００３６】本発明の新規な化合物は、急性及び慢性炎
症の認められた動物モデルに投与されたときに優れた抗
炎症活性を示すのみでなく、同時に、急性及び慢性の両
方の規模で投与されたときに、治療される患者に顕著に
低い胃損傷を生じる。実際に、本発明のＮＯ放出化合物
は、胃腸微細循環内の白血球からの反応性酸素代謝産物
とプロテアーゼとの放出を阻害し、このような循環の減
少を防止して、それによって、形成されうるあらゆる胃
潰瘍の回復を顕著に促進する。

【００３７】大抵の非ステロイド系抗炎症薬の胃毒性は
当該技術分野においてかなり以前から知られており、こ
の胃毒性が生じると仮定される種々な作用機構が、技術
文献に報告された非常に多くの研究の課題であった。し
かし、これらのＮＳＡＩＤの薬理学的作用は非常に複雑
であり、まだ完全には解明されていない。

【００３８】このような胃毒性を予防し、防止し、又は
逆転させるためのアプローチは、酸化窒素供与体である
化合物、すなわち一酸化窒素（すなわち酸化窒素 ｎｉ
ｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ（ＮＯ））を、他の分子に、好ま
しくは荷電された種（例えばニトロソニウム種）とし
て、直接供与、放出又は移行して、大抵のＮＳＡＩＤに
よって誘導される胃腸毒性、腎臓毒性及び他の毒性を、
予防、軽減又は逆転させるように作用する化合物の利用
を包含している。このようなＮＯ放出部分は、全ＮＳＡ
ＩＤ分子構造の一部を成すＮＯ供与部分として、又は前
記ＮＳＡＩＤと同時投与される別のＮＯ供与化合物とし
て、前記ＮＳＡＩＤに直接又は間接に結合させることが
できる。別々の存在であろうと既存ＮＳＡＩＤの構造の
一部であろうと、このようなＮＯ供与部分の治療上の有
用性は、ＮＯが胃粘膜血流を維持し、胃微細循環内の白
血球付着を防止するので、ＮＯ供与部分がシクロオキシ
ゲナーゼ抑制という不利な効果を阻止することが相当に
期待できるという論理的根拠に基づいている。

【００３９】本発明の新規な化合物は、粘膜血流を維持
し、胃微細循環内の白血球付着を防止するというそれら
の治療上の有用性については、が、ベースの２−オキソ
−１Ｈ−インドール核上の１−カルボキサミド置換基よ
りはむしろ、ヒドロキシ−２−チエニルメチレン部分で
形成される酸化窒素エステルのあるそれらの特有の化学
構造に帰するものであると考えられる。この種類の２つ
の重要な化合物はテニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）とイロ
ニダップ（ｉｌｏｎｉｄａｐ）である。既知ＮＳＡＩＤ
化合物であるテニダップは次式（Ｖ）によって示される
こともある。

【００４０】

【化７】

【００４１】同様に既知ＮＳＡＩＤ化合物であるイロニ
ダップは次式（ＶＩ）によって示されることもある。

【００４２】

【化８】

【００４３】したがって、本発明は下記式（Ｉ）の化合
物とその医薬として受容されうる塩に関する。

【００４４】

【化９】

【００４５】｛式中、Ｘは共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、
又は−Ｎ（Ｒ¹）−であり、このときＲ¹は独立的にＨ又
は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、このとき前記アルキル
は直鎖でも分枝鎖でもよく；Ｒ_AとＲ_Bは、本質的にＨ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、
フェニルから成る群から独立的に選択される要素である
か、又はＲ_AとＲ_Bはそれらが結合する炭素原子と一緒に
なって橋架け（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル部分を形成す
し、このとき前記アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、
このとき前記アルキル、シクロアルキル、フェニル及び
橋架けシクロアルキルは０〜２個のＲ ³によって独立的
に置換され、Ｒ³は、本質的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃及
び（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシから成る群から選択される要
素であり；ｎは１から６（両端を含む）から選択される
整数であり；Ｙは共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ
−であり；Ｚは−ＮＯ又は−ＮＯ₂であり；Ｒ_Cは、本質
的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ
₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ＣＦ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キルスルフィニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル、
ＮＯ ₂、フェニル、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイル、ベンゾ
イル、テノイル、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカンアミド、ベンズ
アミド、及びＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルフ
ァモイルから成る群から独立的に選択される要素であ
り；Ｒ_Dは、本質的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ及びＣＦ ₃
から成る群から独立的に選択される要素であるか；又は
Ｒ_CとＲ_Dは、一緒になったときは４，５−、５，６−若
しくは６，７−メチレンジオキシ基又は４，５−、５，
６−若しくは６，７−エチレンジオキシ基を形成する
か；若しくはＲ_CとＲ_Dは、一緒になって隣接炭素原子に
結合したときは二価ラジカルＤを形成し、このときＤ
は、本質的に

【００４６】

【化１０】

【００４７】［式中、ＷはＯ又はＳである］から成る群
から選択され；Ｒ_Eは、本質的に（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₄〜Ｃ₇）シクロ
アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキ
ル、フェノキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、チオフェノキシ
（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、ナフチル、ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−５−エン−２−イル、及び−（ＣＨ₂）_m−Ｑ−Ｒ²
から成る群から独立的に選択される要素であり、このと
き前記フェニル、フェニルアルキル及びフェノキシアル
キル部分は０〜２個のＲ⁵によって独立的に置換され、
このときＲ⁵は、本質的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、（Ｃ
₁〜Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシから成る
群から選択される要素であり；ｍは０、１又は２であ
り；Ｑは、本質的にフラン、チオフェン、ピロール、ピ
ラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−チ
アジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，
５−チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオ
ピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾ
［ビ］フラン及びベンゾ［ビ］チオフェンから成る群か
ら独立的に選択される化合物から誘導される二価ラジカ
ルであり；Ｒ²は、本質的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル及び（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキ
シから成る群から選択される要素であり；並びにＲ⁷と
Ｒ⁹は、本質的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、−Ｃ
（＝Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、フェニル及び−Ｃ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ¹⁰）から成る群から独立的に選択さ
れ、このときＲ⁸とＲ¹⁰は、本質的に水素、（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル及
びフェニルから成る群から選択される。｝“アルキル”
なる用語は、部分“Ｒ_A”と“Ｒ_B”に関連し並びに本明
細書を通して他に関連して用いられるが、単独で用いら
れようと組み合わせて用いられようと、１〜４個の指定
された数の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル
ラジカルを意味する。このようなラジカルの例は、これ
らに限られるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを包含す
る。

【００４８】“アルコキシ”なる用語は、“Ｒ_A”と
“Ｒ_B”を定義する基のいずれかに結合することができ
る置換基に関連し並びに本明細書を通して他に関連して
用いられるが、単独で用いられようと組み合わせて用い
られようと、アルキルエーテルラジカルを意味し、この
うちの“アルキル”なる用語は上記で定義した通りであ
る。適当なアルキルエーテルラジカルの例は、これらに
限られるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ
−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキ
シを包含する。

【００４９】“シクロアルキル”なる用語は、部分“Ｒ
_A”と“Ｒ_B”に関連し並びに本明細書を通して他に関連
して用いられるが、単独で用いられようと組み合わせて
用いられようと、３〜６個の炭素原子を含有する環状ア
ルキルラジカルを意味する。このようなシクロアルキル
ラジカルの例は、これらに限られるものではないが、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシ
クロヘキシルを包含する。

【００５０】

【好ましい実施態様】本発明の好ましい実施態様は、Ｘ
が共有結合、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹）−であり；Ｒ_AとＲ
_Bが、本質的に水素；メチル；エチル；プロピル；ｔｅ
ｒｔ−ブチル；シクロプロピル；シクロヘキシル；フェ
ニル；１又は２個のＲ³によって置換されたフェニル
（このときＲ³はＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃−又はＣＨ₃Ｏ−であ
る）；及びそれらが結合する炭素原子と一緒になったと
きは橋架けシクロペンチル部分から成る群から独立的に
選択され；ｎが３から６（両端を含む）から選択される
整数であり；Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ−であり；Ｚが−ＮＯ
又は−ＮＯ₂である、式（Ｉ）化合物を含む。本発明の
さらに好ましい実施態様は、Ｘが共有結合であり；Ｒ_A
とＲ_Bが、本質的に水素；プロピル；ｔｅｒｔ−ブチ
ル；シクロプロピル；シクロヘキシル；フェニル；１又
は２個のＦ若しくはＣＨ₃Ｏ−によって置換されたフェ
ニルからから成る群から独立的に選択され；ｎが４と５
から選択される整数であり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｚが−
ＮＯ₂である、式（Ｉ）化合物を含む。本発明のさらに
より好ましい実施態様は、Ｘが共有結合であり；Ｒ_Aと
Ｒ_Bが両方ともに水素であり；ｎが整数４であり；Ｙが
−Ｏ−であり；Ｚが−ＮＯ₂である、式（Ｉ）化合物を
含む。

【００５１】本発明のさらに他の好ましい実施態様は、
上記の好ましい実施態様（本明細書中で列記したＸ、Ｒ
_A及びＲ_B、ｎ、Ｙ及びＺの上記の特定の定義を有する化
合物を含む）とともに、特に好ましい実施態様（以下で
さらに挙げるＲ_C、Ｒ_D及びＲ _Eの特定の定義を有する化
合物を含む）を含む。これらの種々の特に好ましい実施
態様では、Ｒ⁷とＲ⁹が両方とも水素であるか又はこれら
が両方ともメチルであるか；又はＲ⁷とＲ⁹の一方が水素
であり、他方が、本質的にメチル、エチル、フェニル及
び〜Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）から成る群から独立的
に選択される。このときＲ⁸とＲ¹⁰は両方とも水素であ
るか若しくはこれらが両方ともメチルであるか又はＲ⁸
とＲ¹⁰の一方が水素であり、他方がメチルである。

【００５２】したがって、本発明の特に好ましい実施態
様は、Ｘ、Ｒ_A及びＲ_B、ｎ、Ｙ及びＺの上記の特定の定
義を有する式（Ｉ）化合物であって、さらにＲ_Dが好ま
しくは水素であり、Ｒ_Cが好ましくは、本質的に５−Ｃ
ｌ、６−Ｃｌ、５−Ｆ、６−Ｆ、５−ＣＦ₃及び６−Ｃ
Ｆ₃から成る群から選択される要素であり、Ｒ_Eが、本質
的にベンジル（ベンジルの所望の置換基Ｒ⁵はＦ、Ｃｌ
又はＣＦ₃である）、２−フリル、２−チエニル、（２
−フリル）メチル、及び（２−チエニル）メチルから成
る群から選択される要素であり、これらの各々に対して
Ｒ²はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃又は−ＯＣＨ₃である
式（Ｉ）化合物を含む。他の特に好ましい実施態様で
は、Ｒ_Cは５−Ｃｌと５−Ｆから成る群から選択される
要素であり、Ｒ_Dは、本質的に６−Ｃｌと６−Ｆから成
る群から選択される要素であり、Ｒ_Eは、本質的にベン
ジル、２−フリル、２−チエニル、５−クロロ−２−チ
エニル及び５−トリフルオロメチル−２−チエニルから
成る群から選択される要素である。

【００５３】部分Ｒ_A−（Ｃ）_n−Ｒ_Bが存在してもよ
く、好ましくは“ｎ”の意味として選択される整数に応
じて反復される。基Ｒ_AとＲ_Bが“（Ｃ）_n”によって定
義されるアルキル鎖の各炭素原子に置換基として出現す
ることは理解されるであろう。したがって、部分Ｒ_A−
（Ｃ）_n−Ｒ_Bは、Ｒ_AとＲ_Bによって定義される２個又は
複数の置換基を有してもよく、これらは“（Ｃ）_n”に
よって定義されるアルキル鎖のいずれかのポイントで生
じてもよい。しかし、前記炭素原子のほとんど又はすべ
てに対して、Ｒ_AとＲ_Bの両方が水素であることが好まし
い。

