JP2000080037A - 5-lipoxygenase inhibitor and new medicine composition - Google Patents

5-lipoxygenase inhibitor and new medicine composition

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JP2000080037A JP11269771A JP26977199A JP2000080037A JP 2000080037 A JP2000080037 A JP 2000080037A JP 11269771 A JP11269771 A JP 11269771A JP 26977199 A JP26977199 A JP 26977199A JP 2000080037 A JP2000080037 A JP 2000080037A
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tetrahydro
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祥征 奥村
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a 5-lipoxygenase inhibitor useful for treating or alleviating inflammatory diseases, allergic diseases and cardiovascular diseases in mammals by making the inhibitor include a specific compound. SOLUTION: This inhibitor contains a compound of the formula [Ar1 is imidazolyl, pyrrolyl or the like; X1 is a direct bond or a 1-4C alkylene; Ar2 and Ar3 are each a halogen, OH or the like; X2 is an A-X group (A is a direct bond or a 1-4C alkylene; X is O, S or the like) or the like; R1 and R2 are each a 1-4C alkyl or the like; Y is a CONR3R4 group (R3 and R4 are each H or a 1-4C alkyl) or the like] or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient. The compound of the formula can form an acid addition salt by bringing the compound into contact with a mineral acid in an aqueous solvent medium or an organic acid in an organic solvent (e.g. methanol). In the case of administering the compound of the formula, the does of oral administration is preferably 0.1-4 mg/kg per weight daily and the dose of parenteral administration is 0.05-5 mg/kg.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤及び新規医薬組成物に関する。本発明の医薬
組成物は、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー、
及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有用である。また、
本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤及び新規医薬組成
物において有効成分として含まれる化合物は、それ自
体、新規化合物である。[0001] The present invention relates to a 5-lipoxygenase inhibitor and a novel pharmaceutical composition. Pharmaceutical compositions of the present invention, inflammatory diseases in mammals, allergies,
And for the treatment or alleviation of cardiovascular diseases. Also,
The compound contained as an active ingredient in the 5-lipoxygenase inhibitor and the novel pharmaceutical composition of the present invention is a novel compound itself.

【０００２】[0002]

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アラキ
ドン酸は、生物学的に活性な内因性代謝物のいくつかの
グループの生物学的前駆体として公知である。アラキド
ン酸代謝の第一段階は、ホスホリパーゼＡ２の作用によ
る膜リン脂質からのその放出である。次に、アラキドン
酸は、シクロオキシゲナーゼによって代謝され、トロン
ボキサン類、及びプロスタサイクリンを含むプロスタグ
ランジン類を生成するか、あるいはリポキシゲナーゼに
よって代謝され、ヒドロペルオキシ脂肪酸（これは、更
にロイコトリエン類に変換されることがある）を生成す
るかのいずれかである。BACKGROUND OF THE INVENTION Arachidonic acid is known as a biological precursor of several groups of biologically active endogenous metabolites. The first step in arachidonic acid metabolism is its release from membrane phospholipids by the action of phospholipase A2. Arachidonic acid is then metabolized by cyclooxygenases to produce thromboxanes and prostaglandins, including prostacyclins, or to be metabolized by lipoxygenases to hydroperoxy fatty acids, which are further converted to leukotrienes May be generated).

【０００３】ロイコトリエン類は、しばしばナノモル濃
度からピコモル濃度の範囲で、幅広い種々の生物学的効
果を引き起こす非常に強力な物質である。ペプチドロイ
コトリエン類（ＬＴＣ4，ＬＴＤ4，ＬＴＥ4）は、重要
な気管支収縮薬及び血管収縮薬であり、更に、毛細管透
過性を増大させることによってプラスマ管外遊出を引き
起こす。ＬＴＢ4は、炎症部位での白血球の流入を高
め、それに続いて起こる脱顆粒反応を誘発する強力な走
化性剤である。ロイコトリエン類の病態生理学的役割
は、喘息及び関連する閉塞性気道疾患、アレルギー性鼻
炎、慢性関節リウマチ及び痛風、乾癬及びアトピー性皮
膚炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性腸疾患
（例えば、クローン病）、エンドトキシンショック、ア
テローム性動脈硬化症及び心臓血管障害（例えば、虚血
−誘発心筋損傷）、並びに糸球体腎炎を含む、多くのヒ
ト疾患状態に関与している。リポキシゲナーゼの作用を
阻害するすべての薬剤は、急性及び慢性の炎症状態の治
療用にかなりの治療的価値があるものと期待される。[0003] Leukotrienes are very potent substances that cause a wide variety of biological effects, often in the nanomolar to picomolar range. Peptide leukotrienes (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) are important bronchoconstrictors and vasoconstrictors, and also cause plasma extravasation by increasing capillary permeability. LTB 4 enhances the influx of leukocytes at sites of inflammation, a potent chemotactic agent which induces degranulation reaction occurring subsequently. The pathophysiological roles of leukotrienes include asthma and related obstructive airway diseases, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis and gout, psoriasis and atopic dermatitis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), inflammatory bowel disease (eg, It has been implicated in a number of human disease states, including Crohn's disease), endotoxin shock, atherosclerosis and cardiovascular disorders (eg, ischemia-induced myocardial injury), and glomerulonephritis. All drugs that inhibit the action of lipoxygenase are expected to have considerable therapeutic value for treating acute and chronic inflammatory conditions.

【０００４】リポキシゲナーゼ阻害剤に関する総説とし
ては、Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ及びＬ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉ
ｎ，Ｓｒ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，２
４，ｐｐ７１−８０（Ａｃａｄｅｍｉｃ）を参照された
い。最近では、他のリポキシゲナーゼの例が、ＥＰ第０
４６２８３０Ａ２号、ＥＰ第０５０５１２２Ａ１号、及
びＥＰ第０５４０１６５Ａ１号公報に開示されている。For a review on lipoxygenase inhibitors, see Masamune and L.M. S. Melvi
n, Sr. , Annual Reports in M
edininal Chemistry, 1989, 2
4, pp71-80 (Academic). Recently, another example of lipoxygenase has been described in EP 0
No. 462830A2, EP 0 505 122 A1, and EP 0 540 165 A1.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式
（Ｉ）According to the present invention, there is provided the following formula (I):

【化３】 ［式中、Ａｒ1は、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラ
ゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−
トリアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、及び
ベンゾイミダゾリル基からなる群から選択され、環窒素
原子を介してＸ1に結合しており、そして場合により、
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
ある複素環式環基であり；Ｘ1は、直接結合、又は炭素
数１〜４のアルキレン基であり；Ａｒ2は、場合によ
り、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素
数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、
炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換さ
れた炭素数１〜４のアルキル基、及びハロゲン原子で置
換された炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
基１又は２個で置換されていることのあるフェニレン基
であり；Ｘ2は、−Ａ−Ｘ−基又は−Ｘ−Ａ−基であ
り、ここで、Ａは、直接結合、又は炭素数１〜４のアル
キレン基であり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル
基、又はスルホニル基であり；Ａｒ3は、場合により、
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
ある、フェニレン基、ピリジレン基、チエニレン基、フ
リレン基、オキサゾリレン基、又はチアゾリレン基であ
り；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基
であるか、あるいは、それらは一緒になって式−Ｄ1−
Ｚ−Ｄ2−で表される基を形成し、その式で表される基
は、その基が結合する炭素原子と一緒になって、原子数
３〜８の環を規定するものとし、ここで、Ｄ1及びＤ
2は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｚは、直接
結合であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、スル
ホニル基、又はビニレン基であり、しかもＤ1及びＤ
2は、炭素数１〜３のアルキル基で置換されていること
ができ；そしてＹは、ＣＯＮＲ3Ｒ4基、ＣＮ基、Ｃ（Ｒ
3）＝Ｎ−ＯＲ4基、ＣＯＯＲ3基、ＣＯＲ3基、又はＣＳ
ＮＲ3Ｒ4基であり、ここでＲ3及びＲ4は、それぞれ水素
原子又は炭素数１〜４のアルキル基である］で表わされ
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩
を、有効成分として含有することを特徴とする、５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤を提供する。Embedded image [Wherein, Ar 1 represents an imidazolyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-
Selected from the group consisting of a triazolyl group, an indolyl group, an indazolyl group, and a benzimidazolyl group, attached to X 1 through a ring nitrogen atom, and optionally
Halogen atom, hydroxyl group, cyano group, amino group, carbon number 1
Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms, and 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms. A heterocyclic ring group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from an alkoxy group, an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, and a di (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) amino group. X 1 is a direct bond or an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms; Ar 2 is optionally a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1-4 alkoxy groups,
Substituted with one or two substituents selected from an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom X 2 is a —A—X— group or a —X—A— group, wherein A is a direct bond or an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms. And X is O, S, a sulfinyl group, or a sulfonyl group; Ar 3 is optionally
Halogen atom, hydroxyl group, cyano group, amino group, carbon number 1
Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms, and 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms. A phenylene group or a pyridylene group which may be substituted with one or two substituents selected from an alkoxy group, an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, and a di (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) amino group , A thienylene group, a furylene group, an oxazolylene group, or a thiazolylene group; R 1 and R 2 are each an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or they are taken together with the formula -D 1-
Z-D 2 - to form a group represented by the group represented by the formula is intended to together with the carbon atom to which the groups are attached, defines a ring atom number of 3 to 8, wherein Where D 1 and D
2 is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, Z is or or a direct bond, O, S, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a vinylene group, moreover D 1 and D
2 can be substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; and Y is a CONR 3 R 4 group, a CN group, a C (R
3 ) = N-OR 4 , COOR 3 , COR 3 , or CS
NR 3 R 4 groups, wherein R 3 and R 4 are each a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provided is a 5-lipoxygenase inhibitor, which is contained as an active ingredient.

【０００６】また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含
むことを特徴とする、医薬組成物（特には、哺乳動物の
アレルギー又は炎症状態の治療用医薬組成物）に関す
る。[0006] The present invention also provides a pharmaceutical composition (particularly, mammalian allergy) comprising a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory conditions).

【０００７】前記式（Ｉ）で表される化合物において、
ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基
は、好ましくは、トリフルオロメチル基であり、ハロゲ
ン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基は、好
ましくは、トリフルオロメトキシ基である。In the compound represented by the formula (I),
The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom is preferably a trifluoromethyl group, and the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom is preferably a trifluoromethoxy group. is there.

【０００８】前記式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
グループは、Ａｒ2が、１，４−フェニレン基であり、
Ａｒ3が、１，３−フェニレン基又は５−フルオロ−
１，３−フェニレン基である式（Ｉ）で表される化合物
からなる。この好ましいグループの中で、特に好ましい
化合物は： （１）Ａｒ1が２−アルキルイミダゾリル基であり；Ｘ1
が直接結合であり；そしてＹがＣＯＮＨ2基である化合
物：及び（２）Ａｒ1がピロリル基であり；Ｘ1がＣＨ2
基であり；そしてＹがＣＯＮＨ2基である化合物であ
る。A preferred group of the compounds represented by the formula (I) is that Ar 2 is a 1,4-phenylene group,
Ar 3 is a 1,3-phenylene group or 5-fluoro-
It consists of a compound represented by the formula (I) which is a 1,3-phenylene group. Within this preferred group, particularly preferred compounds: (1) Ar 1 is 2-alkyl-imidazolylmethyl group; X 1
Is a direct bond; and compounds wherein Y is a CONH 2 group: and (2) Ar 1 is a pyrrolyl group; X 1 is CH 2
And Y is a CONH 2 group.

【０００９】前記の化合物は、哺乳類における炎症性疾
患、アレルギー、及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有
用であり、そしてそれらの状態を治療する医薬組成物の
有効成分として有用である。The compounds are useful for treating or alleviating inflammatory diseases, allergies, and cardiovascular diseases in mammals, and as active ingredients in pharmaceutical compositions for treating those conditions.

【００１０】前記式（Ｉ）で表される化合物において、
好ましい具体的な化合物は以下のとおりである：４−
［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサ
ミド；４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；４
−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニル
チオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；（２ＳＲ，４ＲＳ）
−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサ
ミド；及び４−メトキシイミノメチル−４−［３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチ
オ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン。In the compound represented by the formula (I),
Preferred specific compounds are as follows:
[5-Fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,
5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide; 4- [3- [4- (2-methylimidazole-1)
-Yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide; 4
-[3- [4- (Pyrol-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2
H-pyran-4-carboxamide; (2SR, 4RS)
-2-methyl-4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,
5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide; and 4-methoxyiminomethyl-4- [3- [4
-(2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H
-Pyran.

【００１１】[0011]

【発明の実施の形態】式（Ｉ）で表される化合物、又は
薬剤学的に許容することのできるその塩は、各種の手順
によって調製することができる。例えば、反応工程式１
で概説する反応に従って、式（Ｉ）で表される化合物を
調製する。特に断らない限り、反応工程式及び本明細書
の以下の記載においてＡｒ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｘ2、Ａ
ｒ3、Ｒ1、Ｒ2、及びＹは、前記の定義と同じである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be prepared by various procedures. For example, Reaction Scheme 1
The compounds of formula (I) are prepared according to the reactions outlined in Unless otherwise stated, Ar 1 , X 1 , Ar 2 , X 2 , A
r 3 , R 1 , R 2 and Y are the same as defined above.

【００１２】反応工程式１Reaction scheme 1

【化４】 Embedded image

【００１３】反応工程式１で概説した１つの実施態様で
は、Ｑが置換可能な基（脱離基）である式（II）で表わ
される化合物と、式（III）［又は式（IV）］で表わさ
れる化合物とを、好ましくは適当な塩基の存在下で、結
合させる。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子
又はスルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基であり、これらのすべては、
従来の方法によって容易に得ることができる。結合反応
用の好ましい塩基は、例えば、アルカリ金属若しくはア
ルカリ土類金属の、水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、
若しくは水素化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム、若しくは水素化カリ
ウム）、又はアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、若しくはジメチルアミノピリ
ジン）である。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、
アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、又はテトラヒ
ドロフランが含まれる。反応温度は、好ましくは室温か
ら溶媒の還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より
低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応
時間は、一般には数時間から数日間である。前記の反応
は、適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロライド、酸化銅（Ｉ）、ヨウ
化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、又は塩化銅（Ｉ）の存在下
で便利に実施することができる。In one embodiment, outlined in Scheme 1, a compound of Formula (II) wherein Q is a displaceable group (leaving group) is represented by Formula (III) [or Formula (IV)]. Is bonded preferably in the presence of a suitable base. Examples of suitable displaceable groups Q are halogen or sulfonyloxy, such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy. And all of these are
It can be easily obtained by conventional methods. Preferred bases for the binding reaction are, for example, hydroxides, alkoxides, carbonates of alkali metals or alkaline earth metals,
Or hydrides (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium carbonate,
Potassium carbonate, sodium hydride, or potassium hydride), or an amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, or dimethylaminopyridine). Preferred reaction inert solvents include, for example,
Acetone, acetonitrile, dichloromethane, N, N-
Includes dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxane, or tetrahydrofuran. The reaction temperature is preferably in the range of room temperature to the reflux temperature of the solvent, but lower or higher temperatures can be used as necessary. The reaction time is generally from several hours to several days. The above reaction is carried out using a suitable catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) -palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, copper (I) oxide, copper (I) iodide, copper (I) bromide (I). ) Or in the presence of copper (I) chloride.

【００１４】あるいは、Ｑが水酸基であり、そしてＡが
炭素数１〜４のアルキレン基（例えば、メチレン基）で
ある式（II）［又は式（Ｖ）］で表される化合物を、ミ
ツノブタイプの反応条件で、式（III）［又は式（I
V）］で表される化合物と結合させる。適当な縮合剤
は、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、及びト
リフェニルホスフィンであり、そして好ましい反応不活
性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、及びトルエンが含まれる。反応温度は、好ましくは
０℃から室温の範囲であるが、必要に応じて、より低い
温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間
は、一般には数分間から数時間である。Alternatively, a compound represented by the formula (II) [or the formula (V)] wherein Q is a hydroxyl group and A is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms (for example, a methylene group) is prepared by using a Mitsunobu type Under the reaction conditions of formula (III) [or formula (I
V)]. Suitable condensing agents are, for example, diethyl azodicarboxylate, and triphenylphosphine, and preferred reaction inert solvents include dichloromethane, tetrahydrofuran, and toluene. The reaction temperature is preferably in the range of 0 ° C. to room temperature, but lower or higher temperatures can be used if necessary. The reaction time is generally from several minutes to several hours.

【００１５】反応工程式２Reaction scheme 2

【化５】 Embedded image

【００１６】他の実施態様（反応工程式２）では、Ｑが
置換可能な基である式（II）［又は式（Ｖ）］で表わさ
れる化合物と、式（VI）［又は式（VII）］で表わされ
る化合物〔式中、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ独立
して適当なアルキル基、例えば、炭素数１〜４のアルキ
ル基、又はアリール基（例えば、フェニル基）であり、
Ｍは、珪素原子又は錫（IV）原子、好ましくは珪素原子
である〕とを、好ましくは適当な塩基の存在下で、結合
させる。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子又
はスルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基であり、これらのすべては、
従来の方法によって容易に得ることができる。適当な−
ＭＲ5Ｒ6Ｒ7基は、例えば、トリメチルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基であ
り、好ましくは、トリイソプロピルシリル基又はトリブ
チルスタンニル基であり、これらのすべては、従来の方
法によって容易に得ることができる。結合反応用の好ま
しい塩基は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属の、アルコキシド若しくはハロゲン化物（例えば、ナ
トリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化ナトリウ
ム、フッ化カリウム、若しくはフッ化セシウム）、又は
第四アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウ
ムフルオライド）である。好ましい反応不活性溶媒に
は、例えば、エタノール、アセトニトリル、トルエン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジオキサン、又はテトラヒドロフランが含ま
れる。反応温度は、好ましくは室温から溶媒の還流温度
の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより
高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には
数分間から数日間である。前記の反応は、適当な触媒、
例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロライド等（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，１９９４，３２２５−３２２６）の存在下
で便利に実施することができる。In another embodiment (reaction scheme 2), a compound of formula (II) [or formula (V)] wherein Q is a substitutable group, and a compound of formula (VI) [or formula (VII) Wherein R 5 , R 6 and R 7 are each independently an appropriate alkyl group, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an aryl group (for example, a phenyl group) Yes,
M is a silicon atom or a tin (IV) atom, preferably a silicon atom], preferably in the presence of a suitable base. Examples of suitable displaceable groups Q are halogen or sulfonyloxy, such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy. And all of these are
It can be easily obtained by conventional methods. Suitable-
The MR 5 R 6 R 7 group is, for example, a trimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, or a tert-butyldiphenylsilyl group, preferably a triisopropylsilyl group or a tributylstannyl group. , All of which can be easily obtained by conventional methods. Preferred bases for the coupling reaction are, for example, alkoxides or halides of alkali metals or alkaline earth metals (e.g. sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium fluoride, potassium fluoride, or hydrofluoric acid). Cesium chloride) or a quaternary ammonium salt (eg, tetrabutylammonium fluoride). Preferred reaction inert solvents include, for example, ethanol, acetonitrile, toluene,
N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxane, or tetrahydrofuran. The reaction temperature is preferably in the range of room temperature to the reflux temperature of the solvent, but lower or higher temperatures can be used as necessary. The reaction time is generally from several minutes to several days. The reaction is carried out using a suitable catalyst,
For example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (I
I) chloride and the like (for example, Tetrahedron)
Lett. , 1994, 3225-3226).

【００１７】反応工程式３Reaction scheme 3

【化６】 Embedded image

【００１８】あるいは、他の実施態様では、反応工程式
（III）に概説したとおりにＸがＳである式（Ｉ）で表
される化合物を調製することができる。このように、Ｑ
が置換可能な基である式（VIII）で表される化合物と式
（IX）で表される化合物とを、チオ尿素及び適当な触
媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−
パラジウム、又はニッケル（０）触媒〔例えば、ビス
（トリエチルホスフィン）ニッケル（II）クロライドか
らその場で生成〕及び適当な還元剤（例えば、ナトリウ
ムシアノボロハイドライド等）の存在下で、結合させる
（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８６，１３７９−１３８
０）。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子又は
スルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基であり、これらはすべて従来の方
法によって容易に得ることができる。好ましい反応不活
性溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリ
ル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、又はテトラヒ
ドロフランが含まれる。反応温度は、好ましくは室温か
ら溶媒の還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より
低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応
時間は、一般には数分間から数日間である。Alternatively, in another embodiment, compounds of formula (I) wherein X is S can be prepared as outlined in reaction scheme (III). Thus, Q
Is substituted with a compound represented by the formula (VIII) and a compound represented by the formula (IX) with thiourea and a suitable catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine)-
Binding (Chem) in the presence of a palladium or nickel (0) catalyst (eg, formed in situ from bis (triethylphosphine) nickel (II) chloride) and a suitable reducing agent (eg, sodium cyanoborohydride). Lett., 1986, 1379-138.
0). Examples of suitable displaceable groups Q are halogen or sulphonyloxy groups, for example fluorine, chlorine,
A bromine atom, an iodine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group, all of which can be easily obtained by a conventional method. Preferred reaction inert solvents include, for example, ethanol, acetonitrile, toluene, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxane, or tetrahydrofuran. The reaction temperature is preferably in the range of room temperature to the reflux temperature of the solvent, but lower or higher temperatures can be used as necessary. The reaction time is generally from several minutes to several days.

【００１９】Ｘがスルフィニル基又はスルホニル基であ
る式（Ｉ）で表される化合物を調製するために、ＸがＳ
である式（Ｉ）で表される化合物を、従来の方法によっ
て酸化させることができる。適当な酸化剤は、例えば、
過酸化水素、過酸、例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息
香酸若しくはペルオキシ酢酸、アルカリ金属ペルオキシ
スルフェート（例えば、カリウムペルオキシモノスルフ
ェート）等である。好ましい反応不活性溶媒としては、
例えば、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、又は水が含まれる。反応温度は、好
ましくは０℃から室温の範囲であるが、必要に応じて、
より低い温度又はより高い温度を用いることができる。
反応時間は、一般には数分間から数時間である。In order to prepare a compound of the formula (I) wherein X is a sulfinyl group or a sulfonyl group, X is S
Can be oxidized by conventional methods. Suitable oxidizing agents are, for example,
Hydrogen peroxide, peracid such as m-chloroperoxybenzoic acid or peroxyacetic acid, alkali metal peroxysulfate (for example, potassium peroxymonosulfate) and the like. Preferred reaction inert solvents include
For example, acetone, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, or water is included. The reaction temperature is preferably in the range of 0 ° C. to room temperature, but if necessary,
Lower or higher temperatures can be used.
The reaction time is generally from several minutes to several hours.

【００２０】式（II）、式（III）、式（IV）、式
（Ｖ）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、及び式（I
X）で表される出発材料は、当業者に公知の従来の手順
によって便利に得ることができる。前記の出発材料の調
製方法は、本明細書の非限定的な実施例（説明の目的の
みで記載）に記載する。あるいは、それらの類似の手順
又はそれらの変形によって必要な出発材料を調製するこ
とができる。Formulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) and (I)
The starting materials represented by X) can be conveniently obtained by conventional procedures known to those skilled in the art. The preparation of such starting materials is described in the non-limiting examples herein (described for illustrative purposes only). Alternatively, the necessary starting materials can be prepared by their analogous procedures or their variants.

【００２１】前記の一般的合成中で記載し、本明細書の
実施例中で説明されている生成物は、標準的方法により
単離することができ、当業者に公知の従来の方法、例え
ば、蒸留、再結晶、及びクロマトグラフィー技法によっ
て、精製をすることができる。The products described in the general synthesis above and described in the examples herein can be isolated by standard methods and can be obtained by conventional methods known to those skilled in the art, for example, Purification can be accomplished by distillation, recrystallization, and chromatographic techniques.

【００２２】不斉中心１個又はそれ以上を含む、本発明
において有効成分として用いることのできる式（Ｉ）で
表される化合物は、種々の立体異性形で存在することが
できる。前記の個々の形のすべて、及びそれらの混合物
は、本発明の範囲内に含まれる。標準的方法によって、
種々の異性体を得ることができる。例えば、標準的分割
手法によりラセミ混合物を個々の鏡像異性体に分離する
ことができる。立体選択的合成によって、又は分別結晶
若しくはクロマトグラフィー技法による混合物の分離に
よって、個々のジアステレオマーを得ることができる。The compounds of the formula (I) which contain one or more asymmetric centers and which can be used as the active ingredient in the present invention can exist in various stereoisomeric forms. All of the above individual forms, and mixtures thereof, are included within the scope of the present invention. By standard methods,
Various isomers can be obtained. For example, a racemic mixture can be separated into individual enantiomers by standard resolution techniques. The individual diastereomers can be obtained by stereoselective synthesis or by separation of the mixture by fractional crystallization or chromatographic techniques.

【００２３】前記式（Ｉ）で表される化合物の多くは、
無機酸及び有機酸と、酸付加塩を形成することができ
る。前記式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容す
ることのできる酸塩は、前記の化合物と、水性溶媒媒体
中の選択した鉱酸又は有機酸とを、適当な有機溶媒、例
えば、メタノール、エタノール、アセトン、若しくはジ
エチルエーテル、又はそれらの混合物の中で接触させる
ことにより容易に調製する。続いて、沈殿により、又は
溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩を
得ることができる。Many of the compounds represented by the above formula (I)
Acid addition salts can be formed with inorganic and organic acids. Pharmaceutically acceptable acid salts of the compounds of formula (I) can be prepared by combining the compounds with a selected mineral or organic acid in an aqueous solvent medium in a suitable organic solvent, for example, Readily prepared by contacting in methanol, ethanol, acetone, or diethyl ether, or a mixture thereof. Subsequently, the desired solid salt can be obtained by precipitation or by careful evaporation of the solvent.

【００２４】前記式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的
に許容することのできる酸付加塩を調製するために使用
する酸は、無毒性の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは酢酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−
ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形
成する酸である。The acid used for preparing the pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound represented by the formula (I) is a non-toxic acid addition salt such as hydrochloride, bromide. Hydrochloride, hydroiodide, nitrate, sulfate or acetate, fumarate, tartrate, succinate, maleate, gluconate, sugar, benzoate, methanesulfonate, Benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, and pamoate [ie, 1,1'-methylene-
Bis- (2-hydroxy-3-naphthoic acid) salt].

【００２５】酸性基も有する前記式（Ｉ）で表される化
合物は、種々の薬剤学的に許容することのできるカチオ
ンと一緒に、塩基性塩を形成することができる。前記塩
の例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に
はナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これらの塩
は、従来の方法によってすべて調製される。薬剤学的に
許容することのできる塩基性塩を調製するための試薬と
して使用される化学的塩基は、無毒性の塩基性塩を形成
する塩基である。これらの特定の無毒性の塩基性塩に
は、前記の薬剤学的に許容されることのできるカチオン
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマ
グネシウム等）由来の塩が含まれる。これらの塩は、所
望の薬剤学的に許容されることのできるカチオンを含む
水溶液で、前記化合物を処理し、続いて、得られる溶液
を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）させることによっ
て、容易に調製することができる。また、これらの塩
は、酸性化合物の低級アルカン酸溶液と所望のアルカリ
金属アルコキシドとを一緒に混合し、続いて、得られる
溶液を、前記と同じ方法で蒸発乾固することによっても
調製することができる。いずれの場合でも、反応の完結
と所望の最終生成物の最大生成収率とを確保するために
は、化学量論的量の薬剤を使用することが好ましい。The compounds of the formula (I) which also have an acidic group can form basic salts with various pharmaceutically acceptable cations. Examples of such salts include the alkali metal or alkaline earth metal salts, especially the sodium and potassium salts. These salts are all prepared by conventional methods. Chemical bases used as reagents for preparing pharmaceutically acceptable basic salts are those that form non-toxic basic salts. These particular non-toxic basic salts include those derived from the aforementioned pharmaceutically acceptable cations (eg, sodium, potassium, calcium, and magnesium). These salts can be prepared by treating the compound with an aqueous solution containing the desired pharmaceutically acceptable cation, followed by evaporating the resulting solution to dryness, preferably under reduced pressure. It can be easily prepared. These salts may also be prepared by mixing together a lower alkanoic acid solution of the acidic compound and the desired alkali metal alkoxide, and then evaporating the resulting solution to dryness in the same manner as described above. Can be. In each case, it is preferable to use a stoichiometric amount of the agent to ensure completion of the reaction and maximum yield of the desired end product.

【００２６】本発明において有効成分として用いること
のできる式（Ｉ）で表される化合物は、５−リポキシゲ
ナーゼ酵素の活性を阻害する。この阻害は、ラット腹膜
腔（ＲＰＣ）内在細胞を使用するアッセイ（Ｊａｐａｎ
ｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉ
ｏｎ，１９８７年，第７巻，第１４５頁〜第１５０頁）
及びヘパリン化したヒト全血（ＨＷＢ）を使用するアッ
セイ（Ｂｒ．Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０
年，第９９巻，第１１３頁〜第１１８頁）によって、イ
ン・ビトロで示すことができる。両方のアッセイは、ア
ラキドン酸代謝における前記化合物の効果を測定する。
前記アッセイで試験した、以下の実施例はすべて、リポ
キシゲナーゼ活性を阻害する効果を有することを示し
た。リポキシゲナーゼ活性に関して、いくつかの好まし
い化合物は、０．０１〜１μＭの範囲の低いＩＣ50値を
示した。The compound of the formula (I) which can be used as an active ingredient in the present invention inhibits the activity of 5-lipoxygenase enzyme. This inhibition was determined by an assay using rat peritoneal cavity (RPC) resident cells (Japan
ese Journal of Inflammati
on, 1987, Volume 7, pages 145 to 150)
And an assay using heparinized human whole blood (HWB) (Br. J. of Pharmacol., 1990).
Year, Vol. 99, pp. 113-118). Both assays measure the effect of the compound on arachidonic acid metabolism.
The following examples, tested in the above assays, were all shown to have an effect of inhibiting lipoxygenase activity. Respect lipoxygenase activity, some preferred compounds exhibited lower an IC 50 value in the range of 0.01～1MyuM.

