JP2000086508A - Histamine release inhibitor - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a histamine release inhibitor useful as a medicine for preventing and/or treating inflammatory diseases such as atopic dermatitis and allergic rhinitis by adding a specific compound containing selenium as an active ingredient. SOLUTION: This histamine release inhibitor contains a compound of formula I (R1 is H or a 1-3C alkyl; R2 is H, OH or the like; R3 is H, a halogen or the like; R4, R5 are each H, a halogen, a 1-3C alkoxy or the like; selenium may be oxidized) or a compound of formula II, for example, 2-phenyl-1,2- benzisoselenazole-3(2H)-one, or S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-albumin, as an active ingredient. The medicine preferably contains additives for preparations, such as a vehicle, a binder and a disintegrator in addition to the active ingredient. The preparation is preferably administered, for example, at a daily dose of 0.05-5,000 mg as the active ingredient, when orally administered.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、アトピー性皮膚炎
やアレルギー性鼻炎等の炎症性疾患に対する予防及び／
又は治療薬として有用なヒスタミン遊離抑制剤に関する
ものである。The present invention relates to the prevention and / or prevention of inflammatory diseases such as atopic dermatitis and allergic rhinitis.
Or a histamine release inhibitor useful as a therapeutic agent.

【０００２】[0002]

【従来の技術】異物の生体への侵入に対する防御機構と
して免疫機構が重要な働きを担っているものの、時とし
て免疫機構の過剰反応が生体にとって好ましからぬ作用
を発現することは良く知られている。特に、抗原等で刺
激された肥満細胞からのケミカルメディエータの放出、
特にヒスタミンの産生及び遊離が生体にとって有害な作
用を発現することも良く知られている。2. Description of the Related Art Although the immune system plays an important role as a defense mechanism against foreign substances invading a living body, it is well known that an overreaction of the immune system sometimes exerts an undesirable effect on the living body. . In particular, release of chemical mediators from mast cells stimulated with antigens,
In particular, it is well known that production and release of histamine exert harmful effects on living organisms.

【０００３】クロモグリク酸ナトリウムやペミロラスト
カリウムをはじめとして、免疫担当細胞からのケミカル
メディエータ遊離抑制作用を有する薬剤が、アレルギー
性鼻炎、アトピー性皮膚炎等を対象として、その症状改
善を目的とした抗アレルギー薬として一般に広く使用さ
れている。しかしながら、これらの薬剤の有効性は低
く、また眠気などの副作用を有するために、必ずしも医
療満足度を満たしてはない。従って、既存の薬剤よりも
さらに強力な作用を有し、眠気等の副作用のないケミカ
ルメディエータ遊離抑制剤、特にヒスタミン遊離抑制剤
の開発が求められている。[0003] Drugs having an inhibitory effect on release of chemical mediators from immunocompetent cells, such as sodium cromoglycate and pemirolast potassium, have been aimed at improving the symptoms of allergic rhinitis and atopic dermatitis. It is generally widely used as an antiallergic drug. However, these drugs have low efficacy and have side effects such as drowsiness, and thus do not always satisfy the medical satisfaction. Therefore, there is a need for the development of a chemical mediator release inhibitor, particularly a histamine release inhibitor, which has a stronger action than existing drugs and has no side effects such as drowsiness.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、優れ
たヒスタミン遊離抑制作用を有し、かつ眠気などの副作
用が軽減ないし排除された医薬を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a medicament having an excellent histamine release inhibitory action and having reduced or eliminated side effects such as drowsiness.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行ったところ、下記の一般式
（１）又は（１’）で表される化合物が優れたヒスタミ
ン遊離抑制作用を有しており、かつ毒性及び副作用の少
ない臨床適用可能な化合物であることを見出した。本発
明はこれらの知見を基にして完成されたものである。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and found that the compound represented by the following general formula (1) or (1 ′) is excellent in histamine release. It has been found that the compound is a clinically applicable compound that has an inhibitory action and has little toxicity and side effects. The present invention has been completed based on these findings.