【００５４】Ｘが―Ｏ―又は−Ｓ−であり；ｎが３〜５
の整数であり；Ｒ_AとＲ_Bが独立的にＨ；（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル；橋架け（Ｃ₃〜
Ｃ₆）アルキル；又はフェニルであるような場合には、
以下の部分式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）によって表される橋架
け部分を有する式（Ｉ）化合物が本発明の範囲内であ
る。

【００５５】

【化１１】

【００５６】式（Ｉ）化合物において、Ｘが共有結合、
−Ｏ−又はＮＲ¹（Ｒ¹は独立的にＨ、メチル又はエチル
であり、好ましくはＲ¹はＨである）であることが好ま
しい。より好ましくは、Ｘは共有結合である。ｎが３か
ら５（両端を含む）から選択された整数であることも好
ましく、より好ましくは、ｎは整数４である。これらの
好ましい定義を考慮すると、“Ｙ−Ｚ”基が好ましい酸
化窒素エステル“―Ｏ―ＮＯ₂”である下記部分式（Ｉ
ｇ）〜（Ｉｋ）によって表されるＮＯ供与部分側鎖を有
する式（Ｉ）化合物は、本発明の範囲内である。

【００５７】

【化１２】

【００５８】−Ｏ−の他に、Ｙ基は−Ｓ−でもよく、式
（Ｉ）化合物のＮＯ供与部分側鎖のＳ−ニトロシル化エ
ノールエステル形を生じることもできる。このようなも
のは下記の部分式（Ｉｌ）と〔Ｉｍ〕によって表される
こともある。

【００５９】

【化１３】

【００６０】上記の好ましい実施態様及び特に好ましい
実施態様によると、以下の表（Ｉ）に例示する下記の特
定の化合物は本発明の範囲内に包含される。表（Ｉ）

【００６１】

【表１】

【００６２】

【表２】

【００６３】

【表３】

【００６４】

【表４】

【００６５】

【表５】

【００６６】

【表６】

【００６７】

【表７】

【００６８】

【表８】

【００６９】式（Ｉ）化合物の医薬として受容されうる
誘導体は本発明の範囲内に含まれる。本明細書に用いら
れる“医薬として受容されうる誘導体”なる表現は、式
（Ｉ）化合物の、いずれかの医薬として受容されうる塩
を意味する。さらに、患者への投与時に、直接又は間接
的に式（Ｉ）化合物を与えることができる他の化合物も
本発明の範囲内に含まれる。このような化合物はプロド
ラッグとして認識されており、多くの確立された方法が
式（Ｉ）化合物のこのようなプロドラッグ形を調製する
ために有用である。

【００７０】骨関節炎、炎症性又は変性関節疾患若しく
は状態を有する患者への治療のための本発明化合物の投
与に関して本明細書で用いられる“治療又は予防”なる
表現は、前記投与の治療目的と、前記投与によって達成
される治療結果との両方を意味するように意図される。
本発明の化合物の投与によって達成される治療の程度は
症状の一時的な軽減から、関与する疾患若しくは状態の
経過の明白な寛解を超えて、存在する疾患の経過自体の
逆転を含めて前記疾患若しくは状態の有効な治療までに
及ぶことができる。

【００７１】本発明の酸化窒素放出オキシインドールプ
ロドラッグの大部分が、それから誘導される3―置換−
２−オキシインドール−１−カルボキサミドが既に上述
したＫａｄｉｎのＵＳ４，５５６，６７２に述べられて
いるように、抗炎症薬及び鎮痛薬として有用であること
は知られている。これらの治療的に有用な生物学的活性
の他に、前記3−置換−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミドは、それらのリポキシゲナーゼ阻害活性に
関係なく、ＩＬ−１の生合成をも阻害するので、哺乳動
物における、骨及び結合組織代謝のある一定の障害と機
能不全、並びに免疫系の機能不全のような、ＩＬ−１仲
介障害と機能不全の治療に有用である。

【００７２】本明細書に、全体として援用されるＯｔｔ
ｅｍｅｓｓのＵＳ４，８６１，７９４にさらに詳述され
ているように、このような骨代謝障害は非限定的に骨関
節炎を包含し；このような結合組織代謝障害は非限定的
に歯周疾患と組織瘢痕化を包含し；ＩＬ−１仲介免疫機
能不全は非限定的にアレルギーと乾癬を包含する。本発
明の範囲は、ＯｔｔｅｒｍｅｓｓのＵＳ４，８６１，７
９４に開示されるような障害及び機能不全と、当業者に
自明であるような他の障害及び機能不全を、それらの進
行が式（Ｉ）の酸化窒素放出オキシインドールプロドラ
ッグを用いて有利に改善されうるような障害及び機能不
全である限り包含するように意図される。それにも拘わ
らず、本発明の好ましい実施態様では、このような疾患
改善の主たる重点は、本明細書で他に述べるように、骨
関節炎、炎症性疾患と状態、及び関節変性疾患と状態
の、前兆若しくは後遺症であり、又はこのような疾患と
状態に他の点で密接に関連するような疾患と状態に関す
るものである。

【００７３】高い又は最高の治療上の有効性は、関連す
る骨関節炎、炎症性疾患若しくは状態、又は変性関節疾
患若しくは状態の発症時の身体組織又は器官及び基本的
身体機能における変性及び衰退の初期段階（関連する骨
関節炎、炎症性疾患若しくは状態、又は変性関節疾患若
しくは状態の発症時の身体組織又は器官及び基本的身体
機能における変性及び衰退）後の、身体組織又は器官及
び基本的身体機能の、損傷、障害、劣化、又は低下の予
防を生じる。

【００７４】“身体組織又は器官及び基本的身体機能の
変性及び衰退の初期段階”なる用語は、骨関節炎、炎症
性又は変性関節疾患の過程若しくは状態を明確に表し、
このような過程若しくは状態の結果である、前記身体組
織又は器官及び基本的身体機能の初期病的変化の開始そ
のものを意味するように意図される。これらの種類の疾
患及び状態に関与する特定の組織及び器官は、特に骨、
肋軟骨下の骨、軟骨、靭帯及び腱を含めた、関連の関
節、膜及び結合組織である。これらの種類の疾患及び状
態に関与する基本的身体機能は、特に、有害な作用因子
及び損傷した組織の腐骨形成及び破壊；浸透性及び血流
の増加による細動脈、毛細血管及び細静脈の拡大；流体
と血漿タンパク質との血管外溢出及び浸出；並びに炎症
性病巣中への白血球移行及び浸潤を包含する。

【００７５】前記疾患経過又は状態の発症前に存在する
病的変化からの上記組織及び器官の病的変化は、組成及
び結合力の変化；形状及び構成の変化；この種類の規則
的で確立された組織及び器官の剛性、強度、弾性、弾
力、形態的統合性と安定性、密度、引張り強度及び他の
特性の変化であって、前記組織及び器官を特徴付ける有
益で必要な性質の変性及び衰退を生じるような変化を包
含する。前記疾患経過又は状態の発症前に存在する病的
変化からの他の病的変化は、身体を通しての前記組織及
び器官の存在度（ａｂｕｎｄａｎｃｅ）と位置；ミクロ
レベルとマクロレベルの両方での生活能力と再生能力；
並びに前記組織及び器官の、機械的力を含めた多様な種
類の外部応力と微生物による侵入とに上首尾に耐える能
力の変化であって、前記組織及び器官を特徴付ける有益
で必要な性質の変性及び衰退を生じるような変化を包含
する。

【００７６】身体機能に関する病的変化は、前記組織及
び器官に関して上述した変化に固有に由来する変化であ
って、結果として、前記身体機能の正常かつ適当な作用
を特徴付ける、有益で必要な性質の変性及び衰退を生じ
るような変化を包含する。前記組織及び器官と、身体機
能との両方に関するこれらの病的変化は、特に、変性及
び衰退の上記初期段階の不適当な修復を包含する。

【００７７】上記で及び本明細書を通して用いた“患
者”なる用語は、動物、特に哺乳動物、とりわけ家畜、
コンパニオン動物及びヒトを意味する。また、“細胞”
なる用語を用いる場合には、この用語は、他に指定しな
い限り、ヒト、家畜及びコンパニオン動物の細胞を含め
た、動物、特に哺乳動物の細胞を意味する。本明細書で
用いる限り、“動物”及び“動物類”なる用語は、それ
らに対する治療上の有用性に関して、酸化窒素放出オキ
シインドールプロドラッグに関して本発明によって要求
される他の必要条件を満たす、動物界及びその主要部門
のあらゆる要素を意味する。

【００７８】あらゆる適切な門とそれらの亜門、例え
ば、哺乳類（Ｍａｍｍａｌｉａ）、鳥類（Ａｖｅｓ）、
爬虫類（Ｒｅｐｔｉｌｉａ）、両生類（Ａｍｐｈｉｂｉ
ａ）及び魚類（Ｏｓｔｅｉｃｈｔｈｙｅｓ）の種類であ
る脊椎動物亜門が含まれる。

【００７９】本発明の酸化窒素放出オキシインドールプ
ロドラッグによる治療から利益を受けることができる特
に重要な動物及び動物群又は種類は、本明細書で“家
畜”と呼ぶ家畜化された四肢動物であり、これは、精肉
及び種々の副産物のために飼育される動物（例えば、畜
牛とＢｏｓ属の他のものを包含するウシ亜科、家畜の豚
とＳｕｓ属の他のものを包含するブタ動物、羊とＯｖｉ
ｓ属の他のものを包含するヒツジ科動物、家畜の山羊と
Ｃａｐｒａ属の他のもの）；荷物運搬用のような特定の
使役のために飼育される動物（例えば、家畜の馬と、Ｅ
ｑｕｉｄａｅ科、Ｅｑｕｕｓ属の他のものを包含するウ
マ科動物）；又は探索及び見張り任務のために飼育され
る動物（例えば、家畜の犬とＣａｎｉｓ属の他のメンバ
ーを包含するイヌ科動物）；並びに主として娯楽目的の
ために飼育される家畜化四肢動物（例えば、Ｅｑｕｕｓ
とＣａｎｉｓ属のもの及び家畜の猫とＦｅｌｉｄａｅ
科、Ｆｅｌｉｓ属の他のメンバーを包含するネコ科動
物）を含む。

【００８０】家畜及びヒトの他に、本発明の酸化窒素放
出オキシインドールプロドラッグによる治療に最も適し
た他の動物は、大部分が猫と犬から成る、いわゆる“コ
ンパニオン動物”である。特に、犬は、犬におけるしば
しば多様な実験的疾患、例えば腰形成異常及び骨軟骨症
並びに関節の外傷性損傷に起因する骨関節炎及び変性関
節疾患のような慢性炎症過程を非常に受けやすいものと
して周知である。慣用的なＮＳＡＩＤは、犬の治療に用
いられる場合に、重大に不利な胃腸反応と、腎臓毒性及
び肝臓毒性を包含する他の不利な反応とを惹起する可能
性を有する。食道、胃、十二指腸、又は小腸と大腸の穿
孔と出血を含めた、単一潰瘍形成又は多重潰瘍形成のよ
うな胃腸効果が通常身体を衰弱させるが、しばしば重篤
でありうるか又は致命的でさえありうる。

【００８１】本発明の範囲にはさらに、痛み、発熱及び
炎症を治療又は予防することができるような生物学的活
性を有し、同時にＮＯを放出することによって、胃粘膜
血流を維持し、胃微細循環内の白血球付着を防止するこ
とができる式（Ｉ）化合物の代謝産物又は残基が包含さ
れる。このようにして、ＮＯを放出するこのような代謝
産物又は残基は、ＮＳＡＩＤ自体によって惹起されるシ
クロオキシゲナーゼ抑制の不利な効果を阻止することが
できる。式（Ｉ）化合物の代謝産物又は残基は、炎症の
付随現象として組織損傷を惹起するような疾患過程の予
防又は軽減を通して炎症性疾患又は状態の結果に有利な
影響を与えることによって、炎症性疾患又は状態を改善
することができる生物学的活性を有する。回復不能で不
可逆的な組織損傷を惹起する根元的な機構の中断が生ず
る。

