JP2000074922A - シュードモナス・アエルギノザの外部膜タンパク質f - Google Patents
シュードモナス・アエルギノザの外部膜タンパク質fInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 シュードモナス・アエルギノザによる感染を
検出するための手段を提供すること。 【解決手段】 本発明により、シュードモナス・アエル
ギノザの外部膜タンパク質F、それをコードするDN
A、およびそれに対する抗体、ならびにそれらを含む診
断助剤および組成物が提供される。
検出するための手段を提供すること。 【解決手段】 本発明により、シュードモナス・アエル
ギノザの外部膜タンパク質F、それをコードするDN
A、およびそれに対する抗体、ならびにそれらを含む診
断助剤および組成物が提供される。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、シュードモナス・
アエルギノザの外部膜タンパク質F、それをコードする
DNA、およびそれに対する抗体、ならびにそれらを含
む診断助剤および組成物に関する。
アエルギノザの外部膜タンパク質F、それをコードする
DNA、およびそれに対する抗体、ならびにそれらを含
む診断助剤および組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】シュードモナス・アエルギノザ(Pseudom
onas aeruginosa)は至る所に存在する微生物であり、人
医学における「問題微生物」として知られている。それ
は主として衰弱した患者に感染し、しばしば抗生物質治
療による抑制が困難である。これが、集中介護装置(int
ensive care units)及び対麻痺にある患者及び火傷にあ
った或いは火傷の危険に曝された人々例えば消防士及び
鉄鋼労働者が特別の危険にあることの理由である。
onas aeruginosa)は至る所に存在する微生物であり、人
医学における「問題微生物」として知られている。それ
は主として衰弱した患者に感染し、しばしば抗生物質治
療による抑制が困難である。これが、集中介護装置(int
ensive care units)及び対麻痺にある患者及び火傷にあ
った或いは火傷の危険に曝された人々例えば消防士及び
鉄鋼労働者が特別の危険にあることの理由である。
【0003】W.A.ウッドラフ等(W.A.Woodruff et
a1., J. Bacterio1, 167(1986)473-479)は詳細には規定
されてないP.アエルギノザPA01を出発菌株として
用いるE.コリ(E.co1i)中における外部膜タンパク質F
(OMPF、ポリンF)の発現を記載している。クロー
ン化されたDNA配列は極めて大雑把な制限酵素地図に
よってのみ特性化されているにすぎず、DNA配列或は
アミノ酸部分配列は述べられておらず、又クローン化物
質の認められた寄託所における寄託について何も述べら
れていない。
a1., J. Bacterio1, 167(1986)473-479)は詳細には規定
されてないP.アエルギノザPA01を出発菌株として
用いるE.コリ(E.co1i)中における外部膜タンパク質F
(OMPF、ポリンF)の発現を記載している。クロー
ン化されたDNA配列は極めて大雑把な制限酵素地図に
よってのみ特性化されているにすぎず、DNA配列或は
アミノ酸部分配列は述べられておらず、又クローン化物
質の認められた寄託所における寄託について何も述べら
れていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、シュ
ードモナス・アエルギノザの外部膜タンパク質F、それ
をコードするDNA、およびそれに対する抗体、ならび
にそれらを含む診断助剤および組成物を提供することに
ある。
ードモナス・アエルギノザの外部膜タンパク質F、それ
をコードするDNA、およびそれに対する抗体、ならび
にそれらを含む診断助剤および組成物を提供することに
ある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、表1に
示したアミノ酸配列を有するシュードモナス・アエルギ
ノザ(Pseudomonas aeruginosa)の外部膜タンパク質F
(OMPF)が提供される。
示したアミノ酸配列を有するシュードモナス・アエルギ
ノザ(Pseudomonas aeruginosa)の外部膜タンパク質F
(OMPF)が提供される。
【0006】本発明によれば、上記のOMPFの免疫原
性部分配列が提供される。
性部分配列が提供される。
【0007】本発明によれば、OMPFをコード化し、
表1に示されたDNA配列(コード化鎖)を有するDN
Aが提供される。
表1に示されたDNA配列(コード化鎖)を有するDN
Aが提供される。
【0008】本発明によれば、上記のDNA或いはその
免疫原性部分を含有するベクター及びDNA構造体が提
供される。
免疫原性部分を含有するベクター及びDNA構造体が提
供される。
【0009】本発明によれば、上記のベクター或いはD
NA構造体を含有する原核或いは真核細胞が提供され
る。