【０００６】すなわち本発明は、下記の式（１）又は式
（１’）：That is, the present invention provides the following formula (1) or formula (1 ′):

【化２】 （式中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基
を示し、Ｒ^２は水素原子、水酸基、又は分子中のチオ−
ル基を介して結合する有機基を示し、あるいはＲ ^１及び
Ｒ^２はそれらが一緒になって形成する単結合を意味し、
Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基、炭素数１〜３のアルコキシル基、トリフルオロメ
チル基、又はニトロ基を示し、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の
アルコキシル基、若しくはトリフルオロメチル基を示す
か、又はＲ^４及びＲ^５が一緒になって形成するメチレン
ジオキシ基を示し、セレン原子は酸化されていてもよ
い。）で表される化合物若しくは生理学的に許容される
その塩、又はそれらの水和物を有効成分として含むヒス
タミン遊離抑制剤を提供するものである。Embedded image(Where R¹Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
And R²Is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a thio-
R represents an organic group bonded through a ¹as well as
R²Means a single bond formed together by
R³Is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
Group, an alkoxyl group having 1 to 3 carbon atoms, trifluoromethyl
Represents a tyl group or a nitro group;⁴And R⁵Are the same or
Is different from a hydrogen atom, a halogen atom,
Represents an alkoxyl group or a trifluoromethyl group
Or R⁴And R⁵Forms methylene together
Represents a dioxy group, and the selenium atom may be oxidized
No. ) Or a physiologically acceptable compound
His containing its salt or hydrate thereof as an active ingredient
It is intended to provide a thiamine release inhibitor.

【０００７】本発明の好ましい態様によれば、Ｒ^２が分
子中のチオ−ル基を介して結合するペプチド、蛋白、又
は糖蛋白である上記ヒスタミン遊離抑制剤；Ｒ^２が分子
中のチオ−ル基を介して結合するアルブミン、グルタチ
オン基、又はα−アミノ酸基である上記ヒスタミン遊離
抑制剤；２−フェニル−１，２−ベンズイソセレナゾ−
ル−３（２Ｈ）−オン若しくは生理学的に許容されるそ
の塩、又はそれらの水和物を有効成分として含む上記ヒ
スタミン遊離抑制剤；Ｓ−（２−フェニルカルバモイル
−フェニルセレニル) −アルブミン若しくは生理学的に
許容されるその塩、又はそれらの水和物を有効成分とし
て含む上記ヒスタミン遊離抑制剤が提供される。According to a preferred embodiment of the invention, thio in R ² molecules - peptides which bind through a group, protein, or the histamine release inhibitor is a glycoprotein; thio in R ² molecules - The above histamine release inhibitor, which is an albumin, glutathione group, or α-amino acid group bound via a phenyl group; 2-phenyl-1,2-benzisoselenazo-
Histamine release inhibitor containing, as an active ingredient, le-3 (2H) -one or a physiologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof; S- (2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl) -albumin or The above histamine release inhibitor comprising a physiologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient is provided.

【０００８】別の観点からは、本発明により、ヒスタミ
ンの遊離過多が関与する疾患の予防及び／又は治療方法
であって、上記の式（１）又は式（１’）で表される化
合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの
水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治
療有効量を患者に投与する工程を含む方法；ヒスタミン
遊離が関与する疾患がアレルギー疾患、好ましくはアレ
ルギー性鼻炎又はアトピー性皮膚炎である上記方法；並
びに、上記ヒスタミン遊離抑制剤の製造のための上記の
式（１）又は式（１’）で表される化合物及び生理学的
に許容されるその塩、並びにそれらの水和物からなる群
から選ばれる物質の使用が提供される。In another aspect, the present invention provides a method for preventing and / or treating a disease associated with excessive histamine release, comprising a compound represented by the above formula (1) or (1 ′), A method comprising administering to a patient a prophylactically and / or therapeutically effective amount of a substance selected from the group consisting of physiologically acceptable salts thereof and hydrates thereof, wherein the disease involving histamine release is an allergic disease, The above method which is preferably allergic rhinitis or atopic dermatitis; and the compound represented by the above formula (1) or (1 ′) for the production of the above histamine release inhibitor, and a physiologically acceptable compound. The use of a substance selected from the group consisting of salts thereof, as well as hydrates thereof, is provided.

