JP2000044788A - Polymer composition excellent in antithrombotic action and medical material prepared therefrom - Google Patents

Polymer composition excellent in antithrombotic action and medical material prepared therefrom

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JP2000044788A
JP2000044788A JP10210828A JP21082898A JP2000044788A JP 2000044788 A JP2000044788 A JP 2000044788A JP 10210828 A JP10210828 A JP 10210828A JP 21082898 A JP21082898 A JP 21082898A JP 2000044788 A JP2000044788 A JP 2000044788A
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blood
polyurethane
poly
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Hiroaki Kuwabara
広明 桑原
Takeyuki Kawaguchi
武行 川口
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Teijin Ltd
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Teijin Ltd
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a medical material excellent in blood compatibility without detriment to excellent mechanical properties inherent in a medical segmented polyurethane by compounding a specific poly(alkyl aryl ether)sulfone copolymer (A) with a polyurethane (B). SOLUTION: Ingredient A substantially comprises repeating units represented by formula I: -(-Ar-X-Ar1-O-)-, formula II: -(-Ar2-O-)-, and formula III: -(-RO)k [wherein X is -SO2-; Ar and Ar1 are each a 6-30C divalent arom. group; R is a 2-3C alkylene; and (k) is such a number of repeating that the mol.wt. of the polyoxyalkylene structure is 2,000-20,000] and has a content of repeating units of formula I II of 10-90 wt.% based on the sum of repeating units of formulas I, II, and III; a reduced viscosity of 0.5 or higher; and a solubility parameter of 9.0-10.3. 1-50 pts.wt. ingrediet A is compounded with 99-50 pts.wt. ingredient B.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は抗血栓性に優れた高
分子組成物およびそれを用いた医療用材料に関する。さ
らに詳しくは溶解性パラメーターが特定の範囲にある特
定のポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合
体とポリウレタンとからなる抗血栓性に優れた高分子組
成物、およびそれを用いた血液と接触して使用するため
の医療用材料に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a polymer composition having excellent antithrombotic properties and a medical material using the same. More specifically, a polymer composition having excellent antithrombotic properties comprising a specific poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer having a solubility parameter in a specific range and a polyurethane, and contacting blood using the same. A medical material for use.

【０００２】[0002]

【従来の技術】近年、合成高分子材料は、人工臓器、カ
テーテルをはじめとする医療用材料に広く用いられてい
る。その代表的なものは、医療用高分子材料としてはポ
リエステル、ポリスルホン、ポリ塩化ビニル、ポリスチ
レン、シリコーン樹脂、ポリメタクリル酸エステル及び
含フッ素樹脂などの疎水性高分子や、ポリビニルアルコ
ール、ポリエーテルウレタン（セグメント化ポリウレタ
ン、ＳＰU）、ポリ（メタクリル酸２ーヒドロキシエチ
ル）およびポリアクリルアミドなどの親水性高分子であ
る。このうち疎水性高分子材料は生体親和性において、
また親水性高分子は機械的強度において何れも満足でき
るものではない。これら従来の材料の大部分が、主にそ
の物理的、機械的特性に着目して使用されてきた中にお
いて、SPUに関しては、比較的抗血栓性に優れることが
知られている。中でもBiomerR、CardiothaneRなどは人
工心臓への応用が試みられたが、なお十分な効果を得る
には至らなかった（E.Nylas,R.C.Reinbach, J.B.Caulfi
eld,N.H.Buckley, W.G.Austen; J.Biomed.Mater.Res.Sy
mp.,3,129(1972)、L.P.Joyce,M.C.Devries, W.S.Hastin
gs,D.B.Olsen,R.K.Jarvik,W.J.Kolff; Trans.ASAIO, 2
9,81(1983)）。2. Description of the Related Art In recent years, synthetic polymer materials have been widely used for medical materials such as artificial organs and catheters. Typical examples of the polymer materials for medical use include hydrophobic polymers such as polyester, polysulfone, polyvinyl chloride, polystyrene, silicone resin, polymethacrylate and fluorine-containing resin, polyvinyl alcohol, polyether urethane ( Hydrophilic polymers such as segmented polyurethane, SPU), poly (2-hydroxyethyl methacrylate) and polyacrylamide. Of these, hydrophobic polymer materials are biocompatible,
Further, none of the hydrophilic polymers is satisfactory in mechanical strength. While most of these conventional materials have been mainly used for their physical and mechanical properties, SPUs are known to have relatively excellent antithrombotic properties. Among them, BiomerR, CardiothaneR, etc. have been applied to artificial hearts, but they have not been able to obtain sufficient effects (E. Nylas, RCReinbach, JBCaulfi
eld, NHBuckley, WGAusten; J. Biomed. Mater. Res. Sy
mp., 3,129 (1972), LPJoyce, MCDevries, WSHastin
gs, DBOlsen, RKJarvik, WJKolff; Trans.ASAIO, 2
9,81 (1983)).

【０００３】これらセグメント化ポリウレタンは、剛直
な芳香族ウレタン結合部位と柔軟なポリエーテル結合部
位の間のミクロ相分離構造により血小板粘着が抑制され
るが、その効果は十分ではない。特にウレタン結合やウ
レア結合のように水素結合性の部分構造は、分子鎖の剛
直性向上に寄与するものの、主鎖の極性基間の相互作用
が強いため、疎水性相互作用を軽減しうる水分子の水和
が阻害される。従って血中タンパクが吸着した際にタン
パクの変性を誘起、血小板粘着を促進することが報告さ
れている。そもそも一般に水酸基、アミノ基といった極
性部位は、血液接触時に補体活性化（第二経路）を誘発
し、フィブリン形成促進による血栓形成の要因ともな
る。その他ポリエステル系ポリマーでは、PEO(ポリエチ
レンオキシド)/PBT(ポリブチレンテレフタレート)共重
合体が、血液適合性に優れた生体適合ポリマーとして知
られているが（特開昭６０−２３８３１５号公報）、こ
れも高い加水分解性、およびそれに伴う低分子溶出物及
びオリゴマーの体内への漏洩など、化学的な安定性にか
ける欠点があり、実用上問題が大きい。[0003] In these segmented polyurethanes, platelet adhesion is suppressed by a microphase-separated structure between a rigid aromatic urethane binding site and a flexible polyether binding site, but its effect is not sufficient. In particular, hydrogen-bonding partial structures such as urethane bonds and urea bonds contribute to the improvement of the rigidity of the molecular chain, but because of strong interaction between polar groups in the main chain, water that can reduce hydrophobic interaction The hydration of the molecule is inhibited. Therefore, it has been reported that when blood proteins adsorb, they induce protein denaturation and promote platelet adhesion. In the first place, a polar site such as a hydroxyl group or an amino group generally induces complement activation (second pathway) at the time of blood contact, and also causes thrombus formation by promoting fibrin formation. Among other polyester polymers, PEO (polyethylene oxide) / PBT (polybutylene terephthalate) copolymer is known as a biocompatible polymer having excellent blood compatibility (Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-238315). However, there are drawbacks in terms of chemical stability, such as high hydrolyzability and associated leakage of low-molecular eluates and oligomers into the body, which poses a serious problem in practical use.

【０００４】ポリマー表面を親水／疎水ミクロドメイン
構造とすることで血小板粘着を抑制して抗血栓性を発現
するという材料設計が、HEMA(2-hydroxyethylmethacryl
ate)-Styrene-HEMAブロック共重合体等で知られている
（C.Nojiri,T.Okano,D.Grainger,K.D.Park,S.Nakahama,
K.Suzuki,S.W.Kim,Trans. ASAIO,33,596(1987)）が、
これも高価格であり、また脆く、溶融成型、湿式成型も
困難であるなど実用上の問題が大きい。最近では表面エ
ネルギーの小さな（疎水性の大きい）フルオロアルキル
基等をミクロドメイン構造の疎水性ドメインに適応する
ことで、表面エネルギーの大きな親水性ドメインとの相
分離状態を安定化し、より血液適合性を向上させる試み
がなされているが、なお加工性の問題は解決されてな
い。また生体膜類似表面構造を有するMPC(2-methacrylo
yloxyethylphosphoryl choline)-BMA(buthylmethacryl
ate)共重合体が抗血栓性に優れることも示されたが（K.
Ishihara, R.Aragaki,T.Ueda,A.Watanabe,N.Nakabayas
hi,J.Biomed.Mater.Res.,24,1069(1990)）、これも成型
加工性、価格等に問題がある。A material design that suppresses platelet adhesion and exhibits antithrombotic properties by forming a hydrophilic / hydrophobic microdomain structure on the polymer surface has been proposed by HEMA (2-hydroxyethylmethacryl).
ate) -Styrene-HEMA block copolymer and the like (C. Nojiri, T. Okano, D. Grainger, KDPark, S. Nakahama,
K.Suzuki, SWKim, Trans.ASAIO, 33,596 (1987))
This is also expensive, brittle, and difficult to perform in melt molding and wet molding. Recently, by adapting a fluoroalkyl group with low surface energy (high hydrophobicity) to the hydrophobic domain of the microdomain structure, the phase separation state with the hydrophilic domain with high surface energy is stabilized, and more blood compatibility is obtained. Attempts have been made to improve the workability, but the problem of workability has not yet been solved. In addition, MPC (2-methacrylo
yloxyethylphosphoryl choline) -BMA (buthylmethacryl
ate) copolymer was also shown to have excellent antithrombotic properties (K.
Ishihara, R. Aragaki, T. Ueda, A. Watanabe, N. Nakabayas
hi, J. Biomed. Mater. Res., 24, 1069 (1990)), which also has problems in moldability and price.