【００２７】本発明において有効成分として用いること
のできる式（Ｉ）で表される化合物は、リポキシゲナー
ゼ酵素を阻害する能力を有するので、哺乳動物、特には
ヒトにおいて、アラキドン酸から生じる内因性代謝物質
により誘発される症状を制御するのに有用である。従っ
て、前記化合物は、アラキドン酸代謝物質の蓄積が原因
因子である疾病状態（例えば、アレルギー性気管支喘
息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、及び変形性関節症）
の予防及び治療に価値がある。特に、前記式（Ｉ）で表
される化合物又は薬剤学的に許容されることのできるそ
れらの塩は、ヒトの炎症性疾患の治療又は緩和に有用で
ある。The compound represented by the formula (I), which can be used as an active ingredient in the present invention, has an ability to inhibit a lipoxygenase enzyme. Therefore, in a mammal, particularly a human, an endogenous metabolite produced from arachidonic acid Useful for controlling symptoms induced by Thus, the compounds are useful in disease states where accumulation of arachidonic acid metabolites is a causative factor (eg, allergic bronchial asthma, skin disorders, rheumatoid arthritis, and osteoarthritis).
Is valuable in the prevention and treatment of In particular, the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful for treating or alleviating an inflammatory disease in humans.

【００２８】前記の種々の状態の治療用に、前記化合物
又は薬剤学的に許容されることのできるそれらの塩を、
単独で、あるいは、好ましくは標準的薬剤学的プラクテ
ィスに従って、医薬組成物中の薬剤学的に許容されるこ
とのできる担体若しくは希釈剤と組合せてのいずれか
で、ヒトに投与することができる。前記化合物は、常法
により、経口又は非経口投与することができる。For the treatment of the various conditions mentioned above, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are
It can be administered to a human, alone or preferably in accordance with standard pharmaceutical practice, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent in a pharmaceutical composition. The compound can be administered orally or parenterally by a conventional method.

【００２９】炎症性疾患の予防又は治療用にヒトに前記
化合物を投与する際には、経口投与量の範囲は、単回又
は分割投与で、一日当り、治療対象者の体重当り約０．
１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日当り約０．１〜４
ｍｇ／ｋｇとなろう。非経口投与が望ましい場合には、
効果的な投与量は、一日当り、治療対象の体重当り約
０．０５〜５ｍｇ／ｋｇとなろう。投与量は、個々の患
者の年令、体重、及び応答、並びに患者の症状の重篤
度、及び投与する特定化合物の効能に応じて、必然的に
変動することがあり得るので、ある場合には、これらの
範囲外の投与量を使用する必要がある。When administering the compounds to humans for the prevention or treatment of inflammatory diseases, the oral dosage range may be as single or divided doses, and may be about 0,1 per day per body weight of the subject to be treated.
1 to 10 mg / kg, preferably about 0.1 to 4 per day
would be mg / kg. If parenteral administration is desired,
An effective dose will be about 0.05-5 mg / kg of body weight of the treated subject per day. Dosage may inevitably vary depending on the age, weight, and response of the individual patient, and the severity of the patient's condition, and the efficacy of the particular compound being administered. Need to use dosages outside these ranges.

【００３０】経口投与用に、前記式（Ｉ）で表される化
合物又は薬剤学的に許容されることのできるそれらの塩
を、例えば、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、若しく
はカプセルの形状で、又は水溶液若しくは懸濁液として
投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、
通常使用される担体には、ラクトース及びコーンスター
チが含まれる。更には、滑剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウムが、通常添加される。カプセルの場合には、
有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチで
ある。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合には、
活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合せる。所望により、
或る甘味剤及び／又は香味剤を添加することができる。
筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈使用のためには、活性
成分の滅菌溶液を通常調製し、溶液のｐＨを適当に調整
及び緩衝化する必要がある。静脈使用のためには、溶質
の総濃度を制御することにより、調製品を等張にする必
要がある。For oral administration, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared, for example, in the form of a tablet, powder, lozenge, syrup, or capsule, Or they can be administered as an aqueous solution or suspension. For tablets for oral use,
Commonly used carriers include lactose and corn starch. Further, a lubricant such as magnesium stearate is usually added. For capsules,
Useful diluents are lactose and dried corn starch. If an aqueous suspension is required for oral use,
The active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired
Certain sweetening and / or flavoring agents may be added.
For intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, and intravenous use, sterile solutions of the active ingredient typically need to be prepared, and the pH of the solution appropriately adjusted and buffered. For intravenous use, the preparation must be made isotonic by controlling the total concentration of solutes.

【００３１】加えて、特に喘息の治療用には、前記式
（Ｉ）で表わされる化合物を、吸入によりヒトに投与す
ることができる。この目的用に、標準的プラクティスに
従って、スプレー又はミストとして前記化合物を投与す
る。In addition, the compounds of formula (I) may be administered to humans by inhalation, especially for the treatment of asthma. For this purpose, the compounds are administered as a spray or mist, according to standard practice.

【００３２】[0032]

【実施例】以下の実施例により本発明を説明する。しか
しながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制
限されるものではないものと理解されたい。プロトン核
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に断らない限り、
２７０ＭＨｚで測定し、テトラメチルシランからのｐｐ
ｍダウンフィールドでピーク位置を表わした。ピークの
形状を、以下のように示した：ｓ−一重線、ｄ−二重
線、ｔ−三重線、ｍ−多重線、ｂｒ−ブロード。The following examples illustrate the invention. It should be understood, however, that the intention is not to limit the invention to the particular details of these embodiments. Proton nuclear magnetic resonance spectra (NMR), unless otherwise noted,
Measured at 270 MHz, pp from tetramethylsilane
The peak position was represented by m downfield. The peak shapes were indicated as follows: s-singlet, d-doublet, t-triplet, m-multiplet, br-broad.

【００３３】[0033]

【実施例１】《１−［３フルオロ−５−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］シクロペンタン−１−カルボキサミド》 Ａ．エチル１−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフ
ェニル）シクロペンタン−１−カルボキシレート ビス−（２−クロロエチル）エーテルを１，４−ジブロ
モブタンに置換すること以外は、エチル４−（３−ベン
ジルオキシ−５−フルオロフェニル）−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
の調製に従って、エチル３−ベンジルオキシ−５−フル
オロフェニルアセテートから標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４９−７．２８（５
Ｈ，ｍ），６．８１−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．６９
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２，２．２Ｈｚ），
６．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．２，２．２Ｈ
ｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．６７−２．５２（２Ｈ，ｍ），
１．９３−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。Example 1 << 1- [3-Fluoro-5- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclopentane-1-carboxamide >> Ethyl 1- (3-benzyloxy-5-fluorophenyl) cyclopentane-1-carboxylate Ethyl 4- (3-benzyl) except for replacing bis- (2-chloroethyl) ether with 1,4-dibromobutane. Oxy-5-fluorophenyl) -3,4,5,6
The title compound was prepared from ethyl 3-benzyloxy-5-fluorophenylacetate according to the preparation of -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.49-7.28 (5
H, m), 6.81-6.75 (1H, m), 6.69.
(1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz),
6.56 (1H, ddd, J = 10, 2.2, 2.2H
z), 5.02 (2H, s), 4.07 (2H, q, J
= 7.0 Hz), 2.67-2.52 (2H, m),
1.93-1.60 (6H, m), 1.16 (3H,
t, J = 7.0 Hz).

【００３４】Ｂ．エチル１−（５−フルオロ−３−ヒド
ロキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボキシレー
ト エチル４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキシレートの調製に従って、エチル１−（３−ベ
ンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−シクロペンタ
ン−１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．６８−６．５８（２
Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．
２，２．２Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），２．４７−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．７３−
１．３３（６Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）。B. Ethyl 1- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl) cyclopentane-1-carboxylate Ethyl 4- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl)
-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-
Following the preparation of the carboxylate, the title compound was prepared from ethyl 1- (3-benzyloxy-5-fluorophenyl) -cyclopentane-1-carboxylate. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.68-6.58 (2
H, m), 6.48 (1H, ddd, J = 10, 2.
2, 2.2 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.0H)
z), 2.47-2.31 (2H, m), 1.73-
1.33 (6H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.
0 Hz).

【００３５】Ｃ．エチル１−［５−フルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］シクロペンタン−１−カルボキシレート
（請求の範囲に記載の化合物） エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレート（実施例２）の調製に従って、エチル１
−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−シクロ
ペンタン−１−カルボキシレートから標記の化合物を調
製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８０−６．７８
（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，
２．２，２．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１０，２．２，２．２Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），
４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６４−
２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．９
３−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）。C. Ethyl 1- [5-fluoro-3- [4
-(2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclopentane-1-carboxylate (compound described in claims) Ethyl 4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazole) -1-yl) benzyloxy] phenyl]-
Following the preparation of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (Example 2), ethyl 1
The title compound was prepared from-(5-fluoro-3-hydroxyphenyl) -cyclopentane-1-carboxylate. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.55 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4H)
z), 7.04 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.0
1 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.80-6.78
(1H, m), 6.73 (1H, ddd, J = 9.5,
2.2, 2.2 Hz), 6.58 (1H, ddd, J =
10, 2.2, 2.2 Hz), 5.08 (2H, s),
4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.64-
2.55 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.9
3-1.68 (6H, m), 1.17 (3H, t, J =
7.0 Hz).

【００３６】Ｄ．１−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド（実施例５）の調製に従って、エチル１−［３
−フルオロ−５−［４−（２−メチル−イミダゾール−
１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペンタン
−１−カルボキシレートから所望の化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），
６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），
６．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，９．５
Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．
２，９．５Ｈｚ），６．１１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．
１２（２Ｈ，ｓ），２．５２−２．４０（２Ｈ，ｍ），
２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１３−１．８２（６Ｈ，
ｍ）。D. 1- [5-fluoro-3- [4- (2
-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclopentane-1-carboxamide 4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,
Following the preparation of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (Example 5), ethyl 1- [3
-Fluoro-5- [4- (2-methyl-imidazole-
The desired compound was prepared from 1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclopentane-1-carboxylate. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.56 (2H, d, J
= 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1H)
z), 7.04 (1H, s), 7.02 (1H, s),
6.93 (1H, dd, J = 2.2, 2.2 Hz),
6.78 (1H, ddd, J = 2.2, 2.2, 9.5)
Hz), 6.65 (1H, ddd, J = 2.2, 2..
2.9.5 Hz), 6.11 (2H, br.s), 5.
12 (2H, s), 2.52-2.40 (2H, m),
2.38 (3H, s), 2.13-1.82 (6H,
m).

【００３７】[0037]

【実施例２】《エチル４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート》 Ａ．４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）安息香
酸エチル 乾燥ＤＭＳＯ（１．５リットル）中の、２−メチルイミ
ダゾール（５０ｇ，０．６ｍｏｌ）、４−フルオロ安息
香酸エチル（１００ｇ，０．６ｍｏｌ）、及び炭酸カリ
ウム（４１５ｇ，３ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下
で、１２０℃で６６時間加熱した。室温まで冷却した後
に、その反応混合物を氷冷水（１リットル）の中に注
ぎ、Ｅｔ2Ｏ（７５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を
水（５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発した。残った固
体を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化処理して、黄
色針状結晶体として標記化合物（４７ｇ，３３％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．２２−８．１２
（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．
１０−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ）。Example 2 << Ethyl 4- [5-fluoro-3- [4-
(2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetra-hydro-2
H-pyran-4-carboxylate >> Ethyl 4- (2-methylimidazol-1-yl) benzoate 2-Methylimidazole (50 g, 0.6 mol), ethyl 4-fluorobenzoate (100 g, 0.6 mol) in dry DMSO (1.5 L) ) And potassium carbonate (415 g, 3 mol) were heated at 120 ° C. for 66 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into ice-cold water (1 liter) and extracted with Et 2 O (750 ml × 2). The organic layer washed with water (500ml) and brine (500 ml), dried over MgSO 4, and evaporated. The remaining solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (47 g, 33%) as yellow needles. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.22-8.12
(M, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.
10-6.99 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.
0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3
H).

【００３８】Ｂ．４−（２−メチルイミダゾール−１−
イル）ベンジルアルコール 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１リットル）中の４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）安息香酸エチル（４６ｇ，０．
２ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で−７５℃に冷却した溶液
に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（５４０ｍ
ｌ，ヘキサン中０．９３Ｍ）を３０分間かけて、慎重に
加え、次にその混合物を放置して周囲温度までゆっくり
と加温した。５時間撹拌した後に、反応混合物を氷浴中
で冷却し、そしてメタノール（３０ｍｌ）を慎重に加え
た。次に、３０％ロシェル塩（５００ｍｌ）水溶液を加
え、そしてその混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。
不溶性物質（本質的に生成物）をろ去し、そして有機層
を分離して、水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして蒸発した。一緒にした残った固体をエ
タノール（約３００ｍｌ）から再結晶化処理して白色針
状結晶体として標記化合物（３５．６ｇ，９５％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．５０−７．３３
（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．３
３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ）。B. 4- (2-methylimidazole-1-
Yl) benzyl alcohol dry CH 2 Cl 2 (1 L) solution of 4- (2-methyl-imidazol-1-yl) benzoate (46 g, 0.
2mol) was added to a solution cooled to -75 ° C under a nitrogen atmosphere.
1, 0.93M in hexane) was added carefully over 30 minutes, then the mixture was allowed to slowly warm to ambient temperature. After stirring for 5 hours, the reaction mixture was cooled in an ice bath and methanol (30 ml) was carefully added. Next, a 30% aqueous solution of Rochelle's salt (500 ml) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours.
The insoluble material (essentially the product) is filtered off and the organic layer is separated, washed with water (500 ml) and dried (MgS
O 4 ) and evaporated. The combined solids were recrystallized from ethanol (about 300 ml) to give the title compound (35.6 g, 95%) as white needles. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.50-7.33
(4H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.1H
z), 6.90 (1H, d, J = 1.1 Hz), 5.3
3 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.56 (2H,
d, J = 6.0 Hz), 2.27 (3H, s).

【００３９】Ｃ．塩酸４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）ベンジルクロライド ＳＯＣｌ2（５ｍｌ）中の４−（２−メチルイミダゾー
ル−１−イル）ベンジルアルコール（１．２８ｇ，６．
８ｍｍｏｌ）を周囲温度で３０分間撹拌し、次に減圧下
で揮発分を除去した。得られた粗製な生成物を、乾燥Ｅ
ｔ2Ｏ最小量で洗浄し、そして真空条件下で乾燥して、
白色固体として標記化合物（１．６５ｇ，定量的）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８４Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈ
ｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），４．
８９（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。C. 4- (2-methylimidazole hydrochloride)
1-yl) benzyl chloride 4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyl alcohol (1.28 g, 6.3 g) in SOCl 2 (5 ml).
(8 mmol) was stirred at ambient temperature for 30 minutes, then the volatiles were removed under reduced pressure. The crude product obtained is dried E
washed with a minimum of t 2 O and dried under vacuum,
The title compound (1.65 g, quantitative) was obtained as a white solid. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.91 (1H,
d, J = 1.84 Hz), 7.79 (1H, d, J =
1.84 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.80H)
z), 7.66 (2H, d, J = 8.80 Hz), 4.
89 (2H, s), 2.56 (3H, s).

【００４０】Ｄ．ジエチル３−ベンジルオキシ−５−フ
ルオロフェニルマロネート ジオキサン（１リットル）中の、ジエチルマロネート
（１１０．２ｇ，６８８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０
℃で撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（２７．５ｇ，
６８８ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を少しづつ加え
た。０℃で２０分及び室温で８０分間撹拌した後に、臭
化銅（Ｉ）（９８．７ｇ，６８８ｍｍｏｌ）及びジオキ
サン（１００ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−５−フル
オロフェニルブロマイド（Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．，１
９９２，３５，２６００．）（９６．７ｇ，３４４ｍｍ
ｏｌ）溶液を加え、そして得られた懸濁液を撹拌しなが
ら還流下で４．５時間加熱した。０℃の６Ｎ塩化水素
（１２０ｍｌ）を加えることによって反応を急冷し、水
（１リットル）で希釈し、そしてｎ−ヘキサン（３×７
００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を、水（２×
５００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍ
ｌ）、水（５００ｍｌ）、及びブライン（５００ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮
して、黄褐色液体として粗製な生成物１４７．５ｇを得
た。カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，１．７
ｋｇ；ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル，酢酸エチルの割合
を５％から２０％へ増加）によって精製を行って、無色
の液体として、標記化合物とジエチルマロネートとの
１：１の割合の混合物６０．８ｇを得た。標記化合物の
収率は、３４％であった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．３１（５
Ｈ，Ｍ），６．８５−６．８１（１Ｈ，Ｍ），６．７６
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８２，２．２０，９．１６Ｈ
ｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．５
６，１０．６２Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．５
４（１Ｈ，ｓ），４．３０−４．１６（４Ｈ，ｍ），
１．３２−１．２２（６Ｈ，ｍ）。D. Diethyl 3-benzyloxy-5-fluorophenylmalonate Diethyl malonate (110.2 g, 688 mmol) in dioxane (1 liter) was added under nitrogen atmosphere under nitrogen atmosphere.
Sodium hydride (27.5 g,
(688 mmol, 60% dispersion in mineral oil). After stirring at 0 ° C. for 20 minutes and at room temperature for 80 minutes, 3-benzyloxy-5-fluorophenyl bromide (J. Med, Chem) in copper (I) bromide (98.7 g, 688 mmol) and dioxane (100 ml). ., 1
992, 35, 2600. ) (96.7g, 344mm)
ol) solution was added and the resulting suspension was heated under reflux for 4.5 hours with stirring. The reaction was quenched by adding 0N 6N hydrogen chloride (120 ml), diluted with water (1 liter) and n-hexane (3 x 7).
00 ml). The combined extracts are combined in water (2 ×
500 ml), saturated sodium bicarbonate (500 m
l), water (500 ml), and brine (500 ml)
, Dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to give 147.5 g of crude product as a tan liquid. Column chromatography (silica-gel, 1.7
kg; ethyl acetate in n-hexane, increasing the proportion of ethyl acetate from 5% to 20%) to give, as a colorless liquid, a 60: 1 mixture of the title compound and diethyl malonate in a ratio of 1: 1. 0.8 g was obtained. The yield of the title compound was 34%. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.46-7.31 (5
H, M), 6.85-6.81 (1H, M), 6.76.
(1H, ddd, J = 1.82, 2.20, 9.16H
z), 6.66 (1H, ddd, J = 2.20, 2.5
6, 10.62 Hz), 5.04 (2H, s), 4.5
4 (1H, s), 4.30-4.16 (4H, m),
1.32-1.22 (6H, m).

【００４１】Ｅ．エチル３−ベンジルオキシ−５−フル
オロフェニルアセテート ジエチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルマ
ロネート及びジエチルマロネートの前記混合物（約１：
１．２，１．０ｇ）、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）、水（０．
１ｍｌ）、及びＬｉＣｌ（３４６ｍｇ）を５０ｍｌ丸底
フラスコ（マグネティック撹拌棒及び凝縮器を備えてい
る）に入れた。この混合物を還流下で５時間加熱した。
この混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてその全体
をｎ−ヘキサン（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にし
た有機抽出物を、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を
除去して、黄色油としてエチル３−ベンジルオキシ−５
−フルオロ−フェニルアセテート２８３ｍｇ（５７％）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５０−７．３０（５
Ｈ，ｍ），６．７７−６．５０（３Ｈ，ｍ），５．０２
（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）E. Ethyl 3-benzyloxy-5-fluorophenylacetate The above mixture of diethyl 3-benzyloxy-5-fluorophenylmalonate and diethylmalonate (about 1:
1.2, 1.0 g), DMSO (10 ml), water (0.
1 ml), and LiCl (346 mg) were placed in a 50 ml round bottom flask (equipped with a magnetic stir bar and condenser). The mixture was heated under reflux for 5 hours.
The mixture was poured into water (50ml) and the whole was extracted with n-hexane (2x50ml). The combined organic extracts were combined with water (50 ml), brine (50 m
1) and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed and ethyl 3-benzyloxy-5 as a yellow oil.
283 mg (57%) of -fluoro-phenylacetate
I got 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.50-7.30 (5
H, m), 6.77-6.50 (3H, m), 5.02.
(2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.3H
z), 3.56 (2H, s), 1.26 (3H, t, J
= 7.3Hz)

【００４２】Ｆ．エチル４−［３−（ベンジルオキシ）
−５−フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の、エチル３−（ベンジルオキ
シ）−５−フルオロフェニルアセテート（１７．５ｇ，
６１ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５（１．３２ｇ，
６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した溶液に、水素化ナトリウ
ム（５．３７ｇ，１３４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）
を少量ずつ加えた。室温で２５分間撹拌した後に、ヨウ
化ナトリウム（１．３２ｇ，６ｍｍｏｌ）及びビス（２
−クロロエチル）エーテル（９．１４ｇ，６１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１日後に、その混合物を０．５Ｎ塩化水
素（５００ｍｌ）で希釈し、そしてエーテル（３×５０
０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を、水（５００
ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）、水
（５００ｍｌ）、及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして減圧下で濃縮
して、黄色液体として粗製な生成物２６．１５ｇを得
た。カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，１ｋ
ｇ；ｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって、無
色の液体として、標記化合物（１２．７ｇ，５８％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４５−７．３１（５
Ｈ，ｍ），６．８１−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．７０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８３，２．２０，１０．２５
Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．
２０，１０．２５Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．
１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），３．９２（２
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２９，４．０３，１１．７２Ｈ
ｚ），３．５４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，１１．
３５，１１．７２Ｈｚ），２．５０−２．４０（２Ｈ，
ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０３，１１．
３５，１３．５５Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９６Ｈｚ）。F. Ethyl 4- [3- (benzyloxy)
-5-Fluorophenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate Ethyl 3- (benzyloxy) -5-fluorophenyl acetate (17.5 g,
61 mmol) and 15-crown-5 (1.32 g,
Sodium hydride (5.37 g, 134 mmol, 60% dispersion in mineral oil) in a solution of 6 mmol) at room temperature.
Was added in small portions. After stirring at room temperature for 25 minutes, sodium iodide (1.32 g, 6 mmol) and bis (2
-Chloroethyl) ether (9.14 g, 61 mmol)
l) was added. After one day, the mixture was diluted with 0.5 N hydrogen chloride (500 ml) and ether (3 × 50
0 ml). The combined extracts were combined in water (500
ml), saturated sodium bicarbonate (500 ml), water (500 ml), and brine (500 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to give 26.15 g of crude product as a yellow liquid I got Column chromatography (silica-gel, 1k
g; 20% ethyl acetate in n-hexane) to give the title compound (12.7 g, 58%) as a colorless liquid. 1 H NMR (CDCl 3) δ : 7.45-7.31 (5
H, m), 6.81-6.78 (1H, m), 6.70.
(1H, ddd, J = 1.83, 2.20, 10.25
Hz), 6.59 (1H, ddd, J = 2.20, 2.H).
20, 10.25 Hz), 5.03 (2H, s), 4.
14 (2H, q, J = 6.96 Hz), 3.92 (2
H, ddd, J = 3.29, 4.03, 11.72H
z), 3.54 (2H, ddd, J = 2.20, 11.
35, 11.72 Hz), 2.50-2.40 (2H,
m), 1.92 (2H, ddd, J = 4.03, 11.
35, 13.55 Hz), 1.19 (3H, t, J =
6.96 Hz).

【００４３】Ｇ．エチル４−（５−フルオロ−３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート エタノール（１００ｍｌ）中の、エチル４−［３−（ベ
ンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシ
レート（２．７０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）及び活性炭上１
０％パラジウム（０．２７ｇ）の混合物を、水素雰囲気
下で３．２５時間撹拌した。触媒をろ去し、そしてろ液
を蒸発して、無色液体として標記化合物（２．０１ｇ，
定量的収量）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．７２−６．６２（２
Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，
２．２０，１０．２５Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），３．
９８−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．４９（２
Ｈ，ｍ），２．５０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．００
−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９６Ｈｚ）。G. Ethyl 4- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2
H-pyran-4-carboxylate Ethyl 4- [3- (benzyloxy) -5-fluorophenyl] -3,4, in ethanol (100 ml).
5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (2.70 g, 7.5 mmol) and 1 on activated carbon
A mixture of 0% palladium (0.27 g) was stirred under a hydrogen atmosphere for 3.25 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to give the title compound as a colorless liquid (2.01 g,
Quantitative yield) was obtained. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.72-6.62 (2
H, m), 6.47 (1H, ddd, J = 2.20,
2.20, 10.25 Hz), 5.40 (1H, br)
s), 4.17 (2H, q, J = 6.96 Hz), 3.
98-3.89 (2H, m), 3.61-3.49 (2
H, m), 2.50-2.41 (2H, m), 2.00
-1.86 (2H, m), 1.24 (3H, t, J =
6.96 Hz).

【００４４】Ｈ．エチル４−［５−フルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、エチル４−（５−フルオロ−
３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（２．０１
ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、塩酸４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルクロライド（１．８２ｇ，
７．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．１８ｇ，３
７．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、１００℃で１．
３３時間加熱した。室温まで冷却した後に、その混合物
を、酢酸エチル及びトルエンの混合物（２：１，２００
ｍｌ）で希釈し、そして水（４×１００ｍｌ）及びブラ
イン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、そして濃縮して、黄褐色固体として粗製な生成
物３．３８ｇを得た。イソプロピルエーテル（２５ｍ
ｌ）及び酢酸エチル（２ｍｌ）の混合物から再結晶化処
理して、標記化合物（２．２２ｇ，６８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３
Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．８２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０Ｈｚ），６．７５
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０，１０．２６
Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．
２０，１０．２６Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．
１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．９８−３．
８８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ），
２．５１−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．０１−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．２１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）。H. Ethyl 4- [5-fluoro-3- [4
-(2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetra-hydro-2
H-pyran-4-carboxylate Ethyl 4- (5-fluoro-) in DMF (30 ml).
3-hydroxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (2.01
g, 7.5 mmol), 4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyl chloride hydrochloride (1.82 g,
7.5 mmol) and potassium carbonate (5.18 g, 3
7.5 mmol) of the stirred mixture at 100 ° C. for 1.
Heated for 33 hours. After cooling to room temperature, the mixture was mixed with a mixture of ethyl acetate and toluene (2: 1,200
and washed with water (4 × 100 ml) and brine (100 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated to give 3.38 g of crude product as a tan solid. Isopropyl ether (25m
Recrystallization from a mixture of 1) and ethyl acetate (2 ml) gave the title compound (2.22 g, 68%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.55 (2H, d, J
= 8.43 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.43)
Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.50 Hz),
7.01 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.82 (1
H, dd, J = 2.20, 2.20 Hz), 6.75
(1H, ddd, J = 2.20, 2.20, 10.26
Hz), 6.62 (1H, ddd, J = 2.20, 2.
20, 10.26 Hz), 5.09 (2H, s), 4.
16 (2H, q, J = 7.33 Hz), 3.98-3.
88 (2H, m), 3.60-3.50 (2H, m),
2.51-2.42 (2H, m), 2.38 (3H,
s), 2.01-1.86 (2H, m), 1.21 (3
H, t, J = 7.33 Hz).

【００４５】[0045]

【実施例３】《４−アセチル−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェ
ニル］−４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン エーテル（１５０ｍｌ）中の、エチル４−［３−（ベン
ジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレー
ト（１．５４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、
リチウムアルミニウムハイドライド（０．１６ｇ，４．
３ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。得られた懸濁液
を、窒素雰囲気下で室温で２０分間撹拌した。水性飽和
硫酸ナトリウムを加えることによって過剰な水素化物を
分解した。その混合物を１０％水性硫酸（１００ｍｌ）
で希釈し、そして有機層を分離した。エーテル層を、水
（１００ｍｌ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム（１００
ｍｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固して白色固体
として標記化合物（１．２８ｇ，９４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４４−７．３３（５
Ｈ，ｍ），６．７８−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．０５
（２Ｈ，ｓ），３．８４−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．
６２−３．４８（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．００（２
Ｈ，ｍ），１．９５−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．０９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。Example 3 << 4-acetyl-4- [5-fluoro-3
-[4- (2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran >> Ethyl 4- [3- (benzyloxy) in 4- [3- (benzyloxy) -5-fluorophenyl] -4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran ether (150 ml) ) -5-Fluorophenyl] -3,4,5
To a stirred solution of 6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (1.54 g, 4.3 mmol)
Lithium aluminum hydride (0.16 g, 4.
3 mmol) were added in three portions. The resulting suspension was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 20 minutes. Excess hydride was destroyed by adding aqueous saturated sodium sulfate. The mixture was diluted with 10% aqueous sulfuric acid (100 ml)
And the organic layer was separated. The ether layer was washed with water (100 ml), aqueous saturated sodium bicarbonate (100 ml).
ml), and brine (100 ml), dried (magnesium sulfate), and concentrated to dryness to give the title compound (1.28 g, 94%) as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.44-7.33 (5
H, m), 6.78-6.58 (3H, m), 5.05.
(2H, s), 3.84-3.73 (2H, m), 3.
62-3.48 (4H, m), 2.13-2.00 (2
H, m), 1.95-1.82 (2H, m), 1.09
(1H, t, J = 6.96 Hz).