NA構造体を含有する原核或いは真核細胞が提供され
る。
【0010】本発明によれば、上記のOMPF及びタン
パク質の免疫原性部分配列を抗原として用いて得られた
ポリクローナル及びモノクローナル抗体並びに対応する
血清が提供される。
パク質の免疫原性部分配列を抗原として用いて得られた
ポリクローナル及びモノクローナル抗体並びに対応する
血清が提供される。
【0011】本発明によれば、上記の抗体を含有する、
シュードモナス・アエルギノザ(Pseudomonas aerugino
sa)の感染を検出するための診断助剤が提供される。
シュードモナス・アエルギノザ(Pseudomonas aerugino
sa)の感染を検出するための診断助剤が提供される。
【0012】本発明によれば、上記のヌクレオチド配列
を全部或いは部分的に或いはそれから得られるヌクレオ
チド配列を含有する、シュードモナス・アエルギノザ
(Pseudomonas aeruginosa)の感染を検出するための診
断助剤が提供される。
を全部或いは部分的に或いはそれから得られるヌクレオ
チド配列を含有する、シュードモナス・アエルギノザ
(Pseudomonas aeruginosa)の感染を検出するための診
断助剤が提供される。
【0013】本発明によれば、リンパ球を誘発して抗体
を産生するための上記のタンパク質を含有する組成物が
提供される。
を産生するための上記のタンパク質を含有する組成物が
提供される。
【0014】本発明によれば、上記のタンパク質に対す
る抗体の産生に対してリンパ球を試験するための上記の
タンパク質を含有する組成物が提供される。
る抗体の産生に対してリンパ球を試験するための上記の
タンパク質を含有する組成物が提供される。
【0015】
【発明の実施の形態】本発明はP.アエルギノザ、セロ
タイプ6、ATCC33354からのOMPFに対する
遺伝子の完全な特性化に基づくものである。DNA配列
及びそれに由来するアミノ酸配列は表1に示されてお
り、アミノ酸配列は関連トリプレットの下の1文字暗号
の下に配列されており、シグナルペプチドはイタリック
文字で強調されている。
タイプ6、ATCC33354からのOMPFに対する
遺伝子の完全な特性化に基づくものである。DNA配列
及びそれに由来するアミノ酸配列は表1に示されてお
り、アミノ酸配列は関連トリプレットの下の1文字暗号
の下に配列されており、シグナルペプチドはイタリック
文字で強調されている。
【0016】この目的のために、外部膜のタンパク質は
核菌株から得られ、それらからOMPFがHPLCによ
り濃縮された。初期配列はアミノ末端のものであり、ト
リプシンによる切断により得られたタンパク質断片のも
のであった。各種これらのオリゴペプチド類とコード化
するDNA配列が演繹され、これらのオリゴデキシヌク
レオチドが化学的に合成された。更にゲノムDNAを菌
株から単離し、生成し、制限酵素Sau3Aで部分的に
消化した。約15〜20kbのDNA断片を濃縮し、λ
ファージEMBL3[A.−M.フリッシャウフ等(A.
M. Frischauf eta1.)J. Mol. Bio1. 170(1983)827-84
2;R.W.ヘンドリックス等(R.W. Hendrix et al.)
(編)Lambda II、Cold Spring Harbor Laboratory Pre
ss(1983)]中にクローン化した。この様にして得られた
遺伝子バンクを合成オリゴデオキシヌクレオチド類を用
いて相補的配列のスクリーニングを行った。OMPFに
対する遺伝子は陽性反応を用いて見出されたファージク
ローンの一つからの15kb断片上に見出された。遺伝
子を2.5kb PstI断片に局所化することはこの
断片及び見出されたその他の断片上に行うことが可能で
あった。しかしながら、この断片は遺伝子生成物が明ら
かに宿主細胞に対して毒性を有するために高コピー数の
ベクターにクローニングすることができなかった。従っ
て遺伝子を、約500bpの重複領域を有する二つの重
複断片にサブクローン化した。OMPF遺伝子と隣接領
域のDNA配列をこれらの二つのサブクローンから決定
した。遺伝子の両DNA鎖を完全に配列決定した(Sang
er法による)。得られたDNA配列に対応するアミノ酸
配列を推定した。タンパク質のトリプシン切断により得
られた全てのオリゴペプチド類のアミノ酸配列を割当て
ることが明確に可能であった。OMPF mRNAの
5’末端はmRNAのS1より分析及び逆転写により決
定された。
核菌株から得られ、それらからOMPFがHPLCによ
り濃縮された。初期配列はアミノ末端のものであり、ト
リプシンによる切断により得られたタンパク質断片のも
のであった。各種これらのオリゴペプチド類とコード化
するDNA配列が演繹され、これらのオリゴデキシヌク
レオチドが化学的に合成された。更にゲノムDNAを菌
株から単離し、生成し、制限酵素Sau3Aで部分的に
消化した。約15〜20kbのDNA断片を濃縮し、λ
ファージEMBL3[A.−M.フリッシャウフ等(A.
M. Frischauf eta1.)J. Mol. Bio1. 170(1983)827-84
2;R.W.ヘンドリックス等(R.W. Hendrix et al.)