【０００５】一方、医療技術の進歩に伴って、生体組織
や血液と材料が接触する機会は増加しており、材料の生
体親和性が大きな問題になってきた。中でも蛋白質や血
球などの生体成分が材料表面に吸着し変性することは、
血栓形成、炎症反応等の通常では認められない悪影響を
生体側に引き起こすばかりでなく、材料の劣化にもつな
がり、医療用材料の根本的かつ緊急に解決せねばならな
い重要な課題である。とりわけ、血液の体外循環に用い
る血液回路や血管内に挿入するカテーテルなどの部材
は、外科的医療において必要不可欠なものであり、これ
らの技術の進展に大きく貢献してきた。それらの素材の
機械的物性が部材としての要求特性に大きく考慮されて
きた一方で、血液適合性については全く改善されず、主
にヘパリンなどの抗凝固剤の血中投与により、かろうじ
て血液凝固などの異物反応を抑制していた。しかしなが
ら、最近ヘパリンの長期継続投与による脂質代謝異常な
どの肝臓障害、出血時間の延長あるいはアレルギー反応
等の副作用を併発することが認められている。以上の背
景から、これら血液接触型医療器材使用の際に抗凝固剤
の使用量を低減させるか、あるいは全く使用しなくても
血液凝固を引き起こさない、すなわち、抗血栓性を備え
た素材の開発が強く望まれるようになってきた。一般に
これらの部材には屈曲性、耐圧性等の機械的特性に優
れ、かつ生体適合性が比較的良いとされるセグメント化
ポリウレタンが多用されている。しかしながらセグメン
ト化ポリウレタンも先述のように血液適合性は十分とは
言えず、その改善が検討されてきた。過去にこの問題を
解決すべく、特公昭６１−５７７９０号公報、特公平０
１−６０２６２号公報等では、セグメント化ポリウレタ
ンとシリコーンポリマーをミクロ相分離状態で均一に分
散させることにより血液適合性向上を実現できることが
示されているが、そのような相分離状態を均一に実現す
るには両者の混合性の厳密な制御が必要であり、実際上
は非常に困難である。また均一に相分離させるために種
々の添加剤、分散安定剤を添加すると、それらによる生
体安全性の問題も無視できない。更にミクロ相分離表面
全てが血液適合性に優れる訳ではなく、ポリウレタンと
シリコンのミクロ相分離が先述のHEMA-Styrene-HEMAブ
ロック共重合体と同様、十分な血液適合性を示すものか
は甚だ疑問である。[0005] On the other hand, with the advance of medical technology, the chance of contact between the material and living tissue or blood is increasing, and the biocompatibility of the material has become a major problem. Above all, biological components such as proteins and blood cells are adsorbed and denatured on the material surface,
This is an important problem that not only causes unusual adverse effects such as thrombus formation and inflammatory reaction on the living body side, but also leads to deterioration of the material, which must be fundamentally and urgently solved for medical materials. In particular, members such as a blood circuit used for extracorporeal circulation of blood and a catheter inserted into a blood vessel are indispensable in surgical medicine, and have greatly contributed to the development of these techniques. While the mechanical properties of those materials have been greatly considered in the required properties of the members, blood compatibility has not been improved at all, and blood coagulation has been barely achieved, mainly due to the administration of anticoagulants such as heparin in the blood. Foreign body reaction was suppressed. However, it has been recently recognized that long-term continuous administration of heparin causes side effects such as liver disorders such as abnormal lipid metabolism, prolonged bleeding time, and allergic reactions. From the above background, the use of anticoagulants is reduced when using these blood contact medical devices, or blood coagulation does not occur even if they are not used at all, that is, development of materials with antithrombotic properties Has come to be strongly desired. Generally, segmented polyurethanes which are excellent in mechanical properties such as flexibility and pressure resistance and have relatively good biocompatibility are frequently used for these members. However, segmented polyurethane is not sufficiently blood compatible as described above, and its improvement has been studied. In order to solve this problem in the past, Japanese Patent Publication No. 61-57790,
Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-60262 discloses that it is possible to improve blood compatibility by uniformly dispersing a segmented polyurethane and a silicone polymer in a microphase-separated state. Such a phase-separated state is uniformly realized. This requires strict control of the mixture of the two, which is very difficult in practice. In addition, when various additives and dispersion stabilizers are added for uniform phase separation, the problem of biosafety due to them is not negligible. Furthermore, not all microphase-separated surfaces are excellent in blood compatibility, and it is extremely doubtful that the microphase separation of polyurethane and silicon shows sufficient blood compatibility like the aforementioned HEMA-Styrene-HEMA block copolymer. It is.

【０００６】一方、特開平０９−１２９０４号公報で
は、セグメント化ポリウレタン（テコフレックス）と先
のMPC血液適合性ポリマーを特殊な混合溶媒（アミド系
溶媒とハロゲン化溶媒の混合溶媒）中で溶媒ブレンド
し、キャスト製膜することにより成型体表面にMPCが偏
析したアロイを調製可能であり、このものがもとのセグ
メント化ポリウレタンに比べ血液適合性に優れることを
報告している。しかしながらこのブレンド物は調製に特
殊な混合溶媒系を用いることが必要で汎用性に乏しく、
またMPCポリマーの熱的不安定性のため溶融成型も不可
能で、アロイ作成のための実用上の問題が解決されてい
ない。その他抗血液凝固剤であるヘパリン等の生理活性
物質を化学的に表面固定する報告も数多くなされている
が、工程の煩雑さや、生理活性分子の化学的不安定性に
よる効果の持続性の問題が解決されておらず、実用には
至っていない。On the other hand, Japanese Patent Application Laid-Open No. 09-12904 discloses a solvent blending of segmented polyurethane (Tecoflex) and the above-mentioned MPC blood compatible polymer in a special mixed solvent (mixed solvent of an amide solvent and a halogenated solvent). However, it has been reported that an alloy having MPC segregated on the surface of a molded product can be prepared by casting to form a film, and that this is superior in blood compatibility to the original segmented polyurethane. However, this blend requires the use of a special mixed solvent system for preparation and is less versatile,
Melt molding is also impossible due to the thermal instability of the MPC polymer, and the practical problems for making alloys have not been solved. There have been many reports of chemically immobilizing physiologically active substances such as heparin, an anticoagulant, on the surface.However, the problem of the complexity of the process and the persistence of the effect due to the chemical instability of the biologically active molecules has been solved. It has not been done and has not been put to practical use.

【０００７】ところで、本発明者らは、血液適合性（特
に抗血栓性）、生体安全性、経済性、溶剤溶解性等を考
慮した医療用血液適合性ポリマーの検討を行ったとこ
ろ、適当な鎖長から成るポリエチレングリコールと疎水
性のモノマーから得られる共重合体、即ち、ポリエチレ
ングリコールと共重合するハード成分であるポリ（芳香
族ポリスルホン）またはポリ（芳香族ポリアリールエー
テルケトン）の共重合体において、ポリエチレングリコ
ール単位数、疎水性ハード成分の種類、およびこれらの
共重合組成の制御したポリエーテル/ポリスルホン共重
合体またはポリエーテル／ポリアリールエーテルケトン
共重合体が血液適合性（特に抗血栓性）に優れることを
既に見い出している。これらのポリアルキルアリールエ
ーテル系共重合体は、溶融成型のみならず、種々の有機
溶媒へ可溶であり、他の汎用高分子へブレンドしたり、
表面をコートすることにより、幾つかの汎用高分子の血
液適合性を改善できることも示された。[0007] The present inventors have studied medical blood-compatible polymers in consideration of blood compatibility (particularly antithrombotic properties), biosafety, economy, solvent solubility, and the like. Copolymer obtained from polyethylene glycol having a chain length and a hydrophobic monomer, that is, a copolymer of poly (aromatic polysulfone) or poly (aromatic polyaryletherketone) which is a hard component copolymerized with polyethylene glycol , A polyether / polysulfone copolymer or a polyether / polyaryletherketone copolymer having a controlled number of polyethylene glycol units, types of hydrophobic hard components, and their copolymerization compositions is blood compatible (particularly antithrombotic ) Has already been found to be superior. These polyalkylaryl ether copolymers are soluble not only in melt molding but also in various organic solvents, and can be blended with other general-purpose polymers,
It has also been shown that coating surfaces can improve the blood compatibility of some common polymers.

【０００８】[0008]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医療
用素材として優れた特性を有するポリウレタン、中でも
医療用セグメント化ポリウレタンを対象にして、コス
ト、成型性等の面で実用的であり、かつ抗血栓性を改善
した医療用複合材料ならびにそれを用いた血液接触用素
材を提供することにある。そしてそのために、抗血栓性
に優れたポリアルキルアリールエーテル系共重合体をポ
リウレタンと何らかの方法により複合化し、その機械的
特性を損なわずに抗血栓性を向上する方法を提示するこ
とにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a polyurethane having excellent properties as a medical material, and particularly to a segmented polyurethane for medical use, which is practical in terms of cost, moldability, and the like. Another object of the present invention is to provide a medical composite material having improved antithrombotic properties and a blood contact material using the same. For that purpose, it is an object of the present invention to provide a method of improving the antithrombotic property without impairing its mechanical properties by compounding a polyalkylaryl ether-based copolymer having excellent antithrombotic properties with polyurethane by any method.

【０００９】[0009]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、血液適合
性（特に抗血栓性）、生体安全性、経済性、溶剤溶解性
等を考慮し、ポリウレタンの抗血栓性を改善することを
検討した。その結果、ポリマーの溶解性パラメータが9.
0〜10.5の範囲にある特定のポリ（アルキルアリールエ
ーテル）スルホン共重合体を少量混合した医療用セグメ
ント化ポリウレタン組成物は、これを成型することによ
り得られた膜表面に該共重合体が有効に偏析され、該ポ
リウレタンに抗血栓性を付与できることを見出した。即
ち、抗血栓性に優れる、ソフトセグメントであるポリオ
キシアルキレングリコールとハード成分であるポリアリ
ールエーテルスルホンとの共重合体において、ポリオキ
シアルキレングリコール単位数、疎水性であるハード成
分の種類、およびこれらの共重合組成の制御等を詳細に
検討した結果、適当な鎖長から成るポリオキシアルキレ
ングリコールとアリールモノマーから得られる、ポリ
（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体を、医
療用セグメント化ポリウレタンに少量配合することによ
り得られる組成物は、溶媒成膜、または溶融成型するこ
とでポリウレタンの機械的特性を維持したまま、それら
の抗血栓性を大幅に向上した医療用ポリウレタン組成物
が得られ、前記の問題点が解決できることを見出し、本
発明に到達したものである。すなわち、本発明は、下記
式（１）〜（３）Means for Solving the Problems The present inventors have considered to improve the antithrombotic property of polyurethane in consideration of blood compatibility (particularly antithrombotic property), biosafety, economy, solvent solubility and the like. investigated. As a result, the solubility parameter of the polymer is 9.
A segmented polyurethane composition for medical use in which a small amount of a specific poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer in the range of 0 to 10.5 is mixed, the copolymer is effective on the membrane surface obtained by molding the same. And found that the polyurethane can be provided with antithrombotic properties. That is, in the copolymer of polyoxyalkylene glycol as a soft segment and polyaryl ether sulfone as a hard component, the number of polyoxyalkylene glycol units, the type of a hydrophobic hard component, and As a result of a detailed study of the control of the copolymer composition of the polymer, a small amount of a poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer obtained from a polyoxyalkylene glycol having an appropriate chain length and an aryl monomer was added to a segmented polyurethane for medical use. The composition obtained by blending, while maintaining the mechanical properties of the polyurethane by solvent film formation or melt molding, a medical polyurethane composition with significantly improved their antithrombotic properties is obtained, Have found that the problem can be solved and arrived at the present invention. It is. That is, the present invention provides the following formulas (1) to (3)

【００１０】[0010]

【化２】 −（−Ａｒ−Ｘ−Ａｒ1−Ｏ−）− ・・・（１） −（−Ａｒ2−Ｏ−）− ・・・（２） −（−ＲＯ−）k− ・・・（３）-(-Ar-X-Ar 1 -O-)-... (1)-(-Ar 2 -O-)-... (2)-(-RO-) k -...・ (3)

【００１１】（ここで、Ｘは−ＳＯ2−であり、Ａｒお
よびＡｒ1はそれぞれ独立に、核置換されていてもよい
炭素数６〜３０の２価の芳香族基であり、Ａｒ2は核置
換されていてもよい炭素数６〜３０の２価の芳香族基で
あり、Ｒは炭素数２〜３のアルキレン基であり、ｋは
（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレン構造の分子
量が２０００〜２００００となるような単位繰り返し数
である。）で示される繰り返し単位から実質的になり、
かつ上記式（１）、（２）及び（３）で表される繰り返
し単位の合計量に基づく、上記式（３）で表わされる繰
り返し単位の含有量が重量比で１０〜９０重量％の範囲
内であり、フェノール／１，１，２，２−テトラクロロ
エタン６／４（重量比）混合溶媒で濃度１．２ｇ／ｄ
ｌ、３５℃で測定した還元粘度が０．５以上であり、溶
解性パラメーターが９．０〜１０．３の範囲であるポリ
（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）
１〜５０重量部、及びポリウレタン（Ｂ）９９〜５０重
量部とから構成されていることを特徴とする抗血栓性に
優れた高分子組成物である。(Where X is —SO 2 —, Ar and Ar 1 are each independently a divalent aromatic group having 6 to 30 carbon atoms, which may be substituted with a nucleus, and Ar 2 is A nuclear-substituted divalent aromatic group having 6 to 30 carbon atoms, R is an alkylene group having 2 to 3 carbon atoms, and k is a molecular weight of a polyoxyalkylene structure represented by (RO) k. Is a number of unit repetitions such that is 2000 to 20,000.)
And the content of the repeating unit represented by the above formula (3) based on the total amount of the repeating units represented by the above formulas (1), (2) and (3) is in the range of 10 to 90% by weight by weight. In a phenol / 1,1,2,2-tetrachloroethane 6/4 (weight ratio) mixed solvent at a concentration of 1.2 g / d
1, poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) having a reduced viscosity of 0.5 or more measured at 35 ° C. and a solubility parameter in the range of 9.0 to 10.3.
A polymer composition having excellent antithrombotic properties, comprising 1 to 50 parts by weight and 99 to 50 parts by weight of polyurethane (B).