【０００９】[0009]

【発明の実施の形態】上記式中、Ｒ^１は水素原子又は炭
素数１〜３のアルキル基を示す。本明細書において、ア
ルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えばアルコ
キシル基）のアルキル部分は、直鎖又は分子鎖のいずれ
でもよい。炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル
基、エチル基、n-プロピル基、又はイソプロピル基のい
ずれを用いてもよい。Ｒ^１としては水素原子が好まし
い。Ｒ^２は水素原子、水酸基、又は分子中のチオ−ル基
を介して結合する有機基を示す。分子中のチオ−ル基を
介して結合する有機基の種類は特に限定されないが、有
機基として、例えば、チオール基を有する蛋白質又はペ
プチド化合物を用いることができる。蛋白質又はペプチ
ド化合物としては、生理的に許容されるものであればそ
の種類は限定されないが、例えば、アルブミン、グロブ
リン等の血清中の蛋白質を用いることが好ましい。血清
中の蛋白質のうちアルブミンがより好ましく、ヒトアル
ブミンが特に好ましい。In the above formula, R ¹ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. In the present specification, the alkyl portion of the alkyl group or a substituent containing the alkyl portion (for example, an alkoxyl group) may be either a straight chain or a molecular chain. As the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, any of a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group may be used. R ¹ is preferably a hydrogen atom. R ² represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an organic group bonded via a thiol group in the molecule. The type of the organic group bonded via the thiol group in the molecule is not particularly limited, and for example, a protein or peptide compound having a thiol group can be used as the organic group. The type of the protein or peptide compound is not limited as long as it is physiologically acceptable. For example, it is preferable to use serum proteins such as albumin and globulin. Albumin is more preferred among proteins in serum, and human albumin is particularly preferred.

【００１０】Ｒ^１及びＲ^２はそれらが一緒になって形成
する単結合を意味する場合がある。この場合には、Ｒ^１
が結合する窒素原子とセレン原子とを含む５員環が形成
される。Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３
のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシル基、トリフ
ルオロメチル基、又はニトロ基を示す。本明細書におい
てハロゲン原子という場合には、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよ
い。Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロ
ゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシル基、若しくはト
リフルオロメチル基を示すか、又はＲ^４及びＲ^５が一緒
になって形成するメチレンジオキシ基を示す。炭素数１
〜４のアルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ
基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ
基、sec-ブトキシ基、イソブトキシ基、又はtert-ブト
キシ基のいずれを用いてもよい。分子中のセレン原子は
酸化されていてもよい。R ¹ and R ² may mean a single bond which they form together. In this case, R ¹
Form a five-membered ring containing a nitrogen atom and a selenium atom to which is bonded. R ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a carbon number of 1 to 3
, An alkoxyl group having 1 to 3 carbon atoms, a trifluoromethyl group, or a nitro group. In the present specification, when a halogen atom is used, any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom may be used. R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a trifluoromethyl group, or a methylene di group formed by R ⁴ and R ⁵ together. Shows an oxy group. Carbon number 1
As the alkoxyl groups of Nos. 4 to 4, any of a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, a sec-butoxy group, an isobutoxy group, and a tert-butoxy group may be used. Selenium atoms in the molecule may be oxidized.

【００１１】本発明の医薬の有効成分としては、上記式
（１）又は式（１’）で表される化合物の生理学的に許
容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩は
当業者に適宜選択可能である。また、遊離形態の化合物
又は生理学的に許容される塩の水和物を用いることもで
きる。なお、上記式（１）又は（１’）で表される化合
物は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合がある
が、光学異性体、ジアステレオ異性体などの立体異性
体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを本発明
の医薬の有効成分として用いてもよい。As the active ingredient of the medicament of the present invention, a physiologically acceptable salt of the compound represented by the above formula (1) or (1 ′) may be used. Physiologically acceptable salts can be appropriately selected by those skilled in the art. It is also possible to use a hydrate of a compound or a physiologically acceptable salt in a free form. The compound represented by the formula (1) or (1 ′) may have one or more asymmetric carbon atoms, but may have stereoisomers such as optical isomers and diastereoisomers, and stereoisomers. Any mixture of isomers, racemates and the like may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.