(編)Lambda II、Cold Spring Harbor Laboratory Pre
ss(1983)]中にクローン化した。この様にして得られた
遺伝子バンクを合成オリゴデオキシヌクレオチド類を用
いて相補的配列のスクリーニングを行った。OMPFに
対する遺伝子は陽性反応を用いて見出されたファージク
ローンの一つからの15kb断片上に見出された。遺伝
子を2.5kb PstI断片に局所化することはこの
断片及び見出されたその他の断片上に行うことが可能で
あった。しかしながら、この断片は遺伝子生成物が明ら
かに宿主細胞に対して毒性を有するために高コピー数の
ベクターにクローニングすることができなかった。従っ
て遺伝子を、約500bpの重複領域を有する二つの重
複断片にサブクローン化した。OMPF遺伝子と隣接領
域のDNA配列をこれらの二つのサブクローンから決定
した。遺伝子の両DNA鎖を完全に配列決定した(Sang
er法による)。得られたDNA配列に対応するアミノ酸
配列を推定した。タンパク質のトリプシン切断により得
られた全てのオリゴペプチド類のアミノ酸配列を割当て
ることが明確に可能であった。OMPF mRNAの
5’末端はmRNAのS1より分析及び逆転写により決
定された。
【0017】この遺伝子の特性化は今やOMPF及びこ
のタンパク質の免疫原性部分配列をワクチンの製造に使
用するために必要な量及び純度で調製することを可能に
する。 従って、本発明は表1に示されたアミノ酸配列
を有するOMPF、それをコード化するDNA、表1に
示されたタンパク質コード化鎖、OMPFの免疫原性部
分配列、OMPF及びタンパク質の免疫原性部分配列を
用いて得られたポリクローナル及びモノクローナル抗体
及び対応する血清、並びにその様な抗体或いは対応する
ヌクレオチド配列を含有する診断助剤及びその様な診断
剤を用いる診断方法に関する。
のタンパク質の免疫原性部分配列をワクチンの製造に使
用するために必要な量及び純度で調製することを可能に
する。 従って、本発明は表1に示されたアミノ酸配列
を有するOMPF、それをコード化するDNA、表1に
示されたタンパク質コード化鎖、OMPFの免疫原性部
分配列、OMPF及びタンパク質の免疫原性部分配列を
用いて得られたポリクローナル及びモノクローナル抗体
及び対応する血清、並びにその様な抗体或いは対応する
ヌクレオチド配列を含有する診断助剤及びその様な診断
剤を用いる診断方法に関する。
【0018】更に、本発明は人モノクローナル抗体を用
いる受動的免疫化方法を開示するものである。従って、
本発明は又リンパ球を誘発して対応するモノクローナル
抗体を産生するための及びリンパ球をその様な抗体の産
生に試験するための本発明により得られた抗原の使用に
も関するものである。
いる受動的免疫化方法を開示するものである。従って、
本発明は又リンパ球を誘発して対応するモノクローナル
抗体を産生するための及びリンパ球をその様な抗体の産
生に試験するための本発明により得られた抗原の使用に
も関するものである。
【0019】血清或いは抗体の処理、精製、免疫化及び
取得はそれ自体公知の方法により行うことができる。例
えば、M.E.ギレランド等(M.E. Gilleland et a
1.)、Infection and Immunity 44 No.1(1984年4月)49-
54;R.E.W.ハンコック等(R.E.W. Hancock et a
1.)、J. Infectious Diseases 149 No.2(1984年2
月)、220-226;S.サワダ等、J. Infectious Diseases
150 No.4(1984年10月)570-576を参照。
取得はそれ自体公知の方法により行うことができる。例
えば、M.E.ギレランド等(M.E. Gilleland et a
1.)、Infection and Immunity 44 No.1(1984年4月)49-
54;R.E.W.ハンコック等(R.E.W. Hancock et a
1.)、J. Infectious Diseases 149 No.2(1984年2
月)、220-226;S.サワダ等、J. Infectious Diseases
150 No.4(1984年10月)570-576を参照。
【0020】以下の例により本発明を詳細に説明する。
特に断りのない限り、部数及びパーセントデータは重量
基準である。
特に断りのない限り、部数及びパーセントデータは重量
基準である。
【0021】
【実施例】例1: OMPF及びトリプシン処理断片の単離 シュードモナス・アエルギノザATCC 33354の
外部膜タンパク質をミズノ及びカゲヤマの方法(J.Bioc
hem. 86, 979-989, 1987年)により単離する。細菌培養
物を成長の後期対数期に採取し、10mM Naリン酸
(pH7.2;「崩壊緩衝液」)に懸濁し、ホモジナイ
ザー(RWoring blender)中でガラスビーズにより4℃
で5分間崩壊する。細胞壁を100,000×gの遠心
分離により4℃で60分間ペレット化し、次いで崩壊緩
衝液で2回洗浄する。400mlのSDS緩衝液(2%
SDS,10%グリセロール,10mMトリス−HC
l,pH7.8)をシュードモナス各150g湿潤重量
に対してペレットに添加し、混合物を30℃で60分間
撹絆する。それを次いで100,000×gで60分間
遠心分離する。沈澱を再びSDS緩衝液の半量で抽出
し、再び遠心分離する。可溶性画分を廃棄する。不溶性
沈澱を300mlのNaCl/SDS緩衝液(2%SD
S,10%グリセロール,0.1MNaCl、10mM
トリス−HCl,pH7.8)と30℃で60分間撹拌
する。混合物を次いで100,000×gで25℃にお
いて60分間遠心分離する。ペレットを4℃で二重蒸溜
H2Oで2回洗浄する。不溶画分は主としてタンパク質
F及びH2、及び少量のタンパク質Iを含有する。
外部膜タンパク質をミズノ及びカゲヤマの方法(J.Bioc
hem. 86, 979-989, 1987年)により単離する。細菌培養
物を成長の後期対数期に採取し、10mM Naリン酸
(pH7.2;「崩壊緩衝液」)に懸濁し、ホモジナイ
ザー(RWoring blender)中でガラスビーズにより4℃
で5分間崩壊する。細胞壁を100,000×gの遠心
分離により4℃で60分間ペレット化し、次いで崩壊緩
衝液で2回洗浄する。400mlのSDS緩衝液(2%
SDS,10%グリセロール,10mMトリス−HC
l,pH7.8)をシュードモナス各150g湿潤重量
に対してペレットに添加し、混合物を30℃で60分間
撹絆する。それを次いで100,000×gで60分間
遠心分離する。沈澱を再びSDS緩衝液の半量で抽出
し、再び遠心分離する。可溶性画分を廃棄する。不溶性
沈澱を300mlのNaCl/SDS緩衝液(2%SD
S,10%グリセロール,0.1MNaCl、10mM
トリス−HCl,pH7.8)と30℃で60分間撹拌
する。混合物を次いで100,000×gで25℃にお
いて60分間遠心分離する。ペレットを4℃で二重蒸溜
H2Oで2回洗浄する。不溶画分は主としてタンパク質
F及びH2、及び少量のタンパク質Iを含有する。
【0022】1mgの外部膜タンパク質を1mlの20
%蟻酸/6M尿素中に溶解し、20%蟻酸中の150μ
l部分内のTSK3000(LKB)上でクロマトグラ
フィを行なう(流速1ml/分)。これらの条件下にお
いてタンパク質画分中に得られた物質をプールし、SD
Sゲル電気泳動中において分子量でOMPFに対応する
単一バンドを示す。
%蟻酸/6M尿素中に溶解し、20%蟻酸中の150μ
l部分内のTSK3000(LKB)上でクロマトグラ
フィを行なう(流速1ml/分)。これらの条件下にお
いてタンパク質画分中に得られた物質をプールし、SD
Sゲル電気泳動中において分子量でOMPFに対応する
単一バンドを示す。
【0023】この物質を凍結乾燥し、200μlの0.