【００１２】また本発明は、上記ポリ（アルキルアリー
ルエーテル）スルホン共重合体（Ａ）１〜５０重量部、
及びポリウレタン（Ｂ）９９〜５０重量部とから構成さ
れている高分子組成物を、血液と接触して使用するため
の医療用材料を製造するための素材として使用すること
である。The present invention also relates to a poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) of 1 to 50 parts by weight,
And a polymer composition comprising 99 to 50 parts by weight of polyurethane (B) and a material for producing a medical material for use in contact with blood.

【００１３】また本発明は、血液と接触して使用される
ための医療用材料であって、少なくとも血液と接触して
使用される表面を持つ部分は、上記ポリ（アルキルアリ
ールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）１〜５０重量
部、及びポリウレタン（Ｂ）９９〜５０重量部とから構
成されている高分子組成物を素材として形成されている
医療用材料である。[0013] The present invention also relates to a medical material to be used in contact with blood, wherein at least a portion having a surface used in contact with blood has the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer. This is a medical material formed from a polymer composition composed of 1 to 50 parts by weight of the combined (A) and 99 to 50 parts by weight of the polyurethane (B).

【００１４】本発明に用いるポリ（アルキルアリールエ
ーテル）スルホン共重合体（Ａ）は、上記式（１）〜
（３）で示される部分構造より主として構成される。The poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) used in the present invention has the above formula (1)
It is mainly composed of the partial structure shown in (3).

【００１５】上記式（１）、（２）においてＡｒ、Ａｒ
1、およびＡｒ2はそれぞれ独立に、核置換されていても
良い炭素数６〜３０の２価の芳香族基を示し、具体的に
はｐ−フェニレン、ｍ−フェニレン、２，６−ナフチレ
ン、２，７−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５
−ナフチレン、４，４’−ビフェニレン、２，２’−ビ
フェニレン、４，４’−オキシジフェニレン、４，４’
−イソプロピリデンジフェニレン、４，４’−イソプロ
ピリデン−２，２’，６，６’−テトラメチルジフェニ
レン、４，４’−スルホニルジフェニレン等、およびそ
れらのモノ、ジ、トリ、テトラ核置換体を例示すること
ができる。核置換基としてはメチル、エチル、フェニル
等の炭素数１〜８のアルキル基、アリール基、フッ素、
塩素等のハロゲン基、ニトロ基、炭素数１〜８のアルコ
キシ基等があげられる。 これらのうちＡｒ、Ａｒ1とし
ては、以下に述べる溶解性パラメーターの点よりｐ−フ
ェニレンが、 Ａｒ2としては４，４’−イソプロピリデ
ンジフェニレン、４，４’−（１，１，１，３，３，３
−ヘキサフルオロイソプロピリデン）ジフェニレン、、
４，４’−オキサジフェニレン等が好ましい。In the above formulas (1) and (2), Ar, Ar
1 and Ar 2 each independently represent a divalent aromatic group having 6 to 30 carbon atoms which may be substituted with a nucleus, and specifically, p-phenylene, m-phenylene, 2,6-naphthylene, 2,7-naphthylene, 1,4-naphthylene, 1,5
-Naphthylene, 4,4'-biphenylene, 2,2'-biphenylene, 4,4'-oxydiphenylene, 4,4 '
-Isopropylidene diphenylene, 4,4'-isopropylidene-2,2 ', 6,6'-tetramethyldiphenylene, 4,4'-sulfonyldiphenylene, and the like, and mono, di, tri, and tetra nuclei thereof Substituents can be exemplified. Examples of the nuclear substituent include an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as methyl, ethyl and phenyl, an aryl group, fluorine,
Examples include a halogen group such as chlorine, a nitro group, and an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms. Among them, Ar and Ar 1 are p-phenylene in view of solubility parameters described below, and Ar 2 is 4,4′-isopropylidene diphenylene and 4,4 ′-(1,1,1,1). 3,3,3
-Hexafluoroisopropylidene) diphenylene,
4,4'-oxadiphenylene and the like are preferred.

【００１６】また、上記式（１）において、Ｘは−ＳＯ
2−である。In the above formula (1), X is -SO
2- .

【００１７】上記式（３）において、Ｒは炭素数２〜３
のアルキレン基を示し、具体的には、エチレン、プロピ
レン等を例示することができる。Ｒとしてはこれらのう
ち、エチレンが好ましい。Ｒは単独の構造でもよいし、
二種以上の構造から構成されていてもよい。また、ｋは
（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレン構造の分子
量が、４００〜２００００となるような繰り返し単位数
を示す。ポリオキシアルキレン構造の分子量は、好まし
くは６００〜１５０００、より好ましくは８００〜１０
０００、特に好ましくは１０００〜６０００である。In the above formula (3), R represents a group having 2 to 3 carbon atoms.
And specific examples thereof include ethylene, propylene and the like. Of these, ethylene is preferred as R. R may have a single structure,
It may be composed of two or more types of structures. K represents the number of repeating units such that the molecular weight of the polyoxyalkylene structure represented by (RO) k is 400 to 20,000. The molecular weight of the polyoxyalkylene structure is preferably from 600 to 15000, more preferably from 800 to 10
000, particularly preferably 1,000 to 6,000.

【００１８】上記ポリ（アルキルアリールエーテル）ス
ルホン共重合体（Ａ）は、上記式（３）で表わされるポ
リオキシアルキレン構造の含有量がポリ（アルキルアリ
ールエーテル）スルホン共重合体に対し、１０〜９０重
量％の範囲である。該ポリオキシアルキレン構造の含有
量が重量比１０％以下ではポリ（アルキルアリールエー
テル）スルホン共重合体の疎水性が高すぎ、乾燥膜状態
での水への濡れが充分ではない。また９０％以上では親
水性が高すぎるため、水中への溶出、著しい膨潤が起こ
り機械的強度も十分ではない。該ポリオキシアルキレン
構造の含有量は、好ましくは３０〜８０重量％、より好
ましくは３０〜７０重量％である。The poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) has a polyoxyalkylene structure represented by the above formula (3) in an amount of 10 to 10% of the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer. It is in the range of 90% by weight. When the content of the polyoxyalkylene structure is 10% or less by weight, the hydrophobicity of the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer is too high, and the wettability with water in a dry film state is not sufficient. If it is 90% or more, since the hydrophilicity is too high, elution into water and remarkable swelling occur, resulting in insufficient mechanical strength. The content of the polyoxyalkylene structure is preferably 30 to 80% by weight, and more preferably 30 to 70% by weight.

【００１９】上記ポリ（アルキルアリールエーテル）ス
ルホン共重合体（Ａ）は、上記式（２）で表わされる繰
り返し単位に基づく、上記式（１）で表わされる繰り返
し単位の割合がモル比で３０〜６０％の範囲内である。
かかる範囲内であることによって、良好な抗血栓性を示
す。かかる割合は、好ましくはモル比で４０〜５５％で
あり、より好ましくは４３．５〜４９．９％である。In the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A), the molar ratio of the repeating unit represented by the formula (1) based on the repeating unit represented by the formula (2) is 30 to It is within the range of 60%.
By being in this range, good antithrombotic properties are exhibited. Such a ratio is preferably 40 to 55% by mole, and more preferably 43.5 to 49.9%.

【００２０】上記ポリ（アルキルアリールエーテル）ス
ルホン共重合体（Ａ）は、該共重合体の溶解性パラメー
タδが9.0〜10.5の範囲にあることが好ましい。ここで
δは下記式（４）で示される。The poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) preferably has a solubility parameter δ of the copolymer in the range of 9.0 to 10.5. Here, δ is represented by the following equation (4).

【００２１】[0021]

【数１】 δ＝ρ・ΣFi／M （４）Δ = ρ · ΣFi / M (4)

【００２２】ただしρはポリマーの密度、Mはポリマー
の繰り返し単位構造の分子量、ΣFiはモル吸引力定数で
各部分構造に固有の値である。Here, ρ is the density of the polymer, M is the molecular weight of the repeating unit structure of the polymer, and ΔFi is the molar attraction force constant, which is a value specific to each partial structure.

【００２３】すなわち物性が既知のポリマーではこれら
各変数も公知であり、δを容易に求めることができる。
（例えば、書籍：「ポリマーブレンド」、秋山三郎、井
上隆、西敏夫 共著、株式会社シーエムシー、文献：K.
L.Hoy,J. Paint Technol,42,76(1970)） 後述する医療
用セグメント化ポリウレタンの場合、δはハード及びソ
フトセグメントの分子構造や共重合組成により幅はある
が9.0〜10.5程度の範囲の値をとる。即ちこれらの各種
ポリウレタンに対し、そのδ値が近接したポリ（アルキ
ルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）ほど、対
応する医療用セグメント化ポリウレタンと相溶し易いと
いえる。一般に相溶性が高いポリマーブレンドほど、一
方のポリマーの機械特性が変化しにくいと考えられ、そ
ういう点から本発明のポリ（アルキルアリールエーテ
ル）スルホン共重合体（Ａ）のδは対象となるポリウレ
タンに近いほど好ましく、数値としてδ＝9.0〜10.5の
範囲が好ましい。δがこの範囲より小さすぎても大きす
ぎても、ポリウレタンとの相溶性が不十分で両者は微細
に（サブミクロンオーダーで）混合分散したブレンド体
を形成せずに巨視的（ミクロンオーダー以上のサイズ）
で分離し、その機械的特性が損なわれるため好ましくな
い。またδの変数としてポリマー密度が入るため、δを
ポリマーの構造のみから予測するのは困難であるが、本
発明のポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重
合体（Ａ）の場合、δをこの範囲に設定するには Ａ
ｒ、Ａｒ'としてｐ−フェニレン、 Ａｒ''としては４，
４’−イソプロピリデンジフェニレン、４，４’−
（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピ
リデン）ジフェニレン、４，４’−オキサジフェニレン
等が好ましく、上記式（３）におけるＲはエチレンが好
ましく、ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレ
ン構造の分子量が、２０００〜４０００が好ましく、上
記式（３）で表わされるポリオキシアルキレン構造の含
有量が該共重合体（Ａ）に対し、５０〜７０重量％の範
囲であることが好ましい。That is, in a polymer having known physical properties, these variables are also known, and δ can be easily obtained.
(For example, Book: "Polymer Blend", Saburo Akiyama, Takashi Inoue, Toshio Nishi Co-authored, CMC Co., Ltd.
L. Hoy, J. Paint Technol, 42, 76 (1970)) In the case of the segmented polyurethane for medical use described later, δ is in the range of about 9.0 to 10.5, though it varies depending on the molecular structure and copolymer composition of the hard and soft segments. Take the value of That is, it can be said that a poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) having a δ value closer to these various polyurethanes is more compatible with the corresponding medical segmented polyurethane. In general, it is considered that the higher the compatibility of a polymer blend, the more difficult it is for the mechanical properties of one polymer to change. From such a point, δ of the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) of the present invention is determined by The closer the value is, the more preferable the value is the range of δ = 9.0 to 10.5. If δ is too small or too large, the compatibility with the polyurethane is insufficient and the two do not form a finely mixed (sub-micron) blend and are macroscopic (micron order or more). size)
And the mechanical properties are impaired. Further, since the polymer density is included as a variable of δ, it is difficult to predict δ only from the structure of the polymer, but in the case of the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) of the present invention, δ is within this range. To set to A
r, 'as p- phenylene, Ar' Ar 4 are as'
4'-isopropylidene diphenylene, 4,4'-
(1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropylidene) diphenylene, 4,4′-oxadiphenylene and the like are preferable, R in the above formula (3) is preferably ethylene, and k is (RO) k The molecular weight of the polyoxyalkylene structure represented by is preferably 2,000 to 4,000, and the content of the polyoxyalkylene structure represented by the above formula (3) is in the range of 50 to 70% by weight based on the copolymer (A). It is preferred that