【００４６】Ｂ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−
フルオロフェニル］−４−ホルミル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン 過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（７
０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、４−［３−（ベンジルオ
キシ）−５−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシメチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（１．２８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリ
ンＮ−オキシド（０．７０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、及び
粉末状３Å分子ふるい（２．０ｇ）を室温で窒素雰囲気
下で撹拌した混合物に、１回で注いだ。２０分後に、過
ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（３０
ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン
Ｎ−オキシド（０．３０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、
撹拌を３０分間続けた。この混合物を、クロマトグラフ
ィー（シリカ−ゲル，１１０ｇ：ｎ−ヘキサン中２５％
酢酸エチル）で処理して、無色の液体として標記化合物
（１．０８ｇ，８６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．３８（１Ｈ，ｓ），
７．４４−７．３２（５Ｈ，ｍ），６．７０−６．５８
（３Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），３．８９（２
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０３，４．０３，１２．０９Ｈ
ｚ），３．６２−３．５１（２Ｈ，ｍ），２．３８−
２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．９７（２Ｈ，
ｍ）。B. 4- [3- (benzyloxy) -5-
Fluorophenyl] -4-formyl-3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran tetra-n-propylammonium perruthenate (7
0 mg, 0.2 mmol) with 4- [3- (benzyloxy) -5-fluorophenyl] -4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1.28 g, 4.0 mmol). ), N-methylmorpholine N-oxide (0.70 g, 6.0 mmol), and a powdered 3 molecular sieve (2.0 g) were poured in one portion into a mixture stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. After 20 minutes, tetra-n-propylammonium perruthenate (30
mg, 0.085 mmol) and N-methylmorpholine N-oxide (0.30 g, 2.6 mmol).
Stirring was continued for 30 minutes. The mixture was chromatographed (silica-gel, 110 g: 25% in n-hexane).
(Ethyl acetate) to give the title compound (1.08 g, 86%) as a colorless liquid. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.38 (1 H, s),
7.44-7.32 (5H, m), 6.70-6.58
(3H, m), 5.03 (2H, s), 3.89 (2
H, ddd, J = 4.03, 4.03, 12.09H
z), 3.62-3.51 (2H, m), 2.38-
2.28 (2H, m), 2.09-1.97 (2H,
m).

【００４７】Ｃ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−
フルオロフェニル］−４−（１−ヒドロキシエチル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン ＴＨＦ（１６ｍｌ）中の、４−［３−（ベンジルオキ
シ）−５−フルオロフェニル］−４−ホルミル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０８
ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下で室温で撹拌した
溶液に、０．９６Ｍメチルマグネシウムブロマイド
（５．３ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その
混合物を一晩撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（４０
ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×４０ｍ
ｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水（４０ｍｌ）及
びブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、そして濃縮乾固した。カラムクロマトグラフ
ィー（シリカ−ゲル，１５０ｇ，溶離液＝ｎ−ヘキサン
中の酢酸エチル：酢酸エチル量を４０％から６０％に増
やす）によって精製して、無色の液体として標記化合物
（０．７１ｇ，６３％）を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４７−７．３２（５
Ｈ，ｍ），６．７３−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．６７
−６．６０（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．
８５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝６．９６，６．９６Ｈｚ），３．４７−３．２７
（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．
０６−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．７８（２
Ｈ，ｍ），１．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。C. 4- [3- (benzyloxy) -5
Fluorophenyl] -4- (1-hydroxyethyl)-
4- [3- (benzyloxy) in 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran THF (16 ml)
B) -5-Fluorophenyl] -4-formyl-3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1.08
g, 3.4 mmol) under nitrogen atmosphere at room temperature.
Add 0.96M methylmagnesium bromide to the solution
(5.3 ml, 5.1 mmol) solution was added dropwise. That
The mixture was stirred overnight and saturated aqueous ammonium chloride (40
ml) and dichloromethane (2 × 40 m
Extracted in l). The combined organic layers were washed with water (40 ml).
And brine (40 ml) and dried (magnesium sulfate)
And concentrated to dryness. Column chromatograph
E (silica gel, 150 g, eluent = n-hexane
Ethyl acetate in: Increase the amount of ethyl acetate from 40% to 60%
Purify the title compound as a colorless liquid
(0.71 g, 63%). 1 H NMR (CDClThree) Δ: 7.47-7.32 (5
H, m), 6.73-6.70 (1H, m), 6.67.
-6.60 (2H, m), 5.05 (2H, s), 3.
85-3.75 (2H, m), 3.64 (1H, dt,
J = 6.96, 6.96 Hz), 3.47-3.27
(2H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.
06-2.00 (1H, m), 1.93-1.78 (2
H, m), 1.11 (1H, d, J = 6.96 Hz),
0.90 (3H, d, J = 6.96 Hz).

【００４８】Ｄ．４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ
フェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン エチル４−［５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキシレートの調製に関する実施例２Ｇに記載の手
順に従って、４−（１−ヒドロキシエチル）−４−［３
−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて標記
の化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．７０（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），６．６０−６．５２（２Ｈ，ｍ），６．４０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０，１０．６３
Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈ
ｚ），３．７７−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．５４−
３．４１（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１２（２Ｈ，
ｍ），２．１１−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９５−
１．７２（３Ｈ，ｍ），０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
２３Ｈｚ）。D. 4- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl) -4- (1-hydroxyethyl) -3,4
5,6-tetrahydro-2H-pyran ethyl 4- [5-fluoro-3-hydroxyphenyl]
-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-
Following the procedure described in Example 2G for the preparation of carboxylate, 4- (1-hydroxyethyl) -4- [3
-(Benzyloxy) -5-fluorophenyl] -3,
The title compound was obtained using 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.70 (1H, b
rs), 6.60-6.52 (2H, m), 6.40.
(1H, ddd, J = 2.20, 2.20, 10.63
Hz), 4.62 (1H, br d, J = 4.76H)
z), 3.77-3.61 (2H, m), 3.54-
3.41 (1H, m), 3.30-3.12 (2H,
m), 2.11-2.00 (1H, m), 1.95-
1.72 (3H, m), 0.70 (3H, d, J = 6.
23 Hz).

【００４９】Ｅ．４−アセチル−４−（３−フルオロ−
５−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン ４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−４−ホルミル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランの調製に関する実施例３Ｂに記載の手順に
従って、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて標記の化合物を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．８４，２．２０，９．９０Ｈｚ），６．５５−
６．４７（２Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
３．８５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４０，４．４０，１
２．０９Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２
０，９．４２，１２．０９Ｈｚ），２．４０−２．２９
（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．
９７（３Ｈ，ｓ）。E. 4-acetyl-4- (3-fluoro-
5-hydroxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 4- [3- (benzyloxy) -5-fluorophenyl] -4-formyl-3,4,5,6-tetrahydro-
Following the procedure described in Example 3B for the preparation of 2H-pyran, 4- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl) -4- (1-hydroxyethyl) -3,4,5,6
-The title compound was obtained using -tetrahydro-2H-pyran. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.61 (1H, d, J
= 1.84, 2.20, 9.90 Hz), 6.55-
6.47 (2H, m), 5.90 (1H, brs),
3.85 (2H, ddd, J = 4.40, 4.40, 1
2.09 Hz), 3.59 (2H, ddd, J = 2.2)
0, 9.42, 12.09 Hz), 2.40-2.29
(2H, m), 2.19-2.18 (2H, m), 1.
97 (3H, s).

【００５０】Ｆ．４−アセチル−４−［５−フルオロ−
３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレートの調製に関する実施例２Ｈに記載の手順
に従って、エチル４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ
フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキシレートの代わりに、４−（５−フ
ルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ヒドロ
キシエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランを用いて標記の化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３
Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），６．７２−
６．６１（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．８
４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４０，４．４０，１２．０
９Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５７，
９．５２，１２．０９Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．４１−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝４．４０，９．５２，１４．２９Ｈｚ），
１．９５（３Ｈ，ｓ）。F. 4-acetyl-4- [5-fluoro-
3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran ethyl 4- [5-fluoro-3- [4- (2- Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl]-
Following the procedure described in Example 2H for the preparation of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate, ethyl 4- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl) -3,4,5 Instead of 6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate, 4- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl) -4- (1-hydroxyethyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-
The title compound was obtained using pyran. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.54 (2H, d, J
= 8.43 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.43)
Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.47 Hz),
7.02 (1H, d, J = 1.47 Hz), 6.72−
6.61 (3H, m), 5.08 (2H, s), 3.8
4 (2H, ddd, J = 4.40, 4.40, 12.0
9Hz), 3.58 (2H, ddd, J = 2.57,
9.52, 12.09 Hz), 2.38 (3H, s),
2.41-2.31 (2H, m), 2.20 (2H, d
dd, J = 4.40, 9.52, 14.29 Hz),
1.95 (3H, s).

【００５１】[0051]

【実施例４】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボン酸》エチル４−［５−フルオロ−３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
オキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（実施例２）
（１．１０ｇ，２５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水溶液
（０．１３ｇ，３０ｍｍｏｌ，５ｍｌ）、メタノール
（１５ｍｌ）、及びＴＨＦ（１５ｍｌ）の撹拌した混合
物を２４時間還流した。反応混合物を１Ｎ塩化水素で中
和した。減圧下での蒸発によって揮発分を除去した。そ
の残さを、水（２０ｍｌ）及びリン酸バッファー（ｐＨ
＝７，５ｍｌ）の混合物中に懸濁し、そして３０分間還
流加熱した。０℃に冷却した後に、ろ過によって固体を
収集し、水そして次にエーテルで洗浄し、そして真空条
件下で、８０℃で１４時間一定重量まで乾燥して、白色
固体として標記化合物（０．９８ｇ，９６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．
９０−６．７６（３Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），
３．８４−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．４０
（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．
２９（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．７５（２Ｈ，ｍ）。Example 4 << 4- [5-fluoro-3- [4- (2-
Methyl imidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid >> ethyl 4- [5-fluoro-3-
[4- (2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-
2H-pyran-4-carboxylate (Example 2)
(1.10 g, 25 mmol), a stirred mixture of lithium hydroxide aqueous solution (0.13 g, 30 mmol, 5 ml), methanol (15 ml), and THF (15 ml) was refluxed for 24 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrogen chloride. Volatiles were removed by evaporation under reduced pressure. The residue is washed with water (20 ml) and phosphate buffer (pH
= 7.5 ml) and heated at reflux for 30 minutes. After cooling to 0 ° C., the solid was collected by filtration, washed with water and then ether, and dried under vacuum at 80 ° C. for 14 hours to constant weight to afford the title compound as a white solid (0.98 g). , 96%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.62 (2H,
d, J = 8.43 Hz), 7.48 (2H, d, J =
8.43 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.10H)
z), 6.92 (1H, d, J = 1.10 Hz), 6.
90-6.76 (3H, m), 5.19 (2H, s),
3.84-3.75 (2H, m), 3.50-3.40
(2H, m), 2.36-2.27 (2H, m), 2.
29 (3H, s), 1.88-1.75 (2H, m).

【００５２】[0052]

【実施例５】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボキサミド》ジクロロメタン（２０ｍｌ）中
の４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸（６１６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲
気下で撹拌した懸濁液に、塩化オキサリル（４１９ｍ
ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を０℃
で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。得られた白色
懸濁液を濃縮乾固し、そしてその残さを、撹拌したアン
モニア水溶液（２６％，２０ｍｌ）に加えた。室温で７
０分間撹拌した後に、ろ過によって固体を収集し、水で
洗浄し、そして真空条件下で８０℃で一晩一定重量まで
乾燥して、標記化合物（３３７ｍｇ，５４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈ
ｚ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０８（１Ｈ，
ｂｒ ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈ
ｚ），６．８９−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８０−
６．７５（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．６
６−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４０（２
Ｈ，ｍ），２．４４−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２９
（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．７２（２Ｈ，ｍ）。Example 5 << 4- [5-fluoro-3- [4- (2-
Methyl imidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4- [5-fluoro-3- [4- ( 2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,
Oxalyl chloride (419 ml) was added to a suspension of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid (616 mg, 1.5 mmol) stirred at 0 ° C under a nitrogen atmosphere.
g, 3.3 mmol). The resulting suspension was cooled to 0 ° C.
For 30 minutes and then at room temperature for 1 hour. The resulting white suspension was concentrated to dryness and the residue was added to a stirred aqueous ammonia solution (26%, 20 ml). 7 at room temperature
After stirring for 0 minutes, the solid was collected by filtration, washed with water, and dried under vacuum at 80 ° C. overnight to constant weight to give the title compound (337 mg, 54%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.61 (2H,
d, J = 8.43 Hz), 7.48 (2H, d, J =
8.43 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.08H)
z), 7.24 (1H, brs), 7.08 (1H,
brs), 6.92 (1H, d, J = 1.08H)
z), 6.89-6.82 (2H, m), 6.80-
6.75 (1H, m), 5.18 (2H, s), 3.6
6-3.57 (2H, m), 3.51-3.40 (2
H, m), 2.44-2.35 (2H, m), 2.29
(3H, s), 1.84-1.72 (2H, m).

【００５３】[0053]

【実施例６】《Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−フルオロ
−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベ
ンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》ＴＨＦ（５
０ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、塩
酸ジメチルアミン（９８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、及び
トリエチルアミン（２５３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の０
℃で撹拌した懸濁液に、ジエチルシアノホスホネート
（４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後
に、その反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸
エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を、水（５０ｍ
ｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして濃縮した。その残さの精製を、
カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，５０ｇ；溶
離液の極性勾配＝ジクロロメタンからジクロロメタン中
５％メタノール）によって実施して、無色の泡として粗
製な生成物１１７ｍｇを得た。イソプロピルエーテル−
酢酸エチル（１：１）の混合物から再結晶化処理して、
標記化合物（５１ｍｇ，５０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３
Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．６９−
６．５８（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．９
３−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．７２（２
Ｈ，ｍ），２．６７（６Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３８（３
Ｈ，ｓ），２．２８−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．０５
−１．９２（２Ｈ，ｍ）。Example 6 << N, N-dimethyl-4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-4-carboxamide >> THF (5
0]).
4-carboxylic acid (100 mg, 0.24 mmol), dimethylamine hydrochloride (98 mg, 1.2 mmol), and triethylamine (253 mg, 2.5 mmol)
Diethylcyanophosphonate (44 mg, 0.27 mmol) was added to the suspension stirred at 0 ° C. After 10 minutes, the reaction was diluted with water (50ml) and extracted with ethyl acetate (50ml). The extract was washed with water (50 m
1) and brine (50 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated. Purification of the residue
Performed by column chromatography (silica-gel, 50 g; eluent polarity gradient = dichloromethane to 5% methanol in dichloromethane) to give 117 mg of the crude product as a colorless foam. Isopropyl ether-
Recrystallization from a mixture of ethyl acetate (1: 1)
The title compound (51 mg, 50%) was obtained. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.54 (2H, d, J
= 8.43 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.43)
Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.10 Hz),
7.01 (1H, d, J = 1.10 Hz), 6.69−
6.58 (3H, m), 5.08 (2H, s), 3.9
3-3.85 (2H, m), 3.83-3.72 (2
H, m), 2.67 (6H, brs), 2.38 (3
H, s), 2.28-2.19 (2H, m), 2.05
-1.92 (2H, m).

【００５４】[0054]

【実施例７】《４−シアノ−４−［３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン エチル４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキシレートの代わりに、（３−メトキシ
フェニル）アセトニトリルを用いること以外は、実施例
２Ｆに記載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），７．０２−６．９８（２
Ｈ，ｍ），６．９３−６．８４（３Ｈ，ｍ），４．１９
−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．
２２−１．９８（４Ｈ，ｍ）。Example 7 << 4-cyano-4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran >> 4-cyano-4- (3-methoxyphenyl) -3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran ethyl 4- [3- (benzyloxy) -5-fluorophenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate The title compound was prepared according to the procedure described in Example 2F, except using (3-methoxyphenyl) acetonitrile. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.34 (1H, dd,
J = 8.1, 8.1 Hz), 7.02-6.98 (2
H, m), 6.93-6.84 (3H, m), 4.19.
-3.75 (4H, m), 3.84 (3H, s), 2.
22-1.98 (4H, m).

【００５５】Ｂ．４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン メチル１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）シ
クロペント−３−エン−１−カルボキシレートの代わり
に、４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること
以外は、実施例２０Ｂに記載の手順に従って標記化合物
を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３６−７．２１（１
Ｈ，ｍ），７．１０−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．８９
−６．７７（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），４．
２１−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．００−３．８０（２
Ｈ，ｍ），２．２５−１．９５（４Ｈ，ｓ）。B. 4-cyano-4- (3-hydroxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran methyl 1- (3-fluoro-5-methoxyphenyl) cyclopent-3-en-1-carboxylate Alternatively, 4-cyano-4- (3-methoxyphenyl) -3,
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 20B, except using 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.36-7.21 (1
H, m), 7.10-6.95 (2H, m), 6.89.
-6.77 (1H, m), 5.79 (1H, s), 4.
21-4.03 (2H, m), 4.00-3.80 (2
H, m), 2.25-1.95 (4H, s).

【００５６】Ｃ．４−シアノ−４−［３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン 実施例２Ｈに記載の手順に従って、４−シアノ−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピランと、４−（２−メチルイミダゾー
ル−１−イル）ベンジルクロライドとを反応させて、収
率３８％で無色の針状結晶体として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．４２−７．２９（３Ｈ，ｍ），
７．１９−６．９３（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，
ｓ），４．１６−３．８１（４Ｈ，ｍ），２．３８（３
Ｈ，ｓ），２．２２−２．００（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：ｎ １６９０，１５８５，１５１９，
１４８９，１４１６，１３９１ｃｍ-1。C. 4-cyano-4- [3- [4- (2-
Methyl imidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 4-cyano-4- according to the procedure described in Example 2H.
(3-Hydroxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran and 4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyl chloride are reacted to give a colorless needle in a yield of 38%. The title compound was obtained as crystalline crystals. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.57 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.42-7.29 (3H, m),
7.19-6.93 (5H, m), 5.15 (2H,
s), 4.16-3.81 (4H, m), 2.38 (3
H, s), 2.22-2.00 (4H, m). IR (KBr): n 1690, 1585, 1519,
1489, 1416, 1391 cm -1 .

【００５７】[0057]

【実施例８】《４−［３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサ
ミド》 Ａ．４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニ
ルアイオダイド ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の２−メチル−イミダゾール
（１３．６ｇ，１６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水
素化ナトリウム（６．６０ｇ，１６５ｍｍｏｌ，鉱油中
６０％分散）を少量ずつ加えた。得られた白色懸濁液
を、室温で３０分間撹拌し、４−フルオロヨードベンゼ
ン（３３．３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその
混合物を１００℃で加熱した。１６時間後に、ＤＭＦの
大部分は蒸発することによって除去されていた。次に、
その残さを、酢酸エチル−トルエン（２：１，５００ｍ
ｌ）及び水（２５０ｍｌ）の混合物の間で分配した。有
機層を分離し、そして水（２５０ｍｌ）で洗浄した。１
０％水性塩化水素（２×２００ｍｌ）で生成物を抽出
し、そして一緒にした水性抽出物を３０％水性水酸化カ
リウムで中和した。得られた懸濁液を、酢酸エチル−ト
ルエン（２：１，３×２５０ｍｌ）の混合物で抽出し、
そして一緒にした有機抽出物を、水（２×２５０ｍ
ｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、そして濃縮乾固した。残さをトルエン
から再結晶化処理して、灰白色固体として標記化合物
（２１．９ｇ，５１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６５−７．６１（２
Ｈ，ｍ），７．３２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ）。Example 8 << 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,4
5,6-Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4- (2-Methylimidazol-1-yl) phenyliodide To a stirred solution of 2-methyl-imidazole (13.6 g, 165 mmol) in DMF (500 ml) was added sodium hydride (6.60 g, 165 mmol, mineral oil). (60% dispersion in medium). The resulting white suspension was stirred at room temperature for 30 minutes, 4-fluoroiodobenzene (33.3 g, 150 mmol) was added, and the mixture was heated at 100 <0> C. After 16 hours, most of the DMF had been removed by evaporation. next,
Ethyl acetate-toluene (2: 1,500 m
1) and a mixture of water (250 ml). The organic layer was separated and washed with water (250ml). 1
The product was extracted with 0% aqueous hydrogen chloride (2 × 200 ml) and the combined aqueous extracts were neutralized with 30% aqueous potassium hydroxide. The resulting suspension was extracted with a mixture of ethyl acetate-toluene (2: 1, 3 × 250 ml),
The combined organic extracts are then combined with water (2 x 250 m
1), washed with brine (250 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated to dryness. The residue was recrystallized from toluene to give the title compound (21.9 g, 51%) as an off-white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.65-7.61 (2
H, m), 7.32-7.26 (2H, m), 7.33
(1H, d, J = 1.47 Hz), 6.98 (1H,
d, J = 1.47 Hz), 2.83 (3H, s).

【００５８】Ｂ．エチル４−（３−ブロモフェニル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレート ＤＭＦ（１リットル）中の、エチル３−ブロモフェニル
アセテート（Ｇｕｅｎｔｈｅｒ，Ｏら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｒ．，１９６７，１００，４２５）（４１．３ｇ，１７
０ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５（３．７４ｇ，１
７ｍｍｏｌ）の、室温で撹拌した溶液に、水素化ナトリ
ウム（１４．８ｇ，３７０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分
散）を少量ずつ加えた。室温で４０分間撹拌した後に、
ヨウ化ナトリウム（２５．５ｇ，１７０ｍｍｏｌ）及び
ビス（２−クロロエチル）エーテル（３０．４ｇ，２１
０ｍｍｏｌ）を加えた。１０．５時間後に、減圧下でＤ
ＭＦの大部分を除去した。残さを酢酸エチル及びトルエ
ン混合物（１：１，５００ｍｌ）でカバーし、そして
０．５Ｎ塩化水素（５００ｍｌ）で洗浄した。その水性
層を酢酸エチル−トルエン混合物（１：１，２×５００
ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした抽出物を水（２５０
ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｌ）、水
（２×２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして減圧下で濃縮
して、オレンジ色の液体として粗製な生成物５６．８ｇ
を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，７
００ｇ；ｎ−ヘキサン中で酢酸エチル１５％から２０
％）によって精製して、黄色液体として標記化合物（３
６．５ｇ，６９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．８３，１．８３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．８３，１．８３，７．７０Ｈｚ），７．３
１（１Ｈ，ｄｄｄ，１．８３，１．８３，８．０６Ｈ
ｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７０，８．０６
Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），
３．９４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２９，４．０３，１
１．７３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２
０，１１．７３，１３．５６Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，３．２９，１１．３６Ｈｚ），
１．９４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０３，１１．３６，
１３．５６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３
Ｈｚ）。B. Ethyl 4- (3-bromophenyl)-
3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate Ethyl 3-bromophenyl acetate (Guenther, O. et al., Chem. Be) in DMF (1 liter).
r. , 1967, 100, 425) (41.3 g, 17
0 mmol) and 15-crown-5 (3.74 g, 1
Sodium hydride (14.8 g, 370 mmol, 60% dispersion in mineral oil) was added in small portions to a solution of 7 mmol) at room temperature. After stirring for 40 minutes at room temperature,
Sodium iodide (25.5 g, 170 mmol) and bis (2-chloroethyl) ether (30.4 g, 21
0 mmol) was added. After 10.5 hours, D
Most of the MF was removed. The residue was covered with a mixture of ethyl acetate and toluene (1: 1,500 ml) and washed with 0.5N hydrogen chloride (500 ml). The aqueous layer was mixed with an ethyl acetate-toluene mixture (1: 1, 2 × 500
ml) and the combined extracts were extracted with water (250 ml).
ml), saturated sodium bicarbonate (250 ml), water (2 × 250 ml) and brine (250 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to give the crude product as an orange liquid 56.8g
I got Column chromatography (silica-gel, 7
00g; 15% to 20% ethyl acetate in n-hexane
%) To afford the title compound (3
(6.5 g, 69%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.52 (1H, dd,
J = 1.83, 1.83 Hz), 7.40 (1H, dd)
d, J = 1.83, 1.83, 7.70 Hz), 7.3
1 (1H, ddd, 1.83, 1.83, 8.06H
z), 7.22 (1H, dd, J = 7.70, 8.06)
Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.33 Hz),
3.94 (2H, ddd, J = 3.29, 4.03, 1
1.73 Hz), 3.56 (2H, ddd, J = 2.2)
0, 11.73, 13.56 Hz), 2.50 (2H,
ddd, J = 2.20, 3.29, 11.36 Hz),
1.94 (2H, ddd, J = 4.03, 11.36,
13.56 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.33)
Hz).

【００５９】Ｃ．４−（３−ブロモフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸 エチル４−（３−ブロモフェニル）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
（３６．５ｇ，１１７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水溶
液（６．１４ｇ，１４６ｍｍｏｌ，５０ｍｌ）、メタノ
ール（１５０ｍｌ）、及びＴＨＦ（１５０ｍｌ）の撹拌
した混合物を、１日還流させた。その反応混合物をエー
テル（１００ｍｌ）及び１０％水酸化カリウム水溶液
（３００ｍｌ）の間で分配した。エーテル層を分離し、
１０％水酸化カリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で抽出
し、そして捨てた。一緒にした水性抽出物を濃塩化水素
で酸性化し、そして得られた白色沈殿をろ過によって収
集し、水で洗浄し、そして真空条件下で８０℃で一定重
量まで乾燥して、白色固体として標記化合物（２６．４
ｇ，７９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．８３，１．８３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．４６，１．８３，８．０６Ｈｚ），７．３
５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４６，１．８３，８．０６
Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，８．０
６Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６７，
４．０３，１２．０９Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．８３，１１．７２，１２．０９Ｈｚ），
２．５０（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
４．０３，１１．７２，１３．９２Ｈｚ）。C. 4- (3-bromophenyl) -3,
Ethyl 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate 4- (3-bromophenyl) -3,4,5,6-
A stirred mixture of tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (36.5 g, 117 mmol), aqueous lithium hydroxide solution (6.14 g, 146 mmol, 50 ml), methanol (150 ml), and THF (150 ml) was added for 1 day. Reflux. The reaction mixture was partitioned between ether (100ml) and 10% aqueous potassium hydroxide (300ml). Separate the ether layer,
Extracted with 10% aqueous potassium hydroxide (2 × 100 ml) and discarded. The combined aqueous extracts were acidified with concentrated hydrogen chloride and the resulting white precipitate was collected by filtration, washed with water and dried at 80 ° C. under vacuum to constant weight to give a white solid. Compound (26.4
g, 79%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.55 (1H, dd,
J = 1.83, 1.83 Hz), 7.43 (1H, dd)
d, J = 1.46, 1.83, 8.06 Hz), 7.3
5 (1H, ddd, J = 1.46, 1.83, 8.06
Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.06, 8.0)
6Hz), 3.94 (2H, ddd, J = 3.67,
4.03, 12.09 Hz), 3.62 (2H, dd)
d, J = 1.83, 11.72, 12.09 Hz),
2.50 (2H, m), 1.97 (2H, ddd, J =
4.03, 11.72, 13.92 Hz).

【００６０】Ｄ．メチル４−（３−メチルスルフィニル
フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキシレート ＴＨＦ（６５０ｍｌ）中の、４−（３−ブロモフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボン酸（１９．１ｇ，６７ｍｍｏｌ）の窒素雰
囲気下で−７８℃で撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウ
ム（ｎ−ヘキサン溶液中１．６０Ｍ，１．００ｍｌ，１
６０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。４５分後に、ＴＨＦ（５
０ｍｌ）中の二硫化ジメチル（８．８４ｇ，９４ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、３０分間かけてゆっくりと加え、そして
その混合物を−７８℃で更に７０分間かけて撹拌し、そ
して次に周囲温度で３時間撹拌した。得られた懸濁液
に、２Ｎ塩化水素（５００ｍｌ）を加え、そして層を分
離した。水性層を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出
し、そして一緒にした有機層を水（４×１００ｍｌ）及
びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、そして濃縮乾固した。残さ（２１．５ｇ）
をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、１０％メタノ
ール性塩化水素（１００ｍｌ）を加え、そしてその混合
物を１３時間撹拌しながら還流加熱した。別の１０％メ
タノール性塩化水素（１００ｍｌ）を加え、更に加熱を
７時間続けた。蒸発によって揮発分を除去し、その残さ
を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、そして水（２
×２５０ｍｌ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム（２５０
ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）
で洗浄した。水性層を一緒にし、そして酢酸エチル（２
×２５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固した。この生
成物（１７．９ｇ）を、メタノール（２００ｍｌ）中に
溶解し、０℃に冷却した。水（２００ｍｌ）中の過ヨウ
素酸ナトリウム（１６．０ｇ，７５ｍｍｏｌ）の溶液を
加え、そして得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。
その反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、そしてジ
クロロメタン（２００ｍｌ）及びジクロロメタン中１０
％メタノール（３×２００ｍｌ）で抽出した。一緒にし
た抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固した。カラムクロ
マトグラフィー（シリカ−ゲル，７００ｇ；酢酸エチ
ル）の精製により、放置しておくと固体化する無色の液
体として標記化合物（１２．２ｇ，６４％）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７１−７．６８（１
Ｈ，ｍ），７．５５−７．５０（３Ｈ，ｍ），４．０２
−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．
６２−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），
２．６２−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．５９
（２Ｈ，ｍ）。D. Methyl 4- (3-methylsulfinylphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate 4- (3-Bromophenyl) -3,4,5 in THF (650 ml). , 6-Tetrahydro-2H-pyran-
To a solution of 4-carboxylic acid (19.1 g, 67 mmol) stirred at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere was added n-butyllithium (1.60 M in n-hexane solution, 1.00 ml, 1).
60 mmol) solution was added. 45 minutes later, THF (5
Dimethyl disulfide (8.84 g, 94 mmol)
The solution of l) was added slowly over 30 minutes and the mixture was stirred at -78 ° C for a further 70 minutes and then at ambient temperature for 3 hours. To the resulting suspension was added 2N hydrogen chloride (500 ml) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 250 ml) and the combined organic layers were washed with water (4 × 100 ml) and brine (100 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated to dryness. Residue (21.5g)
Was dissolved in methanol (100 ml), 10% methanolic hydrogen chloride (100 ml) was added, and the mixture was heated at reflux with stirring for 13 hours. Another 10% methanolic hydrogen chloride (100 ml) was added and heating was continued for another 7 hours. Volatiles were removed by evaporation, the residue was dissolved in ethyl acetate (500 ml) and water (2
× 250 ml), aqueous saturated sodium bicarbonate (250
ml), water (250 ml) and brine (250 ml)
And washed. The aqueous layers were combined and ethyl acetate (2
× 250 ml). The combined organic layers were dried (magnesium sulfate) and concentrated to dryness. This product (17.9 g) was dissolved in methanol (200 ml) and cooled to 0 ° C. A solution of sodium periodate (16.0 g, 75 mmol) in water (200 ml) was added and the resulting suspension was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
The reaction mixture is diluted with water (500 ml) and dichloromethane (200 ml) and 10 in dichloromethane
% Methanol (3 × 200 ml). The combined extracts were washed with brine (200ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated to dryness. Purification by column chromatography (silica-gel, 700 g; ethyl acetate) gave the title compound (12.2 g, 64%) as a colorless liquid which solidified on standing. 1
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.71-7.68 (1
H, m), 7.55-7.50 (3H, m), 4.02.
-3.92 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.
62-3.50 (2H, m), 2.73 (3H, s),
2.62-2.52 (2H, m), 2.06-1.59
(2H, m).