1Mトリス−HCl(pH8.0)中に取り、20μg
のトリプシン−TRCK(N−トシル−L−フェニルア
ラニンクロロメチルケトンで処理)(Cooper Bischemica
1 GmbH)により37℃で18時間切断する。切断混合物
を蟻酸でpH3.5に調整し、逆相高圧液体クロマトグ
ラフィにより分別する。 クロマトグラフィ条件: カラム:RVydac TPRP−18(10μm)、
250×4mm(Chrompack) 溶媒系: 溶媒A:水中0.1%(V/V)トリフルオロ酢酸(F
1uka、配列分析用) 溶媒B:アセトニトリル中0.1%(V/V)トリフル
オロ酢酸(E.Merck,RLickrosolv) 流速:1.5ml/分 室温 得られたペプチド断片のいくつかをアミノ酸分析及び配
列分析において特性化する。幾つかの得られたピーク画
分を0.1%トリフルオロ酢酸中においてTSK200
0上で再クロマトグラフ化し、次いで気相配列決定器(A
pplied Biosystems 470A)中で分析する。アミノ酸
のフェニルヒダントイン誘導体をアイソクラチックHP
LCシステム(Lottspeich, J. Chromatography 326, 32
1-327, 1985年)を用いて同定した。
1Mトリス−HCl(pH8.0)中に取り、20μg
のトリプシン−TRCK(N−トシル−L−フェニルア
ラニンクロロメチルケトンで処理)(Cooper Bischemica
1 GmbH)により37℃で18時間切断する。切断混合物
を蟻酸でpH3.5に調整し、逆相高圧液体クロマトグ
ラフィにより分別する。 クロマトグラフィ条件: カラム:RVydac TPRP−18(10μm)、
250×4mm(Chrompack) 溶媒系: 溶媒A:水中0.1%(V/V)トリフルオロ酢酸(F
1uka、配列分析用) 溶媒B:アセトニトリル中0.1%(V/V)トリフル
オロ酢酸(E.Merck,RLickrosolv) 流速:1.5ml/分 室温 得られたペプチド断片のいくつかをアミノ酸分析及び配
列分析において特性化する。幾つかの得られたピーク画
分を0.1%トリフルオロ酢酸中においてTSK200
0上で再クロマトグラフ化し、次いで気相配列決定器(A
pplied Biosystems 470A)中で分析する。アミノ酸
のフェニルヒダントイン誘導体をアイソクラチックHP
LCシステム(Lottspeich, J. Chromatography 326, 32
1-327, 1985年)を用いて同定した。
【0024】例2: OMPF DNAの単離及び特性化 シュードモナス・アエルギノザ遺伝子バンクの構築:λ
EMBL3アームをマニアティス等(Maniatis et e1.,
Mo1ecular C1oning, Cold Spring Harbor Pub1ications
1982)により記載されているようにして調整する。P.
アエルギノザDNAを500mlの培養液[ロドリゲス
及びテイト(Rodriguez and Tait),組換えDNA技
術、Addison-Wesley,1983]から単離する。20×
30μgのDNAを部分的に制限酵素Sau3Aで切断
し、スクロース勾配遠心分離(マニアティス等、上記参
照)により分別する。15〜20kbの大きさの断片を
λEMBL3アームで連結する(マニアティス等、上記
参照)。この連結DNAをファージ粒子(Amersham)中に
包装する。2×106個の組換えファージがDNAのμ
g当り得られる。
EMBL3アームをマニアティス等(Maniatis et e1.,
Mo1ecular C1oning, Cold Spring Harbor Pub1ications
1982)により記載されているようにして調整する。P.