【００２４】本発明のポリ（アルキルアリールエーテ
ル）スルホン共重合体（Ａ）は、例えば下記式（５）〜
（７）The poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) of the present invention is, for example, a compound represented by the following formula (5):
(7)

【００２５】[0025]

【化３】 Z- Ar - X - Ar -Z （５） HO - Ar - O H （６） Z- ( -RO -)k-1 -R-Z （７）Embedded image Z-Ar-X-Ar-Z (5) HO-Ar-OH (6) Z-(-RO-) k-1 -RZ (7)

【００２６】で表されるビス（ハロアリール）スルホン
、ジヒドロキシフルオロアリール化合物およびα，ω
−ビス（２−ハロアルコキシ）ポリオキシアルキレン化
合物を、アルカリの存在下、加熱反応させることによっ
て効率よく製造することができる。A bis (haloaryl) sulfone, a dihydroxyfluoroaryl compound and α, ω
A -bis (2-haloalkoxy) polyoxyalkylene compound can be efficiently produced by a heating reaction in the presence of an alkali.

【００２７】上記式（５）はビス（ハロアリール）スル
ホンを表わす。ここで、Ａｒ、Ａｒ1は前記の如く、核
置換されていても良い２価の芳香族基であり、上記式
（１）、（２）において述べたものと同様の芳香族基を
例示することができる。Ｚは塩素、臭素、およびヨウ素
原子があげられ、塩素原子が好ましい。The above formula (5) represents bis (haloaryl) sulfone. Here, Ar and Ar 1 are divalent aromatic groups which may be substituted with nuclei as described above, and include the same aromatic groups as those described in the above formulas (1) and (2). be able to. Z includes a chlorine, bromine and iodine atom, and a chlorine atom is preferred.

【００２８】上記式（５）で表されるビス（ハロアリー
ル）スルホン化合物としては、例えばビス（４−クロロ
フェニル）スルホン、ビス（４−フルオロフェニル）ス
ルホン、ビス（３−クロロフェニル）スルホン、ビス
（３−フルオロフェニル）スルホン、ビス（３,４−ク
ロロフェニル）スルホン、ビス（３,４−フルオロフェ
ニル）スルホン、ビス（４−クロロビフェニル）スルホ
ン、ビス（４−フルオロビフェニル）スルホン等を挙げ
ることができる。Examples of the bis (haloaryl) sulfone compound represented by the above formula (5) include bis (4-chlorophenyl) sulfone, bis (4-fluorophenyl) sulfone, bis (3-chlorophenyl) sulfone, bis (3 -Fluorophenyl) sulfone, bis (3,4-chlorophenyl) sulfone, bis (3,4-fluorophenyl) sulfone, bis (4-chlorobiphenyl) sulfone, bis (4-fluorobiphenyl) sulfone, and the like. .

【００２９】上記式（６）は、ジヒドロキシアリール化
合物を表わす。ここで、 Ａｒ2は前記したものと同じも
のを挙げることができる。The above formula (6) represents a dihydroxyaryl compound. Here, Ar 2 may be the same as described above.

【００３０】上記式（６）で表されるジヒドロキシアリ
ール化合物としては、例えば４，４’−（1,3-イソプロ
ピリデン）ジフェノール、４，４’−（1,1,1,3,3,3-ヘ
キサフルオロイソプロピリデン）ジフェノール、４，
４’−オキシジフェノール等を挙げることができる。Examples of the dihydroxyaryl compound represented by the above formula (6) include 4,4 '-(1,3-isopropylidene) diphenol and 4,4'-(1,1,1,3,3 , 3-Hexafluoroisopropylidene) diphenol, 4,
4'-oxydiphenol and the like can be mentioned.

【００３１】上記式（７）はα，ω−ビス（２−ハロア
ルコキシ）ポリオキシアルキレン化合物を表わす。ここ
で、Ｒは炭素数２〜３のアルキレン基であり、上記式
（３）において述べたものと同様のものを例示すること
ができる。ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキ
レン構造の分子量が４００〜２００００となるような単
位繰り返し数を示す。Ｘは上記と同様の塩素、臭素、お
よびヨウ素原子があげられ、このうち塩素または臭素原
子が好ましい。The above formula (7) represents an α, ω-bis (2-haloalkoxy) polyoxyalkylene compound. Here, R is an alkylene group having 2 to 3 carbon atoms, and examples thereof are the same as those described in the above formula (3). k represents the number of unit repeats such that the molecular weight of the polyoxyalkylene structure represented by (RO) k is 400 to 20,000. X is the same chlorine, bromine and iodine atom as mentioned above, and among them, chlorine or bromine atom is preferable.

【００３２】上記式（７）で表されるα，ω−ビス（２
−ハロアルコキシ）ポリオキシアルキレン化合物として
は、例えばα，ω−ビス（２−ブロモエトキシ）ポリオ
キシエチレン、α，ω−ビス（２−クロロエトキシ）ポ
リオキシエチレン、α，ω−ビス（２−ブロモ−１メチ
ルエトキシ）ポリオキシイソプロピレン、α，ω−ビス
（２−クロロ−１メチルエトキシ）ポリオキシイソプロ
ピレン、及びポリオキシエチレンとポリオキシイソプロ
ピレンのブロック共重合体のα，ω−ビスブロモ及び／
またはクロロ体を挙げることができる。The α, ω-bis (2) represented by the above equation (7)
-Haloalkoxy) polyoxyalkylene compounds include, for example, α, ω-bis (2-bromoethoxy) polyoxyethylene, α, ω-bis (2-chloroethoxy) polyoxyethylene, α, ω-bis (2- (Bromo-1methylethoxy) polyoxyisopropylene, α, ω-bis (2-chloro-1methylethoxy) polyoxyisopropylene, and α, ω-bisbromo of a block copolymer of polyoxyethylene and polyoxyisopropylene as well as/
Or a chloro form can be mentioned.

【００３３】本発明で使用する上記α，ω−ビス（２−
ハロアルコキシ）ポリオキシアルキレンは種々の方法で
合成することができるが、具体的には以下の方法が代表
的である。 （ｉ）ポリオキシアルキレングリコールとハロゲン化リ
ンとを塩基存在下で反応させる。 （ii）ポリオキシアルキレングリコールとハロゲン化チ
オニルとを塩基存在下で反応させる。In the present invention, the above α, ω-bis (2-
The haloalkoxy) polyoxyalkylene can be synthesized by various methods, and specifically, the following method is typical. (I) A polyoxyalkylene glycol is reacted with a phosphorus halide in the presence of a base. (Ii) reacting polyoxyalkylene glycol and thionyl halide in the presence of a base;

【００３４】上記（ｉ）の方法においては、相当するポ
リオキシアルキレングリコールと塩基とを任意の溶媒の
存在下、ハロゲン化リンを滴下混合し、その後加熱撹拌
することによって合成することができる。ここでポリオ
キシアルキレングリコールのモル数を（Ａ）、ハロゲン
化リンのモル数を（Ｂ）とするとき、下記式（８）In the above method (i), the corresponding polyoxyalkylene glycol and a base can be synthesized by drop-mixing a phosphorus halide in the presence of an arbitrary solvent and then heating and stirring. Here, when the number of moles of polyoxyalkylene glycol is (A) and the number of moles of phosphorus halide is (B), the following formula (8) is used.

【００３５】[0035]

【数２】 ０.７５≦（Ｂ）／（Ａ）≦２ （８）0.75 ≦ (B) / (A) ≦ 2 (8)

【００３６】を満たすようにする。ここで（Ｂ）／
（Ａ）の値が大きすぎるとハロゲン化リンの量が多すぎ
て無駄になり、小さい場合は収率よく所定の物質が得ら
れない。またこの方法で用いるハロゲン化リンは、反応
性の点から三臭化リンが好ましい。The condition is satisfied. Here (B) /
If the value of (A) is too large, the amount of the phosphorus halide is too large to be wasted. If the value is small, a predetermined substance cannot be obtained with high yield. The phosphorus halide used in this method is preferably phosphorus tribromide from the viewpoint of reactivity.

【００３７】溶媒としては、これらの反応成分が溶解混
合し、かつハロゲン化リンと反応する官能基、例えばヒ
ドロキシル基、一級、二級アミノ基等を含有しないもの
であればよく、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、二
硫化炭素等を例示できるが、溶解性、反応操作の簡便性
の点から、塩化メチレンを用いることが好ましい。The solvent may be any solvent as long as these reaction components are dissolved and mixed and do not contain a functional group which reacts with phosphorus halide, for example, a hydroxyl group, primary or secondary amino group, etc. , Carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, carbon disulfide, etc., but methylene chloride is preferably used in view of solubility and simplicity of the reaction operation.

【００３８】かかる溶媒の量としては、反応基質の総重
量に対する重量比で1.0〜10.0倍、さらには2.0〜5.0倍
であることが好ましい。これより溶媒の量が少ないと、
反応基質が析出してしまい、これより溶媒量が多いと生
成物の精製操作が煩雑になったり、反応効率が低下する
恐れがある。The amount of the solvent is preferably 1.0 to 10.0 times, more preferably 2.0 to 5.0 times by weight based on the total weight of the reaction substrate. If the amount of solvent is less than this,
The reaction substrate is deposited, and if the amount of the solvent is larger than this, the purification operation of the product may become complicated or the reaction efficiency may decrease.

【００３９】塩基としては、公知の有機塩基を用いるこ
とができ、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＨＭＰＡ（ヘキ
サメチルリン酸トリアミド）、ＤＢＵ（１、８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７）などを例示で
きるが、ピリジンを使用することが好ましい。As the base, a known organic base can be used. For example, pyridine, triethylamine, N,
N'-tetramethylethylenediamine, HMPA (hexamethylphosphoric acid triamide), DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7) and the like can be exemplified, but pyridine is preferably used.

【００４０】かかる塩基はハロゲン化リンに対して１.
５〜３.０等量程度用いるが、最適量は塩基の種類、お
よび前記（８）式の（Ｂ）／（Ａ）の値などの反応条件
によっても異なる。例えば塩基としてピリジンを用い、
溶媒として塩化メチレンを使用し、（Ｂ）／（Ａ）＝
０.７５となるようにして反応する場合には、ピリジン
はハロゲン化リンに対して３.０等量程度用いるのが好
ましい。Such a base is 1.
The equivalent is used in an amount of about 5 to 3.0 equivalents, but the optimum amount varies depending on the type of the base and the reaction conditions such as the value of (B) / (A) in the formula (8). For example, using pyridine as a base,
Using methylene chloride as a solvent, (B) / (A) =
When the reaction is carried out at 0.75, it is preferable to use about 3.0 equivalents of pyridine with respect to phosphorus halide.