【００８２】本発明の新規な化合物は、急性及び慢性炎
症の容認される動物モデルによって実証されるように、
治療される炎症性疾患の過程を改善するのみでなく、同
時に前記新規な化合物は急性及び慢性の両方の規模で投
与されたときに治療される患者における付随胃損傷の過
程に顕著に有利な改善をもたらす。実際に、本発明のＮ
Ｏ放出化合物は胃腸微細循環内の白血球からの反応性酸
素とプロテアーゼとの放出を阻害して、このような循環
内の減少を防止することによって、形成されうる胃潰瘍
の治癒を顕著に促進する。

【００８３】ひとたび合成されたならば、式（Ｉ）化合
物の炎症性疾患改善活性と、鎮痛、解熱及び抗炎症活性
及び特異性を、当業者に周知であり、当業者に入手可能
な技術刊行物に詳述されているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉ
ｎ ｖｉｖｏ分析を用いて測定することができる。さら
に、ひとたび合成されたならば、ＮＯ放出と、胃粘膜の
血流維持と、胃微細循環内の白血球付着防止とに関する
式（Ｉ）化合物の活性及び特異性を、当業者に周知であ
り、当業者に入手可能な技術刊行物に詳述されているｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ分析を用いて測定す
ることができる。

【００８４】この方法で、式（Ｉ）化合物が、関与する
ＮＳＡＩＤによって惹起されるシクロオキシゲナーゼ抑
制の不利な効果を阻止しうる程度を評価することができ
る。式（Ｉ）化合物の既存の生物学的活性を強化し、既
存の生物学的活性に関する式（Ｉ）化合物の選択性を改
良し、既存の生物学的活性にさらに望ましい生物学的活
性を加えるように機能する適当な官能性を式（Ｉ）化合
物に追加することによって、式（Ｉ）化合物の望ましい
生物学的活性を改良することもできる。このような改良
は当該技術分野において知られており、特定の生物学的
系、例えば血液、リンパ系及び中枢神経系中への生物学
的浸透を高め、経口有効性（ｏｒａｌａｖａｉｌａｂｉ
ｌｉｔｙ）を高め、溶解性を高めて注入による投与を可
能にし、代謝を変化させ、式（Ｉ）化合物の***速度を
変える改良を包含する。

【００８５】本明細書を通しての上記定義その他を考慮
すると、本明細書で用いられる他の化学的及び生物学的
用語は当業者によって容易に理解されるであろう。定義
された用語は単独でもそれらのいずれかの組み合わせで
も用いることができる。本明細書中で指定されているラ
ジカルの好ましい及びより好ましい鎖長はこのような組
み合わせのすべてに該当する。

【００８６】式（Ｉ）化合物の、ある一定の好ましい定
義及びより好ましい定義の上記の説明にさらに準じて、
本発明を詳述するために好ましい種及びより好ましい種
を以下に列挙する。

【００８７】５−ニトロ−吉草酸（ｖａｌｅｒｉｃ ａ
ｃｉｄ）−［６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド−３−（２−チエニルメ
チル）］エステル、（Ｅ）及び（Ｚ）の分離された異性
体（ｓｅｐａｒａｔｅ ｉｓｏｍｅｒ）；５−Ｓ−ニト
ロソ−吉草酸−［６−クロロ−５−フルオロ−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミド−３−（２−チエニ
ルメチル）］エステル；３−Ｓ−ニトロソ−プロピルカ
ルバミン酸−［６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド−３−（２−チエニル
メチル）］エステル；２−（３，５−ジフロオロフェニ
ル）−３−ニトラト−プロピルカルバミン酸−［６−ク
ロロ−５−フルオロ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド−３−（２−チエニルメチル）］エステル；
４−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ニトラト−
吉草酸−［６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミド−３−（２−チエニルメチ
ル）］エステル；［６−クロロ−５−フルオロ−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミド−３−（２−チエ
ニルメチル）オキシ］ギ酸（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）
１−［４−（ニトラト）］ブチルエステル；［６−クロ
ロ−５−フルオロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミド−３−（２−チエニルメチル）オキシ］−Ｓ−
チオギ酸１−（２−シクロプロピル−３−ニトラト）プ
ロピルエステル；［６−クロロ−５−フルオロ−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミド−３−（２−チエ
ニルメチル）オキシ］ギ酸１−［３−（１−ｔｅｒｔ−
ブチル−２−ニトラト）エチル］シクロペンチルエステ
ル；［６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド−３−（２−チエニルメチル）
オキシ］−Ｓ−チオギ酸（４−シクロヘキシル−４−ニ
トラト−２−プロピル）プロピルエステル；［６−クロ
ロ−５−フルオロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミド−３−（２−チエニルメチル）オキシ］−Ｓ−
チオギ酸２−［（２−メトキシ）フェニル−３−ニトラ
ト］プロピルエステル；［６−クロロ−５−フルオロ−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド−３−（２
−チエニルメチル）オキシ］ギ酸２−［（３，６−ジフ
ルオロフェニル）−５−ニトラト］フェニルエステル本
発明の上記化合物は酸、エステル、又は上記化合物が属
する他の化学的種類の化合物形態で用いることができ
る。当該技術分野で周知の方法によって種々な有機及び
無機酸と塩基から誘導される医薬として受容されうる塩
の形態の化合物を用いることも、本発明の範囲内であ
る。このような周知の医薬として受容されうる塩は、非
限定的に、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベ
シレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、硫酸水素塩、酪酸塩、
クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸
塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、
ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロールリン酸
塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキ
サン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イセチオ
ン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏ
ｎａｔｅ）、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスル
ホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸
塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモエート
（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フ
ェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、
ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、リン酸ナ
トリウム、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スル
ホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、チオリン
ゴ酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩を包含する。

【００８８】本発明の化合物の塩基塩は、非限定的に、
アンモニウム塩；例えばナトリウム及びカリウムのよう
なアルカリ金属塩；例えばカルシウム及びマグネシウム
のようなアルカリ土類金属塩；例えばジシクロヘキシル
アミン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ト
リス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタ
ミン）のような有機塩基による塩；及び例えばアルギニ
ン、リシン等のようなアミノ酸による塩を包含する。塩
基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、例えばメチ
ル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル・クロ
リド、ブロミド及びヨージドのような、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキルハライド；例えばジメチル、ジエチル及びジアミ
ル・スルフェートのような、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルス
ルフェート；例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリ
スチル及びステアリル・クロリド、ブロミド及びヨージ
ドのような、（Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈）アルキルハライド；並びに
例えばベンジルクロリド及びフェネチルブロミドのよう
なアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルハライドのような作
用剤によって四級化されることができる。このような塩
は本発明の水溶性化合物と油溶性化合物の両方の製造を
可能にする。

【００８９】上記医薬として受容されうる塩のなかで、
好ましい塩は、非限定的に、酢酸塩、ベシレート、クエ
ン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、
馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マ
ンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、シュウ酸塩、ホスホ
ン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸
塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリン
ゴ酸塩、トシル酸塩及びトロメタミンを包含する。

【００９０】本発明の化合物がこのような医薬として受
容されうる塩を形成することができる基を１個より多く
含有する場合には、多重塩形が本発明の範囲内に含まれ
る。典型的な多重塩形の例は、非限定的に、酒石酸水素
塩、二酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸
塩、二ナトリウム、及び三塩酸塩を包含する。

【００９１】本発明の薬剤組成物は、本発明の上記阻害
性化合物又は、同様に上述した、それらの医薬として受
容されうる塩のいずれかの１種類以上を、当該技術分野
において周知である医薬として受容されうるキャリヤの
性質及び期待される性能に応じて、このようなキャリヤ
と共に含む。

【００９２】本明細書で用いる“キャリヤ”なる用語は
容認される希釈剤、賦形剤、アジュバント、ビヒクル、
可溶化助剤、粘度調節剤、防腐剤及び、最終薬剤組成物
に有利な性質を与えるために当業者に周知の他の作用剤
を包含する。このようなキャリヤを説明するために、以
下では本発明の薬剤組成物に使用可能である医薬として
受容されうるキャリヤの簡単な概観を述べ、その後に、
種々な種類の成分をさらに詳述する。典型的なキャリヤ
は、非限定的に、イオン交換組成物；アルミナ；ステア
リン酸アルミニウム；レシチン；血清たんぱく質、例え
ばヒト血清アルブミン；ホスフェート；グリシン；ソル
ビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物性脂肪酸の部分
的グリセリド混合物；水素化パーム油；水；塩又は電解
質、例えば、硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウ
ム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩；
コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニル
ピロリドン；セルロースに基づく物質、例えばナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコー
ル；ポリアクリレート；ワックス；ポリエチレン−ポリ
オキシプロピレン−ブロックポリマー；及び羊毛脂を包
含する。

【００９３】より詳しくは、本発明の薬剤組成物に用い
られるキャリヤは、本質的に下記パラグラフに挙げる添
加剤から成る群から独立的に選択される要素である多様
な種類と種の添加剤を含む。

【００９４】所望の又は予め定められたｐＨを得るため
に、酸性化剤又はアルカリ性化剤が加えられ、これらは
例えば酢酸、氷酢酸、リンゴ酸及びプロピオン酸のよう
な酸性化剤を含む。例えば塩酸、硝酸及び硫酸のような
強酸も用いることができるが、これらはあまり好ましく
ない。アルカリ性化剤は例えば、エデトール、炭酸カリ
ウム、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム及び水酸化ナトリウムを包含する。例えばジエタノ
ールアミン及びトロラミンのような、活性アミン基を含
有するアルカリ性化剤も使用可能である。

【００９５】薬剤組成物を有意な圧力下でエーロゾルと
して投与すべきである場合には、エーロゾル噴射剤が必
要である。このような噴射剤は例えばジクロロジフルオ
ロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン及びトリクロ
ロモノフルオロメタンのような容認されるフルオロクロ
ロ炭化水素；窒素；又は例えばブタン、プロパン、イソ
ブタン又はこれらの混合物のような揮発性炭化水素を包
含する。

【００９６】罹患した不利な状態又は、細菌、真菌若し
くは原生動物による感染に皮膚を暴露させる持続する擦
過傷若しくは切り傷を有すると思われる皮膚部位に薬剤
組成物を局所塗布する場合には、抗菌剤、抗真菌剤及び
抗原生動物剤を含む抗微生物剤が加えられる。抗微生物
剤は例えばベンジルアルコール、クロロブタノール、フ
ェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ソルビン
酸カリウム及びソルビン酸のような化合物を包含する。
抗真菌剤は例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパ
ラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン及び安息香
酸ナトリウムのような化合物を包含する。

【００９７】本発明の薬剤組成物には、通常は水性相に
侵入するが、場合によっては組成物の油相においても増
殖しうる可能に有害な微生物の増殖から本発明の薬剤組
成物を保護するために抗微生物性防腐剤が加えられる。
したがって、水溶性と油溶性の両方を有する防腐剤が望
ましい。適当な抗微生物性防腐剤は、例えば、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸のアルキルエステル、プロピオン酸塩、
フェノキシエタノール、メチルパラベンナトリウム、プ
ロピルパラベンナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、
塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベン
ジルアルコール、ヒダントイン誘導体、第４級アンモニ
ウム化合物及びカチオンポリマー、イミダゾリジニル尿
素、ジアゾリジニル尿素、及びエチレンジアミン四酢酸
三ナトリウム（ＥＤＴＡ）を包含する。防腐剤は好まし
くは全組成物の約０．０１重量％〜約２．０重量％の範
囲の量で用いられる。

【００９８】薬剤組成物の全成分を組成物自体中又は使
用環境中に存在する酸化剤による損傷又は劣化から保護
するために、例えばアノキソマー、アスコルビルパルミ
テート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒド
ロキシトルエン、次亜リン酸、メタ亜硫酸水素カリウ
ム、没食子酸プロピルオクチル及び没食子酸ドデシル、
メタ亜硫酸水素ナトリウム、二酸化硫黄及びトコフェロ
ールのような酸化防止剤が加えられる。