アエルギノザDNAを500mlの培養液[ロドリゲス
及びテイト(Rodriguez and Tait),組換えDNA技
術、Addison-Wesley,1983]から単離する。20×
30μgのDNAを部分的に制限酵素Sau3Aで切断
し、スクロース勾配遠心分離(マニアティス等、上記参
照)により分別する。15〜20kbの大きさの断片を
λEMBL3アームで連結する(マニアティス等、上記
参照)。この連結DNAをファージ粒子(Amersham)中に
包装する。2×106個の組換えファージがDNAのμ
g当り得られる。
【0025】遺伝子バンクのOMPF配列のスクリーニ
ング:組換えファージをNM539細菌芝地上に500
pfuの密度で培養する。ファージプラークをベントン
及びデービス(Benton and Davis)の方法(Science 196,
180-182, 1977年)によりナイロン膜に移す。ペプチド
配列NLADFMK及びNMKNADに従って合成され
たオリゴヌクレオチド類5’AAC/TC/TTA/G
GCC/TGAC/TTTC/TATGAA3’及び
5’TCNGCA/GTTC/TTTCATA/GAA
3’によるハイブリダイゼーションの結果2500個の
組換えファージプラークから単離された6個の陽性の候
補者が得られた。
ング:組換えファージをNM539細菌芝地上に500
pfuの密度で培養する。ファージプラークをベントン
及びデービス(Benton and Davis)の方法(Science 196,
180-182, 1977年)によりナイロン膜に移す。ペプチド
配列NLADFMK及びNMKNADに従って合成され
たオリゴヌクレオチド類5’AAC/TC/TTA/G
GCC/TGAC/TTTC/TATGAA3’及び
5’TCNGCA/GTTC/TTTCATA/GAA
3’によるハイブリダイゼーションの結果2500個の
組換えファージプラークから単離された6個の陽性の候
補者が得られた。
【0026】OMPF遺伝子及びその隣接領域の配列分
析:単離ファージの一つを大規模(1l)培養し、DN
Aをこれから調製する(マニアティス等、上記参照)。
後者を制限酵素SalI及びSau3Aで切断する(部
分的)。得られた制限酵索断片をpUC18及びpUC
19にショットガンサブクローニングする[ヤニッシュ
−ペロン等(Yanisch-Perron et a1.)、Gene 33,103-11
9, 1985年]。プラスミドDNAをハイブリダイゼーシ
ョン−陽性クローンから単離し、及び更にサブクローニ
ング及びExoIII及びExoVII消化(ヤニッシュ−
ペロン等、上記参照)後、チェン及びシーブルグ(Chen
and Seeburg, DNA 4, 165-170, 1985年)の方法により
配列決定する。
析:単離ファージの一つを大規模(1l)培養し、DN
Aをこれから調製する(マニアティス等、上記参照)。
後者を制限酵素SalI及びSau3Aで切断する(部
分的)。得られた制限酵索断片をpUC18及びpUC
19にショットガンサブクローニングする[ヤニッシュ
−ペロン等(Yanisch-Perron et a1.)、Gene 33,103-11
9, 1985年]。プラスミドDNAをハイブリダイゼーシ
ョン−陽性クローンから単離し、及び更にサブクローニ
ング及びExoIII及びExoVII消化(ヤニッシュ−
ペロン等、上記参照)後、チェン及びシーブルグ(Chen
and Seeburg, DNA 4, 165-170, 1985年)の方法により
配列決定する。
【表1】
【0027】例3: OMPFの発現 OMPFのE.コリにおける発現は、構造遺伝子がその
自らのプロモータの制御下の中−コピー(pBR32
2)或いは高−コピー(pUCプラスミド)上に存在す
る場合には細菌に対して毒性を示すため、構造遺伝子は
先ず誘導性プロモータの制御下におかれる。プロモータ
及び構造遺伝子の5’−末端部分を含有するOMPF遺
伝子の部分断片はSal−切断M13mp19二本鎖D
NA(ヤニッシュ−ぺロン、上記参照)におけるSal
I制限酵素断片として連結され、標準条件下に用いら
れて[ハナーン(Hanahan)、J. Mol. Biol. 166, 557-58
0, 1983年]、E.コリJM109を形質転換する(ヤ
ニッシュ−ペロン等、上記参照)。ファージが形質転換
細菌の5ml液体培養機からの上澄液から単離され、一
本鎖DNAを調製するために用いられる。ニューマン等
(Newman et a1., Ce11 42, 335-344, 1985年)の方法
をオリゴデオキシヌクレオチドの助けにより使用して、
ATG翻訳開始コドンの直前にEcoRI制限酵素切断
部位を導入するためにこの一本鎖DNA上に目標とする
突然変異誘発を行う、即ち配列ATTTAACGGAT
G(表1のヌクレオチド類55〜66)を配列ATTG
AATTCATGに形質転換する。この構造遺伝子の
5’末端部分を今度はこの新しい構築物から切出し、誘
発性tacプロモータ[ドボワール等(de Boer et a1.)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 21以降、1983年]の
制御下におく。この目的のために、EcoRI−Sal
I断片をベクターpkk223−3(Pharmacia)のEc
oRI及びSalIの断片部位中に連結する。このクロ
ーン化された中問体をSalI及びPstIで切断し、
ターミネータ領域を含むOMPF構造遺伝子の残存部分
をSalI−PstI断片としてこれらの切断部位中に
挿入する。このOMPF構造遺伝子は今や誘発性tac
プロモータの制御下にある。IPTG(イソプロピル−
β−D−チオガラクトシド)を形質転換細胞の培養液
(JM105,ヤニッシュ−ペロン等、上記参照)に添
加すると、tacプロモータの抑制解除となり、従って
OMPFの発現の誘発を生ずる。
自らのプロモータの制御下の中−コピー(pBR32
2)或いは高−コピー(pUCプラスミド)上に存在す
る場合には細菌に対して毒性を示すため、構造遺伝子は
先ず誘導性プロモータの制御下におかれる。プロモータ
及び構造遺伝子の5’−末端部分を含有するOMPF遺
伝子の部分断片はSal−切断M13mp19二本鎖D
NA(ヤニッシュ−ぺロン、上記参照)におけるSal
I制限酵素断片として連結され、標準条件下に用いら
れて[ハナーン(Hanahan)、J. Mol. Biol. 166, 557-58