【００６１】Ｅ．メチル４−（３−メルカプトフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボキシレート メチル４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キシレート（１２．２ｇ，４３ｍｍｏｌ）をトリフルオ
ロ無水酢酸（５０ｍｌ）中に溶解し、そして３０分間還
流加熱した。蒸発により揮発分を除去し、そして残さを
メチルアルコール（１００ｍｌ）中に溶解した。トリエ
チルアミン（１００ｍｌ）を５分間かけて加え、その混
合物を濃縮乾固した。残さを酢酸エチル（５００ｍｌ）
中に溶解し、水性飽和塩化アンモニウム（２００ｍｌ）
及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、そして濃縮乾固して、淡黒色液体として
粗製な標記化合物を得た。この化合物は、更に精製せず
に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３０−７．１３（３
Ｈ，ｍ），４．００−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．６８
（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．
５８−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９３（２
Ｈ，ｍ）。E. Methyl 4- (3-mercaptophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
4-carboxylate methyl 4- (3-methylsulfinylphenyl) -3,
4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (12.2 g, 43 mmol) was dissolved in trifluoroacetic anhydride (50 ml) and heated at reflux for 30 minutes. Volatiles were removed by evaporation and the residue was dissolved in methyl alcohol (100 ml). Triethylamine (100 ml) was added over 5 minutes and the mixture was concentrated to dryness. Ethyl acetate (500ml)
Dissolved in aqueous saturated ammonium chloride (200ml)
And brine (200 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated to dryness to give the crude title compound as a pale black liquid. This compound was used without further purification. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.30 to 7.13 (3
H, m), 4.00-3.90 (2H, m), 3.68
(3H, s), 3.64-3.48 (2H, m), 2.
58-2.48 (2H, m), 2.04-1.93 (2
H, m).

【００６２】Ｆ．エチル４−［３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレート（請求の範囲に記載の化合物） 乾燥エタノール（２０ｍｌ）中の、メチル４−（３−メ
ルカプトフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１．０４ｇ，
３．５ｍｍｏｌ）、４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルアイオダイド（０．８９ｇ，３．５ｍ
ｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６７３ｍｇ，７
ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（１６２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶
液を、撹拌しながら一晩還流加熱した。蒸発によって揮
発分を除去し、そしてその残さを酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配した。水性層を酢
酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層
をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、そして濃縮乾固して、褐色液体として粗製
な生成物１．０９ｇを得た。カラムクロマトグラフィー
（シリカ−ゲル，５０ｇ；ジクロロメタン中メタノー
ル，メタノールの割合を０％から４％へ増加）によって
精製して、標記化合物（０．９０ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５１−６．９８（１
０Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈ
ｚ），３．９８−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．６１−
３．５０（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．４５（２Ｈ，
ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．０１−１．９０（２
Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。F. Ethyl 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl]-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (compound as claimed) Methyl 4- (3-mercaptophenyl) -3,4,5 in dry ethanol (20 ml) , 6-tetrahydro-
2H-pyran-4-carboxylate (1.04 g,
3.5 mmol), 4- (2-methylimidazole-1)
-Yl) phenyl iodide (0.89 g, 3.5 m
mol), sodium t-butoxide (673 mg, 7
mmol) and a solution of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (162 mg, 0.14 mmol) were heated at reflux overnight with stirring. Volatiles were removed by evaporation and the residue was taken up in ethyl acetate (100 m
1) and water (100 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated to dryness to give 1.09 g of crude product as a brown liquid. Purification by column chromatography (silica-gel, 50 g; methanol in dichloromethane, increasing the proportion of methanol from 0% to 4%) gave the title compound (0.90 g). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.51-6.98 (1
0H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.96H
z), 3.98-3.88 (2H, m), 3.61-
3.50 (3H, m), 2.55-2.45 (2H,
m), 2.37 (3H, s), 2.01-1.90 (2
H, m), 1.18 (3H, t, J = 6.96 Hz).

【００６３】Ｇ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸（請求の範囲に記載の化合物） テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及びメタノール（２０
ｍｌ）の混合物中の、前記のとおりに得たエチル４−
［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの溶液に、水
酸化リチウム水溶液（０．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加
え、そしてその混合物を撹拌しながら１１時間還流加熱
した。減圧下で揮発分を除去した。その残さをエーテル
（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配し、エ
ーテル層を１Ｎ水性水酸化カリウム（２×５０ｍｌ）で
抽出した。一緒にした水性層を水性１Ｎ塩化水素及び水
性飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。ろ過することに
よって沈殿を収集し、水で洗浄し、そして減圧下で８０
℃で乾燥して、標記化合物［４８８ｍｇ，メチル４−
（３−メチルスルフィニルフェニル）−３，４，５，６
−２Ｈ−テトラヒドロピラン−４−カルボキシレートか
ら３５％］を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４９−７．３７（７
Ｈ，ｍ），７．３４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），３．９０−３．７８（２Ｈ，
ｍ），３．４９−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．３８−
２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．８
８−１．７６（２Ｈ，ｍ）。G. 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid (the compound described in the claims) tetrahydrofuran (20 ml) and methanol (20
ml) in a mixture of ethyl 4-
To a solution of [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate was added a lithium hydroxide aqueous solution (0. 42 g, 10 mmol) were added and the mixture was heated at reflux with stirring for 11 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ether (100ml) and water (100ml) and the ether layer was extracted with 1N aqueous potassium hydroxide (2x50ml). The combined aqueous layers were neutralized with aqueous 1N hydrogen chloride and aqueous saturated sodium bicarbonate. The precipitate is collected by filtration, washed with water and 80
The title compound [488 mg, methyl 4-
(3-methylsulfinylphenyl) -3,4,5,6
35% from -2H-tetrahydropyran-4-carboxylate] was obtained. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.49-7.37 (7
H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 7.30
(1H, d, J = 1.10 Hz), 6.91 (1H,
d, J = 1.10 Hz), 3.90-3.78 (2H,
m), 3.49-3.36 (2H, m), 2.38-
2.28 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.8
8-1.76 (2H, m).

【００６４】Ｈ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド ０℃で撹拌した４−［３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
（２１７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル
（２５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られ溶液
を０℃で３０分間、そして次に室温で２０分間撹拌し
た。次に、蒸発によって揮発分を除去した。その残さ
を、撹拌したアンモニア水溶液（３０ｍｌ）に加え、１
時間撹拌した。０℃まで冷却した後に、ろ過することに
よって沈殿を収集し、水で洗浄し、真空条件下で、８０
℃で一定重量まで乾燥して、標記化合物（２０７ｍｇ，
９６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４９−７．２６
（１０Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），３．７８−３．６
８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４０（２Ｈ，ｍ），
２．４６−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，
ｓ），１．８６−１．６４（２Ｈ，ｍ）。H. 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4, stirred at 0 ° C.
Oxalyl chloride (254 mg, 2.0 mmol) was added to 5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid (217 mg, 0.55 mmol). The resulting solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 20 minutes. Next, volatiles were removed by evaporation. The residue was added to a stirred aqueous ammonia solution (30 ml), and 1
Stirred for hours. After cooling to 0 ° C., the precipitate is collected by filtration, washed with water, and dried under vacuum at 80 ° C.
C. and dried at constant temperature to constant weight to give the title compound (207 mg,
96%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.49-7.26
(10H, m), 7.10 (1H, brs), 6.9
0 (1H, d, J = 1.10 Hz), 3.78-3.6
8 (2H, m), 3.52-3.40 (2H, m),
2.46-2.36 (2H, m), 2.28 (3H,
s), 1.86-1.64 (2H, m).

【００６５】[0065]

【実施例９】《４−［３−［４−（ピロール−１−イル
メチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》 Ａ．エチル４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（請求
の範囲に記載の化合物） エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートに
関する実施例８Ｆに記載の手順に従って、４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイドの
代わりに、４−（ピロール−１−イルメチル）フェニル
アイオダイド（ＥＰ第４８８６０２Ａ１号公報）を用い
て標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３８−７．３４（１
Ｈ，ｍ），７．２８−７．１８（５Ｈ，ｍ），７．０４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），６．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
２．２０Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．１２（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．９６−３．８６（２
Ｈ，ｍ），３．５９−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．５０
−２．４２（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８５（２Ｈ，
ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）。Example 9 << 4- [3- [4- (pyrrol-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> Ethyl 4- [3- [4- (pyrrol-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (compound as claimed) Ethyl 4 -[3- [4- (2-methylimidazole-1)
-Yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-
Following the procedure described in Example 8F for tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate, instead of 4- (2-methylimidazol-1-yl) phenyliodide, 4- (pyrrol-1-ylmethyl) phenyliodide The title compound was obtained using Dyed (EP 488602 A1). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.34 (1
H, m), 7.28-7.18 (5H, m), 7.04.
(2H, d, J = 8.43 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.43 Hz)
t, J = 2.20 Hz), 6.19 (2H, t, J =
2.20 Hz), 5.05 (2H, s), 4.12 (2
H, q, J = 7.33 Hz), 3.96-3.86 (2
H, m), 3.59-3.49 (2H, m), 2.50
-2.42 (2H, m), 1.91-1.85 (2H,
m), 1.16 (3H, t, J = 7.33 Hz).

【００６６】Ｂ．４−［３−［４−（ピロール−１−イ
ルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（請求
の範囲に記載の化合物） ４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸に関する実施
例８Ｇに記載の手順に従って、エチル４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキシレートの代わりに、エチル４−
［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルチ
オ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−カルボキシレートを用いて標記化合物を
得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−７．３７（１
Ｈ，ｍ），７．３２−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２３
−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈ
ｚ），６．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），５．
０５（２Ｈ，ｓ），３．９６−３．８７（２Ｈ，ｍ），
３．６６−３．５５（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．４１
（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ）。B. 4- [3- [4- (pyrrole-1-a
Methyl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6
-Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid (claim
4- [3- [4- (2-methylimidazole-1-i)
Ru) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetra
Implementation on Lahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid
Following the procedure described in Example 8G, ethyl 4- [3- [4-
(2-methylimidazol-1-yl) phenylthio]
Phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pi
Instead of run-4-carboxylate, ethyl 4-
[3- [4- (pyrrol-1-ylmethyl) phenylthio]
O] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H
-The title compound is prepared using pyran-4-carboxylate.
Obtained. 1 H NMR (CDClThree) Δ: 7.40-7.37 (1
H, m), 7.32-7.25 (4H, m), 7.23.
−7.16 (1H, m), 7.04 (2H, d, J =
8.43 Hz), 6.68 (2H, t, J = 2.20H)
z), 6.19 (2H, t, J = 2.20 Hz), 5.
05 (2H, s), 3.96-3.87 (2H, m),
3.66-3.55 (2H, m), 2.51-2.41
(2H, m), 2.00-1.88 (2H, m).

【００６７】Ｃ．４−［３−［４−（ピロール−１−イ
ルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、４−［３−［４−
（ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボン酸（０．３６ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、炭
酸水素アンモニウム（０．４４ｇ，５．５８ｍｍｏ
ｌ）、及び２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン（０．２８ｇ，１．１２ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。酸を消費するま
で、炭酸水素アンモニウム及び２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンを加えた。
その反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈
し、そして水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を、
冷１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及び水性飽
和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び
ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、そして濃縮乾固した。その残さを、酢酸エチル
から再結晶化処理して、標記化合物（１９８ｍｇ，５４
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．３８−７．２５
（６Ｈ，ｍ），７．１８−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．
８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），６．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），
３．７７−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．３８
（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．
８２−１．６８（２Ｈ，ｍ）。C. 4- [3- [4- (pyrrol-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6
-Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 4- [3- [4-
(Pyrrole-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
4-carboxylic acid (0.36 g, 0.93 mmol), ammonium bicarbonate (0.44 g, 5.58 mmol)
l), and 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-
1,2-dihydroquinoline (0.28 g, 1.12 mm
ol) was stirred at room temperature overnight. Ammonium bicarbonate and 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline were added until the acid was consumed.
The reaction mixture was diluted with dichloromethane (50ml) and washed with water (50ml). The organic extract,
Washed with cold 1N hydrochloric acid (50 ml), water (50 ml), and aqueous saturated sodium bicarbonate (5 ml), water (50 ml) and brine (50 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated to dryness. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (198 mg, 54
%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.38-7.25
(6H, m), 7.18-7.03 (4H, m), 7.
80 (2H, t, J = 2.20 Hz), 6.02 (2
H, t, J = 2.20 Hz), 5.09 (2H, s),
3.77-3.66 (2H, m), 3.50-3.38
(2H, m), 2.42-2.32 (2H, m), 1.
82-1.68 (2H, m).

【００６８】[0068]

【実施例１０】《Ｎ−メチル−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》水性アンモニア
の代わりに、水性メチルアミン（４０％）を用いること
以外は、実施例５に記載の手順に従って標記化合物を調
製した。過剰量のメチルアミンを減圧下で除去し、その
残さを水（１００ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタ
ン（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を
乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮した。その残
さを、酢酸エチルから再結晶化処理して、微細な白色固
体として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６９（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），
７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．９０−６．８０（２Ｈ，
ｍ），６．７９−６．７０（１Ｈ，ｍ），５．１７（２
Ｈ，ｓ），３．７５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．４８
−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．
４１−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），
１．９０−１．７７（２Ｈ，ｍ）。Example 10 << N-methyl-4- [5-fluoro-3
-[4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide Instead of aqueous ammonia, aqueous methylamine (40% The title compound was prepared according to the procedure described in Example 5, except using). Excess methylamine was removed under reduced pressure, the residue was diluted with water (100 ml) and extracted with dichloromethane (2 × 100 ml). The combined extracts were dried (magnesium sulfate) and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as a fine white solid. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.69 (1H, b
rs), 7.61 (2H, d, J = 8.43 Hz),
7.47 (2H, d, J = 8.43 Hz), 7.29
(1H, d, J = 1.10 Hz), 6.91 (1H,
d, J = 1.10 Hz), 6.90-6.80 (2H,
m), 6.79-6.70 (1H, m), 5.17 (2
H, s), 3.75-3.65 (2H, m), 3.48.
-3.36 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.
41-2.31 (2H, m), 2.29 (3H, s),
1.90-1.77 (2H, m).

【００６９】[0069]

【実施例１１】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−チオカルボキサミド》ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の
４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド（実施例５）の撹拌した溶液に、５硫化リン
（２３６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリ
ウム（１７６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その得
られた混合物を４０℃で４時間加熱した。その混合物を
真空条件下で濃縮した。その残さに水（１００ｍｌ）を
加え、そしてその混合物をジクロロメタン（２×１００
ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。その残
さをカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｐｒｅ
ｐ−ＮＨ２）上で精製し、そして次にジクロロメタン−
メタノール（１０：１）で溶離するｐ−ＴＬＣによって
精製して、白色固体として標記化合物３８ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６７−７．４９（３
Ｈ，ｍ），７．３９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），６．９８−６．６２（４Ｈ，
ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），３．９５−３．８０（２
Ｈ，ｍ），３．７０−３．５４（２Ｈ，ｍ），２．７０
−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．
３０−２．１４（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６
２０，１５９０，１５２０，１４２０，１１４０ｃ
ｍ-1。 融点：１６７−１７０℃。Example 11 << 4- [5-fluoro-3- [4- (2
-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-thiocarboxamide >> 4- [5-fluoro-3- [4] in THF (10 ml). -(2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,
To a stirred solution of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (Example 5) was added phosphorus pentasulfide (236 mg, 0.53 mmol) and sodium hydrogen carbonate (176 mg, 2.1 mmol). . The resulting mixture was heated at 40 C for 4 hours. The mixture was concentrated under vacuum. Water (100 ml) was added to the residue and the mixture was diluted with dichloromethane (2 × 100
ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue is subjected to column chromatography (LiCroppre).
p-NH2) and then dichloromethane-
Purification by p-TLC eluting with methanol (10: 1) gave 38 mg of the title compound as a white solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.67-7.49 (3
H, m), 7.39-7.29 (2H, m), 7.03.
(1H, d, J = 1.47 Hz), 7.01 (1H,
d, J = 1.46 Hz), 6.98-6.62 (4H,
m), 5.09 (2H, s), 3.95-3.80 (2
H, m), 3.70-3.54 (2H, m), 2.70
-2.55 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.
30-2.14 (2H, m). IR (KBr) ν: 16
20, 1590, 1520, 1420, 1140c
m -1 . Melting point: 167-170C.

【００７０】[0070]

【実施例１２】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド》 Ａ．４−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチ
ル］フェニルアイオダイド アセトニトリル（１００ｍｌ）中の、２−メチルイミダ
ゾール（０．６６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、４−ヨードベ
ンジルブロマイド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９
４９，７１，３３６０）（２．３８ｇ，８．０ｍｍｏ
ｌ）、及び炭酸カリウム（２．２１ｇ，１６ｍｍｏｌ）
の混合物を、還流下で１５時間撹拌した。冷却後に、沈
殿をろ別し、そしてろ液を濃縮乾固した。その残さをエ
ーテル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配
した。エーテル層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮し
た。カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，５０
ｇ；ジクロロ−メタン中のメタノール，メタノールの割
合を０％から５％へ増加）によって精製して、標記化合
物（１．０５ｇ，４４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０
Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），
６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），４．９９
（２Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）。Example 12 << 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl]-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4-[(2-Methylimidazol-1-yl) methyl] phenyliodide 2-Methylimidazole (0.66 g, 8.0 mmol), 4-iodobenzylbromide (J. Am. Chem.) In acetonitrile (100 ml). Soc, 19
49, 71, 3360) (2.38 g, 8.0 mmo)
l) and potassium carbonate (2.21 g, 16 mmol)
Was stirred under reflux for 15 hours. After cooling, the precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was partitioned between ether (100ml) and water (100ml). The ether layer was separated, washed with brine (100ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated. Column chromatography (silica-gel, 50
g; methanol in dichloro-methane, increasing the proportion of methanol from 0% to 5%) to give the title compound (1.05 g, 44%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.67 (2H, d, J
= 8.42 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.10)
Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.10 Hz),
6.79 (2H, d, J = 8.42 Hz), 4.99
(2H, s), 2.32 (3H, s).

【００７１】Ｂ．エチル４−［３−［４−［（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）メチル］フェニルチオ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキシレート（請求の範囲に記載の化合
物） エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートに
関する実施例８Ｆに記載の手順に従って、４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイドの
代わりに、４−［（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）メチル］−フェニルアイオダイドを用いて標記化合
物を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−６．８２（１
０Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），３．９６−３．８６（２Ｈ，
ｍ），３．６１−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．５２−
２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｍ），１．９
９−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９６Ｈｚ）。B. Ethyl 4- [3- [4-[(2-methyl
Louisimidazol-1-yl) methyl] phenylthio] f
Enyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyra
4-carboxylate (the compound described in the claims)
Product) Ethyl 4- [3- [4- (2-methylimidazole-1)
-Yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-
To tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate
4- (2-method) according to the procedure described in Example 8F.
Tylimidazol-1-yl) phenyliodide
Instead, 4-[(2-methylimidazole-1-i
Le) Methyl] -phenyl iodide
I got something. 1 H NMR (CDClThree) Δ: 7.40-6.82 (1
0H, m), 5.27 (2H, s), 4.13 (2H,
q, J = 6.96 Hz), 3.96-3.86 (2H,
m), 3.61-3.47 (2H, m), 2.52-
2.42 (2H, m), 2.33 (3H, m), 1.9
9-1.87 (2H, m), 1.25 (3H, t, J =
6.96 Hz).

【００７２】Ｃ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボン酸（請求の範囲に記載の化合物） ４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸に関する実施
例８Ｇに記載の手順に従って、エチル４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキシレートの代わりに、エチル４−
［３−［４−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）
メチル］フェニルチオ］−フェニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
を用いて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６−７．５２（１
Ｈ，ｍ），７．４５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３６
−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈ
ｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），６．
７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），４．９８（２
Ｈ，ｓ），３．９６−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．７４
−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．４７（２Ｈ，
ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．９７−１．８３（２
Ｈ，ｍ）。C. 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl]-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid (the compound described in the claims) 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl]- Following the procedure described in Example 8G for 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid, ethyl 4- [3- [4-
(2-methylimidazol-1-yl) phenylthio]
Phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate, ethyl 4-
[3- [4-[(2-methylimidazol-1-yl)
Methyl] phenylthio] -phenyl] -3,4,5,6
-The title compound was obtained using -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.56-7.52 (1
H, m), 7.45-7.40 (1H, m), 7.36.
−7.23 (2H, m), 7.19 (2H, d, J =
8.42 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.46H)
z), 6.91 (2H, d, J = 8.42 Hz), 6.
79 (1H, d, J = 1.46 Hz), 4.98 (2
H, s), 3.96-3.86 (2H, m), 3.74.
-3.62 (2H, m), 2.57-2.47 (2H,
m), 2.31 (3H, s), 1.97-1.83 (2
H, m).

【００７３】Ｄ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド ４−［３−［４−［（ピロール−１−イル）メチル］フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する実施例
９Ｃに記載の手順に従って、４−［３−［４−（ピロー
ル−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸の代わりに、４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル−メチル）フェニル−チオ］フェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボン酸を用いて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３９−７．３６（１
Ｈ，ｍ），７．３７−７．１９（５Ｈ，ｍ），６．９９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４７Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０
４（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．７２（４Ｈ，ｍ），
２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．２９（２Ｈ，
ｍ），２．０９−１．９７（２Ｈ，ｍ）。D. 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl]-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 4- [3- [4-[(pyrrol-1-yl) methyl] phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro- Following the procedure described in Example 9C for 2H-pyran-4-carboxamide, 4- [3- [4- (pyrrol-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl] -3,
Instead of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid, 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl-methyl) phenyl-thio] phenyl] -3,4 , 5,6-Tetrahydro-2H-pyran-
The title compound was obtained using 4-carboxylic acid. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.36 (1
H, m), 7.37-7.19 (5H, m), 6.99.
(2H, d, J = 8.79 Hz), 6.96 (1H,
d, J = 1.47 Hz), 6.85 (1H, d, J =
1.47 Hz), 5.20 (2H, brs), 5.0
4 (2H, s), 3.82-3.72 (4H, m),
2.34 (3H, s), 2.35-2.29 (2H,
m), 2.09-1.97 (2H, m).

【００７４】[0074]

【実施例１３】《１−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド》 Ａ．エチル１−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフ
ェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート ビス（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、１，５
−ジブロモペンタンを用いること以外は、実施例２Ｆに
記載の手順に従って、エチル３−ベンジルオキシ−５−
フルオロフェニルアセテートから標記化合物を調製し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４８−７．２７（５
Ｈ，ｍ），６．８４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．７３
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．２，２．２Ｈｚ），
６．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．２，２．２Ｈ
ｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．４９−２．３２（２Ｈ，ｍ），
１．７７−１．３５（８Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。Example 13 << 1- [5-fluoro-3- [4- (2
-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclohexane-1-carboxamide. Ethyl 1- (3-benzyloxy-5-fluorophenyl) cyclohexane-1-carboxylate Instead of bis (2-chloroethyl) ether, 1,5
-Ethyl 3-benzyloxy-5-, following the procedure described in Example 2F, but using dibromopentane.
The title compound was prepared from fluorophenyl acetate. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.48-7.27 (5
H, m), 6.84-6.80 (1H, m), 6.73
(1H, ddd, J = 10, 2.2, 2.2 Hz),
6.56 (1H, ddd, J = 10, 2.2, 2.2H
z), 5.02 (2H, s), 4.11 (2H, q, J
= 7.0 Hz), 2.49-2.32 (2H, m),
1.77-1.35 (8H, m), 1.18 (3H,
t, J = 7.0 Hz).

【００７５】Ｂ．エチル１−（５−フルオロ−３−ヒド
ロキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレー
ト 実施例２Ｇに記載の手順に従って、エチル１−（３−ベ
ンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−シクロヘキサ
ン−１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．７２−６．６３（２
Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．
２，１０Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），２．４８−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．７５−
１．３５（８Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）。B. Ethyl 1- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylate From ethyl 1- (3-benzyloxy-5-fluorophenyl) -cyclohexane-1-carboxylate according to the procedure described in Example 2G. The title compound was prepared. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.72-6.63 (2
H, m), 6.47 (1H, ddd, J = 2.2,2.
2,10 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0H)
z), 2.48-2.33 (2H, m), 1.75-
1.35 (8H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.
0 Hz).

【００７６】Ｃ．エチル１−［５−フルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
（請求の範囲に記載の化合物） 実施例２Ｈに記載の手順に従って、エチル１−（５−フ
ルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキサン−
１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８６−６．８３
（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，
２．２，９．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２．２，２．２，１０Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），
４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４９−
２．３８（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．７
９−１．５８（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．３２（２
Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。C. Ethyl 1- [5-fluoro-3- [4
-(2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclohexane-1-carboxylate (compound as claimed) Ethyl 1- (5-fluoro-3- according to the procedure described in Example 2H. (Hydroxyphenyl) -cyclohexane-
The title compound was prepared from 1-carboxylate. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.55 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4H)
z), 7.04 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.0
1 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.86-6.83
(1H, m), 6.76 (1H, ddd, J = 2.2,
2.2, 9.7 Hz), 6.58 (1H, ddd, J =
2.2, 2.2, 10 Hz), 5.08 (2H, s),
4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.49−
2.38 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.7
9-1.58 (6H, m), 1.53-1.32 (2
H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz).

【００７７】Ｄ．１−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド 実施例５に記載の手順に従って、エチル１−［３−フル
オロ−５−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロヘキサン−１−
カルボキシレートから所望の化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），
６．９５（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２．２，２．２，９．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２．２，２．２，９．５Ｈｚ），６．１０（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），２．６０−
２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．７
９−１．５０（８Ｈ，ｍ）。D. 1- [5-fluoro-3- [4- (2
-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclohexane-1-carboxamide Following the procedure described in Example 5, ethyl 1- [3-fluoro-5- [4- (2-methyl-imidazol-1-yl). ) Benzyloxy] phenyl] cyclohexane-1-
The desired compound was prepared from the carboxylate. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.53 (2H, d, J
= 8.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1H)
z), 7.08 (1H, s), 6.96 (1H, s),
6.95 (1H, m), 6.83 (1H, ddd, J =
2.2, 2.2, 9.5 Hz), 6.56 (1H, dd)
d, J = 2.2, 2.2, 9.5 Hz), 6.10 (2
H, br. s), 5.11 (2H, s), 2.60-
2.35 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.7
9-1.50 (8H, m).

【００７８】[0078]

【実施例１４】《１−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］シクロペント−３−エン−１−カルボキサミ
ド》 Ａ．メチル５−フルオロ−３−メトキシフェニルアセテ
ート ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、メチル５−フルオロ−３−ヒ
ドロキシフェニルアセテート（３．３ｇ，１５．７ｍｍ
ｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８２ｇ，５０ｍｍｏｌ）
の撹拌した混合物に、ヨウ化メチル（１．８２ｇ，５０
ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてその反応混合物を一晩
撹拌した。次にその混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、
そしてエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を水及び
ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空
条件下で濃縮した。その残さを、カラムクロマトグラフ
ィー［ＳｉＯ2，１５０ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（１
０／１）］によって精製して、無色の油としてメチル５
−フルオロ−３−メトキシフェニルアセテート４９５ｍ
ｇ（５５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．６４−６．５７（２
Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．
２，１１Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７１（３
Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ）。Example 14 << 1- [5-fluoro-3- [4- (2
-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclopent-3-en-1-carboxamide. Methyl 5-fluoro-3-methoxyphenyl acetate Methyl 5-fluoro-3-hydroxyphenyl acetate (3.3 g, 15.7 mm) in DMF (30 ml).
ol) and potassium carbonate (1.82 g, 50 mmol)
To a stirred mixture of methyl iodide (1.82 g, 50
mmol) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred overnight. Then the mixture is diluted with water (50 ml),
And extracted with ether. The combined extracts were washed with water and brine, dried (MgSO 4), and concentrated in vacuo. The residue was subjected to column chromatography [SiO 2 , 150 g; hexane / ethyl acetate (1
0/1)] to give methyl 5 as a colorless oil.
-Fluoro-3-methoxyphenyl acetate 495m
g (55%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.64-6.57 (2
H, m), 6.53 (1H, ddd, J = 2.2, 2..
2.11 Hz), 3.79 (3H, s), 3.71 (3
H, s), 3.57 (2H, s).