【００９９】ひとたび確立された組成物の所望のｐＨ
を、外部作用剤と、組成物成分の平衡のシフトとから維
持するために緩衝剤が用いられる。緩衝剤は薬剤組成物
の製造に熟練した技術者に周知の緩衝剤、例えば、酢酸
カルシウム、メタリン酸カリウム、一塩基リン酸カリウ
ム、及び酒石酸から選択することができる。

【０１００】薬剤組成物のイオン強度の維持を容易に
し、破壊的な（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ）化合物及び金
属に結合して、効果的に取り出すために、キレート化剤
が用いられ、キレート化剤は例えばエデト酸二カリウ
ム、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸を包含する。

【０１０１】本発明の薬剤組成物を局所塗布する場合に
は、組成物に外皮用活性剤（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ
ａｌｌｙ ａｃｔｖｅ ａｇｅｎｔ）が加えられ、外皮
用活性剤は例えば、創傷治癒剤、例えばペプチド誘導
体、酵母、パンテノール、ヘキシルレゾルシノール、フ
ェノール、テトラサイクリン塩酸塩、ラミン及びカイネ
チン；炎症治療用グルココルチコステロイド、例えばヒ
ドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、ト
リアムシノロン、フルオシノロン及びメチルプレドニソ
ロン；アクネ、乾癬、皮膚老化及び皮膚癌を治療するた
めのレチノイド、例えばレチノール、トレチノイン、イ
ソトレチノイン、エトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔ
ｅ）、アシトレチン及びアロチノイド；炎症を治療する
ための免疫抑制剤、例えばダプソン及びスルファサラジ
ン；軽症のアクネ及び他の皮膚感染症を治療するための
緩和な抗菌剤、例えばレゾルシノール、サリチル酸、過
酸化ベンゾイル、エリスロマイシン−過酸化ベンゾイ
ル、エリスロマイシン及びクリンダマイシン、膿か疹治
療用、例えばムピロシン（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）；躯幹
白癬、足白癬、カンジダ症及び黒なまずを治療するため
の抗真菌剤、例えばグリセオフルビン、アゾール（例え
ば、ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、
フルコナゾール及びケトコナゾール）、及びアリルアミ
ン、例えばナフチフィン及びテルフィナフィン；皮膚単
純ヘルペス、帯状ヘルペス及び水痘を治療するための抗
ウイルス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル及
びバラシクロビル；掻痒症、アトピー及び接触皮膚炎を
治療するための抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラ
ミン、テルフェナジン、アステミゾール、ローラタジン
（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、セチリジン、アクリバスチ
ン及びテメラスチン；痛み、刺激状態及びかゆみを和ら
げるための局所麻酔薬、例えばベンゾカイン、リドカイ
ン、ジブカイン及びプラモキシン塩酸塩；痛みと炎症を
軽減するための局所鎮痛薬、例えばサリチル酸メチル、
ショウノウ、メントール及びレゾルシノール;感染を予
防するための局所殺菌剤、例えば塩化ベンズアルコニウ
ム及びポビドン−ヨウ素;並びにビタミン類とそれらの
誘導体、例えばトコフェロール、トコフェロール酢酸
塩、レチン酸及びレチノールを包含する。安定な製剤を
製造するための助剤として、分散剤及び懸濁化剤が用い
られ、これらは例えばポリジーナン、ポビドン及び二酸
化ケイ素を包含する。

【０１０２】皮膚軟化薬（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）は皮
膚、特に水分の過度の損失でのために乾燥状態になった
皮膚を軟化し、滑らかにする、好ましくは非油性で水溶
性の作用剤である。このような作用剤は局所投与用に予
定される本発明の薬剤組成物に用いられ、例えば、炭化
水素油及びワックス、トリグリセリドエステル、アセチ
ル化モノグリセリド、（Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀）脂肪酸のメチル及
び他のアルキルエステル、（Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀）脂肪酸、（Ｃ
₁₀〜Ｃ₂₀）脂肪アルコール、ラノリンと誘導体、多価ア
ルコールエステル、例えばポリエチレングリコール（２
００〜６００）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル、ワックスエステル、リン脂質及びステロー
ル；水中油滴エマルジョン製造用の乳化剤；賦形剤、例
えば、ラウロカプラム及びポリエチレングリコールモノ
メチルエーテル；湿潤剤、例えばソルビトール、グリセ
リン及びヒアルロン酸；軟膏基剤、例えばペトロラクタ
ム、ポリエチレングリコール、ラノリン及びポロキサマ
ー；浸透強化剤、例えばジメチルイソソルビド、ジエチ
ル−グリコール−モノエチルエーテル、１−ドデシルア
ザシクロヘプタン−２−オン及びジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）；防腐剤、例えば塩化ベンズアルコニウ
ム、塩化ベンズエトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ア
ルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリ
ジニウム、プロピルパラベン、第四級アンモニウム化合
物、例えば安息香酸カリウム、及びチメロサール；シク
ロデキストリンを含む金属イオン封鎖剤；溶媒、例えば
アセトン、アルコール、アミレン水和物、ブチルアルコ
ール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリ
ン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、
イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メ
チレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポリエチレングリコ
ール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、
プロピレングリコール、プロピレングリコール二酢酸
塩、ゴマ油、及び精製水；安定剤、例えばサッカリン酸
カルシウム及びチモール；界面活性剤、例えば塩化ラピ
リウム；ラウレス（ｌａｕｒｅｔｈ）４、すなわち、α
−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−
エタンジイル）又はポリエチレングリコールモノドデシ
ルエーテルを包含する。

【０１０３】水中油滴エマルジョンが本発明の薬剤組成
物の基礎を形成する場合に、水中油滴エマルジョンを製
造するために、乳化及び剛化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎ
ｇａｎｄ ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）とエマ
ルジョン添加物とを包含する乳化剤が用いられる。この
ような乳化剤は例えば、非イオン乳化剤、例えば（Ｃ₁₀
〜Ｃ₂₀）脂肪アルコール、エチレンオキシド若しくはプ
ロピレンオキシドの２〜２０モルと縮合した前記アルコ
ール、エチレンオキシドの２〜２０モルと縮合した（Ｃ
₆〜Ｃ₁₂）アルキルフェノール、エチレングリコールの
モノ−及びジ−（Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀）脂肪酸エステル、（Ｃ₁₀
〜Ｃ₂₀）脂肪酸モノグリセリド、ジエチレングリコー
ル、ＭＷ２００〜６０００のポリエチレングリコール、
ＭＷ２００〜３０００のポリプロピレングリコール、特
にソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソル
ビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、親水性ワッ
クスエステル、セトステアリルアルコール（ｃｅｔｏｓ
ｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、オレイルアルコー
ル、ラノリンアルコール、コレステロール、モノ−及び
ジ−グリセリド、グリセリルモノステアレート、ポリエ
チレングリコールモノステアレート、エチレングリコー
ル及びポリオキシエチレングリコールの混合モノ−及び
ジ−ステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノ
ステアレート、並びにヒドロキシプロピルセルロースを
包含する。活性アミン基を含有する乳化剤も使用可能で
あり、これらは典型的に例えば脂肪酸セッケン、例えば
（Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀）脂肪酸のナトリウム、カリウム及びエタ
ノールアミンセッケン；アルカリ金属、アンモニウム又
は置換アンモニウムの（Ｃ₁₀〜Ｃ₃₀）アルキル硫酸塩、
（Ｃ₁₀〜Ｃ₃₀）アルキルスルホン酸塩、及び（Ｃ₁₀〜Ｃ
₅₀）アルキルエトキシエーテルスルホン酸塩のような、
アニオン乳化剤を包含する。他の適当な乳化剤はひまし
油と水素化ひまし油；レシチン；及びアクリル酸ポリマ
ーと２−プロペン酸ポリマーとの混合物（両ポリマーが
スクロースのアリルエーテル及び／又はペンタエリトリ
トールによって橋架けされる；混合物は種々な粘度を有
し、製品名Ｃａｒｂｏｍｅｒ９１０、９３４，９３４
Ｐ、９４０，９４１及び１３４２によって同定される）
を包含する。第四級アンモニウム、モルホリニウム及び
ピリジニウム化合物に基づくものを含めて、活性アミン
基を有するカチオン乳化剤も使用可能である。同様に、
例えばココベタイン、ラウリルジメチルアミンオキシド
及びココイルイミダゾリンのような、活性アミン基を有
する両性乳化剤も使用可能である。有用な乳化及び剛化
剤はさらにセチルアルコール及びステアリン酸ナトリウ
ムと；例えばオレイン酸、ステアリン酸及びステアリル
アルコールのようなエマルジョン添加物とを包含する。

【０１０４】賦形剤は例えばラウロカプラム及びポリエ
チレングリコールモノメチルエーテルを包含する。本発
明の薬剤組成物が局所塗布される予定である場合には、
例えばジメチルイソソルビド、ジエチル−グリコール−
モノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン
−２−オン及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を包
含する浸透強化剤を用いることができる。このような組
成物はまた、典型的に軟膏基剤、例えば、ペトロラクト
ム、ポリエチレングリコール、ラノリン及びポロキサマ
ーを包含し、このようなものはポリオキシエチレンとポ
リオキシプロピレンとのブロックコポリマーであっても
よく、界面活性剤又は乳化剤としても役立つことができ
る。このようなものは、式（ＸＶＩ）によって示される
ことができる。

【０１０５】

【化１４】

【０１０６】本発明の薬剤組成物を周囲微生物による劣
化作用から保護するために、防腐剤が用いられ、これら
の防腐剤は例えば塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズ
エトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステ
ル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、モ
ノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノー
ル、メチルパラゲン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロ
酢酸ナトリウム、プロピルパラベン、第四級アンモニウ
ム化合物、特に、例えばポリキセトニウムクロリド、安
息香酸カリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキ
シレート、プロピオン酸ナトリウム、及びチメロサール
を包含する。

【０１０７】本発明の薬剤組成物の安定性を改良するた
めに、金属イオン封鎖剤が用いられ、これらの金属イオ
ン封鎖剤は例えば、多様な物質と包接錯体を形成するこ
とができる天然の環状オリゴ糖のファミリーであり、異
なる環サイズを有するシクロデキストリンを包含し、こ
れらのシクロデキストリンは環中に６−、７−及び８−
グルコース残基を有し、それぞれα−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリ
ンと呼ばれる。適当なシクロデキストリンは例えば、α
−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−
シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン及びカチ
オン化シクロデキストリンを包含する。

【０１０８】本発明の薬剤組成物の製造に使用可能であ
る溶媒は、例えばアセトン、アルコール、アミレン水和
物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸
エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロ
ピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルア
ルコール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポ
リエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステ
アリルエーテル、プロピレングリコール、プロピレング
リコール二酢酸塩、ゴマ油、及び精製水を包含する。

【０１０９】用いるために適当である安定剤は、例え
ば、サッカリン酸カルシウム及びチモールを包含する。
剛化剤は、望ましい粘度と取り扱い適性とを与えるため
に、局所塗布用の製剤に典型的に用いられ、これらの剛
化剤は例えばセチルエステルワックス、ミリスチルアル
コール、パラフィン、合成パラフィン、乳化ワックス
（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｗａｘ）、微結晶ワック
ス、白色ワックス及び黄色ワックスを包含する。

【０１１０】本発明の薬剤組成物に多様な望ましい特徴
を与え、得られる結果を改良するために、糖がしばしば
用いられ、これらの糖は例えば単糖、二糖及び多糖、例
えばグルコース、キシロース、フルクトース、レオース
（ｒｅｏｓｅ）、リボース、ペントース、アラビノー
ス、アロース、タロース、アルトロース、マンノース、
ガラクトース、ラクトース、スクロース、エリスロー
ス、グリセルアルデヒド又はこれらのいずれかの組み合
わせを包含する。