0, 1983年]、E.コリJM109を形質転換する(ヤ
ニッシュ−ペロン等、上記参照)。ファージが形質転換
細菌の5ml液体培養機からの上澄液から単離され、一
本鎖DNAを調製するために用いられる。ニューマン等
(Newman et a1., Ce11 42, 335-344, 1985年)の方法
をオリゴデオキシヌクレオチドの助けにより使用して、
ATG翻訳開始コドンの直前にEcoRI制限酵素切断
部位を導入するためにこの一本鎖DNA上に目標とする
突然変異誘発を行う、即ち配列ATTTAACGGAT
G(表1のヌクレオチド類55〜66)を配列ATTG
AATTCATGに形質転換する。この構造遺伝子の
5’末端部分を今度はこの新しい構築物から切出し、誘
発性tacプロモータ[ドボワール等(de Boer et a1.)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 21以降、1983年]の
制御下におく。この目的のために、EcoRI−Sal
I断片をベクターpkk223−3(Pharmacia)のEc
oRI及びSalIの断片部位中に連結する。このクロ
ーン化された中問体をSalI及びPstIで切断し、
ターミネータ領域を含むOMPF構造遺伝子の残存部分
をSalI−PstI断片としてこれらの切断部位中に
挿入する。このOMPF構造遺伝子は今や誘発性tac
プロモータの制御下にある。IPTG(イソプロピル−
β−D−チオガラクトシド)を形質転換細胞の培養液
(JM105,ヤニッシュ−ペロン等、上記参照)に添
加すると、tacプロモータの抑制解除となり、従って
OMPFの発現の誘発を生ずる。
【0028】例4: 抗血清の調製 その医学履歴がアレルギー、糖尿病、免疫不全病、貧血
或いは皮膚病を示さない健康な成人を異種的に発現され
たOMPF或いはその部分配列により免疫化する。ワク
チン化は1日目、8日目及び15日目に行なう。最終注
射後、3週間後に血液をボランティアの候補者から採取
し、B型肝炎表面抗原及びHIV抗原の試験を行なう。
陰性反応の供与プラズマのみがプールに入り、それは画
分に分割され、制御された殺菌条件下に包装される。
或いは皮膚病を示さない健康な成人を異種的に発現され
たOMPF或いはその部分配列により免疫化する。ワク
チン化は1日目、8日目及び15日目に行なう。最終注
射後、3週間後に血液をボランティアの候補者から採取
し、B型肝炎表面抗原及びHIV抗原の試験を行なう。
陰性反応の供与プラズマのみがプールに入り、それは画
分に分割され、制御された殺菌条件下に包装される。
【0029】例5: モノクローナル抗体の調製 フロイントのアジュバント或いはAl(OH)3中の精
製OMPF或いはOMPF部分−ペプチドをBalb/
cマウスの腹腔内に注射する。6週間後、溶解抗原の
「ブースター」を与えた。抗体力価をELISAにより
1週間後に検定する。免疫応答が不十分な場合には更に
注射を与える。細胞融合の3日前に10μgの溶解抗原
の静脈内「ブースター」をマウスに与える。脾臓細胞を
NS1細胞と標準的方法[ケーラー及びミルシュタイン
(Kohler and Mi1stein)]により融合した。HAT培地
中で選択後、個々のコロニーはマイクロウェル中で育成
し、それらの培養上澄液を次いでELISAにおけるO
MPFに対する抗体の検定を行なう。陽性のコロニーを
サブクローニングする。培養上澄液及びBalb/cマ
ウス内に誘発された腹水から得られた抗体を通常の生化
学的方法により精製し、特性化する。
製OMPF或いはOMPF部分−ペプチドをBalb/
cマウスの腹腔内に注射する。6週間後、溶解抗原の
「ブースター」を与えた。抗体力価をELISAにより
1週間後に検定する。免疫応答が不十分な場合には更に
注射を与える。細胞融合の3日前に10μgの溶解抗原
の静脈内「ブースター」をマウスに与える。脾臓細胞を
NS1細胞と標準的方法[ケーラー及びミルシュタイン
(Kohler and Mi1stein)]により融合した。HAT培地
中で選択後、個々のコロニーはマイクロウェル中で育成
し、それらの培養上澄液を次いでELISAにおけるO
MPFに対する抗体の検定を行なう。陽性のコロニーを
サブクローニングする。培養上澄液及びBalb/cマ
ウス内に誘発された腹水から得られた抗体を通常の生化
学的方法により精製し、特性化する。
【0030】
【発明の効果】本発明により、シュードモナス・アエル
ギノザの外部膜タンパク質F、それをコードするDN
A、およびそれに対する抗体、ならびにそれらを含む診
断助剤および組成物が提供される。
ギノザの外部膜タンパク質F、それをコードするDN
A、およびそれに対する抗体、ならびにそれらを含む診
断助剤および組成物が提供される。
【0031】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Chiron Behring GmbH & Co. <120> Outer membrane protein F of Pseudomonas aeruginosa <150> JP 63-137206 <151> 1988-06-03 <160> 2 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 1253 <212> DNA <213> Pseudomonas aeruginosa <220> <221> CDS <222> (64)..(1113) <400> 1 gccacccaag ttgtgcggtg attgttggac aactaactga ccatcaagat ggggatttaa 60 cgg atg aaa ctg aag aac acc tta ggc gtt gtc atc ggc tcg ctg gtt 108 Met Lys Leu Lys Asn Thr Leu Gly Val Val Ile Gly Ser Leu Val 1 5 10 15 gcc gct tcg gca atg aac gcc ttc gcc cag ggc cag aac tcg gta gag 156 Ala Ala Ser Ala Met Asn Ala Phe Ala Gln Gly Gln Asn Ser Val Glu 20 25 30 atc gaa gcc ttc ggc aag cgc tac ttc acc gac agc gtt cgc aac atg 204 Ile Glu Ala Phe Gly Lys Arg Tyr Phe Thr