【００１２】本発明の医薬に好適に用いられる有効成分
として、例えば、２−フェニル−１，２−ベンズイソセ
レナゾ−ル−３（２Ｈ）−オン（以下、この化合物を
「化合物Ａ」と呼ぶ場合がある）、又はＳ−（２−フェ
ニルカルバモイル−フェニルセレニル）−アルブミン
（以下、この化合物を「化合物Ｂ」と呼ぶ場合がある）
を挙げることができ、化合物Ｂが特に好ましい。これら
の化合物の生理学的に許容される塩又は水和物も本発明
の医薬の有効成分として好ましい。化合物Ａの製造方法
は、特公平２−３８５９１号公報に開示されており、化
合物Ｂの製造方法は特開平７−２３３０５６号公報に開
示されている。従って、これらの製造方法を参照するこ
とにより、当業者は上記式（１）又は式（１’）に包含
される任意の化合物を容易に製造することが可能であ
る。As the active ingredient suitably used in the medicament of the present invention, for example, 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one (hereinafter, this compound is referred to as “Compound A”) Or S- (2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl) -albumin (hereinafter, this compound may be referred to as “compound B”).
And Compound B is particularly preferred. Physiologically acceptable salts or hydrates of these compounds are also preferred as the active ingredient of the medicament of the present invention. The method for producing compound A is disclosed in Japanese Patent Publication No. 2-38591, and the method for producing compound B is disclosed in JP-A-7-2333056. Therefore, by referring to these production methods, those skilled in the art can easily produce any compound included in the above formula (1) or formula (1 ′).

【００１３】本発明の医薬としては、上記式（１）又は
式（１’）で表される化合物及び生理学的に許容される
その塩、並びにそれらの水和物からなる群から選ばれる
物質をそのまま用いてもよいが、一般的には、有効成分
である上記物質と製剤用添加物とを含む医薬組成物を製
造して投与することが望ましい。製剤用添加物として
は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、溶解剤等を用い
ることができ、２種以上の製剤用添加物を組み合わせて
用いることもできる。医薬組成物の形態は特に限定され
ないが、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シ
ロップ剤などの経口投与用組成物、注射剤、点滴剤、坐
剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、クリーム剤、軟膏剤、
点鼻剤、点眼剤、点耳剤、貼付剤などの非経口投与用組
成物を挙げることができる。これらの医薬組成物は当業
界で汎用の方法により製造することが可能である。As the medicament of the present invention, a substance selected from the group consisting of the compound represented by the above formula (1) or (1 ′), a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof is used. Although it may be used as it is, it is generally desirable to produce and administer a pharmaceutical composition containing the above-mentioned substance as an active ingredient and a pharmaceutical additive. As the pharmaceutical additive, for example, an excipient, a binder, a disintegrant, a solubilizer, and the like can be used, and two or more pharmaceutical additives can be used in combination. Although the form of the pharmaceutical composition is not particularly limited, for example, compositions for oral administration such as tablets, capsules, powders, granules and syrups, injections, drops, suppositories, transdermal absorbents, transmucosal absorption Preparations, creams, ointments,
Examples include parenteral administration compositions such as nasal drops, eye drops, ear drops, and patches. These pharmaceutical compositions can be manufactured by a method commonly used in the art.