【００４１】反応温度は、溶媒から原料成分が晶析しな
ければ室温以下でもかまわず、また１００℃以下の沸点
を有する溶媒を用いる場合、溶媒環留温度で反応させて
もかまわない。ただし反応初期にハロゲン化リンを塩基
とポリオキシアルキレングリコールの混合溶液に滴下す
る際は、急激に発熱し、操作上突沸等の危険を伴う可能
性があるので、滴下時は氷冷下０〜５℃に保つのが好ま
しい。また反応温度が１００℃を超える場合、副反応を
起こし目的物質の収量が減少し、温度が低すぎると反応
速度が低下する。ハロゲン化リンとして三臭化リンを用
いる場合、反応温度は３０〜５０℃が好適である。The reaction temperature may be lower than room temperature as long as the raw material components are not crystallized from the solvent. When a solvent having a boiling point of 100 ° C. or lower is used, the reaction may be performed at the solvent recirculation temperature. However, when the phosphorus halide is dropped into the mixed solution of the base and the polyoxyalkylene glycol at the beginning of the reaction, heat is generated rapidly, and there is a possibility that the operation may involve danger such as bumping. Preferably, it is kept at 5 ° C. When the reaction temperature exceeds 100 ° C., side reactions occur to reduce the yield of the target substance, and when the temperature is too low, the reaction rate decreases. When phosphorus tribromide is used as the phosphorus halide, the reaction temperature is preferably from 30 to 50C.

【００４２】上記（ii）の方法においては、相当するポ
リオキシアルキレングリコールと塩基とを任意の溶媒の
存在下、まず第一段階のハロゲン化チオニルを滴下混合
して反応させ、その後さらに第二段階として等量のハロ
ゲン化チオニルを加え加熱撹拌することによって合成す
ることができる。第一、第二段階の反応はそれぞれ下記
式（９）、（１０）で表される。In the above method (ii), the corresponding polyoxyalkylene glycol and a base are reacted in the presence of an arbitrary solvent by first dropping and mixing the thionyl halide in the first step and then further reacting in the second step Can be synthesized by adding an equivalent amount of thionyl halide and stirring with heating. The reactions in the first and second stages are represented by the following formulas (9) and (10), respectively.

【００４３】[0043]

【数３】 nHO-(-RO-)k-OH + nSOX2 → -[O-(RO-)k-OS(O)]n- +2nHX （９） -[O-(RO-)k-OS(O)]n- + nSOX2 → nX-(-RO-)k-X + 2SO2 （１０）[Equation 3] nHO-(-RO-) k -OH + nSOX 2 →-[O- (RO-) k -OS (O)] n- + 2nHX (9)-[O- (RO-) k- OS (O)] n- + nSOX 2 → nX-(-RO-) k -X + 2SO 2 (10)

【００４４】従って、ポリオキシアルキレングリコール
のモル数を（Ａ）、ハロゲン化チオニルのモル数を（Ｂ
１、第一段階でのモル数）、（Ｂ２、第二段階でのモル
数）とするとき、下記数式（１１）、（１２）Accordingly, the number of moles of polyoxyalkylene glycol is (A) and the number of moles of thionyl halide is (B).
When (1, the number of moles in the first step) and (B2, the number of moles in the second step) are represented by the following formulas (11) and (12)

【００４５】[0045]

【数４】 （Ｂ１）／（Ａ）＝１ （１１） （Ｂ２）／（Ａ）＝１ （１２）(B1) / (A) = 1 (11) (B2) / (A) = 1 (12)

【００４６】を満たすように反応条件を設定する。すな
わち全体として塩化チオニルはポリオキシアルキレング
リコールの二倍モル等量用いればよい。ここで（Ｂ）／
（Ａ）の値が大きすぎるとハロゲン化チオニルの量が多
すぎて無駄になり、小さい場合は収率よく所定の物質が
得られない。また、この方法で用いるハロゲン化チオニ
ルは、反応性の点から塩化チオニルであることが好まし
い。The reaction conditions are set so as to satisfy the conditions. That is, thionyl chloride may be used in a molar amount twice as much as that of polyoxyalkylene glycol. Here (B) /
If the value of (A) is too large, the amount of thionyl halide is too large to be wasted. If the value is small, a predetermined substance cannot be obtained with high yield. The thionyl halide used in this method is preferably thionyl chloride from the viewpoint of reactivity.

【００４７】溶媒としては、前記（ｉ）の方法同様、こ
れらの反応成分が溶解混合し、かつハロゲン化チオニル
と反応する官能基、例えばヒドロキシル基、一級、二級
アミノ基等を含有しないものであればよく、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン、二硫化炭素等を例示できる
が、溶解性、反応操作の簡便性の点から、塩化メチレン
を用いることが好ましい。As the solvent, as in the above method (i), these reaction components are dissolved and mixed, and do not contain a functional group which reacts with thionyl halide, for example, a hydroxyl group, a primary or secondary amino group and the like. Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, carbon disulfide and the like can be exemplified, but methylene chloride is preferably used in view of solubility and simplicity of the reaction operation.

【００４８】溶媒の量、反応温度についても、前記
（ｉ）の方法に準ずる。用いる塩基の種類も前記（ｉ）
の方法に準ずるが、ピリジンを使用することが好まし
い。塩基は第一段階の反応で加えたハロゲン化チオニル
に対して、２.０等量程度か若干過剰量（２.１等量）用
いるが、第二段階の反応においては塩基を追加する必要
はない。第一段階の反応における塩基添加量の最適量は
塩基の種類によるが、原理的に複製する塩酸を中和でき
る理論量であればよい。例えば塩基としてピリジンを用
い、塩化チオニルでポリオキシアルキレングリコールを
塩素化する場合には、ピリジンは第一段階で加えたハロ
ゲン化チオニルに対して２.０等量程度用いるのが好ま
しい。The amount of the solvent and the reaction temperature are in accordance with the method (i). The type of the base to be used is also the above
Pyridine is preferably used. The base is used in an amount of about 2.0 equivalents or a slight excess (2.1 equivalents) with respect to the thionyl halide added in the first step reaction, but it is not necessary to add a base in the second step reaction. Absent. The optimum amount of the base to be added in the first stage reaction depends on the type of the base, but may be any theoretical amount that can neutralize the hydrochloric acid to be replicated in principle. For example, when pyridine is used as the base and polyoxyalkylene glycol is chlorinated with thionyl chloride, it is preferable to use about 2.0 equivalents of pyridine with respect to the thionyl halide added in the first step.

【００４９】本発明によれば、このようにして得られる
上記式（７）で表されるα，ω−ビス（２−ハロアルコ
キシ）ポリオキシアルキレンを用いて、これとビス（ハ
ロアリール）スルホンおよびジヒドロキシフルオロアリ
ール化合物をアルカリの存在下、加熱反応させることに
よって目的のポリ（アルキルアリールエーテル）スルホ
ン共重合体を製造することができる。According to the present invention, the thus obtained α, ω-bis (2-haloalkoxy) polyoxyalkylene represented by the above formula (7) is used, and bis (haloaryl) sulfone and By subjecting the dihydroxyfluoroaryl compound to a heat reaction in the presence of an alkali, the desired poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer can be produced.

【００５０】反応は、上記式（５）と（７）で表される
ビス（ハロアリール）スルホンとα，ω−ビス（２−ハ
ロアルコキシ）ポリオキシアルキレンのモル数の和が、
上記式（６）で表されるジヒドロキシアリール化合物の
モル数と等量となるように仕込んで混合し、適当な溶媒
の存在下、アルカリと共に反応せしめる。ビス（ハロア
リール）スルホンとα，ω−ビス（２−ハロアルコキ
シ）ポリオキシアルキレンのモル比を変えることで、種
々の組成のポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン
共重合体を得ることができる。加熱反応温度は１２０〜
３００℃が好ましく、より好ましくは１３０〜２５０℃
である。反応温度が４００℃より高いと副反応が起こっ
たり、原料の分解が起こりやすく、また１２０℃より低
いと反応が遅くなる。In the reaction, the sum of the number of moles of bis (haloaryl) sulfone represented by the above formulas (5) and (7) and α, ω-bis (2-haloalkoxy) polyoxyalkylene is
The dihydroxyaryl compound represented by the above formula (6) is charged and mixed in an amount equivalent to the number of moles of the dihydroxyaryl compound, and reacted with an alkali in the presence of a suitable solvent. By changing the molar ratio of bis (haloaryl) sulfone and α, ω-bis (2-haloalkoxy) polyoxyalkylene, poly (alkylaryl ether) sulfone copolymers having various compositions can be obtained. Heating reaction temperature is 120 ~
300 ° C is preferred, more preferably 130 to 250 ° C
It is. If the reaction temperature is higher than 400 ° C., side reactions may occur or the raw materials may be easily decomposed. If the reaction temperature is lower than 120 ° C., the reaction may be delayed.

【００５１】反応に用いるアルカリとしては、アルカリ
金属炭酸塩または水酸化物が好ましく、例えば炭酸リチ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素リチ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等をあげ
ることができる。中でも炭酸塩、特に炭酸カリウムが好
ましい。アルカリの量は、反応中に発生するハロゲン化
水素を実質的に中和する量であることが必要であるが、
実際は理論量よりも５％程度多くても、少なくても、反
応させることができる。反応には適当な可塑剤、溶媒を
用いることもできる。適当な溶媒を例示すれば、ジフェ
ニルスルフォン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルフォキシド等を用いる
ことができるが、中でもＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジフェニルスルフォンが好ましい。The alkali used in the reaction is preferably an alkali metal carbonate or hydroxide, for example, lithium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate. And potassium hydrogen carbonate. Of these, carbonates, particularly potassium carbonate, are preferred. The amount of alkali needs to be an amount that substantially neutralizes the hydrogen halide generated during the reaction,
Actually, the reaction can be carried out even if it is about 5% larger or smaller than the theoretical amount. An appropriate plasticizer and solvent can be used for the reaction. As an example of a suitable solvent, diphenylsulfone, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like can be used. Among them, N, N-dimethylacetamide and diphenylsulfone are preferable.

【００５２】反応に際してその促進のために添加剤を加
えることができる。かかる添加剤の例として金属または
その塩、包接化合物、キレート剤、有機金属化合物など
をあげることができる。Additives can be added to promote the reaction during the reaction. Examples of such additives include metals or salts thereof, clathrate compounds, chelating agents, and organometallic compounds.