【０１１１】本発明の多成分薬剤組成物に安定性を与
え、これらの組成物の既存の性質を強化し、前記組成物
に新しい特徴を与えるために界面活性剤が用いられる。
界面活性剤は水の表面張力を減ずるための湿潤剤、消泡
剤として、乳化剤、分散剤及び浸透剤として用いられ、
例えば塩化ラピリウム；ラウレス４、すなわち、α−ド
デシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタ
ンジイル）又はポリエチレングリコールモノドデシルエ
ーテル；ラウレス９、すなわち、１分子につき平均して
約９エチレンオキシドを有するポリエチレングリコール
モノドデシルエーテルの混合物；モノエタノールアミ
ン；ノノキシノール４、９及び１０、すなわち、ポリエ
チレングリコールモノ（ｐ−ノニルフェニル）エーテ
ル；ノノキシノール１５、すなわち、α−（ｐ−ノニル
フェニル）−ω−ヒドロキシペンタデカ（オキシエチレ
ン）；ノノキシノール３０、すなわち、α−（ｐ−ノニ
ルフェニル）−ω−ヒドロキシトリアコンタ（オキシエ
チレン）；ポロキサレン、すなわち、ポリエチレン−ポ
リプロピレングリコール型の非イオンポリマー、ＭＷ＝
約３０００；ポロキサマー、上記軟膏基剤の考察におい
て記載；ポリオキシル８，４０及び５０ステアレート、
すなわち、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、α
−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−オクタデカノエート；ポリ
オキシル１０オレイルエーテル、すなわち、ポリ（オキ
シ−１，２−エタンジイル）、α−［（Ｚ）−９−オク
タデセニル−ω−ヒドロキシ−；ポリソルベート２０、
すなわち、ソルビタン、モノドデカノエート、ポリ（オ
キシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート４０、
すなわち、ソルビタン、モノヘキサデカノエート、ポリ
（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート６
０、すなわち、ソルビタン、モノオクタデカノエート、
ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベー
ト６５、すなわち、ソルビタン、トリオクタデカノエー
ト、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソル
ベート８０、すなわち、ソルビタン、モノ−９−モノデ
セノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；
ポリソルベート８５、すなわち、ソルビタン、トリ−９
−オクタデセノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタン
ジイル）；ラウリル硫酸ナトリウム；ソルビタンモノラ
ウレート；ソルビタンモノオレエート；ソルビタンモノ
パルミテート；ソルビタンモノステアレート；ソルビタ
ンセスキオレエート；ソルビタントリオレエート；及び
ソルビタントリステアレートを包含する。本発明の薬剤
組成物に所望により含めることができる他の種類の補助
成分と、これらの種類の特定の組成と、所望により含め
ることができる上記種類とについてのさらに詳しい説明
は、ＣＴＦＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍ
ｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒ
ｙ，第４版、Ｔｈｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔ
ｒｙ，ａｎｄＦｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉ
ｏｎ，Ｉｎｃ．ワシントンＤ．Ｃ．１９９１に見出すこ
とができ、この文献は本発明の薬剤組成物に関連するそ
の部分に関して本明細書に援用される。

【０１１２】滑らか又は滑りやすい特性を有する性質で
ある潤滑性は、局所塗布される予定である本発明の薬剤
組成物の望ましい性質である。潤滑性は、べとべとした
感触なしに望ましい潤滑性と皮膚軟化性とを与えること
ができるので好ましい、例えばシリコーン油又は流体を
含めた、この目的のために当該技術分野で周知である作
用剤の添加によって強化することができる。他の潤滑剤
は、水溶性であるジメチルポリシロキサン及びメチルフ
ェニルポリシロキサンと、アルコール溶解性であるシリ
コーングリコールコポリマーとを包含する。一般的に用
いられるポリシロキサンは、トリメチル単位によって末
端ブロックされたジメチルポリシロキサン（これのＣＴ
ＦＡ名称はシクロメチコンである）を包含する。このよ
うな好ましいシロキサンは、２５℃において約２〜約５
０センチストークスの粘度を有する。

【０１１３】本発明の薬剤組成物は、当業者によって充
分に理解される非常に直接的な方法を用いて製造するこ
とができる。本発明の薬剤組成物が単純な水溶液及び／
又は他の溶媒溶液である場合には、総組成物の種々な成
分は、主として便利さを考慮して規定されるいずれかの
実際的な順序で一緒にされる。低い水溶解度を有する
が、水との同じ補助溶媒中には充分な溶解度を有する化
合物はすべて前記補助溶媒中に溶解することができ、そ
の後に補助溶媒溶液をキャリヤの水部分に加えるとその
溶液中の溶質は水に溶解するようになる。この分散／溶
液プロセスを助成するために、界面活性剤を用いること
ができる。

【０１１４】本発明の薬剤組成物がエマルジョンの形態
になる予定である場合には、薬剤組成物の成分を次の一
般的な方法に従って一緒にする。連続した水相を最初に
約６０℃〜約９５℃、好ましくは約７０℃〜約８５℃の
範囲内の温度に加熱する、用いる温度の選択は、水中油
滴エマルジョンを構成する成分の物理的及び化学的性質
に依存する。連続水相がその選択された温度に達したな
らば、この段階で加えるべき最終組成物の成分を水と混
合してから、高速攪拌下で水相中に分散させる。次に、
水の温度がほぼその最初のレベルに回復した後に、次の
段階を構成する組成物成分を組成物混合物に緩和に攪拌
しながら加え、最初の２段階の成分に依存して約５〜約
６０分間、好ましくは約１０〜約３０分間攪拌を続け
る。その後に、組成物混合物を、残りの段階で成分を加
えるために、約２０℃〜約５５℃に冷却して、その後に
水を総祖生物中の最初に予め定めた濃度に達するために
充分な量で加える。

【０１１５】本発明によると、薬剤組成物は無菌の注射
可能な製剤、例えば無菌の注射可能な水性又は油性懸濁
液の形態であることができる。この懸濁液は当該技術分
野に知られた方法に従って適当な分散剤又は湿潤剤と懸
濁化剤とを用いて調合することができる。この無菌注射
可能製剤は無毒な非経口的に受容されうる希釈剤又は溶
媒中の無菌注射可能な溶液又は懸濁液、例えば１，３−
ブタンジオール中の溶液であることができる。使用可能
である受容されうるビヒクル及び溶媒には水、Ｒｉｎｇ
ｅｒ溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さら
に、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁化媒質として慣用
的に用いられる。このために、合成モノグリセリド又は
ジグリセリドを含めた、刺激の強くない、いずれかの不
揮発性油を用いることができる。例えばオレイン酸とそ
のグリセリド誘導体のような脂肪酸が注射可能物の製造
に、例えばオリーブ油又はひまし油のような天然の医薬
として受容されうる油、特にそれらのポリオキシエチル
化形の油と同様に有用である。これらの油溶液又は懸濁
液は長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＲｈ、Ｈ
ＣＩＸ又は同様なアルコールを含有することもできる。

【０１１６】本発明の薬剤組成物は、非限定的に、カプ
セル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含めた、いずれかの
経口的に受容されうる投与形で経口投与されることがで
きる。経口用錠剤の場合には、一般的に用いられるキャ
リヤはラクトース及びコーンスターチを包含する。例え
ばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に
加えられる。カプセル形での経口投与のためには、有用
な希釈剤はラクトースと乾燥コーンスターチを包含す
る。経口用に水性懸濁液が必要である場合には、抗炎症
性有効成分に乳化剤と懸濁化剤を加える。必要である場
合には、ある一定の甘味剤、フレーバー剤又は着色剤を
加えることもできる。或いは、本発明の薬剤組成物は直
腸投与のための座薬として投与されることができる。こ
れらの座薬は作用剤に、室温においては固体であるが、
直腸温度では液体であるので、直腸において溶融して薬
剤を放出する、適当な非刺激性賦形剤を混合することに
よって製造することができる。このような物質にはカカ
オ脂、みつろう及びポリエチレングリコールがある。

【０１１７】本発明の薬剤組成物は、特に治療ターゲッ
トが局所投与によって容易にアクセス可能な領域又は器
官を包含し、眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含む場合に
は、局所投与することができる。適当な局所製剤はこれ
らの領域又は器官の各々のために容易に製造される。

【０１１８】下部腸管に対する局所投与は、上述した直
腸座薬製剤として、又は適当な浣腸剤として行われるこ
とができる。局所活性経皮パッチも使用可能である。局
所投与用に、１種類以上のキャリヤ中に懸濁した又は溶
解した有効成分を含有する適当な軟膏として薬剤組成物
を調合することができる。本発明の化合物の局所投与用
キャリヤは、非限定的に、鉱油、液体ペトロラタム、ホ
ワイトペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキ
シエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワック
ス及び水を包含する。或いは、薬剤組成物を、１種類以
上のキャリヤ中に懸濁した又は溶解した有効成分を含有
する適当なローション又はクリームとして調合すること
ができる。適当なキャリヤは、非限定的に、鉱油、ソル
ビタンモノステアレート、ポリソルベート、セチルエス
テルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルド
デカノール、ベンジルアルコール及び水を包含する。本
発明の範囲内の薬剤組成物は、本明細書に述べるような
酸化窒素放出オキシインドールプロドラッグの痛み及び
炎症を治療するための治療有効量が全身投与に適した投
与形で供給される薬剤組成物を包含する。このような薬
剤組成物は（１）前記抗炎症性成分が（ａ）溶液中に溶
質として含有される；（ｂ）エマルジョンの不連続相中
に若しくは注射若しくは注入時に反転する反転エマルジ
ョンの不連続相中に含有される（前記エマルジョンは適
当な乳化剤を含有する）;又は（ｃ）懸濁液中にコロイ
ド状若しくは微粒子形で懸濁固体として含有される（前
記懸濁液は適当な懸濁化剤を含有する）場合の、動脈
内、皮内若しくは経皮、皮下、筋肉内、脊髄内、鞘内若
しくは静脈内である注射又は注入によって、（２）前記
組成物が前記抗炎症性有効成分の貯蔵を可能にし、その
後に全身分配のために抗炎症性有効成分の遅延−、持続
―及び／又は制御放出を可能にするデポ剤としての適当
な身体組織若しくはキャビティ中への注射又は注入によ
って、（３）前記抗炎症性成分が（ａ）前記阻害剤の遅
延−、持続―及び／又は制御放出を可能にする固体イン
プラント組成物中に含有される；（ｂ）肺中に吸入され
る特定の組成物中に含有される;又は（ｃ）適当な身体
組織若しくはキャビティ中へ吹き込まれる特定の組成物
中に含有され、前記組成物が前記阻害剤の遅延−、持続
―及び／又は制御放出を所望により可能にする；又は
（４）前記阻害剤が（ａ）固体投与形中に含有される若
しくは（ｂ）液体投与形中に含有される場合の、前記阻
害剤の経口投与のための適当な固体若しくは液体形での
前記薬剤組成物の消化によって、投与するための適当な
液体形中に抗炎症性有効成分を含有する。

【０１１９】上記薬剤組成物の適当な投与形は（１）室
温においては固体であるが、体温において溶融する基剤
を含み、抗炎症性有効成分を徐々に放出する、周囲身体
組織中に含浸されて、抗炎症性有効成分を周囲身体組織
に吸収若しくは移送して全身投与を達成する、特殊な種
類のインプラントとしての座薬；（２）（ａ）遅延放出
経口錠剤、カプセル、キャプレッツ、菱形剤、トローチ
剤及び多重粒子と、（ｂ）治療されるべき患者の胃内で
の放出と吸収を阻止して、胃から離れたところでの投与
を促進するための腸溶性被覆錠剤及びカプセルと、
（ｃ）２４時間までに抗炎症性有効成分を制御された形
式で全身投与する、持続放出経口錠剤、カプセル及微粒
子と、（ｄ）迅速溶解性錠剤と、（ｅ）カプセル封入溶
液と、（ｆ）経口ペーストと、（ｇ）治療されるべき家
畜若しくはコンパニオン動物の食餌中に混入した又は混
入予定の顆粒形と、（ｈ）抗炎症性有効成分が、治療さ
れるべき家畜若しくはコンパニオン動物による嗜好的な
咀嚼と共に消費される、或いは治療されるべき家畜若し
くはコンパニオン動物による咀嚼中に消費されない咀嚼
体（ｔｈｅ ｂｏｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｗ）から
浸出することによって投与されうるチュワブル形とから
選択される固体経口投与形と；（３）治療されるべき家
畜若しくはコンパニオン動物の飲用水に所望により加え
ることができる、溶液、懸濁液、エマルジョン、反転エ
マルジョン、エリキシル、抽出物、チンキ及び濃縮物か
ら成る群から選択される液体経口投与形とを包含する。