【００７９】Ｂ．メチル１−（３−フルオロ−３−メト
キシフェニル）シクロペント−３−エン−１−カルボキ
シレート ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル５−フルオロ−３−メト
キシフェニルアセテート（７０８ｍｇ，３．６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍカリウムｔ
−ブトキシド溶液（４．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を、
−３０℃で０．２５時間かけて加えた。同じ温度で１時
間撹拌した後に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のシス−１，４−
ジクロロブト−２−エン（５２６ｍｇ，４．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を滴下し、そしてその反応混合物を２時間か
けて室温まで温めた。その反応混合物を−３０℃まで冷
却し、ＴＨＦ中の１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド溶液
（４．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混
合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えることによって反応物を急冷し、そして酢酸エ
チルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空条件下で濃縮し
た。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2，１５０ｇ；
ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）］により精製して、
無色の油としてメチル１−（５−フルオロ−３−メトキ
シフェニル）シクロペント−３−エン−１−カルボキシ
レート４９５ｍｇ（５５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．６７−６．６０（２
Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１，２．
２，２．２Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），３．７８
（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．３６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５Ｈｚ）。B. Methyl 1- (3-fluoro-3-methoxyphenyl) cyclopent-3-ene-1-carboxylate Methyl 5-fluoro-3-methoxyphenyl acetate (708 mg, 3.6 mmol) in THF (10 ml)
l) to a stirred solution of 1.0 M potassium in THF t
-Butoxide solution (4.0 ml, 4.0 mmol)
It was added at -30 ° C over 0.25 hours. After stirring at the same temperature for 1 hour, cis-1,4-in THF (2 ml).
Dichlorobut-2-ene (526 mg, 4.0 mmol
The solution of 1) was added dropwise and the reaction mixture was warmed to room temperature over 2 hours. The reaction mixture was cooled to −30 ° C., a 1.0 M solution of potassium t-butoxide in THF (4.0 ml, 4.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched by adding saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried over MgSO 4, and concentrated in vacuo. Column chromatography [SiO 2 , 150 g;
Hexane / ethyl acetate (20/1)]
495 mg (55%) of methyl 1- (5-fluoro-3-methoxyphenyl) cyclopent-3-en-1-carboxylate were obtained as a colorless oil. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.67-6.60 (2
H, m), 6.49 (1H, ddd, J = 11, 2,.
2, 2.2 Hz), 5.75 (2H, s), 3.78
(3H, s), 3.66 (3H, s), 3.36 (2
H, d, J = 15 Hz), 2.72 (2H, d, J = 1)
5 Hz).

【００８０】Ｃ．メチル１−（５−フルオロ−３−ヒド
ロキシフェニル）シクロペント−３−エン−１−カルボ
キシレート 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメチル１−（５−
フルオロ−３−メトキシフェニル）シクロペント−３−
エン−１−カルボキシレート（４９５ｍｇ，２．０ｍｍ
ｏｌ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン中の１．０Ｍ
ボロントリブロマイドの−７８℃の溶液（１０ｍｌ，１
０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を同じ温度で１時間撹
拌した。水（２０ｍｌ）を加えることによってその反応
混合物を急冷し、得られた混合物を水性１．０Ｎ塩酸で
酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をブラ
インで洗浄し、減圧下で乾燥及び濃縮した。その残さを
メタノール（５ｍｌ）及びトルエン（１５ｍｌ）の混合
物中に溶解し、そしてヘキサン中の２．０Ｍトリメチル
シリルジアゾメタンの溶液（２ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を撹
拌しながら室温で加えた。０．５時間後に、その反応混
合物を酢酸エチル及び水の間で分配し、有機相を分離
し、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした
有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そし
て真空条件下で濃縮した。得られた油を、カラムクロマ
トグラフィー［ＳｉＯ2，１５０ｇ；ヘキサン／酢酸エ
チル（４／１）］によって精製して、白色結晶としてメ
チル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シ
クロペント−３−エン−１−カルボキシレート４０７ｍ
ｇ（８７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．６４−６．５７（２
Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．
２，２．２Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），５．６８
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．３５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５Ｈｚ）。C. Methyl 1- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl) cyclopent-3-en-1-carboxylate Methyl 1- (5-
Fluoro-3-methoxyphenyl) cyclopent-3-
Ene-1-carboxylate (495 mg, 2.0 mm
ol) in a stirred solution of 1.0M in dichloromethane
A solution of boron tribromide at −78 ° C. (10 ml, 1
0 mmol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding water (20 ml), the resulting mixture was acidified with aqueous 1.0 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixture of methanol (5 ml) and toluene (15 ml), and a solution of 2.0 M trimethylsilyldiazomethane in hexane (2 ml, 4 mmol) was added with stirring at room temperature. After 0.5 hour, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4, and concentrated in vacuo. The resulting oil was purified by column chromatography; was purified by [SiO 2, 150 g hexane / ethyl acetate (4/1)], methyl 1- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl) as a white crystalline cyclopent-3- Ene-1-carboxylate 407m
g (87%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.64-6.57 (2
H, m), 6.46 (1H, ddd, J = 9.9, 2.
2, 2.2 Hz), 5.75 (2H, s), 5.68
(1H, br.s), 3.67 (3H, s), 3.35
(2H, d, J = 15 Hz), 2.71 (2H, d, J)
= 15 Hz).

【００８１】Ｄ．１−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］シクロペント−３−エン−１−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミドの調製（実施例５）で記載したように、メチル
１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シクロ
ペント−３−エン−１−カルボキシレートを標記化合物
に変換した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９２−
６．８３（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７５（１Ｈ，
ｍ），６．７４−６．６７（１Ｈ，ｍ），５．７６（２
Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ）。D. 1- [5-fluoro-3- [4- (2
-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclopent-3-en-1-carboxamide 4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl]- 3,
Preparation of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (Example 5) as described in Methyl 1- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl) cyclopent-3-en-1-carboxy. The rate was converted to the title compound. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.62 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.
4Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.2Hz),
6.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.92−
6.83 (1H, m), 6.79-6.75 (1H,
m), 6.74-6.67 (1H, m), 5.76 (2
H, s), 5.18 (2H, s), 3.27 (2H,
d, J = 15 Hz), 2.62 (2H, d, J = 15H)
z), 2.30 (3H, s).

【００８２】[0082]

【実施例１５】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド》 Ａ．４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸 エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル−
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキシレートの代わりに、エチル４−（３−ベンジ
ルオキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（ＥＰ第４６２８
３０Ａ２号公報）を用いること以外は、実施例４に記載
の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６８−７．２２（６
Ｈ，ｍ），７．２２−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．９５
−６．８２（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．
１０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．４１（２
Ｈ，ｍ），２．７０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．１９
−１．７５（２Ｈ，ｍ）。Example 15 << 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,
4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4- (3-benzyloxyphenyl) -3,4
Ethyl 5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate 4- [5-fluoro-3- [4- (2-methyl-
Imidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl]
-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-
Instead of carboxylate, ethyl 4- (3-benzyloxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-
2H-pyran-4-carboxylate (EP 4628)
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 4, except that 30A2). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.68-7.22 (6
H, m), 7.22-7.01 (2H, m), 6.95.
-6.82 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.
10-3.80 (2H, m), 3.80-3.41 (2
H, m), 2.70-2.25 (2H, m), 2.19
-1.75 (2H, m).

【００８３】Ｂ．４−（３−ベンジルオキシフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）−ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸の代わりに、４−（３−ベンジルオキシフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボン酸を用いること以外は、実施例５に記載の手順
に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５２−７．３０（６
Ｈ，ｍ），７．０４−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．９８
−６．８８（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），
５．０７（２Ｈ，ｓ），３．９１−３．７４（４Ｈ，
ｍ），２．４３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．１９−
２．０２（２Ｈ，ｍ）。B. 4- (3-benzyloxyphenyl)
-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-
Carboxamide 4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) -benzyloxy] phenyl] -3,
4- (3-benzyloxyphenyl) instead of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid
-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 5, except using carboxylic acid. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.52 to 7.30 (6
H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 6.98.
−6.88 (1H, m), 5.19 (2H, brs),
5.07 (2H, s), 3.91-3.74 (4H,
m), 2.43-2.31 (2H, m), 2.19-
2.02 (2H, m).

【００８４】Ｃ．４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド エチル４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボキシレートの代わりに、４−（３−ベンジル
オキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを用いること以外は、
実施例２Ｇに記載の手順に従って標記化合物を調製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．４０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９
７（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６
８−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．４０（２
Ｈ，ｍ），２．４４−２．２７（２Ｈ，ｍ），０．８２
−０．６８（２Ｈ，ｍ）。C. 4- (3-hydroxyphenyl)-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide ethyl 4- (3-benzyloxy-5-fluorophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
Instead of 4-carboxylate, 4- (3-benzyloxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2
Except for using H-pyran-4-carboxamide,
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 2G. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 9.40 (1H, br)
s), 7.11 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.9
7 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 7.7H)
z), 6.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.6
8-3.82 (2H, m), 3.58-3.40 (2
H, m), 2.44-2.27 (2H, m), 0.82
-0.68 (2H, m).

【００８５】Ｄ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド 実施例２Ｈに記載の手順に従って、４−（３−ヒドロキ
シフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−カルボキサミドと塩酸４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルクロライドとを反応さ
せて、標記化合物を得た。 融点：１８３．０−１８６．０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６０−７．５７（２
Ｈ，ｍ），７．４１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．０９
−７．００（４Ｈ，ｍ），６．９８−６．９１（１Ｈ，
ｍ），５．３６−５．２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１
３（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．７６（４Ｈ，ｍ），
２．４４−２．３３（５Ｈ，ｍ），２．１９−２．０２
（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２００，２９００，１
６８０，１５２０，１４２０，１３８０，１３１０，１
２５０，１１７０，１１００ｃｍ-1。D. 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,
4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide According to the procedure described in Example 2H, 4- (3-hydroxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-
Pyran-4-carboxamide was reacted with 4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyl chloride hydrochloride to give the title compound. Melting point: 183.0-186.0C. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.60-7.57 (2
H, m), 7.41-7.32 (3H, m), 7.09
−7.00 (4H, m), 6.98-6.91 (1H,
m), 5.36-5.22 (2H, brs), 5.1
3 (2H, s), 3.89-3.76 (4H, m),
2.44-2.33 (5H, m), 2.19-2.02
(2H, m). IR (KBr) ν: 3400, 3200, 2900, 1
680, 1520, 1420, 1380, 1310, 1
250, 1170, 1100 cm -1 .

【００８６】[0086]

【実施例１６】《１−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
ペンタン−１−カルボキサミド》 Ａ．エチル１−［３−ベンジルオキシフェニル］シクロ
ペンタン−１−カルボキシレート ビス（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、エチル
１，４−ジブロモブタンを用い、そしてエチル３−（ベ
ンジルオキシ）−５−フルオロフェニルアセテートの代
わりに、３−ベンジルオキシフェニルアセテートを用い
ること以外は、実施例２Ｆに記載の方法に従って標記化
合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５２−７．３０（５
Ｈ，ｍ），７．３０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０９
−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．８２（１Ｈ，
ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．７２−２．５６（２Ｈ，ｍ），
１．９９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．６４
（４Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）。Example 16 << 1- [3- [4- (2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclopentane-1-carboxamide >> Ethyl 1- [3-benzyloxyphenyl] cyclopentane-1-carboxylate Instead of bis (2-chloroethyl) ether, ethyl 1,4-dibromobutane is used and ethyl 3- (benzyloxy) -5-fluoro The title compound was prepared according to the method described in Example 2F, except that 3-benzyloxyphenyl acetate was used instead of phenyl acetate. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.52 to 7.30 (5
H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 7.09
−6.94 (2H, m), 6.91-6.82 (1H,
m), 5.05 (2H, s), 4.06 (2H, q, J
= 7.0 Hz), 2.72-2.56 (2H, m),
1.99-1.83 (2H, m), 1.82-1.64
(4H, m), 1.15 (3H, t, J = 7.0H
z).

【００８７】Ｂ．１−［３−ベンジルオキシフェニル］
シクロペンタン−１−カルボン酸 エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレートの代わりに、エチル１−［３−ベンジル
オキシフェニル］シクロペンタン−１−カルボキシレー
トを用いること以外は、実施例４に記載の手順に従って
標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６−７．２１（６
Ｈ，ｍ），７．０９−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８８
（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），２．７１−２．
５３（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ），
１．８７−１．６６（４Ｈ，ｍ）。B. 1- [3-benzyloxyphenyl]
Ethyl cyclopentane-1-carboxylate 4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl]-
Example 4 is described except that ethyl 1,1- [3-benzyloxyphenyl] cyclopentane-1-carboxylate is used instead of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate. The title compound was prepared according to the procedure. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.56-7.21 (6
H, m), 7.09-7.00 (2H, m), 6.88.
(1H, m), 5.03 (2H, s), 2.71-2.
53 (2H, m), 2.00-1.88 (2H, m),
1.87-1.66 (4H, m).

【００８８】Ｃ．１−［３−ベンジルオキシフェニル］
シクロペンタン−１−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸の代わりに、１−［３−ベンジルオキシフェニル］
シクロペンタン−１−カルボン酸を用いること以外は、
実施例５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５０−７．２２（６
Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，
ｍ），５．４８−５．１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０
４（２Ｈ，ｓ），２．５２−２．３６（２Ｈ，ｍ），
２．１２−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．５５
（４Ｈ，ｍ）。C. 1- [3-benzyloxyphenyl]
Cyclopentane-1-carboxamide 4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,
1- [3-benzyloxyphenyl] instead of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid
Except for using cyclopentane-1-carboxylic acid,
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 5. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.50-7.22 (6
H, m), 6.92 (2H, s), 6.88 (1H,
m), 5.48-5.10 (2H, brs), 5.0
4 (2H, s), 2.52-2.36 (2H, m),
2.12-1.95 (2H, m), 1.92-1.55
(4H, m).

【００８９】Ｄ．１−［３−ヒドロキシフェニル］シク
ロペンタン−１−カルボキサミド エチル４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボキシレートの代わりに、１−［３−ベンジル
オキシフェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミド
を用いること以外は、実施例２Ｇに記載の手順に従って
標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．８４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０６−２．８８（４
Ｈ，ｍ），２．３０−２．００（４Ｈ，ｍ）。D. 1- [3-hydroxyphenyl] cyclopentane-1-carboxamide ethyl 4- (3-benzyloxy-5-fluorophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 2G except that 1- [3-benzyloxyphenyl] cyclopentane-1-carboxamide was used instead of 4-carboxylate. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 9.84 (1H, br)
s), 7.59 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.4
5 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.10 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 3.06-2.88 (4
H, m), 2.30-2.00 (4H, m).

【００９０】Ｅ．１−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
ペンタン−１−カルボキサミド 実施例２Ｈに記載の手順に従って、１−（３−ヒドロキ
シフェニル）シクロペンタン−１−カルボキサミドと塩
酸４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジ
ルクロライドとを反応させて、標記化合物を得た。 融点：１６３．０−１６４．０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．３１（３Ｈ，ｍ），
７．１８−６．９９（４Ｈ，ｍ），６．９７−６．８８
（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．２０（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），２．６０−２．３０（２
Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１９−１．６０
（６Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２００，２９５０，１
６７０，１６１０，１５８０，１５２０，１４２０，１
３７０，１３１０，１２９０，１２６０，１０６０ｃｍ
-1。E. 1- [3- [4- (2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclopentane-1-carboxamide 1- (3-hydroxyphenyl) cyclopentane-1 according to the procedure described in Example 2H. Reaction of -carboxamide with 4- (2-methyl-imidazol-1-yl) benzyl chloride hydrochloride gave the title compound. Melting point: 163.0-164.0C. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.56 (2H, d, J
= 8.0 Hz), 7.50-7.31 (3H, m),
7.18-6.99 (4H, m), 6.97-6.88
(1H, m), 5.45-5.20 (2H, br
s), 5.11 (2H, s), 2.60-2.30 (2
H, m), 2.38 (3H, s), 2.19-1.60.
(6H, m). IR (KBr) ν: 3400, 3200, 2950, 1
670, 1610, 1580, 1520, 1420, 1
370,1310,1290,1260,1060cm
-1 .

【００９１】[0091]

【実施例１７】《塩酸４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−カルボキサミド》４−［５−フルオロ−
３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボキサミド（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）
を、１０％塩化水素−メタノール（２ｍｌ）中に溶解し
た。１０分間撹拌した後に、蒸発によって揮発分を除去
し、そして得られた残さをエタノールから再結晶化処理
して、白色固体として標記化合物（２４ｍｇ，５７％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８７（１Ｈ，
ｓ），７．７８−７．６３（５Ｈ，ｍ），７．２５（１
Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．７４
（３Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．
６６（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．４２（２Ｈ，ｍ），
２．５４（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．３３（２Ｈ，
ｍ），１．８８−１．６９（２Ｈ，ｍ）。Example 17 << Hydrochloric acid 4- [5-fluoro-3- [4-
(2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H
-Pyran-4-carboxamide >> 4- [5-fluoro-
3- [4- (2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (39 mg, 0.1 mmol)
Was dissolved in 10% hydrogen chloride-methanol (2 ml). After stirring for 10 minutes, the volatiles were removed by evaporation and the resulting residue was recrystallized from ethanol to give the title compound as a white solid (24 mg, 57%)
I got 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.87 (1H,
s), 7.78-7.63 (5H, m), 7.25 (1
H, s), 7.08 (1H, s), 6.88-6.74.
(3H, m), 5.23 (2H, s), 3.80-3.
66 (2H, m), 3.60-3.42 (2H, m),
2.54 (3H, s), 2.50-2.33 (2H,
m), 1.88-1.69 (2H, m).

【００９２】[0092]

【実施例１８】《塩酸４−［３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）フェニル］チオフェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド》４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］−フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキサミドの代わりに、４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］チオ
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミドを用いること以外は、実施例
１７に記載の手順と同様の手順を用いた。 融点：２１６−２２２℃（分解）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ），７．５３−７．５０（１Ｈ．ｍ），７．４９−
７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１０
（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７８−３．６９（２Ｈ，
ｍ），３．５１−３．４３（２Ｈ，ｍ），２．５１（３
Ｈ，ｓ），２．４８−２．３７（２Ｈ，ｍ)，１．８８
−１．７４（２Ｈ，ｍ）。Example 18 << 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenyl] thiophenyl] -hydrochloride
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4- [5-fluoro-3- [4- (2-
Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] -phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide, instead of 4- [3- [4-
(2-Methylimidazol-1-yl) phenyl] thiophenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide, except for using the same procedure as described in Example 17. Using. Melting point: 216-222 ° C (decomposition). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.86 (1H,
d, J = 2.20 Hz), 7.75 (1H, d, J =
2.20 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.79H)
z), 7.53-7.50 (1H.m), 7.49-
7.33 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.
79Hz), 7.32 (1H, brs), 7.10
(1H, brs), 3.78-3.69 (2H,
m), 3.51-3.43 (2H, m), 2.51 (3
H, s), 2.48-2.37 (2H, m), 1.88.
-1.74 (2H, m).

【００９３】[0093]

【実施例１９】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミドヘミフマレート》４−［３−［４−（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキサミド（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びフマ
ル酸（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３
ｍｌ）中に溶解した。１０分間撹拌した後に、蒸発によ
って揮発分を除去し、そして得られた残さを２−プロパ
ノールから再結晶化処理して、白色固体として標記化合
物（４０ｍｇ，７８％）を得た。 融点：１８３．５−１８４．９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４８−７．３４
（７Ｈ，ｍ），７．３２−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．
０８（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．６３−
６．６１（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．６４（２Ｈ，
ｍ），３．５５−３．３７（２Ｈ，ｍ），２．４５−
２．３６（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．８
４−１．７２（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２００，２９５０，１
６７０，１６１０，１５８０，１５２０，１４２０，１
３７０，１３１０，１２９０，１２６０，１０６０ｃｍ
-1。Example 19 << 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide hemifumarate >> 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl]
-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-
Carboxamide (39 mg, 0.1 mmol) and fumaric acid (12 mg, 0.1 mmol) were dissolved in methanol (3 mg).
ml). After stirring for 10 minutes, volatiles were removed by evaporation, and the resulting residue was recrystallized from 2-propanol to give the title compound (40 mg, 78%) as a white solid. Melting point: 183.5-184.9C. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.48-7.34
(7H, m), 7.32-7.25 (3H, m), 7.
08 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.63-
6.61 (1H, m), 3.79-3.64 (2H,
m), 3.55-3.37 (2H, m), 2.45-
2.36 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.8
4-1.72 (2H, m). IR (KBr) ν: 3400, 3200, 2950, 1
670, 1610, 1580, 1520, 1420, 1
370,1310,1290,1260,1060cm
-1 .

【００９４】[0094]

【実施例２０】《１−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
ブタン−１−カルボキサミド》 Ａ．１−シアノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロ
ブタン ＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）中の（３−メトキシフェニル）
アセトニトリル（３．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液
に、１５−クラウン−５（３滴）及び水素化ナトリウム
（６０重量％鉱油中分散，１．６ｇ）を室温で加え、そ
の反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム
（３．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジブロモプロ
パン（８．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を
一晩撹拌した。２Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、そし
てその混合物をエーテル（１００ｍｌ×２）で抽出し
た。一緒にした抽出物を、水（１００ｍｌ×２）及びブ
ライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして真空条件下で濃縮した。その残さをカラムク
ロマトグラフィー［ＳｉＯ2，３００ｇ；ヘキサン／酢
酸エチル（２０／１）］によって精製して、無色油とし
て標記化合物２．１０ｇ（５６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１３．９，５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｍ），
６．９３（１Ｈ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），６．８５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ），３．８５
（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．
７１−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．３１（１
Ｈ，ｍ），２．１８−２．００（１Ｈ，ｍ）。Example 20 << 1- [3- [4- (2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclobutane-1-carboxamide >> 1-cyano-1- (3-methoxyphenyl) cyclobutane (3-methoxyphenyl) in DMSO (120 ml)
To a solution of acetonitrile (3.0 g, 20.0 mmol) was added 15-crown-5 (3 drops) and sodium hydride (60% by weight in mineral oil, 1.6 g) at room temperature, and the reaction mixture was added for 30 minutes. Stirred. Sodium iodide (3.6 g, 24 mmol) and 1,3-dibromopropane (8.0 g, 40 mmol) were added and the mixture was stirred overnight. 2N-HCl (50 ml) was added and the mixture was extracted with ether (100 ml × 2). The combined extracts were washed with water (100 ml × 2) and brine (100 ml) and dried (MgSO 4 )
And concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography [SiO 2 , 300 g; hexane / ethyl acetate (20/1)] to give 2.10 g (56%) of the title compound as a colorless oil. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.32 (1H, dd,
J = 13.9, 5.9 Hz), 7.00 (1H, m),
6.93 (1H, J = 2.2, 2.2 Hz), 6.85
(1H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 3.85
(3H, s), 2.90-2.77 (2H, m), 2.
71-2.58 (2H, m), 2.54-2.31 (1
H, m), 2.18-2.00 (1H, m).

【００９５】Ｂ．１−シアノ−１−（３−ヒドロキシフ
ェニル）シクロブタン 乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−シアノ−１−
（３−メトキシフェニル）シクロブタン（１．９３ｇ，
１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン中の
１．０Ｍボロントリブロマイド溶液（２２ｍｌ，２２ｍ
ｍｏｌ）を０℃で加え、そしてその混合物を同じ温度で
３０分間、次に室温で一晩撹拌した。その反応混合物を
水（１００ｍｌ）を加えることによって急冷し、そして
ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を
ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして真空条件下で濃縮して、明褐色油として標記
化合物１．７０ｇ（１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｍ），６．８３（１
Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９１−
２．７８（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．５３（２Ｈ，
ｍ），２．５２−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．２０−
１．９９（１Ｈ，ｍ）。B. 1-cyano-1- (3-hydroxyphenyl) cyclobutane 1-cyano-1- in dry dichloromethane (50 ml)
(3-methoxyphenyl) cyclobutane (1.93 g,
10 mmol) in a 1.0 M solution of boron tribromide in dichloromethane (22 ml, 22 m
mol) at 0 ° C. and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched by adding water (100 ml) and extracted with dichloromethane (50 ml × 2). Wash the organic phase with brine (50 ml) and dry (MgSO 4 )
And concentrated under vacuum to give 1.70 g (100%) of the title compound as a light brown oil. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.29 (1 H, d, J
= 1.8 Hz), 6.98 (1H, m), 6.83 (1
H, m), 6.78 (1H, br.s), 2.91-
2.78 (2H, m), 2.78-2.53 (2H,
m), 2.52-2.33 (1H, m), 2.20-
1.99 (1H, m).

【００９６】Ｃ．１−シアノ−１−［３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］シクロブタン（請求の範囲に記載の化合物） ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の、１−シアノ−１−（３−ヒド
ロキシフェニル）シクロブタン（１．７６ｇ，１０ｍｍ
ｏｌ）、塩酸４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンジルクロライド（２．１０ｇ，１０ｍｍｏ
ｌ）、及び炭酸カリウム（６．９０ｇ，５０ｍｍｏｌ）
の混合物を、８０℃で３時間一緒に撹拌した。水（２０
０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル／ベン
ゼン（２／１，１００ｍｌ×２）で抽出し、水（１００
ｍｌ×２）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮した。残さ
をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2，１５０ｇ；ジ
クロロメタン／メタノール（２０／１）］によって精製
して、明黄色油として標記化合物２．９０ｇ（８４％）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），７．４４−７．３０（３Ｈ，ｍ），
７．１３−６．８８（５Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，
ｓ），２．９３−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．７３−
２．５８（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．３０（４Ｈ，
ｍ），２．２０−２．００（１Ｈ，ｍ）。C. 1-cyano-1- [3- [4- (2-
Methyl imidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclobutane (compound as claimed) 1-cyano-1- (3-hydroxyphenyl) cyclobutane (1.76 g, 10 mm) in DMF (80 ml)
ol), 4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyl chloride hydrochloride (2.10 g, 10 mmol)
l) and potassium carbonate (6.90 g, 50 mmol)
Were stirred together at 80 ° C. for 3 hours. Water (20
0 ml) and the mixture was extracted with ethyl acetate / benzene (2/1, 100 ml × 2) and extracted with water (100 ml).
ml × 2), washed with brine (100 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography [SiO 2 , 150 g; dichloromethane / methanol (20/1)] to give 2.90 g (84%) of the title compound as a light yellow oil.
I got 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.60 (2H, d, J
= 8.2 Hz), 7.44-7.30 (3H, m),
7.13-6.88 (5H, m), 5.18 (2H,
s), 2.93-2.78 (2H, m), 2.73-
2.58 (2H, m), 2.52-2.30 (4H,
m), 2.20-2.00 (1H, m).

【００９７】Ｄ．１−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
ブタン−１−カルボキサミド ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の１−シアノ−１−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−シクロブタン（２．９０ｇ，８．４ｍ
ｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、３０％Ｈ2Ｏ2（２．
０ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ）を加えた。その
混合物を放置して室温まで温め、一晩撹拌し、次に６０
℃で６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、その混
合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。一緒
にした有機層を２Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×２）で抽出
し、そして水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で洗
浄した。水性酸性層を５Ｎ−ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）
で、ｐＨ＝９まで塩基性化し、そして酢酸エチル（１０
０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水
（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮して、白
色固体として粗製な生成物を得た。酢酸エチルからの再
結晶化処理により白色固体として標記化合物２．１３ｇ
（７０％）を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．３６−７．２９（３Ｈ，ｍ），
７．０８−６．８７（５Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），２．９１−２．７８
（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．
３８（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．１０（１Ｈ，ｍ），
１．９８−１．８２（１Ｈ，ｍ）。D. 1- [3- [4- (2-methylimida
Zol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclo
1-cyano-1- [3- [4-]-butane-1-carboxamide in DMSO (5 ml)
(2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy
[S] phenyl] -cyclobutane (2.90 g, 8.4 m
mol) is cooled to 0 ° C.TwoOTwo(2.
0 ml) and potassium carbonate (0.4 g) were added. That
The mixture is allowed to warm to room temperature, stirred overnight, and then
Stirred at C for 6 hours. Add water (100 ml) and mix
The compound was extracted with ethyl acetate (100 ml × 3). together
Extracted organic layer with 2N-HCl (100ml × 2)
And wash the aqueous layer with ethyl acetate (100 ml x 3)
Was cleaned. The aqueous acidic layer was washed with 5N-NaOH (150 ml)
Basify to pH = 9 and add ethyl acetate (10
0 ml × 3). Combine organic extracts with water
(100 ml), washed with brine (100 ml) and dried
Dry (MgSOFour) And concentrate under vacuum to a white
The crude product was obtained as a colored solid. From ethyl acetate
2.13 g of the title compound as a white solid by crystallization
(70%). 1 H NMR (CDClThree) Δ: 7.56 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.36-7.29 (3H, m),
7.08-6.87 (5H, m), 5.20 (2H, b
r. s), 5.12 (2H, s), 2.91-2.78
(2H, m), 2.56-2.42 (2H, m), 2.
38 (3H, s), 2.28-2.10 (1H, m),
1.98-1.82 (1H, m).

【００９８】[0098]

【実施例２１】《１−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
プロパン−１−カルボキサミド》１，３−ジブロモプロ
パンの代わりに、１，２−ジブロモエタンを用いること
以外は、１−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロブタン−
１−カルボキサミドに関して記載された手順（実施例２
０）に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．２８（３Ｈ，ｍ），
７．１２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．
８，０．７Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．
４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．
６８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．０６（２
Ｈ，ｍ）。Example 21 << 1- [3- [4- (2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclopropane-1-carboxamide >> Instead of 1,3-dibromopropane, 1,2-dibromopropane was used. Except for using dibromoethane, 1- [3- [4- (2-methylimidazole-
1-yl) benzyloxy] phenyl] cyclobutane-
Procedure described for 1-carboxamide (Example 2
The title compound was prepared according to 0). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.56 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.37-7.28 (3H, m),
7.12-7.07 (2H, m), 7.04 (1H,
d, J = 1.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.
5 Hz), 6.95 (1H, ddd, J = 8.1, 1.
8, 0.7 Hz), 5.80 (1H, br.s), 5.
42 (1H, br.s), 2.38 (3H, s), 1.
68-1.56 (2H, m), 1.17-1.06 (2
H, m).

【００９９】[0099]

【実施例２２】《４−［５−フルオロ−３−［２−フル
オロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》 Ａ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボン酸 エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレートの代わりに、エチル４−［３−（ベンジ
ルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
を用いること以外は、実施例４に記載の手順に従って標
記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４９−７．２９（５
Ｈ，ｍ），６．８７−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．７４
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，２．２，９．９Ｈｚ），
６．６２（１Ｈ，ｄ，２．２，２．２，１０．３Ｈ
ｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．００−３．８５（２
Ｈ，ｍ），３．７０−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．５２
−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．８５（２Ｈ，
ｍ）。Example 22 << 4- [5-Fluoro-3- [2-fluoro-4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H- Pyran-4-carboxamide >> 4- [3- (benzyloxy) -5-fluorophenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid ethyl 4- [5-fluoro-3- [4- (2- Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl]-
Instead of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate, ethyl 4- [3- (benzyloxy) -5-fluorophenyl] -3,4,5,6
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 4, except using -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.49-7.29 (5
H, m), 6.87-6.80 (1H, m), 6.74
(1H, ddd, J = 1.8, 2.2, 9.9 Hz),
6.62 (1H, d, 2.2, 2.2, 10.3H
z), 5.02 (2H, s), 4.00-3.85 (2
H, m), 3.70-3.50 (2H, m), 2.52
-2.38 (2H, m), 2.04-1.85 (2H,
m).