【００１４】製剤の具体例を以下に示すが、本発明の医
薬の形態は下記の具体例に限定されることはない。 ［錠剤］ 化合物Ａ ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロ−ス ２５ｍｇ でんぷん ５ｍｇ 結晶セルロ−ス ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 １２２ｍｇSpecific examples of the preparation are shown below, but the form of the medicament of the present invention is not limited to the following specific examples. [Tablets] Compound A 50 mg Carboxymethyl cellulose 25 mg Starch 5 mg Crystalline cellulose 40 mg Magnesium stearate 2 mg Total 122 mg

【００１５】本発明の医薬の投与量は、適用すべき疾患
の種類、患者の年齢や体重、疾患の重篤度などの条件に
応じて、適宜選択することが可能である。例えば、経口
投与の場合、 成人一日あたり0.05〜5,000mg（有効成分
量として）の範囲である。化合物Ａを有効成分として含
む医薬を用いる場合には、その投与量は、経口投与の場
合、成人一日あたり100〜2,000mg（有効成分量として）
であり、好ましくは、200 〜1,000mgの範囲である。も
っとも、上記の投与量は上記の条件に応じて適宜増減す
ることができる。The dosage of the medicament of the present invention can be appropriately selected according to conditions such as the type of disease to be applied, the age and weight of the patient, and the severity of the disease. For example, in the case of oral administration, it is in the range of 0.05 to 5,000 mg (as an active ingredient) per adult day. In the case of using a medicine containing Compound A as an active ingredient, the dosage is 100 to 2,000 mg per day for an adult (as an active ingredient) in the case of oral administration.
And preferably in the range from 200 to 1,000 mg. However, the above dose can be appropriately increased or decreased according to the above conditions.

【００１６】［毒性］マウス及びラットにおける化合物
ＡのＬＤ_５０値を求めたところ、マウスにおけるＬＤ
_５０値は経口投与で6,810 mg/kg 以上、腹腔内投与で
は、740 mg/kgであった。また、ラットにおいて得られ
たＬＤ_５０値は高用量であり、安全性の高い化合物であ
るという結果を示した。８週齢のWistar系雄性ラット4
匹に化合物Ｂ（1g/kg/3ml）の生理食塩水溶液を静脈内
に投与し、 その後24時間まで観察した。全例特記すべき
副作用と思われる症状は認められず、 24時間後まで全例
生存した。ＬＤ_５０値は1g/kg以上であり、安全性の高い
ことが確認された。また、マウス又はラットに高用量を
投与したときの所見としても、副作用として問題となる
ような症状は認められていない。本発明の医薬は、健常
成人に対するヒト臨床試験においても、抗ヒスタミン剤
で通常観察される「眠気」等の副作用は認められていな
い（柴田久雄等，DR-3305（エブセレン）第Ｉ相臨床試
験，臨床医薬，13(18):4635-4661,1997）。[0016] [Toxicity] was determined the _{LD 50} value of Compound A in mice and rats, LD in mice
_{The 50} values were 6,810 mg / kg or more by oral administration and 740 mg / kg by intraperitoneal administration. In addition, the LD ₅₀ value obtained in rats was a high dose, indicating that the compound was highly safe. 8 weeks old Wistar male rat 4
A saline solution of Compound B (1 g / kg / 3 ml) was intravenously administered to the animals, and observation was continued for up to 24 hours. All patients did not have any symptoms that seemed to be notable side effects, and all survived until 24 hours. The LD ₅₀ value was 1 g / kg or more, confirming high safety. In addition, even when a high dose is administered to a mouse or a rat, there is no symptom that is a problem as a side effect. The medicament of the present invention does not show any side effects such as “drowsiness” usually observed with antihistamines in human clinical trials for healthy adults (Hisao Shibata et al., DR-3305 (Ebselen) Phase I clinical trial, clinical trial) Pharmaceutical, 13 (18): 4635-4661,1997).