【０１２０】本発明の範囲内の薬剤組成物は、本明細書
に述べる酸化窒素放出オキシインドールプロドラッグの
痛み及び炎症を治療するための治療有効量量が治療され
るべき動物の炎症部位への局所投与に適した投与形で供
給される薬剤組成物を含み、前記薬剤組成物は、（１）
前記抗炎症性有効成分が（ａ）溶質として溶液中に、
（ｂ）エマルジョンの不連続相中に、注射若しくは注入
時に反転する反転エマルジョンの不連続相中に（前記エ
マルジョンは乳化剤を含有する）、又は（ｃ）コロイド
状若しくは微粒子形の懸濁固体として懸濁液中に（前記
懸濁液は適当な懸濁化剤を含有する）が含有される場合
に、局所炎症部位中への遅延放出、制御放出及び／又は
持続放出を可能にする成分を含めて、動脈内、関節内、
軟骨内、肋骨内、膀胱内、皮内若しくは経皮、束内、靭
帯内、髄内、筋肉内、鼻腔内、神経内、眼内（すなわ
ち、眼投与）、骨内、骨盤内、心膜内、脊髄内、胸骨
内、滑液包内、足根内、又は鞘内である局所炎症部位中
への注射若しくは注入によって；又は（２）前記組成物
が前記抗炎症性有効成分の貯蔵を可能にし、その後に前
記局所炎症部位中の抗炎症性有効成分の遅延−、持続―
及び／又は制御放出を可能にし、かつ前記組成物が、前
記阻害剤が主として局所活性を有して、全身への繰り返
し効果をほとんど有さないことを保証する成分をも包含
するデポ剤としての適当な身体組織若しくはキャビティ
中への注射又は注入によって前記抗炎症性有効成分を投
与するために適当な液体形として前記抗炎症性有効成分
を含有する；又は前記薬剤組成物は（３）前記抗炎症性
有効成分が（ａ）前記局所炎症部位に前記抗炎症性有効
成分を所望により遅延−、持続―及び／又は制御放出す
る、前記局所炎症部位に設置される固体インプラント組
成物中に；（ｂ）肺を含めた局所炎症部位中に吸入され
る粒状組成物中に；又は（ｃ）前記組成物が、前記阻害
剤が主として局所活性を有して、全身への繰り返し効果
をほとんど有さないことを保証し、所望により、前記局
所炎症部位中の抗炎症性有効成分の遅延−、持続―及び
／又は制御放出を可能にする成分をも包含する、局所炎
症部位中に吹き込まれる粒状組成物中に含有される、前
記局所炎症部位中への点滴、吸入又は吹き込みによって
前記阻害剤を投与するための適当な固体形として前記抗
炎症性有効成分を含有する。眼科用のためには、薬剤組
成物を等張性のｐＨ調節された無菌生理食塩水中の超微
粒状懸濁液として、又は好ましくは、例えば塩化ベンズ
アルコニウムのような保存剤を含む若しくは含まない等
張性のｐＨ調節された無菌生理食塩水中の溶液として調
合することができる。或いは、眼科用に、薬剤組成物を
ペトロラクタムのような軟膏中に調合することもでき
る。

【０１２１】本発明の薬剤組成物はネブライザー、乾燥
粉末吸入器又は計量吸入器の使用によって鼻腔エーロゾ
ル又は鼻腔吸入によって投与することもできる。このよ
うな組成物は薬剤の技術分野で周知の方法によって製造
され、ベンジルアルコールその他の適当な保存剤、生体
適合性を強化するための吸収促進剤、ハイドロフルオロ
カーボン及び／又は他の慣用的な可溶化剤又は分散剤を
用いて、生理食塩水中の溶液として製造されることがで
きる。

【０１２２】既述したように、本発明の式（Ｉ）の抗炎
症性有効成分は治療されるべき患者に適当な液体形の薬
剤組成物として注射又は注入によって全身投与すること
ができる。適当に調合された薬剤組成物がひとたび注射
又は注入されたならば、治療されるべき患者の全身若し
くは器官系のすべてに浸透することを可能にする、多く
の部位及び器官系が患者の身体に存在する。注射は関与
する組織中に通常は注射器によって１回量の薬剤組成物
を圧入することである。最も一般的な種類の注射は筋肉
内、静脈内及び皮下注射である。これに反して、注入は
関与する組織中に薬剤組成物を徐々に導入することであ
る。最も一般的な注入は静脈内注入である。他の種類の
注射又は注入は動脈内、皮内若しくは経皮（皮下を含
む）、又は脊髄内、特に鞘内である。これらの液体薬剤
組成物では、抗炎症性有効成分は溶質として含有される
ことができる。これはこのような組成物の最も一般的
で、最も好ましい型であるが、これは妥当に良好な水溶
性を有する塩形としての抗炎症性有効成分を必要とす
る。水（又は生理食塩水）はこのような組成物の断然、
最も好ましい溶媒である。場合によっては、過飽和溶液
を用いることもできるが、これらは安全性問題を呈示し
ており、これがこれらを毎日の規模で用いるために非実
用的にしている。

【０１２３】ときには発生しうるように、必要な水溶性
度を有する式（Ｉ）化合物の形態を得ることが不可能で
ある場合には、一方の液体、不連続相又は内部相の小粒
子の、それが不混和性である第２液体、連続相又は外部
相中の分散液であるエマルジョンを製造することは当業
者の技術の範囲内である。２種類の液体は、医薬として
受容されうる乳化剤の使用によって、乳化状態に維持さ
れる。したがって、抗炎症性有効成分が水不溶性油であ
る場合には、これをそれが不連続相であるエマルジョン
として投与することができる。有効成分が水不溶性であ
るが水と不混和性である溶媒中に溶解することができる
場合には、エマルジョンを用いることができる。有効成
分は最も一般的には、水中油滴エマルジョンと呼ばれる
エマルジョンの不連続相又は内部相として用いられる
が、一般には油中水滴エマルジョンと呼ばれる反転エマ
ルジョンの不連続相又は内部相として用いることもでき
る。この場合には、抗炎症性有効成分は水に可溶性であ
り、単純な水溶液として投与することができる。しか
し、反転エマルジョンは例えば血液のような水性媒質中
への注射又は注入時に反転して、水溶液を用いて得られ
るよりも、水生媒質中へ抗炎症性有効成分をより迅速で
かつ効果的に分散するという利益を提供する。反転エマ
ルジョンは、当該技術分野で周知の適当な、医薬として
受容されうる乳化剤を用いて、製造される。抗炎症性有
効成分が限定された水溶性を有する場合には、適当な医
薬として受容されうる懸濁化剤を用いて製造される懸濁
液中のコロイド状又は微粒子形の懸濁固体として抗炎症
性有効成分を投与することができる。抗炎症性有効成分
を含有する懸濁固体を遅延−、持続−及び／又は制御放
出組成物として調合することもできる。

【０１２４】液体の注射又は注入によって全身投与が最
も頻繁に行われるが、抗炎症性有効成分を固体として投
与することが有利であり、必要でさえある多くの状況が
存在する。固体の全身投与は、抗炎症性有効成分を含有
する適当な固体形としての薬剤組成物を点滴、吸入又は
吹き込みすることによって行われる。抗炎症性有効成分
の点滴は、適当な組織又はキャビティ中への固体インプ
ラント組成物の設置を必要とする。このインプラントは
固体抗炎症性有効成分の粒子が分散されている、又は液
体抗炎症性有効成分の小球若しくは単離セルが捕捉され
ている生体適合性かつ生体内分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉ
ｂｌｅ）物質のマトリックスを含む。このマトリックス
が分解して、身体によって完全に吸収されることが望ま
しい。マトリックスの組成を、数箇月程度さえの長時間
にわたる抗炎症性有効成分の制御−、持続−及び／又は
遅延放出を可能にするように選択することが好ましい。

【０１２５】“インプラント”なる用語は、最も頻繁に
は、抗炎症性有効成分を含有する固体薬剤組成物を意味
し、“デポ剤”なる用語は通常は、適当な身体組織又は
キャビティに沈積して、溜め又はプールを形成して、周
囲組織又は器官に徐々に移行し、結局は全身に分配され
る、抗炎症性有効成分を含有する液体薬剤組成物を意味
する。しかし、これらの区別は必ずしも当該技術分野に
定着しているとは限らないので、本発明の範囲内では、
液体インプラントと固体デポ剤が存在し、各々の固体と
液体の混合形さえも存在すると解釈される。座薬は、室
温においては固体であるが、体温において溶融する基剤
を含み、抗炎症性有効成分を徐々に放出するので、一種
のインプラントであり、患者身体の周囲組織中に含浸さ
れて、そこで抗炎症性有効成分を吸収若しくは移送させ
て全身投与を達成する。

【０１２６】粉末、すなわち、抗炎症性有効成分を含有
する粒状組成物の吸入又は吹き込みによって全身投与を
達成することもできる。例えば、粒状製剤をエーロゾル
化するための慣用的なデバイスを用いて、粉末形の抗炎
症性有効成分を肺に吸入することができる。粒状製剤と
しての抗炎症性有効成分を吹き込みによって投与するこ
とができる、すなわち、単純なダスト化によって、又は
粒状製剤をエーロゾル化するための慣用的なデバイスを
用いて、適当な身体組織又はキャビティ中に吹き込む又
は他のやり方で分散させることができる。これらの粒状
組成物は充分に理解された原理と、知られた材料とに従
って抗炎症性有効成分の制御−、持続−及び／又は遅延
放出を可能にするように調合することもできる。

【０１２７】液体形又は固体形のいずれかで本発明の抗
炎症性有効成分を用いることができる全身投与の他の手
段は、経皮、鼻腔内及び眼内経路を包含する。特に、周
知の薬物投与テクノロジーによって製造される経皮パッ
チを作製して、治療されるべき患者の皮膚に貼付する
と、その後に有効剤はその処方された溶解度特性のため
に表皮を横切って移動して、患者の皮膚の真皮層中に入
り、そこで患者の全身循環の一部として吸収され、結局
は所望の長期間にわたって抗炎症性有効成分の全身循環
を生じる。患者の表皮層の真下に、すなわち、治療され
るべき患者の皮膚の表皮と真皮との間に配置されるイン
プラントも包含される。このようなインプラントはこの
投与テクノロジーに一般的に用いられる周知の原理と材
料に従って調合され、患者の全身循環中への抗炎症性有
効成分の制御−、持続−及び／又は遅延放出を生じるよ
うな方法で製造されることができる。このような表皮下
（ｓｕｂｃｕｔｉｃｕｌａｒ）インプラントは経皮パッ
チと同じ設置の容易さと投与効率とを生じるが、患者の
皮膚の上部層上で露出される結果としての劣化、損傷又
は偶発的な除去を受けるという限定は有さない。

【０１２８】キャリヤ物質と混合されて１回量形を形成
するための抗炎症性有効成分量は、治療される宿主、特
定の投与形式に依存して変化する。しかし、特定患者の
ための特定の投与量と治療計画が、用いられる特定の化
合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投
与時間、***速度、薬物組み合わせ、治療する医師の診
断及び治療される特定の疾患の重症度を含めた多様なフ
ァクターに依存することを理解すべきである。抗炎症性
有効成分量は、この成分と同時投与される、存在する場
合の治療剤又は予防剤にも依存しうる。