Asp Ser Val Arg Asn Met 35 40 45 aag aac gct gac ctg tac ggc ggc tcg atc ggc tac ttc ctg acc gac 252 Lys Asn Ala Asp Leu Tyr Gly Gly Ser Ile Gly Tyr Phe Leu Thr Asp 50 55 60 gac gtc gag ctg gct ctg tcc tac ggt gag tac cac gat gtt cgt ggc 300 Asp Val Glu Leu Ala Leu Ser Tyr Gly Glu Tyr His Asp Val Arg Gly 65 70 75 acc tac gaa acc ggc aac aag aag gtc cat ggc aac ctg acc tcc ctg 348 Thr Tyr Glu Thr Gly Asn Lys Lys Val His Gly Asn Leu Thr Ser Leu 80 85 90 95 gac gcc atc tac cac ttc ggt acc ccg ggc gta ggt ctg cgt ccg tac 396 Asp Ala Ile Tyr His Phe Gly Thr Pro Gly Val Gly Leu Arg Pro Tyr 100 105 110 gtg tcg gct ggt ctg gct cac cag aac atc acc aac atc aac agc gac 444 Val Ser Ala Gly Leu Ala His Gln Asn Ile Thr Asn Ile Asn Ser Asp 115 120 125 agc caa ggc cgt cag cag atg acc atg gcc aac atc ggc gct ggt ctg 492 Ser Gln Gly Arg Gln Gln Met Thr Met Ala Asn Ile Gly Ala Gly Leu 130 135 140 aag tac tac ttc acc gag aac ttc ttc gcc aag gcc agc ctc gac ggc 540 Lys Tyr Tyr Phe Thr Glu Asn Phe Phe Ala Lys Ala Ser Leu Asp Gly 145 150 155 cag tac ggc ctg gag aag cgt gac aac ggt cac cag ggt gag tgg atg 588 Gln Tyr Gly Leu Glu Lys Arg Asp Asn Gly His Gln Gly Glu Trp Met 160 165 170 175 gct ggc ctg ggc gtc ggc ttc aac ttc ggt ggt tcg aaa gcc gct ccg 636 Ala Gly Leu Gly Val Gly Phe Asn Phe Gly Gly Ser Lys Ala Ala Pro 180 185 190 gct ccg gaa ccg gtt gcc gac gtt tgc tcc gac tcc gac aac gac ggc 684 Ala Pro Glu Pro Val Ala Asp Val Cys Ser Asp Ser Asp Asn Asp Gly 195 200 205 gtc tgc gac aac gtc gac aag tgc ccg gac acc ccg gcc aac gtc acc 732 Val Cys Asp Asn Val Asp Lys Cys Pro Asp Thr Pro Ala Asn Val Thr 210 215 220 gtt gac gcc aac ggc tgc ccg gct gtc gcc gaa gtc gta cgc gta cag 780 Val Asp Ala Asn Gly Cys Pro Ala Val Ala Glu Val Val Arg Val Gln 225 230 235 ctg gac gtg aag ttc gac ttc gac aag tcc aag gtc aaa gag aac agc 828 Leu Asp Val Lys Phe Asp Phe Asp Lys Ser Lys Val Lys Glu Asn Ser 240 245 250 255 tac gct gac atc aag aac ctg gcc gac ttc atg aag cag tac ccg tcc 876 Tyr Ala Asp Ile Lys Asn Leu Ala Asp Phe Met Lys Gln Tyr Pro Ser 260 265 270 act tcc acc acc gtt gaa ggt cat acc gac tcc gtc ggt acc gac gct 924 Thr Ser Thr Thr Val Glu Gly His Thr Asp Ser Val Gly Thr Asp Ala 275 280 285 tac aac cag aag ctg tcc gag cgt cgt gcc aac gcc gtt cgt gac gta 972 Tyr Asn Gln Lys Leu Ser Glu Arg Arg Ala Asn Ala Val Arg Asp Val 290 295 300 ctg gtc aac gag tac ggt gtg gaa ggt ggt cgc gtg aac gct gtc ggt 1020 Leu Val Asn Glu Tyr Gly Val Glu Gly Gly Arg Val Asn Ala Val Gly 305 310 315 tac ggc gag tcc cgc ccg gtt gcc gac aac gcc acc gct gaa ggc cgc 1068 Tyr Gly Glu Ser Arg Pro Val Ala Asp Asn Ala Thr Ala Glu Gly Arg 320 325 330 335 gct atc aac cgt cgc gtt gaa gcc gaa gta gaa gcc gaa gcc aag 1113 Ala Ile Asn Arg Arg Val Glu Ala Glu Val Glu Ala Glu Ala Lys 340 345 350 taatcggctg agccttcaaa gaaaaaccgg cccaggccgg gtttttcttt gcctggaaaa 1173 agaccgctcg tcaggcgctc