【０１００】Ｂ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−
フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）−ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸の代わりに、４−［３−（ベンジルオキシ）−５−
フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いること以外は、実
施例５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４８−７．３１（５
Ｈ，ｍ），６．８２−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．７１
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８，９．９Ｈｚ），
６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，１０．
３Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０４（２
Ｈ，ｓ），３．８５−３．７０（４Ｈ．ｍ），２．４０
−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．９５（２Ｈ，
ｍ）。B. 4- [3- (benzyloxy) -5-
Fluorophenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-
2H-pyran-4-carboxamide 4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) -benzyloxy] phenyl] -3,
Instead of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid, 4- [3- (benzyloxy) -5-
Fluorophenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 5, except that 2H-pyran-4-carboxylic acid was used. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.48-7.31 (5
H, m), 6.82-6.76 (1H, m), 6.71.
(1H, ddd, J = 1.8, 1.8, 9.9 Hz),
6.65 (1H, ddd, J = 2.2, 2.2, 10.
3Hz), 5.23 (2H, brs), 5.04 (2
H, s), 3.85-3.70 (4H.m), 2.40
-2.26 (2H, m), 2.10-1.95 (2H,
m).

【０１０１】Ｃ．４−［５−フルオロ−３−ヒドロキシ
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド エチル４−（５−フルオロ−３−ベンジルオキシフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボキシレートの代わりに、４−［５−フルオロ
−３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを
用いること以外は、実施例２Ｇに記載の手順に従って標
記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．３２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．７５−６．４５（３Ｈ，ｍ），６．１３（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９
０−３．５８（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．３０（２
Ｈ，ｍ），２．１０−１．９０（２Ｈ，ｍ）。C. 4- [5-fluoro-3-hydroxyphenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide ethyl 4- (5-fluoro-3-benzyloxyphenyl) -3,4,5 , 6-Tetrahydro-2H-pyran-
Instead of 4-carboxylate, 4- [5-fluoro-3- (benzyloxy) phenyl] -3,4,5,6
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 2G, except using -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.32 (1H, br)
s), 6.75-6.45 (3H, m), 6.13 (1
H, br s), 5.83 (1H, br s), 3.9
0-3.58 (4H, m), 2.47-2.30 (2
H, m), 2.10-1.90 (2H, m).

【０１０２】Ｄ．４−［５−フルオロ−３−［２−フル
オロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド 実施例２Ｈに記載の手順に従って、４−（５−フルオロ
−３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−カルボキサミドと、塩酸２−フ
ルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベ
ンジルクロライドとを反応させて、４１％の収率で白色
粉末として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．２０−６．９８（４
Ｈ，ｍ），６．８９−６．６０（３Ｈ，ｍ），５．４１
（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），３．９０
−３．７０（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．２８（５Ｈ，
ｍ），２．１４−１．９８（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ν：３３１０，３１６５，１６８７，１６１９，１
５９０，１５１９，１４５６，１４１５。D. 4- [5-fluoro-3- [2-fluoro-4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide Following the procedure described in Example 2H, 4- (5-fluoro-3-hydroxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-carboxamide and 2-fluoro-4- (2-methylimidazole hydrochloride -1-yl) benzyl chloride to give the title compound as a white powder in 41% yield. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.63 (1H, dd,
J = 7.7, 8.1 Hz), 7.20-6.98 (4
H, m), 6.89-6.60 (3H, m), 5.41
(2H, brs), 5.14 (2H, s), 3.90
-3.70 (4H, m), 2.46-2.28 (5H,
m), 2.14-1.98 (2H, m). IR (KB
r) ν: 3310, 3165, 1687, 1619, 1
590, 1519, 1456, 1415.

【０１０３】[0103]

【実施例２３】《４−［２，５−ジフルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−カルボキサミド》 Ａ．Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，５−ジ
フルオロフェノール ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，５−ジフルオロフェノー
ル（１５．１ｇ，１１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、
氷冷しながら水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱油中分
散；５．１３ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間
撹拌した後に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド（１７．５ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、更に
１時間撹拌し続けた。その混合物を水（２００ｍｌ）中
に注ぎ、そしてエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。抽
出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、蒸発によって溶媒を除去して、無色の油
として標記化合物２６．６５ｇ（９４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．０５−６．９１（１
Ｈ，ｍ），６．７０−６．５２（２Ｈ，ｍ），１．００
（９Ｈ，ｓ），０．２０１（３Ｈ，ｓ），０．１９７
（３Ｈ，ｓ）。Example 23 << 4- [2,5-difluoro-3- [4
-(2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H
-Pyran-4-carboxamide >> O-tert-butyldimethylsilyl-2,5-difluorophenol To a stirred solution of 2,5-difluorophenol (15.1 g, 116 mmol) in DMF (100 ml),
Sodium hydride (60% w / w dispersion in mineral oil; 5.13 g, 139 mmol) was added with ice cooling. After stirring for 30 minutes, tert-butyldimethylsilyl chloride (17.5 g, 0.116 mmol) was added, and stirring was continued for another hour. The mixture was poured into water (200ml) and extracted with ether (300ml). The extract was washed with brine (200 ml), dried (sodium sulfate) and the solvent was removed by evaporation to give 26.65 g (94%) of the title compound as a colorless oil. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.05-6.91 (1
H, m), 6.70-6.52 (2H, m), 1.00
(9H, s), 0.201 (3H, s), 0.197
(3H, s).

【０１０４】Ｂ．３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド １．０Ｍｓｅｃ−ＢｕＬｉ溶液（２１．５ｍｌ，２１．
５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＯ−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル−２，５−ジフルオロフェノー
ル（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の−７８℃で撹拌した溶
液に滴下した。０．５時間後に、温度を−７０℃以下に
維持しながらＤＭＦ（１．９ｍｌ，２４．６ｍｍｏｌ）
を滴下した。３０分後に、その混合物を放置し、３０分
かけて室温まで温めた。その混合物に３Ｎ−ＨＣｌ（３
０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌を続けた。その混合物を
エーテル（１００ｍｌ）で抽出し、そしてその抽出物を
水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして蒸発した。その残さ
を、ｎ−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）で処理して、無色の油として標記化合物
３．５６ｇ（６４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．３１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．９３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
３．３，４．４，７．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝３．３，７．０，９．２Ｈｚ），１．０２（９
Ｈ，ｓ），０．２４５（３Ｈ，ｓ），０．２４０（３
Ｈ，ｓ）。B. 3-tert-butyldimethylsilyloxy-2,5-difluorobenzaldehyde 1.0 Msec-BuLi solution (21.5 ml, 21.
5 mmol) with O-tert in THF (20 ml).
-Butyldimethylsilyl-2,5-difluorophenol (5.0 g, 20 mmol) was added dropwise to a stirred solution at -78 ° C. After 0.5 hour, DMF (1.9 ml, 24.6 mmol) while maintaining the temperature below -70 ° C.
Was added dropwise. After 30 minutes, the mixture was allowed to warm to room temperature over 30 minutes. The mixture was added to 3N-HCl (3
0 ml) was added and stirring continued for 30 minutes. The mixture was extracted with ether (100 ml) and the extract was washed with water (100 ml), brine (100 ml),
Dry (sodium sulfate) and evaporate. The residue was subjected to column chromatography (silica gel) eluting with n-hexane to give 3.56 g (64%) of the title compound as a colorless oil. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.31 (1H, d,
J = 2.93 Hz), 7.12 (1H, ddd, J =
3.3, 4.4, 7.7 Hz), 6.89 (1H, dd)
d, J = 3.3, 7.0, 9.2 Hz), 1.02 (9
H, s), 0.245 (3H, s), 0.240 (3
H, s).

【０１０５】Ｃ．２，５−ジフルオロ−３−メトキシベ
ンズアルデヒド フッ化カリウム（７．７９ｇ，１３４ｍｍｏｌ）及びヨ
ードメタン（４．９８ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
（１００ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１
９．４５ｇ，６７ｍｍｏｌ）の撹拌した室温の溶液に加
えた。５時間後にその混合物を水（１００ｍｌ）中に注
ぎ、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出
物を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして蒸発した。そ
の残さを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１０）で溶
離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によっ
て精製して、白色固体として標記化合物８．５８ｇ（７
４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．３５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．９３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２．９，４．０，７．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２．９，６．６，９．５Ｈｚ），３．９４（３
Ｈ，ｓ）。C. 2,5-difluoro-3-methoxybenzaldehyde potassium fluoride (7.79 g, 134 mmol) and iodomethane (4.98 ml, 80 mmol) were added to DMF
3-tert-butyldimethylsilyloxy-2,5-difluoro-benzaldehyde (1
9.45 g, 67 mmol). After 5 hours, the mixture was poured into water (100ml) and extracted with ethyl acetate (200ml). The extract was washed with water (100ml), brine (100ml), dried (magnesium sulfate) and evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel), eluting with ethyl acetate / n-hexane (1/10) to give 8.58 g of the title compound as a white solid (7.
4%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.35 (1H, d,
J = 2.93 Hz), 7.08 (1H, ddd, J =
2.9, 4.0, 7.3 Hz), 6.94 (1H, dd)
d, J = 2.9, 6.6, 9.5 Hz), 3.94 (3
H, s).

【０１０６】Ｄ．２，５−ジフルオロ−３−メトキシベ
ンジルアルコール 水素化ホウ素ナトリウム（２．８３ｇ，７４．７ｍｍｏ
ｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中の２，５−ジフル
オロ−３−メトキシベンズアルデヒド（８．５７ｇ，４
９．８ｍｍｏｌ）の撹拌した室温の溶液に加えた。３０
分後に、その混合物を濃縮し、残さをエーテル（３００
ｍｌ）で希釈し、そして水（２００ｍｌ）、１０％クエ
ン酸（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、ブライン（２
００ｍｌ）で順々に洗浄し、そして硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を除去して、白色固体として標記化合
物８．２６ｇ（９５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．８０−６．６９（２
Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，
ｓ），２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。D. 2,5-difluoro-3-methoxybenzyl alcohol sodium borohydride (2.83 g, 74.7 mmol
l) was converted to 2,5-difluoro-3-methoxybenzaldehyde (8.57 g, 4) in ethanol (100 ml).
9.8 mmol) to a stirred, room temperature solution. 30
After minutes, the mixture was concentrated and the residue was washed with ether (300
and water (200 ml), 10% citric acid (200 ml), water (200 ml), brine (2 ml).
00 ml) and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent gave 8.26 g (95%) of the title compound as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.80-6.69 (2
H, m), 4.74 (2H, s), 3.86 (3H,
s), 2.14 (1H, br s).

【０１０７】Ｅ．２，５−ジフルオロ−３−メトキシフ
ェニルアセトニトリル ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，５−ジフルオロ
−３−メトキシベンジルアルコール（８．２６ｇ，４
７．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド（９．９５ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（７．３０ｍｌ，５２．２ｍｍｏ
ｌ）を室温で加えた。３．５時間後に、その混合物を水
（２００ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテル（２００ｍ
ｌ）で抽出した。その抽出物をブライン（２００ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして蒸発し
た。その残さにＤＭＳＯ（２００ｍｌ）及びシアン化ナ
トリウム（３．４８ｇ，７１ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を２時間撹拌し、次に水（２００ｍｌ）中に
注ぎ、そしてエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。その
抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で
洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を
除去して、赤色油として標記化合物５．９１ｇ（６３
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．８０−６．６５（２
Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝０．７４Ｈｚ）。E. 2,5-difluoro-3-methoxyphenylacetonitrile 2,5-difluoro-3-methoxybenzyl alcohol (8.26 g, 4 in dichloromethane (100 ml))
7.4 mmol) into a stirred solution of p-toluenesulfonyl chloride (9.95 g, 52.2 mmol) and triethylamine (7.30 ml, 52.2 mmol).
l) was added at room temperature. After 3.5 hours, the mixture was poured into water (200 ml) and ether (200 m
Extracted in l). Extract the extract with brine (200ml)
, Dried (magnesium sulfate) and evaporated. DMSO (200 ml) and sodium cyanide (3.48 g, 71 mmol) were added to the residue. The resulting mixture was stirred for 2 hours, then poured into water (200ml) and extracted with ether (300ml). The extract was washed with water (100ml), brine (100ml) and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed and 5.91 g of the title compound as a red oil (63
%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.80-6.65 (2
H, m), 3.89 (3H, s), 3.76 (2H,
d, J = 0.74 Hz).

【０１０８】Ｆ．メチル２，５−ジフルオロ−３−メト
キシフェニルアセテート エチレングリコール（１５０ｍｌ）中の２，５−ジフル
オロ−３−メトキシフェニルアセトニトリル（５．９２
ｇ，３０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化カリウム
（８５％；３．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混
合物を１２０℃で１時間加熱し、次に、その混合物を水
（１００ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテル（１００ｍ
ｌ）で洗浄した。水性層を６Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）で
酸性化し、そしてエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。
抽出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして蒸発した。得
られた固体をメタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、そ
してその溶液に濃硫酸（２ｍｌ）を加えた。得られた混
合物を１時間還流加熱し、冷却し、そして真空条件下で
濃縮した。残さをエーテル（１００ｍｌ）中に溶解し、
水（１００ｍｌ），水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０
０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去して、黄色油
として標記化合物３．８０ｇ（５９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．７０−６．５０（２
Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，
ｓ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ）。F. Methyl 2,5-difluoro-3-methoxyphenylacetate 2,5-difluoro-3-methoxyphenylacetonitrile (5.92) in ethylene glycol (150 ml)
g, 30 mmol) was added potassium hydroxide (85%; 3.0 g, 45 mmol). The mixture was heated at 120 ° C. for 1 hour, then the mixture was poured into water (100 ml) and ether (100 m
Washed in l). The aqueous layer was acidified with 6N HCl (10 ml) and extracted with ether (200 ml).
The extract was washed with water (50ml), brine (50ml), dried (magnesium sulfate) and evaporated. The resulting solid was dissolved in methanol (200 ml) and concentrated sulfuric acid (2 ml) was added to the solution. The resulting mixture was heated at reflux for 1 hour, cooled and concentrated under vacuum. Dissolve the residue in ether (100 ml)
Water (100 ml), aqueous saturated sodium bicarbonate (10
0 ml), brine (100 ml) and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent gave 3.80 g (59%) of the title compound as a yellow oil. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.70-6.50 (2
H, m), 3.87 (3H, s), 3.72 (3H,
s), 3.65 (2H, d, J = 1.84 Hz).

【０１０９】Ｇ．メチル４−（２，５−ジフルオロ−３
−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
ピラン−４−カルボキシレート エチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルアセ
テートの代わりに、メチル２，５−ジフルオロ−３−メ
トキシフェニルアセテートを用いること以外は、実施例
２Ｆに記載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．７１−６．５９（２
Ｈ，ｍ），３．９３−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．８６
（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．
３２（２Ｈ，ｍ），２．１４−１．９６（２Ｈ，ｍ）。G. Methyl 4- (2,5-difluoro-3
-Methoxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydropyran-4-carboxylate Use of methyl 2,5-difluoro-3-methoxyphenyl acetate instead of ethyl 3-benzyloxy-5-fluorophenyl acetate Otherwise, the title compound was prepared according to the procedure described in Example 2F. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.71-6.59 (2
H, m), 3.93-3.73 (4H, m), 3.86
(3H, s), 3.75 (3H, s), 2.45-2.
32 (2H, m), 2.14-1.96 (2H, m).

【０１１０】Ｈ．メチル４−（２，５−ジフルオロ−３
−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロピラン−４−カルボキシレート メチル１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ）シクロペ
ント−３−エン−１−カルボキシレートの代わりに、メ
チル４−（２，５−ジフルオロ−３−メトキシフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボキシレートを用いること以外は、実施例１４
Ｃに記載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．８０−６．５０（２
Ｈ，ｍ），３．９６−３．６８（７Ｈ，ｍ），２．４９
−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．１６−１．９５（２Ｈ，
ｍ）。H. Methyl 4- (2,5-difluoro-3
-Hydroxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydropyran-4-carboxylate Instead of methyl 1- (3-fluoro-5-hydroxy) cyclopent-3-en-1-carboxylate, methyl 4- ( 2,5-difluoro-3-methoxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
Example 14 except using 4-carboxylate
The title compound was prepared according to the procedure described in C. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.80-6.50 (2
H, m), 3.96-3.68 (7H, m), 2.49.
-2.32 (2H, m), 2.16-1.95 (2H,
m).

【０１１１】Ｉ．メチル４−［２，５−ジフルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（請求の範囲に
記載の化合物） 実施例２Ｈに記載の手順に従って、メチル４−（２，５
−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３，４，
５，６−テトラヒドロピラン−４−カルボキシレート
と、塩酸４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベ
ンジルクロライドとを反応させて、４９％の収率で黄色
油として標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９０−６．４５
（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．９５−３．
６２（７Ｈ，ｍ），２．５０−２．３０（５Ｈ，ｍ），
２．１６−１．９４（２Ｈ，ｍ）。I. Methyl 4- [2,5-difluoro-3
-[4- (2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (compound as claimed) Example 2H The methyl 4- (2,5
-Difluoro-3-hydroxyphenyl) -3,4.
The reaction of 5,6-tetrahydropyran-4-carboxylate with 4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyl chloride hydrochloride gave the title compound as a yellow oil in 49% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.57 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4H)
z), 7.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.0
1 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.90-6.45
(2H, m), 5.13 (2H, s), 3.95-3.
62 (7H, m), 2.50-2.30 (5H, m),
2.16-1.94 (2H, m).

【０１１２】Ｊ．４−［２，５−ジフルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−カルボキサミド エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレートの代わりに、メチル４−［２，５−ジフ
ルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−カルボキシレートを用い
ること以外は、実施例４及び実施例５に記載の手順に従
って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８２−６．６９
（２Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１５
（２Ｈ，ｓ），４．００−３．７０（４Ｈ，ｍ），２．
５０−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．２２−２．０２（２
Ｈ，ｍ）。J. 4- [2,5-difluoro-3- [4
-(2-Methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H
-Pyran-4-carboxamide ethyl 4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] phenyl]-
Instead of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate, methyl 4- [2,5-difluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) benzyloxy] Phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 4-carboxylate, except that the title compound was prepared according to the procedure described in Example 4 and Example 5. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.56 (2H, d, J
= 8.43 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4H)
z), 7.04 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.0
1 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.82-6.69
(2H, m), 5.40 (2H, brs), 5.15
(2H, s), 4.00-3.70 (4H, m), 2.
50-2.30 (5H, m), 2.22-2.02 (2
H, m).

【０１１３】[0113]

【実施例２４】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルスルホニル］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド》酢酸（１２ｍｌ）中の４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド（実施例８，１．６２ｇ，
４．００ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（水中３０％，５．
０ｍｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌し、次に還流
温度で２時間加熱した。その反応混合物を、水性飽和Ｎ
ａＨＣＯ3（５０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル
（３００ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした有機抽出物
をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして真空条件下で濃縮して、淡黄色固体と
して標記化合物１．６８ｇ（定量的）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．１０−８．０１（３
Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），７．４７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ），５．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９１−３．７
０（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４８−
２．３８（２Ｈ，ｍ），２．１２−１．９９（２Ｈ，
ｍ）。Example 24 << 4- [3- [4- (2-Methylimidazol-1-yl) phenylsulfonyl] phenyl]-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4- [3- [4-] acetic acid (12 ml).
(2-methylimidazol-1-yl) phenylthio]
Phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (Example 8, 1.62 g,
4.00 mmol) and hydrogen peroxide (30% in water, 5.
0 ml) was stirred at room temperature for 12 hours and then heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture is washed with aqueous saturated N
Poured into aHCO 3 (50 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml × 2). The combined organic extracts were washed with brine (100ml) and dried (MgS
O 4 ) and concentrated under vacuum to give 1.68 g (quantitative) of the title compound as a pale yellow solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.10-8.01 (3
H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.7 Hz),
7.68 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.57 (1
H, dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 7.47 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J =
1.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.5H)
z), 5.42 (2H, br.s), 3.91-3.7
0 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.48-
2.38 (2H, m), 2.12-1.99 (2H,
m).

【０１１４】[0114]

【実施例２５】《４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニ
ルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン ＤＭＳＯ（２４０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロフェニ
ルアセトニトリル（２４．２ｇ，０．１５８ｍｏｌ）の
溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱油中分散，
１３．３ｇ，０．３３２ｍｏｌ）を、１０分間かけて、
少量ずつ加えた。その反応混合物を室温で４０分間撹拌
し、次にビス−（２−クロロエチル）エーテル（２４．
９ｇ，０．１７４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして更
に１時間撹拌を続けた。反応混合物を水（５００ｍｌ）
中に注ぎ、そしてその混合物を酢酸エチル−トルエン混
合物［２：１（ｖ／ｖ），４００ｍｌ×３］で抽出し
た。一緒にした抽出物を水性２Ｎ−ＨＣｌ（３００ｍ
ｌ）、水（３００ｍｌ）、及びブライン（３００ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして１００ｍｌま
で濃縮した。沈殿した固体を収集し、そして冷Ｅｔ2Ｏ
（５０ｍｌ）で洗浄して、灰白色固体として標記化合物
２６．３ｇ（７１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ：７．１５−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８９
−６．７８（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．０５（２Ｈ，
ｍ），３．９８−３．８０（２Ｈ，ｍ），２．２０−
１．９６（４Ｈ，ｍ）。Example 25 << 4-cyano-4- [5-fluoro-3
-[4- (2-Methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-
2H-Pyran >> A. 4-cyano-4- (3,5-difluorophenyl)
-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran To a solution of 3,5-difluorophenylacetonitrile (24.2 g, 0.158 mol) in DMSO (240 ml) was added sodium hydride (60% w / w mineral oil). Medium dispersion,
13.3 g, 0.332 mol) over 10 minutes,
Added in small portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 40 minutes, then bis- (2-chloroethyl) ether (24.
(9 g, 0.174 mol) was added slowly and stirring was continued for another hour. The reaction mixture was washed with water (500 ml)
And the mixture was extracted with an ethyl acetate-toluene mixture [2: 1 (v / v), 400 ml × 3]. The combined extracts were combined with aqueous 2N HCl (300 m
l), water (300 ml), and brine (300 ml)
, Dried (MgSO 4 ) and concentrated to 100 ml. The precipitated solid is collected and cold Et 2 O
(50 ml) to give 26.3 g (71%) of the title compound as an off-white solid. 1 H-NMR (CDC
l 3 ) δ: 7.15-7.00 (2H, m), 6.89
−6.78 (1H, m), 4.20−4.05 (2H,
m), 3.98-3.80 (2H, m), 2.20-
1.96 (4H, m).

【０１１５】Ｂ．４−シアノ−４−（５−フルオロ−３
−メチルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６５％ｗ／
ｗ鉱油中分散，２７３ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）の撹拌し
た懸濁液に、透明な溶液となるまでメタンチオールを通
気した。４−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（１．６５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られ
た混合物を１００℃で２２時間加熱し、冷却し、そして
水（１００ｍｌ）中に注いだ。その混合物をＥｔ2Ｏ
（１００ｍｌ）で抽出し、そして抽出物を、水（１００
ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥
（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を除去して、黄褐色油として
標記化合物１．８７ｇ（定量的）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０−７．１２（１
Ｈ，ｍ），６．９６−６．８５（２Ｈ，ｍ），４．１６
−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８１（２Ｈ，
ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．９８（４
Ｈ，ｍ）。B. 4-cyano-4- (5-fluoro-3
-Methylthiophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran Sodium hydride (65% w /
Methanethiol was bubbled through the stirred suspension of (w. dispersion in mineral oil, 273 mg, 7.4 mmol) until a clear solution was obtained. 4-Cyano-4- (3,5-difluorophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1.65 g, 7.4 mmol) is added and the resulting mixture is dried at 100 ° C for 22 hours. Heat for an hour, cool, and pour into water (100 ml). The mixture is treated with Et 2 O
(100 ml) and extract was extracted with water (100 ml).
ml), brine (100 ml) and dried (MgSO 4 ). Removal of the solvent gave 1.87 g (quantitative) of the title compound as a tan oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.20 to 7.12 (1
H, m), 6.96-6.85 (2H, m), 4.16.
-4.04 (2H, m), 3.79-3.81 (2H,
m), 2.51 (3H, s), 2.20-1.98 (4
H, m).

【０１１６】Ｃ．４−シアノ−４−（５−フルオロ−３
−メチルスルフィニルフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン ４−シアノ−４−（３−メチルチオフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、
４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メチルチオフェ
ニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
を用いること以外は、実施例８Ｄに記載の手順に従って
標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６０−７．５４（１
Ｈ，ｍ），７．４１−７．３０（２Ｈ，ｍ），４．２０
−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．８１（２Ｈ，
ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．０１（４
Ｈ，ｍ）。C. 4-cyano-4- (5-fluoro-3
-Methylsulfinylphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 4-cyano-4- (3-methylthiophenyl) -3,
Instead of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran,
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 8D, except using 4-cyano-4- (5-fluoro-3-methylthiophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.60-7.54 (1
H, m), 7.41-7.30 (2H, m), 4.20.
-4.15 (2H, m), 3.98-3.81 (2H,
m), 2.78 (3H, s), 2.25-2.01 (4
H, m).

【０１１７】Ｄ．４−シアノ−４−（５−フルオロ−３
−メルカプトフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン ４−シアノ−４−（３−メチルスルフィニルフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わ
りに、４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メチルス
ルフィニルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例８Ｅに記載
の手順に従って標記化合物を調製した。 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−６．８９（３Ｈ，ｍ），
４．１８−４．００（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．７８
（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．９２（４Ｈ，ｍ）。D. 4-cyano-4- (5-fluoro-3
-Mercaptophenyl) -3,4,5,6-tetrahydride
B-2H-pyran 4-cyano-4- (3-methylsulfinylphenyl)
-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran
In addition, 4-cyano-4- (5-fluoro-3-methyls
Rufinylphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro
Except for using -2H-pyran, as described in Example 8E
The title compound was prepared according to the procedure. 1H-NMR
(CDClThree) Δ: 7.46-6.89 (3H, m),
4.18-4.00 (2H, m), 3.96-3.78
(2H, m), 2.20-1.92 (4H, m).

【０１１８】Ｅ．４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニ
ルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン ４−シアノ−４−（３−メルカプトフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、
４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェ
ニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
を用いること以外は、実施例８Ｆに記載の手順に従って
標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７５−６．８９（９
Ｈ，ｍ），４．１５−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９６
−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．
１８−１．９８（４Ｈ，ｍ）。E. 4-cyano-4- [5-fluoro-3
-[4- (2-Methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-
2H-pyran 4-cyano-4- (3-mercaptophenyl) -3,
Instead of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran,
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 8F, except using 4-cyano-4- (5-fluoro-3-mercaptophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.75 to 6.89 (9
H, m), 4.15-4.04 (2H, m), 3.96
-3.81 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.
18-1.98 (4H, m).

【０１１９】[0119]

【実施例２６】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボキサミド》ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍ
ｌ）中の４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン（実施例２５，１．７１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の
溶液に、粉末状水酸化カリウム（８５％，８６０ｍｇ，
１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度で
４時間加熱し、冷却し、そして真空条件下で濃縮した。
水（５０ｍｌ）を加え、そしてろ過によって沈殿物を収
集し、そして酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。真空条件
下で乾燥して、黄色粉末として標記化合物５６０ｍｇ
（３１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５０（４Ｈ，ｓ），
７．３２（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２
０−６．９８（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），
３．８０−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．２６
（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．２０（５Ｈ，ｍ），１．
８８−１．６７（２Ｈ，ｍ）。EXAMPLE 26 << 4- [5-Fluoro-3- [4- (2
-Methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> tert-butanol (20 m
4-cyano-4- [5-fluoro-3- [4-
(2-methylimidazol-1-yl) phenylthio]
Phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (Example 25, 1.71 g, 4.36 mmol) was added to a powdered potassium hydroxide (85%, 860 mg,
13 mmol) was added. The resulting mixture was heated at reflux for 4 hours, cooled and concentrated under vacuum.
Water (50 ml) was added and the precipitate was collected by filtration and washed with 50 ml of ethyl acetate. Dry under vacuum to give 560 mg of the title compound as a yellow powder.
(31%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.50 (4H, s),
7.32 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.2
0-6.98 (3H, m), 6.92 (1H, s),
3.80-3.62 (2H, m), 3.52-3.26
(2H, m), 2.47-2.20 (5H, m), 1.
88-1.67 (2H, m).

【０１２０】[0120]

【実施例２７】《４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−（２−メチルピロール−１−イル）フェニルア
イオダイド ４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルアイオダイ
ド（ＥＰ第４８８６０２Ａ１号公報）の方法と同様の方
法で、２−メチルピロール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１
９５６，２１，９１８．）から標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．１
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，
ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）。EXAMPLE 27 << 4-cyano-4- [5-fluoro-3
-[4- (2-Methyl-1H-pyrrol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran >> 4- (2-Methylpyrrole-1-yl) phenyl iodide In a manner similar to that of 4- (pyrrole-1-ylmethyl) phenyl iodide (EP-488602A1), 2-methylpyrrole (J. Org) is used. Chem.
956, 21, 918. ) To give the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.75 (2H, d, J
= 8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5H)
z), 6.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.1
9 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.04 (1H,
s), 2.20 (3H, s).