【００５３】かくして得られる本発明のポリ（アルキル
アリールエーテル）スルホン共重合体は、上記式（１）
〜（３）で表される繰り返し単位を有するが、これを言
い換えると、ポリオキシアルキレン構造が共重合した芳
香族ポリアリールエーテルスルホンであり、下記式（１
３）および（１４）The poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer of the present invention thus obtained is represented by the above formula (1)
To (3). In other words, this is an aromatic polyaryl ether sulfone in which a polyoxyalkylene structure is copolymerized, and has the following formula (1)
3) and (14)

【００５４】[0054]

【化４】 - ( - Ar - S Ｏ2- Ar'- O - Ar''- O - ) - （１３）Embedded image - (- Ar - S O 2 - Ar '- O - Ar''- O -) - (13)

【００５５】[0055]

【化５】 - ( - R O - ) k - Ar''- O - （１４）Embedded image-(-RO-) k -Ar '' -O-(14)

【００５６】で表される繰り返し単位から主としてなる
共重合体であり、かつ上記式（１３）と（１４）で表さ
れる繰り返し単位の合計重量のうち、ポリオキシアルキ
レン構造（- ( - R O - ) k -）の重量割合が１０〜９
０重量％、即ちポリオキシアルキレン構造（- ( - R O
- ) k -）がポリマー全体の１０〜９０重量％）であ
る。And a polyoxyalkylene structure (-(-RO-) in the total weight of the repeating units represented by the above formulas (13) and (14). ) k- ) weight ratio is 10-9
0% by weight, that is, the polyoxyalkylene structure (-(-RO
-) k- ) is 10 to 90% by weight of the total polymer).

【００５７】本発明のポリ（アルキルアリールエーテ
ル）スルホン共重合体（Ａ）は、還元粘度が０.５以
上、好ましくは１.０〜５．０である。還元粘度が０.５
未満の場合には、ポリマーの機械的強度が不充分となり
好ましくない。なお、ここでいう還元粘度は、フェノー
ル／１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重
量比６／４）中、ポリマー濃度１.２ｇ／ｄｌ、温度３
５℃で測定される値をいう。The poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) of the present invention has a reduced viscosity of 0.5 or more, preferably 1.0 to 5.0. Reduced viscosity is 0.5
If it is less than this, the mechanical strength of the polymer becomes insufficient, which is not preferable. In addition, the reduced viscosity referred to here is a polymer concentration of 1.2 g / dl and a temperature of 3 in a phenol / 1,1,2,2-tetrachloroethane mixed solvent (weight ratio 6/4).
It refers to the value measured at 5 ° C.

【００５８】本発明のポリ（アルキルアリールエーテ
ル）スルホン共重合体は、その目的に応じてポリオキシ
アルキレン構造の分子量、共重合組成を任意に変化させ
ることができる。In the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer of the present invention, the molecular weight and copolymer composition of the polyoxyalkylene structure can be arbitrarily changed according to the purpose.

【００５９】なお本発明において、上記ポリ（アルキル
アリールエーテル）スルホン共重合体は、その性質が本
質的に変化しない範囲（例えばポリマーの２０重量％以
下、好ましくは１０重量％以下）で他の成分を共重合成
分として含有していてもよい。共重合させる他の成分と
しては、例えば、エチレンテレフタレート単位を主たる
繰り返し単位として含有するポリエステル、ブチレンテ
レフタレート単位を主たる繰り返し単位として含有する
ポリエステル、ジフェニルスルホンを主たる繰り返し単
位として含有するポリエーテルスルホン、ジフェニルス
ルホンとビスフェノールＡの縮合物を主たる繰り返し単
位として含有するポリスルホン、ビスフェノールＡの炭
酸エステルを主たるくり返し単位として含有するポリカ
ーボネート等を挙げることができる。In the present invention, the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer may contain other components within a range in which the properties thereof are not substantially changed (for example, 20% by weight or less, preferably 10% by weight or less of the polymer). May be contained as a copolymerization component. Other components to be copolymerized include, for example, a polyester containing an ethylene terephthalate unit as a main repeating unit, a polyester containing a butylene terephthalate unit as a main repeating unit, a polyether sulfone containing diphenyl sulfone as a main repeating unit, and diphenyl sulfone. And polycarbonate containing bisphenol A carbonate as a main repeating unit.

【００６０】本発明のポリ（アルキルアリールエーテ
ル）スルホン共重合体（Ａ）は、ヒト血漿に３７℃で一
時間接触した時のＭｉｃｒｏＢＣＡ法により測定した蛋
白吸着量が非常に少なく、０．７μｇ／ｃｍ2以下であ
り、血漿溶液に接したときの血液中の蛋白および血小板
の粘着等に対して優れた吸着抑制効果を有する。この理
由については、以下のように考えられる。上記ポリ（ア
ルキルアリールエーテル）スルホン共重合体は、剛直部
位で疎水性の大きなポリアリールスルホン（ハード成
分）及びポリマー主鎖中に固定された親水性ポリオキシ
アルキレンユニット（ソフト成分）を有しており、これ
ら親水性セグメントと疎水性のポリアリールスルホンセ
グメント双方は熱力学的にのみならず、巨視的に相分離
した表面構造を特徴とする。かかるポリマーには主鎖中
に水素結合供与基が存在しないため、主鎖間の相互作用
が小さく、該親水性ポリオキシアルキレンユニットのド
メインには、疎水性相互作用を逓減しうる水分子の接触
が容易に起こる。従ってドメインのパターンに基づく生
体蛋白の表面への選択的吸着が起こり、吸着蛋白は表面
で変性することがない。この結果、ポリマー表面は正常
蛋白が単分子層で表面吸着した状態となり、それ以上の
生体成分（赤血球、白血球および血小板）の粘着が抑制
される。また補体活性化、血栓形成、細胞膜損傷等の有
害な生体反応を回避できる。かかる蛋白吸着量は少ない
ほど望ましいが、０．３〜０．７μｇ／ｃｍ2の範囲に
あれば実際的に十分効果がある。The poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) of the present invention has a very small amount of adsorbed protein measured by the MicroBCA method when it is brought into contact with human plasma at 37 ° C. for 1 hour. cm 2 or less, and has an excellent adsorption-suppressing effect on adhesion of blood proteins and platelets when in contact with a plasma solution. The reason is considered as follows. The poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer has a polyaryl sulfone (hard component) having large hydrophobicity at a rigid portion and a hydrophilic polyoxyalkylene unit (soft component) fixed in a polymer main chain. Thus, both the hydrophilic segment and the hydrophobic polyarylsulfone segment are characterized not only by thermodynamics but also by a macroscopically phase-separated surface structure. In such a polymer, since there is no hydrogen bond donor group in the main chain, the interaction between the main chains is small, and the domain of the hydrophilic polyoxyalkylene unit is in contact with water molecules that can reduce the hydrophobic interaction. Happens easily. Therefore, selective adsorption of the biological protein to the surface based on the domain pattern occurs, and the adsorbed protein is not denatured on the surface. As a result, the surface of the polymer is in a state where normal protein is adsorbed on the surface of the monolayer, and further adhesion of biological components (red blood cells, white blood cells, and platelets) is suppressed. In addition, harmful biological reactions such as complement activation, thrombus formation, and cell membrane damage can be avoided. The smaller the amount of the protein adsorbed, the better, but the effect is practically sufficient if it is in the range of 0.3 to 0.7 μg / cm 2 .

【００６１】こうして調製したポリ（アルキルアリール
エーテル）スルホン共重合体（Ａ）は、種々の方法によ
りポリウレタン（Ｂ）と混合されて本発明の抗血栓性に
優れた高分子組成物が提供される。The poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) thus prepared is mixed with the polyurethane (B) by various methods to provide the polymer composition having excellent antithrombotic properties of the present invention. .

【００６２】上記共重合体（Ａ）を混合するポリウレタ
ン（Ｂ）としては、数平均分子量１０，０００〜１,０
００,０００の素材であれば良く、特に医用材料として
広く用いられている医療グレードのセグメント化ポリウ
レタンが好ましい。ここで、医療用セグメント化ポリウ
レタンは、主に医療用途に用いるポリウレタン素材とし
て開発されたものであり、その構造としてはハードセグ
メントである脂肪族または芳香族基の連鎖がウレタン結
合を介してなり、ソフトセグメントとして脂肪族ポリエ
ーテルあるいはポリエステル連鎖がハードセグメントと
ウレタン結合を介して連結するという構造的特徴をも
つ。物理化学的に相溶性の低いハード、ソフトの両セグ
メントは互いに相溶せずバルクで相分離したミクロドメ
インを形成し、これがポリマーの生体適合性を向上する
ことで特に医療用として供せられるものである。そのよ
うな医療用セグメント化ポリウレタンを例示すると、ポ
リテトラメチレンオキシド（PTMO）からなるソフトセグ
メントと、4,4'-ジフェニルメタンジイソシアナート（M
DI）およびエチレンジアミンからなるハードセグメント
とより成るポリウレタン（「Biomer」、Ethicon In
c.)、PTMO、MDI、およびブタンジオールより成るポリウ
レタン（「Pellethane」、Upjohn Co.)、またPTMO、水
素化MDI、およびブタンジオールから成るポリウレタン
（「Tecoflex」、Thermo Electron Co.）等が挙げられ
る。もちろんこれらのセグメント化ポリウレタン（Ｂ）
は上記共重合体（Ａ）と分子レベルでは均一には混合せ
ず、以下に説明するように、ポリ（アルキルアリールエ
ーテル）スルホン共重合体（Ａ）が大量のポリウレタン
の海の中にサブミクロンオーダーの島状に分散し、更に
この島が凝集しブレンド体の表面に偏析した組成物を形
成する。The polyurethane (B) in which the copolymer (A) is mixed may have a number average molecular weight of 10,000 to 1.0.
It is sufficient to use a raw material of 0.00000, particularly preferably a medical grade segmented polyurethane widely used as a medical material. Here, segmented polyurethane for medical use has been developed mainly as a polyurethane material used for medical applications, and its structure is such that a chain of aliphatic or aromatic groups that are hard segments is formed via urethane bonds, It has a structural feature that an aliphatic polyether or polyester chain is connected to a hard segment via a urethane bond as a soft segment. Both hard and soft segments with low physicochemical compatibility are incompatible with each other and form bulk-separated microdomains, which improve the biocompatibility of the polymer and are particularly useful for medical applications. It is. As an example of such a medical segmented polyurethane, a soft segment composed of polytetramethylene oxide (PTMO) and 4,4′-diphenylmethane diisocyanate (M
Polyurethanes (DI) and hard segments consisting of ethylenediamine ("Biomer", Ethicon In
c.), polyurethanes composed of PTMO, MDI and butanediol ("Pellethane", Upjohn Co.), and polyurethanes composed of PTMO, hydrogenated MDI and butanediol ("Tecoflex", Thermo Electron Co.) Can be Of course, these segmented polyurethanes (B)
Does not mix homogeneously with the copolymer (A) at the molecular level, and as described below, the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) contains submicron particles in a large amount of polyurethane sea. The composition is dispersed in the order of islands, and the islands aggregate to form a composition segregated on the surface of the blend.

【００６３】ポリウレタン（Ｂ）への上記ポリ（アルキ
ルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）のブレン
ド比率に関しては、上記共重合体（Ａ）が少なくとも重
量比１％以上であるべきであり、１〜５０重量％とする
ことが好ましく、１０〜３０重量％とすることがより好
ましい。上記共重合体（Ａ）のブレンド率が１重量％以
下であると、該共重合体（Ａ）の表面偏析絶対量が少な
すぎるため、十分な抗血栓化の効果が得られず、また５
０重量％以上であると、素材の形状によっては本来の物
理的特性、使用条件が大きく変化する恐れがある。With respect to the blend ratio of the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) to the polyurethane (B), the weight ratio of the copolymer (A) should be at least 1%. The content is preferably set to 50 to 50% by weight, more preferably 10 to 30% by weight. If the blending ratio of the copolymer (A) is 1% by weight or less, the absolute amount of surface segregation of the copolymer (A) is too small, so that a sufficient antithrombotic effect cannot be obtained.
When the content is 0% by weight or more, the original physical characteristics and use conditions may greatly change depending on the shape of the material.