agggaaaccg gttgcgacac gatgccgcgg gccacttcgc 1233 cgatctgggt cgacctgcag 1253 <210> 2 <211> 350 <212> PRT <213> Pseudomonas aeruginosa <400> 2 Met Lys Leu Lys Asn Thr Leu Gly Val Val Ile Gly Ser Leu Val Ala 1 5 10 15 Ala Ser Ala Met Asn Ala Phe Ala Gln Gly Gln Asn Ser Val Glu Ile 20 25 30 Glu Ala Phe Gly Lys Arg Tyr Phe Thr Asp Ser Val Arg Asn Met Lys 35 40 45 Asn Ala Asp Leu Tyr Gly Gly Ser Ile Gly Tyr Phe Leu Thr Asp Asp 50 55 60 Val Glu Leu Ala Leu Ser Tyr Gly Glu Tyr His Asp Val Arg Gly Thr 65 70 75 80 Tyr Glu Thr Gly Asn Lys Lys Val His Gly Asn Leu Thr Ser Leu Asp 85 90 95 Ala Ile Tyr His Phe Gly Thr Pro Gly Val Gly Leu Arg Pro Tyr Val 100 105 110 Ser Ala Gly Leu Ala His Gln Asn Ile Thr Asn Ile Asn Ser Asp Ser 115 120 125 Gln Gly Arg Gln Gln Met Thr Met Ala Asn Ile Gly Ala Gly Leu Lys 130 135 140 Tyr Tyr Phe Thr Glu Asn Phe Phe Ala Lys Ala Ser Leu Asp Gly Gln 145 150 155 160 Tyr Gly Leu Glu Lys Arg Asp Asn Gly His Gln Gly Glu Trp Met Ala 165 170 175 Gly Leu Gly Val Gly Phe Asn Phe Gly Gly Ser Lys Ala Ala Pro Ala 180 185 190 Pro Glu Pro Val Ala Asp Val Cys Ser Asp Ser Asp Asn Asp Gly Val 195 200 205 Cys Asp Asn Val Asp Lys Cys Pro Asp Thr Pro Ala Asn Val Thr Val 210 215 220 Asp Ala Asn Gly Cys Pro Ala Val Ala Glu Val Val Arg Val Gln Leu 225 230 235 240 Asp Val Lys Phe Asp Phe Asp Lys Ser Lys Val Lys Glu Asn Ser Tyr 245 250 255 Ala Asp Ile Lys Asn Leu Ala Asp Phe Met Lys Gln Tyr Pro Ser Thr 260 265 270 Ser Thr Thr Val Glu Gly His Thr Asp Ser Val Gly Thr Asp Ala Tyr 275 280 285 Asn Gln Lys Leu Ser Glu Arg Arg Ala Asn Ala Val Arg Asp Val Leu 290 295 300 Val Asn Glu Tyr Gly Val Glu Gly Gly Arg Val Asn Ala Val Gly Tyr 305 310 315 320 Gly Glu Ser Arg Pro Val Ala Asp Asn Ala Thr Ala Glu Gly Arg Ala 325 330 335 Ile Asn Arg Arg Val Glu Ala Glu Val Glu Ala Glu Ala Lys 340 345 350
フロントページの続き (72)発明者 フリードリッヒ, ロットシュパイヒ ドイツ連邦共和国ノイリート, ドロッセ ルウェーク, 1 (72)発明者 ベルント−ウルリッヒ, フォン, シュ ペヒト ドイツ連邦共和国アムバッハ, アム, ワルトウェーク (番地なし) (72)発明者 ミヒャエル, ドゥヒェネ ドイツ連邦共和国ミュンヘン, 2, ガ ーベルスベルガーシュトラーセ, 59 Fターム(参考) 4B024 AA13 BA53 BA61 CA03 DA06 EA03 GA11 HA15 4B063 QA01 QA19 QQ03 QQ06 QQ08 QQ79 QR48 QR51 QR77 QR80 QS33 4H045 AA11 AA30 BA10 CA11 DA75 DA76 DA86 EA52 FA71 FA72 HA06
Claims (4)
- 【請求項1】 表1に示したアミノ酸配列を有するシュ
ードモナス・アエルギノザ(Pseudomonas aeruginosa)
の外部膜タンパク質F(OMPF)または該タンパク質
の免疫原性部分配列を抗原として用いて得られたポリク
ローナルまたはモノクローナル抗体並びに対応する血清
を含有する、シュードモナス・アエルギノザ(Pseudomo
nas aeruginosa)の感染を検出するための診断助剤。 - 【請求項2】 OMPFをコード化し、表1に示された
DNA配列(コード化鎖)を有するDNAを全部または
部分的に、或いはそれから得られるヌクレオチド配列を
含有する、シュードモナス・アエルギノザ(Pseudomona
s aeruginosa)の感染を検出するための診断助剤。 - 【請求項3】 リンパ球を誘発して抗体を産生するため
の、表1に示したアミノ酸配列を有するシュードモナス
・アエルギノザ(Pseudomonas aeruginosa)の外部膜タ
ンパク質F(OMPF)または該タンパク質の免疫原性
部分配列を含有する組成物。 - 【請求項4】 その様なタンパク質に対する抗体の産生
に対してリンパ球を試験するための、表1に示したアミ
ノ酸配列を有するシュードモナス・アエルギノザ(Pseu
domonas aeruginosa)の外部膜タンパク質F(OMP
F)または該タンパク質の免疫原性部分配列を含有する
組成物。
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