【０１２９】式（Ｉ）化合物の治療有効量を患者に投与
することを含む本発明の方法によって、このような治療
を必要とする前記患者、通常は哺乳動物におけるこれら
の結果に有利に影響を与えることによって、患者におけ
る痛み、炎症、発熱及び胃腸病変を治療又は予防するた
め並びに骨関節炎、炎症性又は変性関節疾患を改善する
ための投与量と投与速度とは、例えば、抗炎症性有効成
分の性質、患者のサイズ、治療目的、治療される病状の
性質、用いられる特定の薬剤組成物、治療する医師の観
察と結論のような多様なファクターに依存する。

【０１３０】しかしながら、一般に、患者に投与される
式（Ｉ）化合物の治療上の有効量は、式（Ｉ）化合物を
含む抗炎症性有効成分を１日につき約１０μｇ（０．０
１ｍｇ）／ｋｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は１日につき約１００μｇ（０．１ｍｇ）／ｋｇ〜約
８．０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日につき約
１．０ｍｇ／ｋｇ〜約６．０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ま
しくは１日につき約２．０ｍｇ／ｋｇ〜約４．０ｍｇ／
ｋｇ体重である。

【０１３１】投与形が経口的、例えば錠剤又はカプセル
である場合には、式（Ｉ）化合物の適当な投与量レベル
は、式（Ｉ）化合物を含む抗炎症性有効成分を１日につ
き約１００μｇ（０．１ｍｇ）／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／
ｋｇ体重、好ましくは１日につき約１．０ｍｇ／ｋｇ〜
約４．５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日につき約
１．５ｍｇ／ｋｇ〜約４．０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ま
しくは１日につき約２．０ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／
ｋｇ体重である。

【０１３２】投与形を気管支又は肺に、例えば粉末吸入
器又はネブライザーによって局所投与する場合には、式
（Ｉ）化合物の適当な投与量レベルは、式（Ｉ）化合物
を含む抗炎症性有効成分を１日につき約１００μｇ
（０．１ｍｇ）／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇ体重、好ま
しくは１日につき約５００μｇ（０．５ｍｇ）／ｋｇ〜
約３．０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日につき約
１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ま
しくは１日につき約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／
ｋｇ体重である。

【０１３３】上述したように用いることができる１日局
所投与量の範囲を例証するために、代表的な体重１０ｋ
ｇと１００ｋｇとを用いた場合には、式（Ｉ）化合物の
適当な投与量レベルは、式（Ｉ）化合物を含む抗炎症性
有効成分を１日につき約１．０−１０．０μｇ〜約１
０．０〜１００．０ｍｇ、好ましくは１日につき約５．
０−５０．０μｇ〜約５．０〜５０．０ｍｇ、より好ま
しくは１日につき約１０．０−１００．０μｇ〜約１．
０−１０．０ｍｇ、最も好ましくは１日につき約２０．
０−２００．０μｇ〜約０．５−５．０ｍｇである。こ
れらの投与量範囲は所定の患者に対する抗炎症性有効成
分の１日当りの総投与量を表す。１日当りの投与回数
は、抗炎症性有効成分の半減期（これはその異化とクリ
アランスとの速度を反映する）、並びに治療効力のため
に必要である患者において達せられた抗炎症性有効成分
の最小及び最適血漿又は他の体液レベルのような、薬理
学的及び薬物動力学的ファクターに依存する。

【０１３４】１日当りの投与回数と、投与される量当り
の抗炎症性有効成分量とを決定するためには非常に多く
の他のファクターも考慮しなければならない。このよう
な他のファクターのうちで、治療される患者の個体反応
も少なからず重要である。したがって、例えば、抗炎症
性有効成分を喘息の治療又は予防のために用いて、エー
ロゾル吸入によって肺中へ局所投与する場合には、分散
装置の数回のアキュエイション（ａｃｕａｔｉｏｎ）、
すなわち、吸入器の数回の“吹き（ｐｕｆｆ）”から成
る１回〜４回投与量が各日に投与され、各投与量は約５
０．０μｇ〜約１０．０ｍｇの抗炎症性有効成分を含有
する。

【０１３５】抗炎症性有効成分としての本発明の化合物
の他に、例えば抗炎症性コルチコステロイド；気管支拡
張剤；抗喘息薬；他の非ステロイド系抗炎症薬；及び免
疫刺激物のような、付加的な治療剤である抗炎症性有効
成分を含有する組成物を含む実施態様も本発明の範囲内
に包含される。このような種類内の特定の化合物はＣｏ
ｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆ
ｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，９７０〜９８６頁（１９９
０）と；ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版，Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．
Ｇ．とＬｉｍｂｉｒｄ，Ｌ．Ｅ．編集、ＭｃＧｒａｗ−
Ｈｉｌｌ，１９９６（これらの開示はそれらの全体にお
いて本明細書に援用される）における適当な見出しの下
に挙げられた化合物から選択することができる。関節が
重度に炎症状態になり、同時に例えば細菌、真菌、原生
動物、ウイルス等のような微生物によって感染している
場合には、本発明の抗炎症性有効成分を抗生物質、抗真
菌剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤又は同様な治療剤の
１種類以上と組み合わせて投与することが望ましい。さ
らに、本発明の抗炎症性有効成分は既述したように他の
ＮＳＡＩＤとの組み合わせのみでなく、本質的に、Ｈ₁
−受容体アンタゴニスト；キニン−Ｂ₁及びＢ₂−受容体
アンタゴニスト；例えばＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ
₂−、及びＰＧＥ−受容体アンタゴニストのようなプロ
スタグランジン阻害剤；トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ２
−）阻害剤；５−及び１２−リポキシゲナーゼ阻害剤；
ロイコトリエンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＴＥ₄−、及びＬ
ＴＢ₄−阻害剤；ＰＡＦ―受容体アンタゴニスト；種々
な親水性基と共にのオーロチオ基としての金；例えばシ
クロスポリン、アザチオフェン及びメトトレキセートの
ような免疫抑制剤；抗炎症性グルココルチコイド；ペニ
シラミン；ヒドロキシクロロキン；例えばコルチシンの
ような抗痛風剤；例えばアロプリノールのようなキサン
チンオキシダーゼ阻害剤；並びにプロベンシド、スルフ
ィンピラゾン及びベンズブロマロンのような尿酸***促
進薬を包含する、このような阻害剤の種類とそれらの例
とから成る群から選択される１種類以上のメンバーを含
めた、他の炎症仲介体の阻害剤とも組み合わせて投与さ
れることができる。他の例は例えばテオフィリン、スル
ファサラザン及びアミノサリチレートのような抗炎症性
化合物と、例えばインターフェロンのような免疫調節剤
とを包含する。

【０１３６】本発明のさらに他の実施態様は炎症性疾患
又は状態を治療又は予防する方法、特にこのような治療
を必要とする患者における痛み、炎症、発熱及び胃腸病
変を治療又は予防する方法であって、前記患者に式
（Ｉ）化合物の治療有効量を投与することを含む方法に
関する。このような治療を必要とする患者における炎症
性疾患又は状態を治療する非腸病原性方法であって、前
記患者に式（Ｉ）化合物の治療有効量を投与することを
含む方法も提供される。

【０１３７】本発明の上記治療方法は、式（Ｉ）化合物
を単独療法として用いることができるが、前記方法は、
１種類上の式（Ｉ）化合物を上記で詳述したような既知
治療剤の１種類以上の組み合わせて同時投与する複合療
法として用いることもできる。本明細書で用いる“同時
投与する”又は“同時投与”なる用語は、１種類以上の
式（Ｉ）化合物を１種類以上の他の治療有効剤と組み合
わせて治療的に用いること意味するように意図され、非
限定的に、単一投与形又は同じ若しくは異なる投与経路
を表す多重投与形での治療有効剤の組み合わせの投与を
包含し、前記多重投与形は実質的に同時に又は異なる時
間に投与される。

【０１３８】本発明の化合物は、経口投与、非経口投
与、吸入によって（計量吸入器、乾燥粉末吸入器又はネ
ブライザー）投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、眼
内投与、バッカル吸収によって（ｂｕｃｃａｌｌｙ）投
与、膣投与、又はインプラントした溜めから投与される
ことができる薬剤組成物に調合することができる。本明
細書で用いる“非経口的”なる用語は、皮下、静脈内、
筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病
巣内及び頭蓋内注射又は注入方法を包含する。

【０１３９】式（Ｉ）化合物は、幾つかの複素環系を含
む有機化合物の合成を行うための周知の方法によって製
造することができる。技術文献に詳しく開示されてお
り、当業者に周知である、多くの異なる方法も利用可能
である。このような合成スキームの１つについての以下
の説明は、単なる例示であり、如何なる意味でも、本発
明の範囲に対する限定であることを意図しない。

【０１４０】下記合成スキーム概略図は、後に分離され
る（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体との混合物を包含する、
５−ニトロ−吉草酸−［６−クロロ−５−フルオロ−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド−３−（２−
チエニルメチル）］エステルである式（Ｉ）化合物の、
一般的な製造方法を説明する。

【０１４１】合成スキーム

【０１４２】

【化１５】

【０１４３】

【実施例】本発明の新規な組成物、治療方法及び薬剤組
成物をさらに説明するために、下記実施例を呈示する
が、これらは如何なる意味でも本発明の範囲を限定する
ものとみなされることを意図したものではない。本明細
書中に記載された特許請求の範囲が発明の範囲を決定
し、これによって本発明の範囲が限定される。

【０１４４】実施例１ 鎮痛活性、抗炎症活性及び疾患改善活性を有する酸化窒
素を放出するオキシインドールプロドラッグ Ａ．５−ニトラト―吉草酸

【０１４５】

【化１６】

【０１４６】硝酸銀（１７０ｇ、１.００ｍｏｌ、５当
量）を５００ｍｌのアセトニトリル中に溶解した。この
溶液を窒素雰囲気下で攪拌しながら５０℃に加温した。
５−ブロモ吉草酸（３６．２ｇ、０．２００ｍｏｌ）を
１０ｍｌのアセトニトリル中に溶解してから、滴下ロー
トから硝酸銀溶液に迅速に加えた。前記添加時に沈殿が
形成され、その後に反応混合物を７０℃に加熱し、２０
分間攪拌した。冷却後に、臭化銀をろ過によって除去
し、得られたアセトニトリル溶液を濃縮した。次に、生
成物残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性層をさら
にＥｔＯＡｃによって抽出した後に、一緒にした有機溶
液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、濃縮し
た。残渣を最終的に１リットルのエーテル中に入れて、
再びワットマンガラスミクロフィルターペーパーに通し
てろ過して、蒸発させて、５−ニトラト−吉草酸を淡橙
色油状物（２７．１ｇ、０．１６６ｍｏｌ、８３％）と
して得た。この酸をこれ以上精製することなく酸塩化物
に転化させた。

【０１４７】Ｂ．５−ニトラト−吉草酸塩化物

【０１４８】

【化１７】

【０１４９】５−ニトラト−吉草酸（２７．１ｇ、０．
１６６ｍｏｌ）を１リットルの乾燥塩化メチレン中に溶
解した。ＰＣｌ₅（３４．６ｇ、０．１６６ｍｏｌ）を
この溶液に加えて、反応混合物を周囲温度において１.
５時間攪拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、トル
エンと共に共沸蒸留して、ＰＯＣｌ₃を除去した。この
酸塩化物（２９．７ｇ）をこれ以上精製することなく用
いた。

【０１５０】Ｃ．５−ニトラト−吉草酸−［６−クロロ
−５−フルオロ−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド−３−（２−チエニルメチル）］エステル、
（Ｅ）及び（Ｚ）異性体混合物