【００６４】ブレンド方法に際しては、ポリマーの物性
により様々の方法が考えられるが、この高分子組成物
は、例えば共重合体（Ａ）とポリウレタン（Ｂ）とを上
記所定の割合で有機溶媒に溶解し、しかる後有機溶媒を
除去して調製したり、あるいは共重合体（Ａ）とポリウ
レタン（Ｂ）とを上記所定の割合で溶融混合することに
より調製することができる。In the blending method, various methods can be considered depending on the physical properties of the polymer. For example, this polymer composition is prepared by dissolving the copolymer (A) and the polyurethane (B) in an organic solvent at the above-mentioned predetermined ratio. Thereafter, it can be prepared by removing the organic solvent or by melt-mixing the copolymer (A) and the polyurethane (B) at the above-mentioned predetermined ratio.

【００６５】先述の通り、上記高分子組成物において、
共重合体（Ａ）とポリウレタン（Ｂ）とは、分子レベル
で均一に混合することはなく、別個の相（ポリウレタン
の海／共重合体の島）をサブミクロンオーダーで形成
し、相分離して存在する。As described above, in the above polymer composition,
The copolymer (A) and the polyurethane (B) do not mix uniformly at the molecular level, but form separate phases (polyurethane sea / copolymer islands) on the order of submicrons and separate phases. Exists.

【００６６】ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホ
ン共重合体（Ａ）は、親水性のポリオキシエチレン鎖を
有しており、基本的に従来の疎水性高分子材料と分子レ
ベルで均一混合することはない。従って得られる高分子
組成物（以降ブレンド体を呼ぶことがある）は両ブレン
ド成分、すなわちポリ（アルキルアリールエーテル）ス
ルホン共重合体（Ａ）とポリウレタン（Ｂ）とはサブミ
クロンオーダーで相分離した構造を有する。この相分離
状態において、上記共重合体（Ａ）はブレンド体の表面
（厳密にはキャストフィルム成膜時の空気界面のような
ポリマー近傍のバルク界面）に優先して偏析する。偏析
の駆動力としては、ポリアリールエーテルスルホンユニ
ット自体のポリウレタンとの低い相溶性が寄与するほか
に、界面が水との接触面であれば、該共重合体の親水性
ユニットであるポリオキシエチレン鎖の親水性が、また
空気との界面であれば表面自由エネルギーの小さなポリ
アリールエーテルスルホンユニットの疎水性、疎油性が
主として働く。得られたブレンド体は共重合体（Ａ）が
表面に偏析しているので、先述の機構により、血液接触
時に血液適合性を示すものと推定される。抗血栓性発現
にはブレンド体の表面組成について上記共重合体が３０
重量％以上となるよう高濃度に偏析して存在することが
好ましいが、４０重量％以上となることがより好まし
く、５０重量％となるよう偏析することがさらに好まし
い。ここで言う表面組成とは、あくまでポリマーの表面
近傍、具体的には表面から深さ１００Å程度までの領域
でのポリマーの分率を指しており、両者のポリマー全体
でのブレンド組成のことではない。The poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) has a hydrophilic polyoxyethylene chain, and cannot be uniformly mixed at a molecular level with a conventional hydrophobic polymer material. Absent. Accordingly, in the obtained polymer composition (hereinafter sometimes referred to as a blend), both blend components, that is, the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) and the polyurethane (B) were phase-separated on the order of submicrons. Having a structure. In this phase separation state, the copolymer (A) segregates preferentially on the surface of the blend (strictly speaking, a bulk interface near the polymer such as an air interface at the time of forming a cast film). As the driving force for segregation, the low compatibility of the polyaryl ether sulfone unit itself with the polyurethane contributes, and if the interface is in contact with water, the hydrophilic unit of the copolymer, polyoxyethylene, is used. If the hydrophilicity of the chain is at the interface with air, the hydrophobicity and oleophobicity of the polyarylethersulfone unit having a small surface free energy mainly work. Since the obtained blend has the copolymer (A) segregated on the surface, it is presumed that the blend exhibits blood compatibility at the time of blood contact by the mechanism described above. For the development of antithrombotic properties, the above copolymer had a surface composition of 30%.
It is preferable that segregation exists at a high concentration so as to be not less than 40% by weight, more preferably not less than 40% by weight, and further preferably not less than 50% by weight. The surface composition referred to here refers to the fraction of the polymer in the vicinity of the surface of the polymer, specifically, in a region from the surface to a depth of about 100 °, and does not refer to the blend composition of both polymers as a whole. .

【００６７】本発明によれば、高分子組成物のこのよう
な性質を利用して、血液と接触して使用されるための医
療用材料であって、少なくとも血液と接触して使用され
る表面を持つ部分はポリ（アルキルアリールエーテル）
スルホン共重合体（Ａ）とポリウレタン（Ｂ）とからな
る高分子組成物を素材として形成され、そして該部分の
表面近傍における上記共重合体（Ａ）の濃度が該部分を
形成する該ポリマー組成物全体中の上記共重合体（Ａ）
の濃度よりも高いことを特徴とする医療用材料が提供さ
れる。According to the present invention, a medical material to be used in contact with blood by utilizing such properties of the polymer composition, and at least a surface to be used in contact with blood Is a poly (alkyl aryl ether)
The polymer composition formed using a polymer composition comprising a sulfone copolymer (A) and a polyurethane (B) as a raw material, and wherein the concentration of the copolymer (A) near the surface of the portion forms the portion Copolymer (A) in the whole product
A medical material characterized by a higher concentration of

【００６８】表面近傍における共重合体（Ａ）の割合
は、ポリマー組成物の有機溶媒溶液から医療用材料を製
造する際に、ポリマー組成物全体中の共重合体（Ａ）の
割合（濃度）よりも高くなる。すなわち、ドープ溶液か
らブレンド体を成型する場合、有機溶媒が飛散するにつ
れて、また溶融してブレンド後に射出成型する場合、金
型との界面でブレンド体が冷却、固化する過程で相分離
が起り、最終的に表面近傍において共重合体（Ａ）の濃
度の高い医療用材料が得られる。表面近傍とは厳密では
ないが表面から深さ１００Å程度までの領域である。The ratio (concentration) of the copolymer (A) in the whole polymer composition is determined when a medical material is produced from an organic solvent solution of the polymer composition in the vicinity of the surface. Higher than. In other words, when molding a blend from a dope solution, as the organic solvent is scattered, or when injection molding is performed after melting and blending, the blend is cooled at the interface with the mold, phase separation occurs during the process of solidification, Finally, a medical material having a high concentration of the copolymer (A) near the surface is obtained. The vicinity of the surface is not strict, but is a region from the surface to a depth of about 100 °.

【００６９】本発明によれば、血液と接触して使用され
る部分が薄い厚みを持つ医療用材料は特に下記方法によ
って有利に製造される。According to the present invention, a medical material having a small thickness at a portion used in contact with blood is advantageously produced by the following method.

【００７０】すなわち、本発明によれば、さらに、ポリ
（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体
（Ａ）、ポリウレタン（Ｂ）およびこれらを溶解し得る
非プロトン性極性有機溶媒（Ｃ）とからなり、そして上
記（Ａ）成分および（Ｂ）成分の合計濃度が１〜３０重
量％であるドープを準備し、このドープを薄膜に形成
し、この薄膜を湿式もしくは乾式成形法に付して厚さが
１ｍｍ以下の、血液や接触して使用される部分を持つ医
療用材料を生成せしめることを特徴とする医療用材料の
製造法が提供される。That is, according to the present invention, the composition further comprises a poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A), a polyurethane (B) and an aprotic polar organic solvent (C) capable of dissolving them. Then, a dope having a total concentration of the components (A) and (B) of 1 to 30% by weight is prepared, the dope is formed into a thin film, and the thin film is subjected to a wet or dry molding method to reduce the thickness. A method for producing a medical material is provided, wherein the method produces a medical material having a blood or a portion used in contact with a blood of 1 mm or less.

【００７１】非プロトン性極性有機溶媒としては、これ
ら双方の高分子（Ａ）及び（Ｂ）が溶解する溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン等の脂肪族環
状エーテルおよびこれらと各種有機溶媒との混合溶媒が
好適に用いられる。Examples of the aprotic polar organic solvent include solvents in which both of the polymers (A) and (B) are dissolved, for example, aliphatic cyclic ethers such as tetrahydrofuran and 1,3-dioxolan, and these and various organic solvents. Is preferably used.

【００７２】ドープを薄膜に形成するには、例えばドー
プを基材上にキャストしてフィルム状にしたりあるいは
管状にしたりすることにより行うことができる。ドープ
中の（Ａ）成分と（Ｂ）成分の合計濃度は、キャストの
際には好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは１０
〜１５重量％であり、中空糸状に紡糸する際には好まし
くは５〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量
％、特に好ましくは１３〜１４重量％である。The dope can be formed into a thin film by, for example, casting the dope on a substrate to form a film or a tube. The total concentration of the component (A) and the component (B) in the dope is preferably 5 to 20% by weight, more preferably 10 to 20% by weight during casting.
When the fiber is spun into a hollow fiber, the amount is preferably 5 to 30% by weight, more preferably 10 to 20% by weight, and particularly preferably 13 to 14% by weight.

【００７３】ドープは薄膜に形成されたのち、湿式もし
くは乾式法により非プロトン性極性有機溶媒を除去さ
れ、多孔膜やフィルム等の自立性のある成形品としての
医療用材料を与える。After the dope is formed into a thin film, the aprotic polar organic solvent is removed by a wet or dry method to give a medical material as a self-supporting molded article such as a porous film or film.

【００７４】ここで湿式法とはドープの薄膜を水／非プ
ロトン性有機溶媒および次いで水中で処理することによ
り、ドープ中の非プロトン性有機溶媒を除去する方法で
あり、乾式法はドープの薄膜を常温、常圧下あるいは４
０〜５０℃で１〜３０ｍｍＨｇ程度の減圧下で処理する
ことにより、ドープ中の非プロトン性有機溶媒を同様に
除去する方法である。Here, the wet method is a method of removing the aprotic organic solvent in the dope by treating the thin film of the dope with a water / aprotic organic solvent and then with water. The dry method is a method of removing the thin film of the dope. At normal temperature, normal pressure or 4
In this method, the aprotic organic solvent in the dope is similarly removed by treating at 0 to 50 ° C. under a reduced pressure of about 1 to 30 mmHg.

【００７５】得られる医療用材料の血液と接触して使用
される部分である薄膜は好ましくは１μｍ〜１ｍｍの厚
みを有し、とりわけ中空糸では１０〜５０μｍの膜厚を
持つのが有利である。The thin film, which is the part of the medical material to be used in contact with blood, preferably has a thickness of 1 μm to 1 mm, and in particular, preferably has a thickness of 10 to 50 μm for hollow fibers. .

【００７６】こうして得られる高分子組成物は、濃度５
重量％であるヒト貧血小板血漿（ＰＰＰ）のリン酸緩衝
液に３７℃、一時間接触させた時の上記共重合体表面へ
の蛋白吸着量が０.８μｇ／ｃｍ2以下（MicroBCA法によ
るアルブミン換算）であることが好ましく、０.６μｇ
／ｃｍ2以下であることがより好ましい。血液接触時の
蛋白吸着量が０.８μｇ／ｃｍ2以上であると、それに続
く血小板粘着、活性化を十分に抑制できないため、血栓
形成が進行する。The polymer composition thus obtained has a concentration of 5
Weight of human platelet poor plasma (PPP) in a phosphate buffer at 37 ° C. for 1 hour at a protein adsorption of 0.8 μg / cm 2 or less (albumin by MicroBCA method) (Converted), preferably 0.6 μg
/ Cm 2 or less. If the amount of protein adsorbed at the time of blood contact is 0.8 μg / cm 2 or more, subsequent adhesion of platelets and activation cannot be sufficiently suppressed, and thrombus formation proceeds.