【０１２１】Ｂ．４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルア
イオダイドの代わりに、４−（２−メチルピロール−１
−イル）フェニルアイオダイドを用いること以外は、実
施例２５Ｅに記載の手順に従って標記化合物を調製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．０５−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．９５−
６．８７（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．７７（１Ｈ，
ｍ），６．２３−６．２０（１Ｈ，ｍ），５．３０（１
Ｈ，ｓ），４．１１−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．９３
−３．８２（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ）。B. 4-cyano-4- [5-fluoro-3
-[4- (2-Methyl-1H-pyrrol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 4- (2-methylimidazol-1-yl) phenyl iodide Instead of 4- (2-methylpyrrole-1)
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 25E, except using -yl) phenyl iodide. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.50 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 7.33 (2H, d.J = 8.8H)
z), 7.05-6.99 (1H, m), 6.95-
6.87 (2H, m), 6.79-6.77 (1H,
m), 6.23-6.20 (1H, m), 5.30 (1
H, s), 4.11-4.05 (4H, m), 3.93.
-3.82 (4H, m), 2.25 (3H, s).

【０１２２】[0122]

【実施例２８】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド》４−シアノ−４−［５−フ
ルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−
［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外
は、実施例２６に記載の手順に従って標記化合物を調製
した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４７（４Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１７．７，８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，
ｓ），７．１８−６．９６（４Ｈ，ｍ），６．８８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１２−６．０８（１
Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），３．７３−３．６８
（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．２９（２Ｈ，ｍ），２．
３９−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），
１．７７−１．７２（２Ｈ，ｍ）。EXAMPLE 28 << 4- [5-Fluoro-3- [4- (2
-Methyl-1H-pyrrol-1-yl) phenylthio]
Phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4-cyano-4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl ] Instead of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran, 4-cyano-4-
[5-Fluoro-3- [4- (2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,4
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 26, except using 5,6-tetrahydro-2H-pyran. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.47 (4H, d
d, J = 17.7, 8.4 Hz), 7.30 (1H,
s), 7.18-6.96 (4H, m), 6.88 (1
H, t, J = 2.8 Hz), 6.12-6.08 (1
H, m), 5.99 (1H, s), 3.73-3.68.
(2H, m), 3.48-3.29 (2H, m), 2.
39-2.33 (2H, m), 2.19 (3H, s),
1.77-1.72 (2H, m).

【０１２３】[0123]

【実施例２９】《（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２
−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、及び（２ＳＲ，４Ｓ
Ｒ）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン》 Ａ．１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパン アセトン（１００ｍｌ）中の２−［２−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）エトキシ］プロピルｐ−トルエンス
ルホネート（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ １ １９７９，１０２９．；５．７ｇ，１
３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１２ｇ，８０ｍ
ｍｏｌ）の混合物を還流温度で２４時間加熱した。その
混合物を冷却し、真空条件下で濃縮し、そして水（２０
０ｍｌ）を加えた。その混合物をＥｔ2Ｏ（３００ｍ
ｌ）で抽出し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、そし
て乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を除去して、黄色油と
して標記化合物４．３ｇ（９５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８７−３．４２（３
Ｈ，ｍ），３．３２−３．１０（４Ｈ，ｍ），１．３０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。Embodiment 29 << (2SR, 4RS) -4-cyano-2
-Methyl-4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5
6-tetrahydro-2H-pyran, and (2SR, 4S
R) -4-cyano-2-methyl-4- [3- [4- (2
-Methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran >> 1-Iodo-2- (2-iodoethoxy) propane 2- [2- (p-toluenesulfonyloxy) ethoxy] propyl p-toluenesulfonate (J. Chem. Soc., Perkin) in acetone (100 ml)
Trans 1 1979, 1029. 5.7 g, 1
3 mmol) and sodium iodide (12 g, 80 m
mol) was heated at reflux for 24 hours. The mixture was cooled, concentrated under vacuum and water (20
0 ml) was added. The mixture was mixed with Et 2 O (300 m
1), washed with brine (200 ml) and dried (MgSO 4 ). Removal of the solvent afforded 4.3 g (95%) of the title compound as a yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 3.87-3.42 (3
H, m), 3.32-3.10 (4H, m), 1.30.
(3H, d, J = 5.9 Hz).

【０１２４】Ｂ．（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４
−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、及び（２ＳＲ，４Ｓ
Ｒ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン ３，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル及びビス−
（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、３−ヨード
フェニルアセトニトリル及び１−ヨード−２−（２−ヨ
ードエトキシ）プロパンを用いること以外は、実施例２
５Ａに記載の手順に従って標記化合物を調製した。この
ジアステレオマーを、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって分離して、極性の少ない異性体、すなわち
（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフ
ェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン１．４６ｇ（３８％）；及びより極性が
強い異性体、すなわち（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ
−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１．３１ｇ（３４
％）を得た。（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフ
ェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン： 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８０（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），７．７４−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５２−
７．３９（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．９，７．９Ｈｚ），４．２０−４．０８（１Ｈ，
ｍ），４．０３−３．８４（２Ｈ，ｍ），２．１６−
１．９７（３Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．６，１１．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ）。（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフ
ェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン： 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９０−７．４０（２
Ｈ，ｍ），７．６７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３２
−７．１２（１Ｈ，ｍ），４．０６−３．８８（１Ｈ，
ｍ），３．６９−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．６２−
２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．００（１Ｈ，
ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。B. (2SR, 4RS) -4-cyano-4
-(3-Iodophenyl) -2-methyl-3,4,5
6-tetrahydro-2H-pyran, and (2SR, 4S
R) -4-cyano-4- (3-iodophenyl) -2-
Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 3,5-difluorophenylacetonitrile and bis-
3-Iodo instead of (2-chloroethyl) ether
Phenylacetonitrile and 1-iodo-2- (2-yo
Example 2 except that deethoxy) propane was used.
The title compound was prepared according to the procedure described in 5A. this
Diastereomers are analyzed by silica gel column chromatography.
To separate the less polar isomers,
(2SR, 4RS) -4-cyano-4- (3-iodoff
Enyl) -2-methyl-3,4,5,6-tetrahydro
1.46 g (38%) of -2H-pyran; and more polar
Strong isomer, ie (2SR, 4SR) -4-cyano
-4- (3-Iodophenyl) -2-methyl-3,4,
1.31 g of 5,6-tetrahydro-2H-pyran (34
%).(2SR, 4RS) -4-cyano-4- (3-iodoff
Enyl) -2-methyl-3,4,5,6-tetrahydro
-2H-pyran: 1 H-NMR (CDClThree) Δ: 7.80 (1H, br.
s), 7.74-7.64 (1H, m), 7.52-
7.39 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J =
7.9, 7.9 Hz), 4.20-4.08 (1H,
m), 4.03-3.84 (2H, m), 2.16
1.97 (3H, m), 1.69 (1H, dd, J = 1
3.6, 11.0 Hz), 1.28 (3H, d, J =
6.2 Hz).(2SR, 4SR) -4-cyano-4- (3-iodoff
Enyl) -2-methyl-3,4,5,6-tetrahydro
-2H-pyran: 1 H-NMR (CDClThree) Δ: 7.90-7.40 (2
H, m), 7.67-7.40 (1H, m), 7.32.
−7.12 (1H, m), 4.06-3.88 (1H,
m), 3.69-3.42 (2H, m), 2.62-
2.30 (3H, m), 2.23-2.00 (1H,
m), 1.25 (3H, d, J = 6.2 Hz).

【０１２５】Ｃ．（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２
−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェ
ニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン トルエン（５ｍｌ）中のトリイソプロピルシランチオー
ル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３
５，３２２１．；６８４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の撹拌
した溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％
油分散，１４４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５
分間撹拌した後に、得られた溶液に、トルエン（２０ｍ
ｌ）中の（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−
ヨードフェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０７ｇ，３．２７ｍｍｏ
ｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（１１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物を
加え、得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。その
混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ
（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍ
ｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、そして濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（１：
９）によって溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、赤色油として標記化合物１．２
３ｇ（９６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８０−７．２５（４
Ｈ，ｍ），３．９７−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．６０
−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．３８（３Ｈ，
ｍ），２．１５−２．００（１Ｈ，ｍ），１．３６−
１．００（２４Ｈ，ｍ）。C. (2SR, 4RS) -4-cyano-2
-Methyl-4- (3-triisopropylsilylthiophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran Triisopropylsilanethiol (Tetrahedron Lett. 1994, 3) in toluene (5 ml).
5,3221. 684 mg, 3.6 mmol) in a stirred solution of sodium hydride (60%
Oil dispersion, 144 mg, 3.6 mmol) was added. Fifteen
After stirring for minutes, toluene (20 m
1) in (2SR, 4RS) -4-cyano-4- (3-
(Iodophenyl) -2-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1.07 g, 3.27 mmol
1) and a mixture of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (114 mg, 0.1 mmol) was added and the resulting mixture was heated at 80 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled, poured into water (50 ml) and Et 2 O
(100 ml). The organic extract was washed with water (50m
1), washed with brine (50 ml) and dried (MgSO
4 ) and concentrated. Ethyl acetate-hexane (1:
Purify by silica gel column chromatography eluting according to 9) to give the title compound 1.2 as a red oil.
3 g (96%) were obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80-7.25 (4
H, m), 3.97-3.82 (1H, m), 3.60.
-3.40 (2H, m), 2.56-2.38 (3H,
m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.36-
1.00 (24H, m).

【０１２６】Ｄ．（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−２
−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェ
ニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン （２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフ
ェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランの代わりに、（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−
シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いる
こと以外は、前記の手順に従って標記化合物を調製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８０−７．２０（４
Ｈ，ｍ），４．１９−３．８５（３Ｈ，ｍ），２．１２
−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．６０（１Ｈ，
ｍ），１．３７−１．００（２４Ｈ，ｍ）。D. (2SR, 4SR) -4-cyano-2
-Methyl-4- (3-triisopropylsilylthiophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (2SR, 4RS) -4-cyano-4- (3-iodophenyl) -2-methyl Instead of -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran, (2SR, 4SR) -4-
Cyano-4- (3-iodophenyl) -2-methyl-
The title compound was prepared according to the procedure described above, except that 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran was used. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80-7.20 (4
H, m), 4.19-3.85 (3H, m), 2.12
-1.95 (3H, m), 1.77-1.60 (1H,
m), 1.37-1.00 (24H, m).

【０１２７】Ｅ．（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２
−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（請求の範囲に記載の
化合物） エタノール（２０ｍｌ）中の４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）フェニルアイオダイド（１．２１ｇ，
３．１ｍｍｏｌ）及び（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ
−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオ
フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン（７９５ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液
に、窒素雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（２１５ｍｇ，０．２ｍｍｏ
ｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８３ｍｇ，
３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度
で１５．５時間加熱し、次に冷却し、そして真空条件下
で濃縮した。残さを酢酸エチル（１００ｍｌ）中に希釈
し、そして水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮し
た。ジクロロメタン−メタノール（２５：１）で溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、黄色ガム状物として標記化合物１．０１ｇ（９３
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７５−７．２０（８
Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．９７−
３．８４（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（２Ｈ，
ｍ），２．５２−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．６Ｈｚ），１．２２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。E. (2SR, 4RS) -4-cyano-2
-Methyl-4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5
6-Tetrahydro-2H-pyran (compound as claimed) 4- (2-Methylimidazol-1-yl) phenyliodide (1.21 g,
3.1 mmol) and (2SR, 4RS) -4-cyano-2-methyl-4- (3-triisopropylsilylthiophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (795 mg, 2.8 mmol) ) Was added to a stirred solution of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (215 mg, 0.2 mmol) under a nitrogen atmosphere.
l) and potassium tert-butoxide (383 mg,
3.4 mmol) was added. The resulting mixture was heated at reflux for 15.5 hours, then cooled and concentrated under vacuum. The residue was diluted in ethyl acetate (100ml) and water (2x100ml), brine (100m
1), dried (MgSO 4 ) and concentrated. Purify by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane-methanol (25: 1) to afford 1.01 g (93%) of the title compound as a yellow gum.
%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.75 to 7.20 (8
H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.5 Hz),
7.00 (1H, d, J = 1.1 Hz), 3.97 −
3.84 (1H, m), 3.60-3.40 (2H,
m), 2.52-2.30 (6H, m), 2.08 (1
H, dd, J = 14.2, 10.6 Hz), 1.22
(3H, d, J = 6.2 Hz).

【０１２８】Ｆ．（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−２
−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）フェニルチオ］フェニル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（請求の範囲に記載の化
合物） （２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−
（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、
（２ＳＲ，４ＳＲ）４，−シアノ−２−メチル−４−
（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること
以外は、前記の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７４−７．１８（８
Ｈ．ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．２０−
３．８５（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１
５−１．９８（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．６４（１
Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。F. (2SR, 4SR) -4-cyano-2
-Methyl-4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl-3,4,5,6
-Tetrahydro-2H-pyran (compound according to the claims) (2SR, 4RS) -4-cyano-2-methyl-4-
(3-triisopropylsilylthiophenyl) -3,
Instead of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran,
(2SR, 4SR) 4, -cyano-2-methyl-4-
(3-triisopropylsilylthiophenyl) -3,
The title compound was prepared according to the procedure described above, but using 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.74 to 7.18 (8
H. m), 7.03 (1H, d, J = 1.5 Hz),
7.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.20 −
3.85 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.1
5-1.98 (3H, m), 1.82-1.64 (1
H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.2 Hz).

【０１２９】[0129]

【実施例３０】《（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−４
−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》４−シアノ
−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、
（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−
［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例２６に記
載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５０−７．２０（８
Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），
６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．１８（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９８−３．８４（１Ｈ，ｍ），
３．５５−３．３０（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．１８
（５Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝１３．９，
１１．４Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）。Embodiment 30 << (2SR, 4RS) -2-methyl-4
-[3- [4- (2-methylimidazol-1-yl)
Phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4-cyano-4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio ] Phenyl] -3,
Instead of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran,
(2SR, 4RS) -4-cyano-2-methyl-4-
Except for using [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran, the title compound was prepared according to the procedure described in Example 26 Was prepared. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.50-7.20 (8
H, m), 7.04 (1H, d, J = 1.1 Hz),
6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.18 (2
H, br. s), 3.98-3.84 (1H, m),
3.55-3.30 (3H, m), 2.40-2.18
(5H, m), 1.99 (1H, dd. J = 13.9,
11.4 Hz), 1.18 (3H, d, J = 5.9H)
z).

【０１３０】[0130]

【実施例３１】《（２ＳＲ，４ＳＲ）−２−メチル−４
−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》４−シアノ
−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、
（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−２−メチル−４−
［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例２６に記
載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５３−７．１８（８
Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），
６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．３７（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０７−３．９５（１Ｈ，ｍ），
３．８７−３．７０（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．２５
（５Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．
８，１２．８，４．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ）。Embodiment 31 << (2SR, 4SR) -2-methyl-4
-[3- [4- (2-methylimidazol-1-yl)
Phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4-cyano-4- [5-fluoro-3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio ] Phenyl] -3,
Instead of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran,
(2SR, 4SR) -4-cyano-2-methyl-4-
Except for using [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran, the title compound was prepared according to the procedure described in Example 26. Was prepared. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.53-7.18 (8
H, m), 7.02 (1H, d, J = 1.5 Hz),
6.99 (1H, d, J = 1.1 Hz), 5.37 (2
H, br. s), 4.07-3.95 (1H, m),
3.87-3.70 (3H, m), 2.48-2.25
(5H, m), 1.92 (1H, ddd, J = 12.
8, 12.8, 4.8 Hz), 1.24 (3H, d, J
= 6.2 Hz).

【０１３１】[0131]

【実施例３２】《（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−４
−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例３
０）のキラル分離》（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−
４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例
３０，１００ｍｇ）を、キラルカラムクロマトグラフィ
ー（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｉｅｓ ＬＴＤ；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ
２×２５ｃｍ，溶離液：ヘキサン／エタノール（ｖ／
ｖ，８／２），流速：６ｍｌ／分．，温度：４０℃）上
で分離して、（＋）−鏡像体３８ｍｇ〔第１フラクショ
ン，（＋）［α］D＝＋２１゜，（Ｃ０．１，メタノー
ル）〕、及び（−）−鏡像体４４ｍｇ（第２フラクショ
ン）を得た。Embodiment 32 << (2SR, 4RS) -2-methyl-4
-[3- [4- (2-methylimidazol-1-yl)
Phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (Example 3
0) chiral separation >> (2SR, 4RS) -2-methyl-
4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (Example 30, 100 mg) was added to a chiral column. Chromatography (column: Daicel Chemical Ind
industries LTD; CHIRALPAK AS
2 × 25 cm, eluent: hexane / ethanol (v /
v, 8/2), flow rate: 6 ml / min. , Temperature: 40 ° C.) and (+)-enantiomer 38 mg [first fraction, (+) [α] D = + 21 °, (C0.1, methanol)], and (−)-enantiomer 44 mg (second fraction) of the product were obtained.

【０１３２】[0132]

【実施例３３】《４−シアノ−４−［３−［４−（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン》 Ａ．４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン ３−ヨードフェニルアセトニトリル（２．４３ｇ，１０
ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロエチル）エーテル
（１．５７ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ヘキサデシルトリブチ
ルホスホニウムブロマイド（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）、及び５０％水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）の
混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。この混合物を
水性６Ｎ−ＨＣｌで中和し、分液漏斗に移し、そして酢
酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした抽出
物を水性２Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、
及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして真空条件下で濃縮した。得られた粗製
な固体を収集し、そして冷Ｅｔ2Ｏ（３０ｍｌ）で洗浄
して、白色固体として標記化合物２．３８ｇ（７６％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８３−７．８０（１
Ｈ，ｍ），７．７３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５０
−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．１，７．７Ｈｚ），４．１４−４．０２（２Ｈ，
ｍ），３．９８−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．２０−
１．９９（２Ｈ，ｍ）。Working Example 33 << Cyano-4- [3- [4- (1,
2,4-Triazol-4-yl) phenyl] thiophenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran >> 4-cyano-4- (3-iodophenyl) -3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 3-iodophenylacetonitrile (2.43 g, 10
mmol), bis- (2-chloroethyl) ether (1.57 g, 11 mmol), hexadecyltributylphosphonium bromide (250 mg, 0.5 mmol)
l) and a mixture of 50% aqueous sodium hydroxide (20 ml) was stirred vigorously at room temperature for 1 hour. The mixture was neutralized with aqueous 6N HCl, transferred to a separatory funnel, and extracted with ethyl acetate (50 ml × 3). The combined extracts were combined with aqueous 2N HCl (50 ml), water (50 ml),
And brine (50 ml) and dried (MgS
O 4 ) and concentrated under vacuum. The resulting crude solid was collected and washed with cold Et 2 O (30 ml) to give 2.38 g (76%) of the title compound as a white solid
I got 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.83-7.80 (1
H, m), 7.73-7.67 (1H, m), 7.50.
−7.44 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J =
8.1, 7.7 Hz), 4.14-4.02 (2H,
m), 3.98-3.81 (2H, m), 2.20-
1.99 (2H, m).

【０１３３】Ｂ．４−シアノ−４−（３−トリイソプロ
ピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン （２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフ
ェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−（３−ヨ
ードフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピランを用いる、（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−
２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフ
ェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン調製に関する実施例２９Ｃに記載の手順に従って標記
化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，
１．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，
１．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），４．１３−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．９６−
３．８３（２Ｈ，ｍ），２．１８−１．９７（４Ｈ，
ｍ），１．３３−１．１６（３Ｈ，ｍ），１．０７（１
８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。B. 4-cyano-4- (3-triisopropylsilylthiophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (2SR, 4RS) -4-cyano-4- (3-iodophenyl) -2- Instead of methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran, 4-cyano-4- (3-iodophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H
-(2SR, 4RS) -4-cyano using pyran-
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 29C for the preparation of 2-methyl-4- (3-triisopropylsilylthiophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.62 (1 H, t, J
= 1.5 Hz), 7.48 (1H, dt, J = 7.0,
1.5 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 7.0,
1.5Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.0H)
z), 4.13-4.02 (2H, m), 3.96-
3.83 (2H, m), 2.18-1.97 (4H,
m), 1.33-1.16 (3H, m), 1.07 (1
8H, d, J = 6.6 Hz).

【０１３４】Ｃ．４−シアノ−４−［３−［４−（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン それぞれ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルアイオダイド及び（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シア
ノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチ
オフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランの代わりに、４−（トリアゾール−４−イル）フ
ェニルアイオダイド及び４−シアノ−４−（３−トリイ
ソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて、（２ＳＲ，４Ｒ
Ｓ）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
の調製に関する実施例２９Ｅに記載の手順に従って標記
化合物を調製した。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３６２（Ｍ+）。C. 4-cyano-4- [3- [4- (1,
2,4-triazol-4-yl) phenyl] thiophenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 4- (2-methylimidazol-1-yl) phenyl iodide and (2SR, 4RS), respectively -4-cyano-2-methyl-4- (3-triisopropylsilylthiophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-
Instead of pyran, 4- (triazol-4-yl) phenyl iodide and 4-cyano-4- (3-triisopropylsilylthiophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran , (2SR, 4R
S) -4-cyano-2-methyl-4- [3- [4- (2
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 29E for the preparation of -methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran. MS (EI): m / z 362 (M <+> ).

【０１３５】必要な４−（トリアゾール−４−イル）フ
ェニルアイオダイドの調製を以下に概説する。トルエン
（５０ｍｌ）中のジメチルホルマジン（ｆｏｒｍａｚｉ
ｎｅ）ジヒドロクロライド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
（Ｃ）１９６７，１６６４．；５．３８ｇ，２５ｍｍｏ
ｌ）、ｐ−ヨードアニリン（５．４８ｇ，２５ｍｍｏ
ｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ，１．１
ｍｍｏｌ）を、還流下で３．５時間加熱した。減圧下で
揮発分を除去し、そしてその残さを、カラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2，３００ｇ；ジクロロメタン中のエ
タノール０から４％）によって精製し、そしてエタノー
ル（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合
物から再結晶化処理して針状結晶体として必要な化合物
２．６３ｇ（３９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４５（２Ｈ，ｓ），
７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。The preparation of the required 4- (triazol-4-yl) phenyl iodide is outlined below. Dimethylformazine (formazi) in toluene (50 ml)
ne) dihydrochloride (J. Chem. Soc.
(C) 1967, 1664. 5.38g, 25mmo
l), p-iodoaniline (5.48 g, 25 mmol)
l) and p-toluenesulfonic acid (0.2 g, 1.1
mmol) was heated under reflux for 3.5 hours. The volatiles were removed under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (SiO 2 , 300 g; 0 to 4% of ethanol in dichloromethane) and regenerated from a mixture of ethanol (10 ml) and dichloromethane (50 ml). Crystallization gave 2.63 g (39%) of the compound required as needles. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.45 (2H, s),
7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (2
H, d, J = 8.8 Hz).

【０１３６】[0136]

【実施例３４】《４−［３−［４−（１，２，４−トリ
アゾール−４−イル）フェニル］チオフェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド》４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチ
オ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピランの代わりに、４−シアノ−４−［３−［４−
（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］チ
オフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランを用いること以外は、実施例２６に記載の手順に
従って、標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１２（２Ｈ，
ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４
８−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），７．２６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０８（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７８−３．６８（２Ｈ，ｍ），
３．５１−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．３７
（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７３（２Ｈ，ｍ）。Working Example 34 << 4- [3- [4- (1,2,4-triazol-4-yl) phenyl] thiophenyl] -3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4-cyano-4- [5-fluoro-3- [4
-(2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H
-Instead of pyran, 4-cyano-4- [3- [4-
(1,2,4-triazol-4-yl) phenyl] thiophenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 26 except using pyran. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.12 (2H,
s), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.4
8-7.36 (5H, m), 7.28 (1H, br.
s), 7.26-7.21 (1H, m), 7.08 (1
H, br. s), 3.78-3.68 (2H, m),
3.51-3.30 (2H, m), 2.47-2.37
(2H, m), 1.86-1.73 (2H, m).

【０１３７】[0137]

【実施例３５】《４−シアノ−４−［３−［４−（３，
５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルチオ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン》 Ａ．４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フ
ェニルアイオダイド ２−メチルイミダゾールの代わりに３，５−ジメチルピ
ラゾールを用いること以外は、実施例８Ａに記載の手順
に従って、標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７６（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．６，２．２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），２．
３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，
ｓ）。Working Example 35 << 4-cyano-4- [3- [4- (3,
5-dimethylpyrazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran >> 4- (3,5-Dimethylpyrazol-1-yl) phenyliodide The title compound was prepared according to the procedure described in Example 8A except that 3,5-dimethylpyrazole was used instead of 2-methylimidazole. . 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.76 (2H, dd,
J = 6.6, 2.2 Hz), 7.19 (2H, dd, J
= 6.6, 2.2 Hz), 6.00 (1H, s), 2.
30 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.28 (3H,
s).

【０１３８】Ｂ．４−シアノ−４−［３−［４−（３，
５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルチオ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン （２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−
［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランの調製に関する実施例２９Ｅに記載の
手順に従って、４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルアイオダイド及び（２ＳＲ，４ＲＳ）−４
−シアノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシ
リルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランの代わりに、４−（３，５−ジメチルピラ
ゾール−１−イル）フェニルアイオダイド及び４−シア
ノ−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをそれ
ぞれ用いて、標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７１−７．２３（８
Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｓ），４．１１−４．０５
（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．８３（２Ｈ，ｍ），２．
３３（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．１４−
２．００（４Ｈ，ｍ）。B. 4-cyano-4- [3- [4- (3,
5-dimethylpyrazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (2SR, 4RS) -4-cyano-2-methyl-4-
Following the procedure described in Example 29E for the preparation of [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran, 4- (2 -Methylimidazol-1-yl) phenyl iodide and (2SR, 4RS) -4
-Cyano-2-methyl-4- (3-triisopropylsilylthiophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-
Instead of 2H-pyran, 4- (3,5-dimethylpyrazol-1-yl) phenyl iodide and 4-cyano-4- (3-triisopropylsilylthiophenyl)
The title compound was prepared using -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran, respectively. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.71 to 7.23 (8
H, m), 6.01 (1H, s), 4.11-4.05.
(2H, m), 3.94-3.83 (2H, m), 2.
33 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.14
2.00 (4H, m).

【０１３９】[0139]

【実施例３６】《４−［３−［４−［３，５−ジメチル
ピラゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド》４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル
チオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−［３−［４−
（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルチ
オ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピランを用いること以外は、実施例２６に記載の手順
に従って、標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．５１−７．２１
（９Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．０７（１
Ｈ，ｓ），３．７８−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５２
−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３７（２Ｈ，
ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），
１．８３−１．７１（２Ｈ，ｍ）。Working Example 36 << 4- [3- [4- [3,5-Dimethylpyrazol-1-yl) phenylthio] phenyl]-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4-cyano-4- [5-fluoro-3-
[4- (2-Methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2
Instead of H-pyran, 4-cyano-4- [3- [4-
(3,5-dimethylpyrazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 26 except using -pyran. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.51-7.21
(9H, m), 7.07 (1H, s), 6.07 (1
H, s), 3.78-3.67 (2H, m), 3.52.
-3.38 (2H, m), 2.42-2.37 (2H,
m), 2.30 (3H, s), 2.16 (3H, s),
1.83-1.71 (2H, m).

【０１４０】[0140]

【実施例３７】《４−シアノ−４−［３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）フェノキシ］フェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン ３−ヨードフェニルアセトニトリル（８０％）の代わり
に３−メトキシフェニルアセトニトリルを用いること以
外は、実施例２５Ａに記載の手順に従って、標記化合物
を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ：７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．０９−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．８
８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８，３，１．５Ｈｚ），４．１
１−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．８４（２
Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０４
（４Ｈ，ｍ）。Working Example 37 << Cyano-4- [3- [4- (2-
Methyl imidazol-1-yl) phenoxy] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran >> 4-cyano-4- (3-methoxyphenyl) -3,
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 25A except that 3-methoxyphenylacetonitrile was used instead of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 3-iodophenylacetonitrile (80%). 1 H-NMR (CDC1 3) δ: 7.34 (1H, t, J
= 8 Hz), 7.09-7.02 (2H, m), 6.8
8 (1H, ddd, J = 8, 3, 1.5 Hz), 4.1
1-4.06 (2H, m), 3.95-3.84 (2
H, m), 3.84 (3H, s), 2.15 to 2.04
(4H, m).