【００１７】本発明の医薬は肥満細胞からのヒスタミン
の生成、放出に対する試験管内実験において顕著な阻害
活性を示すことが確認されており、その阻害活性は、ペ
ミロラストカリウムやクロモグリク酸ナトリウムの阻害
活性よりも強い。従って、 本発明の医薬は、肥満細胞に
おけるヒスタミン遊離が関与する種々の疾患の予防及び
／又は治療に用いることができる。ヒスタミン遊離が関
与する疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、アレ
ルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹・皮
膚炎、痒疹、皮膚そう痒、尋常性乾癬等をあげることが
できるが、本発明の医薬の適用症はこれらに限定される
ことはない。It has been confirmed that the medicament of the present invention has a remarkable inhibitory activity in in vitro experiments on the production and release of histamine from mast cells, and the inhibitory activity is determined by the inhibition of potassium pemirolast and sodium cromoglycate. Stronger than activity. Therefore, the medicament of the present invention can be used for prevention and / or treatment of various diseases involving histamine release in mast cells. Examples of the disease involving histamine release include, for example, atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic dermatitis, urticaria, eczema / dermatitis, prurigo, pruritus, psoriasis vulgaris, etc. The indications of the medicament of the present invention are not limited to these.

【００１８】[0018]

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。以下の実施例においては本発明の医薬の有
効成分として化合物Ａを用いた。 実施例１：ラット腹腔マスト細胞からのケミカルメディ
エーター遊離抑制作用 (1)サンプルの調製方法 化合物Ａを10mM の濃度でDMSOに溶解した後、タイロー
ド液（124 mM NaCl、4 mMKCl、10 mM NaHCO₃、0.64 mMN
aH₂PO₄、1.6 mM CaCl₂、1 mM MgCl₂、5.5 mM glucose、
10 mM HEPES、0.05% gelatin；pH=7.4）で希釈して用い
た。ペミロラストカリウム(TBX)は 10mMの濃度で注射用
蒸留水に溶解した後、タイロード液で希釈して用いた。
クロモグリク酸ナトリウム(DSCG)は、タイロード液で溶
解し用いた。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples. In the following examples, Compound A was used as an active ingredient of the medicament of the present invention. Example 1 Inhibitory Effect of Chemical Mediator Release from Rat Peritoneal Mast Cells (1) Sample Preparation Method Compound A was dissolved in DMSO at a concentration of 10 mM and then dissolved in Tyrode's solution (124 mM NaCl, 4 mM KCl, 10 mM NaHCO _3). , 0.64 mMN
_{aH 2 PO 4, 1.6 mM CaCl} 2, 1 mM MgCl 2, 5.5 mM glucose,
10 mM HEPES, 0.05% gelatin; pH = 7.4). Pemirolast potassium (TBX) was dissolved in distilled water for injection at a concentration of 10 mM, and diluted with Tyrode's solution before use.
Sodium cromoglycate (DSCG) was dissolved in Tyrode's solution and used.

【００１９】(2)実験方法 1)ラット腹腔細胞の分離および調製 SD系ラット（日本エスエルシー）（雄性、7-14週齢、25
0-404 g）の腹腔にヘパリン加（5U/mL）タイロード液を
20mL注入した。 腹部を90秒間マッサージした後、腹腔内
液を採取し、実験に供した。 2)細胞の感作 抗原抗体反応によるヒスタミン遊離反応の場合、rat an
ti-DNP IgE抗体（Zymed社）30 μg/mL存在下で上記の腹
腔細胞を37℃で60−90分間反応させることにより細胞を
感作した。感作終了後、細胞を洗浄し、1-2×10⁶ cells
/mLの濃度になるようにタイロード液に浮遊させた。な
お、カルシウムイオノフォアA23187およびコンパウンド
48/80 によるメディエーター遊離反応に関しては、回収
した腹腔細胞を直接用いた。(2) Experimental method 1) Isolation and preparation of rat peritoneal cells SD rat (Japan SLC) (male, 7-14 weeks old, 25
0-404 g) with heparinized (5U / mL) Tyrode's solution
20 mL was injected. After massaging the abdomen for 90 seconds, the intraperitoneal fluid was collected and used for the experiment. 2) Cell sensitization In the case of histamine release reaction by antigen-antibody reaction,
The cells were sensitized by reacting the above peritoneal cells at 37 ° C. for 60 to 90 minutes in the presence of 30 μg / mL of ti-DNP IgE antibody (Zymed). After sensitization, wash the cells and remove 1-2 × 10 ⁶ cells
/ mL was suspended in Tyrode's solution. In addition, calcium ionophore A23187 and compound
For the mediator release reaction by 48/80, the recovered peritoneal cells were used directly.