【０１５１】

【化１８】

【０１５２】酸塩化物３（２９.７ｇ、０.１６４ｍｏ
ｌ、１.４２当量）を８００ｍｌの蒸留済みクロロホル
ム中に溶解して、３９．０ｇの４（０．１１５ｍｏｌ）
を含有する２リットルフラスコに加えた。ジイソプロピ
ルエチルアミン（２８.４ｍｌ、０.１６３ｍｏｌｅ、
１.４２当量）を２００ｍｌの蒸留済みクロロホルム中
に溶解して、滴下ロートから攪拌反応混合物に加えた。
深橙色溶液を１.５時間攪拌した。クロロホルムによっ
て希釈した後に、０．５ＮのＨＣｌを加えた。未反応の
４から沈殿が形成された。有機溶液を、水、希炭酸ナト
リウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、最後に蒸発乾
燥させた。粗生成物を９００ｇシリカゲル上クロマトグ
ラフ処理し、５０：５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによっ
て溶出して、１７．８５ｇ（３３％）の標題化合物、す
なわち５、をほぼ３：１比率の異性体として得た。

【０１５３】Ｄ．５−ニトラト−吉草酸−［６−クロロ
−５−フルオロ−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド−３−（２−チエニルメチル）］エステル、
（Ｅ）及び（Ｚ）の各々の異性体

【０１５４】

【化１９】

【０１５５】異性体の３：１混合物を熱アセトニトリル
によって２回結晶化させて、純粋なＺ異性体、すなわち
６、を黄色固体（８．０７ｇ、１５％、ＡＰＩ ＭＳ＝
４８４、ｍｐ １６７〜１６８℃、元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₅
ＣｌＦＮ₃Ｏ₇Ｓとしての計算値：Ｃ，４７．１６；Ｈ，
３．２１；Ｎ，８．６８．実測値：Ｃ，４６．８５；
Ｈ，３．０９；Ｎ，８．６６）として得た。最初の母液
の３回結晶化は純粋なＥ異性体、すなわち７（１．３４
ｇ、ＡＰＩ ＭＳ＝４８４、ｍｐ １８０〜１８１℃、
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦＮ₃Ｏ₇Ｓとしての計算値：
Ｃ，４７．１６；Ｈ，３．１２；Ｎ，８．６８．実測
値：Ｃ，４７．１４；Ｈ，３．１２；Ｎ，８．７０）を
生じた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、 Ｘは共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ¹）−で
   あり、このときＲ¹は独立的にＨ又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
   キルであり、このとき前記アルキルは直鎖でも分枝鎖で
   もよく；Ｒ_AとＲ_Bは、本質的にＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
   ル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、フェニルから成る群
   から独立的に選択される要素であるか、又はＲ_AとＲ_Bは
   それらが結合する炭素原子と一緒になって橋架け（Ｃ₃
   〜Ｃ₆）シクロアルキル部分を形成すし、このとき前記
   アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、このとき前記アル
   キル、シクロアルキル、フェニル及び橋架けシクロアル
   キルは０〜２個のＲ ³によって独立的に置換され、Ｒ
   ³は、本質的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃及び（Ｃ₁〜Ｃ₄）
   アルコキシから成る群から選択される要素であり；ｎは
   １から６（両端を含む）から選択される整数であり；Ｙ
   は共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ−であり；Ｚは
   −ＮＯ又は−ＮＯ₂であり；Ｒ_Cは、本質的にＨ、Ｆ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロ
   アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
   キルチオ、ＣＦ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフィニ
   ル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル、ＮＯ ₂、フェニ
   ル、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイル、ベンゾイル、テノイ
   ル、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカンアミド、ベンズアミド、及び
   Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルスルファモイルから
   成る群から独立的に選択される要素であり；Ｒ_Dは、本
   質的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、
   （Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキ
   シ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ及びＣＦ ₃から成る群か
   ら独立的に選択される要素であるか；又はＲ_CとＲ_Dは、
   一緒になったときは４，５−、５，６−若しくは６，７
   −メチレンジオキシ基又は４，５−、５，６−若しくは
   ６，７−エチレンジオキシ基を形成するか；若しくはＲ
   _CとＲ_Dは、一緒になって隣接炭素原子に結合したときは
   二価ラジカルＤを形成し、このときＤは、本質的に 【化２】 ［式中、ＷはＯ又はＳである］から成る群から選択さ
   れ；Ｒ_Eは、本質的に（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ
   ₇）シクロアルキル、（Ｃ₄〜Ｃ₇）シクロアルケニル、
   フェニル、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、フェノキシ
   （Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、チオフェノキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）ア
   ルキル、ナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
   ２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−
   ２−イル、及び−（ＣＨ₂）_m−Ｑ−Ｒ²から成る群から
   独立的に選択される要素であり、このとき前記フェニ
   ル、フェニルアルキル及びフェノキシアルキル部分は０
   〜２個のＲ⁵によって独立的に置換され、このときＲ
   ⁵は、本質的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
   ルキル及び（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシから成る群から選択
   される要素であり；ｍは０、１又は２であり；Ｑは、本
   質的にフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イ
   ミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾー
   ル、イソオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、
   １，３，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾ
   ール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、
   テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジ
   ン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾ［ビ］フラン及びベ
   ンゾ［ビ］チオフェンから成る群から独立的に選択され
   る化合物から誘導される二価ラジカルであり；Ｒ²は、
   本質的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ア
   ルキル及び（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシから成る群から選択
   される要素であり；並びにＲ⁷とＲ⁹は、本質的に水素、
   （Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₃）アル
   キル、フェニル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ¹⁰）か
   ら成る群から独立的に選択され、このときＲ⁸とＲ
   ¹⁰は、本質的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、−Ｃ（＝
   Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル及びフェニルから成る群から
   選択される｝の化合物とその医薬として受容されうる
   塩。
2. 【請求項２】 Ｘが共有結合であり、Ｒ_AとＲ_Bが両方と
   も水素であり、ｎが整数４であり、Ｙが−Ｏ−であり、
   及びＺが−ＮＯ₂である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_Cが、本質的に５−Ｃｌと５−Ｆから
   成る群から選択される要素であり；Ｒ_Dが、本質的に６
   −Ｃｌと６−Ｆから成る群から選択される要素であり；
   及びＲ_Eが、本質的にベンジル、２−フリル、２−チエ
   ニル、５−クロロ−２−チエニル及び５−トリフルオロ
   メチル−２−チエニルから成る群から選択される要素で
   ある、請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 化合物が、本質的に：５−ニトロ−吉草
   酸−［６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシインドー
   ル−１−カルボキサミド−３−（２−チエニルメチ
   ル）］エステル、（Ｅ）及び（Ｚ）の各々の異性体；５
   −Ｓ−ニトロソ−吉草酸−［６−クロロ−５−フルオロ
   −２−オキシインドール−１−カルボキサミド−３−
   （２−チエニルメチル）］エステル；３−Ｓ−ニトロソ
   −プロピルカルバミン酸−［６−クロロ−５−フルオロ
   −２−オキシインドール−１−カルボキサミド−３−
   （２−チエニルメチル）］エステル；２−（３，５−ジ
   フロオロフェニル）−３−ニトロ−プロピルカルバミン
   酸−［６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシインドー
   ル−１−カルボキサミド−３−（２−チエニルメチ
   ル）］エステル；４−（３，５−ジメトキシフェニル）
   −５−ニトラト−吉草酸−［６−クロロ−５−フルオロ
   −２−オキシインドール−１−カルボキサミド−３−
   （２−チエニルメチル）］エステル；［６−クロロ−５
   −フルオロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
   ド−３−（２−チエニルメチル）オキシ］ギ酸１−［４
   −（ニトラト）］ブチルエステル；［６−クロロ−５−
   フルオロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
   −３−（２−チエニルメチル）オキシ］−Ｓ−チオギ酸
   １−（２−シクロプロピル−３−ニトラト）プロピルエ
   ステル；［６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシイン
   ドール−１−カルボキサミド−３−（２−チエニルメチ
   ル）オキシ］ギ酸１−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−
   ２−ニトラト）エチル］シクロペンチルエステル；［６
   −クロロ−５−フルオロ−２−オキシインドール−１−
   カルボキサミド−３−（２−チエニルメチル）オキシ］
   −Ｓ−チオギ酸（４−シクロヘキシル−４−ニトラト−
   ２−プロピル）プロピルエステル；［６−クロロ−５−
   フルオロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
   −３−（２−チエニルメチル）オキシ］−Ｓ−チオギ酸
   ２−［（２−メトキシ）フェニル−３−ニトラト］プロ
   ピルエステル；及び［６−クロロ−５−フルオロ−２−
   オキシインドール−１−カルボキサミド−３−（２−チ
   エニルメチル）オキシ］ギ酸２−［（３，６−ジフルオ
   ロフェニル）−５−ニトラト］フェニルエステルから成
   る群から選択される要素である、請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 治療を必要とする患者における骨関節
   炎、炎症性疾患若しくは状態、又は変性関節疾患若しく
   は状態の治療のための非腸病原性薬剤であって、治療上
   有効であるが非腸病原性である量の請求項１で定義した
   式（Ｉ）化合物を含む、前記非腸病原性薬剤。
6. 【請求項６】 治療を必要とする患者における骨関節
   炎、炎症性疾患若しくは状態、又は変性関節疾患若しく
   は状態の治療のための非腸病原性薬剤であって；前記患
   者の身体の前記疾患又は状態に関連した組織、器官及び
   基本的機能の変性及び衰退の初期段階を停止又は反転さ
   せるために治療上有効であり、前記患者における前記疾
   患又は状態の局面に好都合な影響を与える、非腸病原性
   量の請求項１で定義した式（Ｉ）化合物を含む、前記非
   腸病原性薬剤。
7. 【請求項７】 治療を必要とする患者における骨関節
   炎、炎症性疾患若しくは状態、又は変性関節疾患若しく
   は状態を治療するための非腸病原性薬剤組成物であっ
   て、医薬として受容されうるキャリヤと請求項１で定義
   した式（Ｉ）化合物とを含む、前記薬剤組成物。
8. 【請求項８】 治療を必要とする患者における骨関節
   炎、炎症性疾患若しくは状態、又は変性関節疾患若しく
   は状態の経過の改善に用いるための非腸病原性薬剤組成
   物であって；前記患者の身体の前記疾患又は状態に関連
   した組織、器官及び基本的機能の変性及び衰退の初期段
   階を停止又は反転させるために治療上有効である、非腸
   病原性の量の請求項１で定義した式（Ｉ）化合物と、医
   薬として受容されうるキャリヤと共に含む、前記薬剤組
   成物。
9. 【請求項９】 下記条件下で１又は複数の他の治療上活
   性のある薬剤を組み合せた請求項１で定義した式（Ｉ）
   化合物を含む、薬剤組成物： Ａ．関節が重篤な炎症状態となっており、同時に細菌、
   真菌、原生動物及び／又はウイルスによって感染してい
   る場合には、阻害性の前記化合物は、１種類以上の抗生
   物質、抗真菌性、抗原生動物性及び／又は抗ウイルス性
   の治療薬剤と組み合わせて投与されるか；又は Ｂ．痛みと炎症の複合治療が望ましい場合には、阻害性
   の前記化合物は、他の炎症仲介体の阻害剤と組み合わせ
   て投与され、このとき前記化合物は、本質的に下記要素
   から成る群から独立的に選択される１又は複数の要素を
   含む： １．ＮＳＡＩＤ； ２．Ｈ₁−受容体アンタゴニスト； ３．キニン−Ｂ₁及びＢ₂−受容体アンタゴニスト； ４．ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ₂−、及びＰＧＥ受容体
   アンタゴニストから成る群から選択されるプロスタグラ
   ンジン阻害剤； ５．トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ２）阻害剤； ６．５−及び１２−リポキシゲナーゼ阻害剤； ７．ロイコトリエンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＬＴＥ₄−、
   及びＬＴＢ₄−阻害剤； ８．ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト； ９．１又は複数の親水性基と共になるアウロチオ基の形
   態の金； １０．シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキ
   セートから成る群から選択される免疫抑制剤； １１．抗炎症性グルココルチコイド； １２．ペニシラミン； １３．ヒドロキシクロロキン； １４．コルヒチン；アロプリノールを含めたキサンチン
   オキシダーゼ阻害剤；及びプロベネシド、スルフィンピ
   ラゾン及びベンズブロマロンから選択される尿酸***剤
   を包含する抗痛風剤。