【０１４１】Ｂ．４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン ０℃に冷却した４−シアノ−４−（３−メトキシフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（２．３２ｇ，１０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（８０ｍｌ）溶液に、ボロントリブロマイド（３．１５
ｍｌ，３３．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。
氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌
し、そして続いて４時間還流下で撹拌した。反応混合物
を冷却し、水（１５０ｍｌ）中に注いだ。有機層を分離
し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。一
緒にした有機抽出物を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。得
られた粗製の生成物をイソプロピルエーテルから結晶化
して、灰白色固体として標記化合物（１．４３ｇ，６６
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈ
ｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ），６．
８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），５．１４（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，２
Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ），
２．１４−２．０１（４Ｈ，ｍ）。 Ｃ．４−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェノキシ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランピリジン（５０ｍ
ｌ）中の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルアイオダイド（１．２８ｇ，４．５ｍｍｏｌ），
４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２０
ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（４．１５ｇ，３
０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で加熱し、酸化銅
（II）（６３６ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を還流下で２日間加熱した。反応混合物を冷却し、
セライトパッドでろ過し、固形物を酢酸エチル（１００
ｍｌ）で洗浄した。ろ液を真空条件下で濃縮し、得られ
た残さを水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０
ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、１Ｎ
水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）、水（１００ｍ
ｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。残さをカラムク
ロマトグラフィー［ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（メ
ルク），１００ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で
溶離］によって精製して、黄色油として標記化合物（６
２０ｍｇ，３８％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７，４４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），７．３３−７．２１（４
Ｈ，ｍ），７．１２−６．９８（５Ｈ，ｍ），４．１５
−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９９−３．８２（２Ｈ，
ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．００（４
Ｈ，ｍ）。B. 4-cyano-4- (3-hydroxyf
Enyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyra
4-Cyano-4- (3-methoxyphenyl) cooled to 0 ° C
Ru) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran
(2.32 g, 10.35 mmol) in dichloromethane
(80 ml) solution was added to boron tribromide (3.15).
ml, 33.3 mmol) was added dropwise over 10 minutes.
Remove the ice bath and stir the reaction mixture at ambient temperature for 19 hours
And subsequently stirred under reflux for 4 hours. Reaction mixture
Was cooled and poured into water (150 ml). Separate organic layer
The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml × 3). one
Wash the organic extract with brine (50 ml)
And dried (MgSOFour) And concentrated under vacuum. Profit
Crystallized crude product from isopropyl ether
To give the title compound as an off-white solid (1.43 g, 66
%).1 H-NMR (CDClThree) Δ: 7.29 (1H, t, J
= 8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8, 2H)
z), 6.98 (1H, dd, J = 4.2 Hz), 6.
83 (1H, dd, J = 8.4 Hz), 5.14 (1
H, br. s), 4.09 (2H, dd, J = 10,2
Hz), 3.90 (2H, dt, J = 12, 2 Hz),
2.14-2.01 (4H, m). C. 4-cyano-4- [3- [4- (2-methylimida
Zol-1-yl) phenoxy] phenyl] -3,4,
5,6-tetrahydro-2H-pyranpyridine (50 m
4- (2-methylimidazol-1-yl) phenyl in 1)
Enyl iodide (1.28 g, 4.5 mmol),
4-cyano-4- (3-hydroxyphenyl) -3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1.20
g, 5.9 mmol), and KTwoCOThree(4.15g, 3
0 mmol) is heated at 130 ° C.
(II) (636 mg, 8.0 mmol) was added, and the mixture was mixed.
The mixture was heated under reflux for 2 days. Cool the reaction mixture,
Filter through a celite pad and remove the solids from ethyl acetate
ml). The filtrate is concentrated under vacuum and the resulting
The residue was diluted with water (100 ml), and ethyl acetate (50 ml) was added.
ml × 3). Combine the organic extracts with 1N
Aqueous sodium hydroxide (100 ml), water (100 m
l) and brine (100 ml) and dried (N
aTwoSOFour) And concentrated under vacuum. Caramage the residue
Chromatography [LiChroprep-NHTwo(Me
Lux), 100 g; with hexane / ethyl acetate (1/1)
Elution] to afford the title compound (6
20 mg, 38%). 1 H-NMR (CDClThree) Δ: 7,44 (1H, dd,
J = 8.1, 7.7 Hz), 7.33-7.21 (4
H, m), 7.12-6.98 (5H, m), 4.15
-4.04 (2H, m), 3.99-3.82 (2H,
m), 2.37 (3H, s), 2.22-2.00 (4
H, m).

【０１４２】[0142]

【実施例３８】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェノキシ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサ
ミド》４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ランの代わりに４−シアノ−４−［３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）フェノキシ］フェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用い
ること以外は、実施例２６に記載の手順に従って、標記
化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），７．２９−７．１３（４
Ｈ，ｍ），７．０９−６．９５（５Ｈ，ｍ），５．３２
（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８９−３．７０（４Ｈ，
ｍ），２．４３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４０（３
Ｈ，ｓ），２．１６−２．０２（２Ｈ，ｍ）。Working Example 38 << 4- [3- [4- (2-Methylimidazol-1-yl) phenoxy] phenyl] -3,4,4
5,6-Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4-cyano-4- [5-fluoro-3- [4-
(2-methylimidazol-1-yl) phenylthio]
4-cyano-4- [3- [4- [2- (2-methylimidazol-1-yl) phenoxy] phenyl] instead of phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 26 except using -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40 (1H, dd,
J = 8.1, 7.7 Hz), 7.29-7.13 (4
H, m), 7.09-6.95 (5H, m), 5.32
(2H, br.s), 3.89-3.70 (4H,
m), 2.43-2.32 (2H, m), 2.40 (3
H, s), 2.16-2.02 (2H, m).

【０１４３】[0143]

【実施例３９】《４−メトキシイミノメチル−４−［３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニ
ルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−（３−ヨードフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド 乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−シアノ−４−
（３−ヨードフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン（３．３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＤＩＢＡＬ
（１０．７ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し
た。滴下が完了した後に、混合物を同温度で３時間撹拌
した。反応混合物にエタノール（１ｍｌ）を慎重に加
え、次に、１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、混合物
を０．５時間撹拌した。水性混合物をジクロロメタン
（２０ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした有機層を水（５
０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。抽出物
を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。残さ
をクロマトグラフィー［ＳｉＯ2，１５０ｇ；ヘキサン
／酢酸エチル（５／１）で溶離］で精製して、無色油と
して所望の生成物（２．６１ｇ，７９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．４０（１Ｈ，ｓ），
７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１．１
Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．５Ｈ
ｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５，
１．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，
７．７Ｈｚ），３．９５−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．
６１−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．２８（２
Ｈ，ｍ），２．１２−１．９９（２Ｈ，ｍ）。Working Example 39 << 4-Methoxyiminomethyl-4- [3
-[4- (2-Methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-
2H-Pyran >> A. 4- (3-Iodophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyde 4-cyano-4- in dry dichloromethane (15 ml)
DIBAL was added to a stirred solution of (3-iodophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (3.3 g, 10.5 mmol) at -78 ° C under an argon atmosphere.
(10.7 ml, 10.5 mmol) was added dropwise. After the addition was completed, the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Ethanol (1 ml) was carefully added to the reaction mixture, then 1N aqueous HCl (10 ml) was added and the mixture was stirred for 0.5 hour. The aqueous mixture was extracted with dichloromethane (20 ml × 3), and the combined organic layers were washed with water (5 ml).
0 ml) and brine (50 ml). The extract was dried (MgSO 4 ) and concentrated under vacuum. The residue chromatography; and purified by [SiO 2, 150 g eluting with hexane / ethyl acetate (5/1)] to give the desired product as a colorless oil (2.61 g, 79%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 9.40 (1H, s),
7.65 (1H, ddd, J = 7.7, 1.8, 1.1
Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 1.5H)
z), 7.26 (1H, ddd, J = 8.1, 1.5,
1.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.1,
7.7 Hz), 3.95-3.82 (2H, m), 3.
61-3.49 (2H, m), 2.43-2.28 (2
H, m), 2.12-1.99 (2H, m).

【０１４４】Ｂ．４−（３−ヨードフェニル）−４−メ
トキシイミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン ４−（３−ヨードフェニル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（１．５
ｇ，４．７ｍｍｏｌ）及び塩酸Ｏ−メチルヒドロキシル
アミン（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（８
ｍｌ）及びピリジン（２ｍｌ）の混合物に溶解し、周囲
温度で一晩、一緒に撹拌した。反応混合物を真空条件下
で濃縮し、得られた残さを１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）
で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し
た。一緒にした有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン
（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条
件下で濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー［Ｓ
ｉＯ2，１００ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で
溶離］によって精製して、淡黄色油として所望の生成物
（１．３５ｇ，８３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝７．７，１．８，１．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，
ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８，
１．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，
７．７Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．
７２（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．０２（４Ｈ，ｍ）。B. 4- (3-iodophenyl) -4-methoxyiminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-
2H-pyran 4- (3-iodophenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyde (1.5
g, 4.7 mmol) and O-methylhydroxylamine hydrochloride (1.0 g, 12 mmol) in methanol (8
ml) and pyridine (2 ml) and stirred together at ambient temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under vacuum and the resulting residue was washed with 1N aqueous HCl (50 ml)
And extracted with dichloromethane (20 ml × 3). The combined organic layers were washed with water (50ml) and brine (50ml), dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo. The residue was subjected to column chromatography [S
iO 2 , 100 g; eluting with hexane / ethyl acetate (5/1)] to give the desired product (1.35 g, 83%) as a pale yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.64 (1H, dd,
J = 1.8, 1.8 Hz), 7.59 (1H, ddd,
J = 7.7, 1.8, 1.1 Hz), 7.34 (1H,
s), 7.30 (1H, ddd, J = 8.1, 1.8,
1.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.1,
7.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.87-3.
72 (4H, m), 2.21-2.02 (4H, m).

【０１４５】Ｃ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−４−メ
トキシイミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン ３０ｍｌの二首フラスコに、ストッパー、窒素入口、及
び磁性撹拌棒を装備させた。ナトリウムシアノボロハイ
ドライド（１３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をフラスコに充
填し、窒素でフラッシュした（この工程を２度繰り返し
た）。次に、ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル
（II）クロライド（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ），４−
（３−ヨードフェニル）−４−メトキシイミノメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２
ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、及びチオ尿素（２８６ｍｇ，
３．８ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを窒素で３回フラッ
シュした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を
加え、得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。室温
まで冷却した後に、酸化カルシウム（２１０ｍｇ，３．
８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）を加えた。得られた
混合物を窒素条件下、室温で１．５時間撹拌し、次に、
４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルア
イオダイド（７８０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ビス（ト
リエチルホスフィン）ニッケル（II）クロライド（４１
ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムシアノボロハ
イドライド（１３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を加
えた。得られた赤色混合物を窒素条件下、６０℃で４時
間加熱し、次に、室温まで冷却した。得られた濃赤色の
混合物を、水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）との間で分配し、有機相を分離した。水相をジクロ
ロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした抽出
物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＬｉＣｈｒ
ｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（メルク），５０ｇ；酢酸エチルで
溶離］により精製して、無色油として所望の化合物（３
８８ｍｇ，３７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４８−７．１６（９
Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），
６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．９０−
３．６９（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．３
６（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．０１（４Ｈ，ｍ）。C. 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -4-methoxyiminomethyl-3,4,5,6-tetrahydro-
2H-Pyran A 30 ml two-necked flask was equipped with a stopper, a nitrogen inlet, and a magnetic stir bar. Sodium cyanoborohydride (13 mg, 0.2 mmol) was charged to the flask and flushed with nitrogen (this step was repeated twice). Next, bis (triethylphosphine) nickel (II) chloride (41 mg, 0.1 mmol),
(3-Iodophenyl) -4-methoxyiminomethyl-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1.2
g, 2.6 mmol) and thiourea (286 mg,
(3.8 mmol) was added and the flask was flushed with nitrogen three times. N, N-dimethylformamide (2 ml) was added and the resulting mixture was heated at 60 C for 4 hours. After cooling to room temperature, calcium oxide (210 mg, 3.
8 mmol) and DMF (4 ml) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature under nitrogen conditions for 1.5 hours, then
4- (2-methylimidazol-1-yl) phenyl iodide (780 mg, 2.8 mmol), bis (triethylphosphine) nickel (II) chloride (41
mg, 0.1 mmol) and a mixture of sodium cyanoborohydride (13 mg, 0.2 mmol). The resulting red mixture was heated at 60 ° C. for 4 hours under nitrogen and then cooled to room temperature. The resulting dark red mixture was mixed with water (50 ml) and dichloromethane (50 ml).
1) and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 ml × 2). The combined extracts were washed with water (50ml) and brine (50ml), dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo. The residue is subjected to silica gel column chromatography [LiChr
oprep-NH 2 (Merck), 50 g; and purified by eluting] ethyl acetate, the desired compound as a colorless oil (3
(88 mg, 37%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.48-7.16 (9
H, m), 7.02 (1H, d, J = 1.1 Hz),
6.98 (1H, d, J = 1.1 Hz), 3.90 −
3.69 (4H, m), 3.85 (3H, s), 2.3
6 (3H, s), 2.22-2.01 (4H, m).

【０１４６】[0146]

【実施例４０】《メチル４−［３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレート》４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、過剰量のＨ
Ｃｌ−メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、その溶液を一
晩還流した。減圧下で揮発分を除去し、残さを０．５Ｎ
水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０
ｍｌ）との間で分配し、有機相を分離した。水相を酢酸
エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした抽出物
を、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮して、標
記化合物（３６０ｍｇ，３５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４７−７．１８（８
Ｈ，ｍ），７．０７−６．６０（２Ｈ，ｍ），４．００
−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．
６０−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．４４（２
Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．００−１．８３
（２Ｈ，ｍ）。Working Example 40 << Methyl 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl]-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate >> 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,
4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (1.0 g, 2.5 mmol) is added to excess H
It was dissolved in Cl-methanol (10 ml) and the solution was refluxed overnight. Volatiles were removed under reduced pressure, and the residue was 0.5N
Aqueous sodium hydroxide (50 ml) and ethyl acetate (50
ml) and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml × 2). The combined extracts were washed with water (50ml) and brine (50ml), dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo to give the title compound (360mg, 35%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.47 to 7.18 (8
H, m), 7.07-6.60 (2H, m), 4.00.
-3.87 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.
60-3.49 (2H, m), 2.55-2.44 (2
H, m), 2.35 (3H, s), 2.00-1.83.
(2H, m).

【０１４７】[0147]

【実施例４１】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバ
ルデヒド》 Ａ：［４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール メチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
（３５９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ
（８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。加え終
わった後に、混合物を放置して室温まで加温した。反応
混合物に水（１ｍｌ）を慎重に加え、得られた固形物を
１Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、その水溶液を１Ｎ水性水酸化
ナトリウムで塩基性にした。水性混合物を酢酸エチル
（３０ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした抽出物を水（５
０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。残さをカラムク
ロマトグラフィー［ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（メ
ルク），２０ｇ；酢酸エチルで溶離］によって精製し
て、白色固体として所望の化合物（２３１ｍｇ，６９
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４５−７．２９（６
Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．８６−３．７０（２
Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．４８
（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．
０５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８７（２Ｈ，ｍ），
１．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。Example 41 << 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,
4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyde >> A: [4- [3- [4- (2-methylimidazole-1)
-Yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-4-yl] methanol methyl 4- [3- [4- (2-methylimidazole-1)
-Yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-
LAH was added to a stirred solution of tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (359 mg, 0.9 mmol).
(80 mg, 2.0 mmol) was added at 0 ° C. After the addition was complete, the mixture was allowed to warm to room temperature. Water (1 ml) was carefully added to the reaction mixture, the resulting solid was dissolved in 1N aqueous HCl and the aqueous solution was made basic with 1N aqueous sodium hydroxide. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml × 3) and the combined extracts were extracted with water (5 mL).
0 ml) and brine (50 ml) and dried (M
gSO 4 ) and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography [LiChroprep-NH 2 (Merck), 20 g; eluted with ethyl acetate] to give the a white solid of the desired compound (231 mg, 69
%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.45-7.29 (6
H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.01 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.98 (1
H, d, J = 1.5 Hz), 3.86-3.70 (2
H, m), 3.64 (2H, s), 3.62-3.48.
(2H, m), 2.35 (3H, s), 2.18-2.
05 (2H, m), 2.00-1.87 (2H, m),
1.67 (1H, br.s).

【０１４８】Ｂ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバ
ルデヒド ジクロロメタン（５ｍｌ）中の［４−［３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル］メタノール（２３０ｍｇ，０．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、スウェルン（Ｓｗｅｒｎ）試薬［１．２
ｍｍｏｌ，２当量；ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩
化オキサリル（１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）溶液に、
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１４３ｍｇ）
溶液を−７８℃で加えることにより調製］に、アルゴン
条件下、−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で
０．５時間撹拌し、次に、これを放置し、２時間かけて
−２０℃まで加温した。反応混合物にトリエチルアミン
（１ｍｌ）を加え、得られた溶液を０℃で０．５時間撹
拌した。混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍｌ）と酢
酸エチル（５０ｍｌ）との間で分配し、有機相を分離
し、水性相を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。
一緒にした有機抽出物を水（５０ｍｌ）及びブライン
（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条
件下で濃縮した。残留油をカラムクロマトグラフィー
［ＳｉＯ2，１００ｇ；ジクロロメタン／エタノール
（２０／１）で溶離］によって精製して、白色固体とし
て標記化合物（１７８ｍｇ，７７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．４３（１Ｈ，ｓ），
７．４６−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．２７−７．１８
（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．９
７−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．５１（２
Ｈ，ｍ），２．４５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３７
（３Ｈ，ｓ），２．１５−１．９８（２Ｈ，ｍ）。B. 4- [3- [4- (2-methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,
4,5-, 6-Tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyde [4- [3- [4- (2
-Methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl] methanol (230 mg, 0.6 mmol
l) was added to the Swern reagent [1.2
oxalyl chloride (155 mg, 1.2 mmol) in dichloromethane (10 ml).
DMSO (143 mg) in dichloromethane (5 ml)
Prepared by adding the solution at -78 ° C] was added dropwise at -78 ° C under argon conditions. The reaction mixture was stirred at -78 C for 0.5 h, then it was allowed to warm to -20 C over 2 h. Triethylamine (1 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting solution was stirred at 0 ° C for 0.5 hours. The mixture was partitioned between saturated aqueous NH 4 Cl (50 ml) and ethyl acetate (50 ml), the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml × 2).
The organic extracts were washed with water (50ml) and brine (50ml), dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo. The residual oil was purified by column chromatography; was purified by [SiO 2, 100 g eluting with dichloromethane / ethanol (20/1)] to give the title compound as a white solid (178 mg, 77%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 9.43 (1 H, s),
7.46-7.31 (5H, m), 7.27-7.18
(3H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.5H
z), 6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 3.9
7-3.83 (2H, m), 3.65-3.51 (2
H, m), 2.45-2.28 (2H, m), 2.37
(3H, s), 2.15-1.98 (2H, m).

【０１４９】[0149]

【実施例４２】《４−ヒドロキシイミノメチル−４−
［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン》４−［３−［４−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバ
ルデヒド（１７８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及びヒドロ
キシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を、メ
タノール（４ｍｌ）及びピリジン（１ｍｌ）の混合物中
に溶解し、反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。真
空条件下で揮発分を除去し、得られた残さを０．１Ｎ水
性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル
（３０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機層を水
（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。得られた固
形物を酢酸エチルから再結晶化して、白色固体として標
記化合物（１３０ｍｇ，７０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８０（１Ｈ，
ｓ），７．４８−７．２５（１０Ｈ，ｍ），６．９１
（１Ｈ，ｓ），３．７３−３．５１（４Ｈ，ｍ），２．
２８（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．１０（２Ｈ，ｍ），
２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ）。Example 42 << 4-hydroxyiminomethyl-4-
[3- [4- (2-Methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran >> 4- [3- [4- (2-methylimidazole-1) -Yl) phenylthio] phenyl] -3,
4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyde (178 mg, 0.47 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (210 mg, 3 mmol) were dissolved in a mixture of methanol (4 ml) and pyridine (1 ml). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 5 hours. Volatiles were removed under vacuum and the resulting residue was diluted with 0.1 N aqueous sodium hydroxide (20 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml × 3). The combined organic layers were washed with water (50ml) and brine (50ml), dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo. The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (130 mg, 70%) as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.80 (1H,
s), 7.48-7.25 (10H, m), 6.91
(1H, s), 3.73-3.51 (4H, m), 2.
28 (3H, s), 2.22-2.10 (2H, m),
2.00-1.88 (2H, m).

【０１５０】[0150]

【実施例４３】《４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェ
ニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェ
ニルアイオダイド ４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルアイオダイ
ドの方法（ＥＰ第４８８６０２Ａ１号公報）と同様の方
法により、２−メチルピロール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９５６，２１，９１８．）から標記化合物を調製
した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．６１−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．１２−
６．１０（１Ｈ，ｍ），５．９４−５．９２（１Ｈ，
ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝０．７Ｈｚ）。Example 43 << 4-cyano-4- [5-fluoro-3
-[4- (2-Methylpyrrole-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran >> 4- (2-Methylpyrrole-1-ylmethyl) phenyliodide 2-Methylpyrrole (J. Org) was prepared in the same manner as in the method of 4- (pyrrole-1-ylmethyl) phenyliodide (EP-488602A1). .Che
m. 1956, 21, 918. ) To give the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.62 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.4H)
z), 6.61-6.59 (1H, m), 6.12-
6.10 (1H, m), 5.94-5.92 (1H,
m), 4.96 (2H, s), 2.11 (3H, d, J
= 0.7 Hz).

【０１５１】Ｂ．４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェ
ニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルア
イオダイドの代わりに４−（２−メチルピロール−１−
イルメチル）フェニルアイオダイドを用いること以外
は、実施例２５Ｅに記載の手順に従って、標記化合物を
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．００（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００−６．９５（１
Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．１２−
６．１０（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
５．０５（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．０４（２Ｈ，
ｍ），３．９１−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．１４（３
Ｈ，ｓ），２．０５−１．９９（４Ｈ，ｍ）。B. 4-cyano-4- [5-fluoro-3
-[4- (2-Methylpyrrol-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran Instead of 4- (2-methylimidazol-1-yl) phenyliodide 4- (2-methylpyrrole-1-
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 25E, except using (ylmethyl) phenyl iodide. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39 (2H, d, J
= 8.1 Hz), 7.14 (1H, s), 7.00 (2
H, d, J = 8.1 Hz), 7.00-6.95 (1
H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.64 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.12-
6.10 (1H, m), 5.95 (1H, br.s),
5.05 (2H, s), 4.10-4.04 (2H,
m), 3.91-3.81 (2H, m), 2.14 (3
H, s), 2.05-1.99 (4H, m).

【０１５２】[0152]

【実施例４４】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキサミド》４−シアノ−４−［５−フル
オロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに４−シアノ−４−
［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルピロール−１
−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外
は、実施例２６に記載の手順に従って、標記化合物を調
製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１
１−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），６．８１−６．７４（２Ｈ，ｍ），５．
９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．８２−５．７
９（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），３．７２−
３．６７（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．３９（２Ｈ，
ｍ），２．３６−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３
Ｈ，ｓ），１．７９−１．６８（２Ｈ，ｍ）。Example 44 << 4- [5-fluoro-3- [4- (2
-Methylpyrrole-1-ylmethyl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide >> 4-cyano-4- [5-fluoro-3- [4- (2- Methylimidazol-1-yl) phenylthio] phenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran
[5-fluoro-3- [4- (2-methylpyrrole-1
-Ylmethyl) phenylthio] phenyl] -3,4,
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 26 except using 5,6-tetrahydro-2H-pyran. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.40 (2H,
d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.1
1-7.04 (3H, m), 7.05 (2H, d, J =
8.0 Hz), 6.81-6.74 (2H, m), 5.
93 (1H, t, J = 2.9 Hz), 5.82-5.7
9 (1H, m), 5.11 (2H, s), 3.72-
3.67 (2H, m), 3.47-3.39 (2H,
m), 2.36-2.30 (2H, m), 2.05 (3
H, s), 1.79-1.68 (2H, m).

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 化学式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａｒ1は、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラ
ゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−
トリアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、及び
ベンゾイミダゾリル基からなる群から選択され、環窒素
原子を介してＸ1に結合しており、そして場合により、
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
ある複素環式環基であり；Ｘ1は、直接結合、又は炭素
数１〜４のアルキレン基であり；Ａｒ2は、場合によ
り、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素
数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、
炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換さ
れた炭素数１〜４のアルキル基、及びハロゲン原子で置
換された炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
基１又は２個で置換されていることのあるフェニレン基
であり；Ｘ2は、−Ａ−Ｘ−基又は−Ｘ−Ａ−基であ
り、ここで、Ａは、直接結合、又は炭素数１〜４のアル
キレン基であり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル
基、又はスルホニル基であり；Ａｒ3は、場合により、
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
ある、フェニレン基、ピリジレン基、チエニレン基、フ
リレン基、オキサゾリレン基、又はチアゾリレン基であ
り；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基
であるか、あるいは、それらは一緒になって式−Ｄ1−
Ｚ−Ｄ2−で表される基を形成し、その式で表される基
は、その基が結合する炭素原子と一緒になって、原子数
３〜８の環を規定するものとし、ここで、Ｄ1及びＤ
2は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｚは、直接
結合であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、スル
ホニル基、又はビニレン基であり、しかもＤ1及びＤ
2は、炭素数１〜３のアルキル基で置換されていること
ができ；そしてＹは、ＣＯＮＲ3Ｒ4基、ＣＮ基、Ｃ（Ｒ
3）＝Ｎ−ＯＲ4基、ＣＯＯＲ3基、ＣＯＲ3基、又はＣＳ
ＮＲ3Ｒ4基であり、ここでＲ3及びＲ4は、それぞれ水素
原子又は炭素数１〜４のアルキル基である］で表わされ
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩
を、有効成分として含有することを特徴とする、５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤。[Claim 1] Chemical formula (I) [Wherein, Ar 1 represents an imidazolyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-
Selected from the group consisting of a triazolyl group, an indolyl group, an indazolyl group, and a benzimidazolyl group, attached to X 1 through a ring nitrogen atom, and optionally
Halogen atom, hydroxyl group, cyano group, amino group, carbon number 1
Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms, and 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms. A heterocyclic ring group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from an alkoxy group, an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, and a di (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) amino group. X 1 is a direct bond or an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms; Ar 2 is optionally a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1-4 alkoxy groups,
Substituted with one or two substituents selected from an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom X 2 is a —A—X— group or a —X—A— group, wherein A is a direct bond or an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms. And X is O, S, a sulfinyl group, or a sulfonyl group; Ar 3 is optionally
Halogen atom, hydroxyl group, cyano group, amino group, carbon number 1
Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms, and 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms. A phenylene group or a pyridylene group which may be substituted with one or two substituents selected from an alkoxy group, an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, and a di (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) amino group , A thienylene group, a furylene group, an oxazolylene group, or a thiazolylene group; R 1 and R 2 are each an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or they are taken together with the formula -D 1-
Z-D 2 - to form a group represented by the group represented by the formula is intended to together with the carbon atom to which the groups are attached, defines a ring atom number of 3 to 8, wherein Where D 1 and D
2 is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, Z is or or a direct bond, O, S, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a vinylene group, moreover D 1 and D
2 can be substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; and Y is a CONR 3 R 4 group, a CN group, a C (R
3 ) = N-OR 4 , COOR 3 , COR 3 , or CS
NR 3 R 4 groups, wherein R 3 and R 4 are each a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A 5-lipoxygenase inhibitor, which is contained as an active ingredient. 【請求項２】 化学式（Ｉ） 【化２】 ［式中、Ａｒ1は、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラ
ゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−
トリアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、及び
ベンゾイミダゾリル基からなる群から選択され、環窒素
原子を介してＸ1に結合しており、そして場合により、
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
ある複素環式環基であり；Ｘ1は、直接結合、又は炭素
数１〜４のアルキレン基であり；Ａｒ2は、場合によ
り、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素
数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、
炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換さ
れた炭素数１〜４のアルキル基、及びハロゲン原子で置
換された炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
基１又は２個で置換されていることのあるフェニレン基
であり；Ｘ2は、−Ａ−Ｘ−基又は−Ｘ−Ａ−基であ
り、ここで、Ａは、直接結合、又は炭素数１〜４のアル
キレン基であり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル
基、又はスルホニル基であり；Ａｒ3は、場合により、
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
ある、フェニレン基、ピリジレン基、チエニレン基、フ
リレン基、オキサゾリレン基、又はチアゾリレン基であ
り；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基
であるか、あるいは、それらは一緒になって式−Ｄ1−
Ｚ−Ｄ2−で表される基を形成し、その式で表される基
は、その基が結合する炭素原子と一緒になって、原子数
３〜８の環を規定するものとし、ここで、Ｄ1及びＤ
2は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｚは、直接
結合であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、スル
ホニル基、又はビニレン基であり、しかもＤ1及びＤ
2は、炭素数１〜３のアルキル基で置換されていること
ができ；そしてＹは、ＣＯＮＲ3Ｒ4基、ＣＮ基、Ｃ（Ｒ
3）＝Ｎ−ＯＲ4基、ＣＯＯＲ3基、ＣＯＲ3基、又はＣＳ
ＮＲ3Ｒ4基であり、ここでＲ3及びＲ4は、それぞれ水素
原子又は炭素数１〜４のアルキル基である］で表わされ
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を
含むことを特徴とする、医薬組成物。2. Chemical formula (I) [Wherein, Ar 1 represents an imidazolyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-
Selected from the group consisting of a triazolyl group, an indolyl group, an indazolyl group, and a benzimidazolyl group, attached to X 1 through a ring nitrogen atom, and optionally
Halogen atom, hydroxyl group, cyano group, amino group, carbon number 1
Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms, and 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms. A heterocyclic ring group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from an alkoxy group, an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, and a di (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) amino group. X 1 is a direct bond or an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms; Ar 2 is optionally a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1-4 alkoxy groups,
Substituted with one or two substituents selected from an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom X 2 is a —A—X— group or a —X—A— group, wherein A is a direct bond or an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms. And X is O, S, a sulfinyl group, or a sulfonyl group; Ar 3 is optionally
Halogen atom, hydroxyl group, cyano group, amino group, carbon number 1
Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms, and 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen atoms. A phenylene group or a pyridylene group which may be substituted with one or two substituents selected from an alkoxy group, an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, and a di (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) amino group , A thienylene group, a furylene group, an oxazolylene group, or a thiazolylene group; R 1 and R 2 are each an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or they are taken together with the formula -D 1-
Z-D 2 - to form a group represented by the group represented by the formula is intended to together with the carbon atom to which the groups are attached, defines a ring atom number of 3 to 8, wherein Where D 1 and D
2 is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, Z is or or a direct bond, O, S, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a vinylene group, moreover D 1 and D
2 can be substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; and Y is a CONR 3 R 4 group, a CN group, a C (R
3 ) = N-OR 4 , COOR 3 , COR 3 , or CS
NR 3 R 4 , wherein R 3 and R 4 are each a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition, characterized in that: 【請求項３】 哺乳動物のアレルギー又は炎症状態の治
療用医薬組成物である、請求項２に記載の医薬組成物。3. The pharmaceutical composition according to claim 2, which is a pharmaceutical composition for treating an allergic or inflammatory condition in a mammal.
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JP2006213674A (en) * 2005-02-07 2006-08-17 Ube Ind Ltd Method for preparing 4-formyltetrahydropyran compound
JP2009507846A (en) * 2005-09-07 2009-02-26 プレキシコン，インコーポレーテッド PPAR active compounds
JP2010511601A (en) * 2006-11-27 2010-04-15 ファイザー・プロダクツ・インク Pyrazole analogues
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