【００２０】3)ヒスタミン遊離反応に対する被験物質の
作用の検討 a)抗原（DNP-HSA ）刺激によるヒスタミン遊離作用に対
する作用 上記2)で得られた細胞浮遊液 (1-2×10⁶ cells/mL；pho
sphatidyl serine 20 μg/mL加) 400 μL に被験物質50
μLを加え37℃でインキュベートした。被験物質の添加
直後あるいは添加15分後に抗原（DNP-HSA 100 ng/mL）5
0μLを添加し、さらに37℃で30分間反応させた。冷却し
て反応を終了させ、4℃、450×gで5分間遠心して上清を
回収した。全ヒスタミン含量は、上記と同様の方法で調
製した細胞浮遊液を100℃で10分間煮沸し、細胞を破壊
することにより求めた。3) Examination of effect of test substance on histamine release reaction a) Effect on histamine release effect by antigen (DNP-HSA) stimulation Cell suspension obtained in 2) above (1-2 × 10 ⁶ cells / mL) ; Pho
sphatidyl serine 20 μg / mL) Test substance 50 in 400 μL
μL was added and incubated at 37 ° C. Immediately after or 15 minutes after the addition of the test substance, antigen (DNP-HSA 100 ng / mL) 5
0 μL was added, and the mixture was further reacted at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was terminated by cooling, and centrifuged at 450 xg for 5 minutes at 4 ° C to collect the supernatant. The total histamine content was determined by boiling a cell suspension prepared in the same manner as above at 100 ° C. for 10 minutes to destroy the cells.

【００２１】b)カルシウムイオノフォアA23187あるいは
コンパウンド48/80によるヒスタミン遊離作用に対する
作用 上記1)で得られた細胞浮遊液(1-2×10⁶ cells/mL) 400
μLに被験物質50 μLを加え37℃で15分間インキュベー
トした。15分後に刺激剤〔カルシウムイオノフォアA231
87 (1 μM)あるいはコンパウンド48/80 (10 μg/mL）〕
50 μLを添加し、さらに37℃で30分間反応させた。冷却
して反応を終了させ、4℃、450×gで5分間遠心し、上清
を回収した。全ヒスタミン含量は、上記と同様の方法で
調製した細胞浮遊液を、100 ℃で10分間煮沸し、細胞を
破壊することにより求めた。なお、上記a)及びb)におい
て、上清中のヒスタミンの測定は市販のELISAキット
（ＣＩＮ社）を用いて行った。B) Action on histamine release action of calcium ionophore A23187 or compound 48/80 Cell suspension obtained in 1) above (1-2 × 10 ⁶ cells / mL) 400
50 μL of the test substance was added to μL, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 15 minutes. 15 minutes later stimulant (calcium ionophore A231
87 (1 μM) or compound 48/80 (10 μg / mL)]
50 μL was added, and the mixture was further reacted at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was terminated by cooling, and the mixture was centrifuged at 4 ° C. and 450 × g for 5 minutes to collect the supernatant. The total histamine content was determined by boiling the cell suspension prepared in the same manner as described above at 100 ° C. for 10 minutes to destroy the cells. In the above a) and b), histamine in the supernatant was measured using a commercially available ELISA kit (CIN).

【００２２】(3)統計学的解析方法 ヒスタミン遊離反応は、全ヒスタミン含量に対する遊離
率を算出した後、対照群（刺激剤単独群）に対する抑制
率で表記した。得られたデータに関して平均値および標
準偏差を算出し、対照群との間でダンネット（Dunnet
t）の多重比較を行った。(3) Statistical analysis method The histamine release reaction was calculated by calculating the release rate with respect to the total histamine content, and expressed as the inhibition rate with respect to the control group (stimulant alone group). The mean and standard deviation of the obtained data were calculated, and Dunnet was compared with the control group.
Multiple comparison of t) was performed.

【００２３】[0023]

【表１】 [Table 1]

【００２４】[0024]

【表２】 [Table 2]

【００２５】[0025]

【発明の効果】本発明の医薬は強力なヒスタミン遊離抑
制作用を有しており、副作用が軽減されているので、安
全域の広い医薬としてヒスタミン遊離が関与する疾患の
予防及び／又は治療に用いることができる。The drug of the present invention has a potent inhibitory effect on histamine release and has reduced side effects, and is used as a drug with a wide safety margin for the prevention and / or treatment of diseases involving histamine release. be able to.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 丸 ちか子 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 DC31 DC50 NA14 ZA341 ZA891 ZB131 ZB132 ZC131 ZC132 4C206 AA01 AA02 JA80 MA01 MA04 ZA34 ZA89 ZB13 ZC13  ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuing on the front page (72) Inventor Chikako Maru 1-16-13 Kita-Kasai, Edogawa-ku, Tokyo F-term in Tokyo Research and Development Center, Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 4C084 AA02 AA03 DC31 DC50 NA14 ZA341 ZA891 ZB131 ZB132 ZC131 ZC132 4C206 AA01 AA02 JA80 MA01 MA04 ZA34 ZA89 ZB13 ZC13

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記の式（１）又は（１’）： 【化１】 （式中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基
を示し、Ｒ^２は水素原子、水酸基、又は分子中のチオ−
ル基を介して結合する有機基を示し、あるいはＲ ^１及び
Ｒ^２はそれらが一緒になって形成する単結合を意味し、
Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基、炭素数１〜３のアルコキシル基、トリフルオロメ
チル基、又はニトロ基を示し、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の
アルコキシル基、若しくはトリフルオロメチル基を示す
か、又はＲ^４及びＲ^５が一緒になって形成するメチレン
ジオキシ基を示し、セレン原子は酸化されていてもよ
い。）で表される化合物若しくは生理学的に許容される
その塩、又はそれらの水和物を有効成分として含むヒス
タミン遊離抑制剤。1. The following formula (1) or (1 ′):(Where R¹Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
And R²Is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a thio-
R represents an organic group bonded through a ¹as well as
R²Means a single bond formed together by
R³Is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
Group, an alkoxyl group having 1 to 3 carbon atoms, trifluoromethyl
Represents a tyl group or a nitro group;⁴And R⁵Are the same or
Is different from a hydrogen atom, a halogen atom,
Represents an alkoxyl group or a trifluoromethyl group
Or R⁴And R⁵Forms methylene together
Represents a dioxy group, and the selenium atom may be oxidized
No. ) Or a physiologically acceptable compound
His containing its salt or hydrate thereof as an active ingredient
Tamine release inhibitor. 【請求項２】 Ｒ^２が分子中のチオ−ル基を介して結合
するペプチド、蛋白、又は糖蛋白である請求項１記載の
ヒスタミン遊離抑制剤。2. The histamine release inhibitor according to claim 1, wherein R ² is a peptide, protein, or glycoprotein bonded via a thiol group in the molecule. 【請求項３】 Ｒ^２が分子中のチオ−ル基を介して結合
するアルブミン、グルタチオン基、又はα−アミノ酸基
である請求項１又は２記載のヒスタミン遊離抑制剤。3. The histamine release inhibitor according to claim 1, wherein R ² is an albumin, a glutathione group, or an α-amino acid group bonded via a thiol group in the molecule. 【請求項４】 ２−フェニル−１，２−ベンズイソセレ
ナゾ−ル−３（２Ｈ）−オン若しくは生理学的に許容さ
れるその塩、又はそれらの水和物を有効成分として含む
請求項１に記載のヒスタミン遊離抑制剤。4. The composition according to claim 1, comprising 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one, a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. 2. The histamine release inhibitor according to the item 1. 【請求項５】 Ｓ−（２−フェニルカルバモイル−フェ
ニルセレニル）−アルブミン若しくは生理学的に許容さ
れるその塩、又はそれらの水和物を有効成分として含む
請求項１に記載のヒスタミン遊離抑制剤。5. The histamine release inhibitor according to claim 1, comprising S- (2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl) -albumin, a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. .