【００７７】（作用）本発明の抗血栓性に優れる高分子
組成物は、該材料の血液と接触する部分に、上記のポリ
（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）
がポリウレタン（Ｂ）にブレンド混在していることを特
徴とする。ここで血液と接触する部分とは、血液が接触
する材料の表面およびその近傍をさす。先述のように、
該材料中において上記ポリ（アルキルアリールエーテ
ル）スルホン共重合体（Ａ）は、もう一つのブレンド体
の成分であるポリウレタン（Ｂ）と巨視的に相分離した
状態にある。上記共重合体のポリオキシエチレンユニッ
トは、溶媒除去の際に、ブレンド体における界面自由エ
ネルギーを安定化させるべく、ブレンド体内部より、む
しろブレンド体とバルクとの界面（血液／ブレンド体界
面）に配向する。従って水（これは血液の主成分であ
る）の存在下、血液との接触界面の大部分にわたって上
記共重合体（Ａ）が配向し、血漿蛋白の吸着および血小
板粘着を抑制できるものと考える。例えば、実際に人工
透析用中空糸として使用する場合には、少なくとも血液
が流れるその多孔膜表面に上記共重合体（Ａ）が混在さ
れていればよい。従って材料全体を本発明のブレンド体
自体によって成形してもよいし、他の素材と複合する方
法も好ましく実施できる。(Function) The polymer composition having excellent antithrombotic properties of the present invention comprises the above-mentioned poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A)
Is blended and mixed with the polyurethane (B). Here, the portion that comes into contact with blood refers to the surface of the material that comes into contact with blood and the vicinity thereof. As mentioned earlier,
In the material, the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) is macroscopically phase-separated from the polyurethane (B) which is another component of the blend. The polyoxyethylene unit of the above-mentioned copolymer is used not at the inside of the blend but at the interface between the blend and the bulk (blood / blend body interface) in order to stabilize the interfacial free energy in the blend when the solvent is removed. Orient. Therefore, it is considered that the copolymer (A) orients over most of the contact interface with blood in the presence of water (which is a main component of blood), thereby suppressing adsorption of plasma proteins and platelet adhesion. For example, when actually used as a hollow fiber for artificial dialysis, the copolymer (A) may be mixed at least on the surface of the porous membrane through which blood flows. Therefore, the entire material may be formed by the blend of the present invention itself, or a method of compounding with another material may be preferably implemented.

【００７８】[0078]

【発明の効果】本発明の抗血栓性に優れる高分子組成物
は、蛋白質や血球などの生体成分の吸着が少なく、また
吸着した蛋白質の変性や接触した血小板の粘着、活性化
を抑制することができる。更にブレンド体中のオキシエ
チレン自由末端鎖、遊離水酸基末端数等が少ないため、
補体活性化、細胞膜損傷を回避できる。それ故、本発明
の高分子組成物の利用分野としては、直接血液成分と接
触して用いることが主たる目的となる医療用材料として
有用であり、例えば、人工腎臓、人工血管、人工心肺、
血液透析膜用の血液チューブ、ブラッドアクセス、また
は血液バッグ、カテーテル、血漿分離膜等に用いること
ができる。そして、このような材料として本発明の高分
子組成物を用いる場合、ブレンド体自体を材料として用
い中空糸、シート、フィルム、チューブとして成形する
のみならず、ブレンド体を溶媒に溶解し、この溶液をこ
れら各種材料表面に塗布し、血液接触表面のみを改質す
ることも可能である。Industrial Applicability The polymer composition having excellent antithrombotic properties of the present invention has low adsorption of biological components such as proteins and blood cells, and suppresses denaturation of the adsorbed protein and adhesion and activation of contacted platelets. Can be. Furthermore, because the number of free end chains of oxyethylene and free hydroxyl groups in the blend is small,
Complement activation and cell membrane damage can be avoided. Therefore, as a field of application of the polymer composition of the present invention, it is useful as a medical material whose main purpose is to use it in direct contact with blood components, for example, artificial kidney, artificial blood vessel, heart-lung machine,
It can be used for blood tubes for blood dialysis membranes, blood access, or blood bags, catheters, plasma separation membranes, and the like. When the polymer composition of the present invention is used as such a material, not only the blend itself is used as a material to form a hollow fiber, a sheet, a film, and a tube, but also the blend is dissolved in a solvent. Can be applied to these various material surfaces to modify only the blood contact surface.

【００７９】[0079]

【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
更に詳しく説明する。ただし、以下の実施例は本発明を
限定するものではない。The present invention will be described below in more detail by reference examples and examples. However, the following examples do not limit the present invention.

【００８０】１．例中の「部」は特にことわらない限り
「重量部」を表す。1. “Parts” in the examples represent “parts by weight” unless otherwise specified.

【００８１】２．高分子組成物の作成とＥＳＣＡによる
表面組成解析 ポリウレタンを、上記ポリエーテル／ポリアリールエー
テルスルホン共重合体（Ａ）と乾式ブレンドすることに
より、高分子組成物を作成し、その表面組成をＥＳＣＡ
により解析した。高分子組成物の作成は、次のように行
った。参考例で製造した該共重合体（Ａ）を代表的な医
療用セグメント化ポリウレタン「Pellethane」2363-80A
E（ 数平均分子量81000、Upjohn Co.製）及び「Tecofl
ex60」（数平均分子量90000、Thermedix社製）と共にテ
トラヒドロフラン（THF）に加熱溶解することで高分子
組成物の1wt%溶液を得た。この溶液をPET支持基板上に
キャスト法により成膜、溶媒を乾燥除去することで厚さ
約0.5μｍの高分子組成物からなる膜を得た。また比較
例として、「Pellethane」2363-80AE及び「Tecoflex6
0」各々単独のTHF溶液をキャスト製膜した試料を調整し
た。2. Preparation of Polymer Composition and Surface Composition Analysis by ESCA A polymer composition was prepared by dry-blending polyurethane with the above-mentioned polyether / polyarylethersulfone copolymer (A), and the surface composition was determined by ESCA.
Analyzed by Preparation of the polymer composition was performed as follows. The copolymer (A) produced in Reference Example was used as a typical medical segmented polyurethane “Pellethane” 2363-80A
E (number average molecular weight 81000, manufactured by Upjohn Co.) and "Tecofl
ex60 "(number average molecular weight 90,000, manufactured by Thermedix) and dissolved in tetrahydrofuran (THF) by heating to obtain a 1 wt% solution of the polymer composition. This solution was formed into a film on a PET support substrate by a casting method, and the solvent was dried and removed to obtain a film made of a polymer composition having a thickness of about 0.5 μm. As comparative examples, “Pellethane” 2363-80AE and “Tecoflex6
0 ”A sample was prepared by casting a single THF solution.

【００８２】ＥＳＣＡの測定には、試料膜を直径１cmの
円盤上に切り出し、測定試料とした。装置はＶＧ社ＥＳ
ＣＡＬＡＢ−２００を用い、ＭｇＫα線を光電子取り出
し角４５゜となるよう照射、スキャンした。測定は、キ
ャスト時空気界面と接触していた表面（表）と、テフロ
ン支持基板と接していた表面（裏）について各々行っ
た。In the measurement of ESCA, a sample film was cut out on a disk having a diameter of 1 cm and used as a measurement sample. The equipment is VG company ES
Using CALAB-200, MgKα rays were irradiated and scanned so as to have a photoelectron take-out angle of 45 °. The measurement was performed on each of the surface (front) in contact with the air interface at the time of casting and the surface (back) in contact with the Teflon support substrate.

【００８３】３．蛋白質吸着量の評価 膜に吸着したタンパク質の定量評価は、MicroBCA法によ
り行った。これは銅イオンおよび下記構造で示される B
CA蛋白検出試薬を用いたキットによる蛋白定量法であ
る。試料中に存在する蛋白により一価に還元された銅イ
オンのみが、この試薬とキレート反応を行い発色（５７
０ｎｍ）するため、サンプルの吸光度測定より蛋白濃度
（アルブミン換算）を定量することができる。3. Evaluation of Protein Adsorption Amount of protein adsorbed on the membrane was quantitatively evaluated by the MicroBCA method. This is shown by the copper ion and B
This is a protein quantification method using a kit using a CA protein detection reagent. Only the copper ion monovalently reduced by the protein present in the sample undergoes a chelate reaction with this reagent to form a color (57
0 nm), the protein concentration (in terms of albumin) can be quantified by measuring the absorbance of the sample.

【００８４】[0084]

【化６】 Embedded image

【００８５】評価にあたっては、比較例として「Pellet
hane」2363-80AE及び「Tecoflex60」を用いた。サンプ
ルの作成については、実施例１と同様に調整した共重合
体（Ａ）と「Pellethane」2363-80AE又は「Tecoflex6
0」（Ｂ）とのブレンド膜を直径15mmに切り出して評価
試料とした。測定ではこれらの膜をヒト貧血小板血漿
（ＰＰＰ）を用い、この血漿溶液に接触させたときの蛋
白吸着量を分光定量した。評価に際しては、ＰＰＰをリ
ン酸緩衝液で所定濃度（５重量％リン酸緩衝液溶液）に
調製したものを３７℃、一時間ポリマー膜へ接触させ、
吸着蛋白を１wt％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液で抽
出、MicroBCA キットを用い、常法により発色させ、吸
光度から吸着量を見積った。In the evaluation, “Pellet” was used as a comparative example.
hane "2363-80AE and" Tecoflex60 ". For the preparation of the sample, the copolymer (A) prepared in the same manner as in Example 1 and “Pellethane” 2363-80AE or “Tecoflex6”
A blend film with “0” (B) was cut out to a diameter of 15 mm to obtain an evaluation sample. In the measurement, human membrane platelet poor (PPP) was used for these membranes, and the amount of protein adsorbed when the membrane was brought into contact with the plasma solution was spectrally quantified. At the time of evaluation, PPP prepared at a predetermined concentration (5% by weight phosphate buffer solution) with a phosphate buffer was brought into contact with the polymer membrane at 37 ° C. for 1 hour,
The adsorbed protein was extracted with a 1 wt% aqueous solution of sodium dodecyl sulfate, color was developed using a MicroBCA kit by a conventional method, and the amount of adsorption was estimated from the absorbance.

【００８６】４．ＳＥＭ観察による膜表面に吸着した血
小板粘着の評価 一般に、重篤な血栓形成の前段階である血小板の粘着、
凝集には，材料表面へ吸着するタンパク質の種類及びそ
の表面における配向が大きく関与することが知られてい
る．そして粘着した血小板の活性化（変形、顆粒放出）
がその後の凝集、血小板血栓形成、凝固因子系の反応促
進に影響する．従って血液（全血又は成分血）と接触し
た後の材料表面における血小板の粘着状態を観察するこ
とで、そのポリマーの血液適合性の程度を大まかに見積
もることができる。[0086] 4. Evaluation of adhesion of platelets adsorbed on membrane surface by SEM observation In general, platelet adhesion, which is a stage before severe thrombus formation,
It is known that the type of protein adsorbed on the material surface and the orientation on the surface are greatly involved in aggregation. And activation of adherent platelets (deformation, granule release)
Affects subsequent aggregation, platelet thrombus formation, and promotion of coagulation factor system reactions. Therefore, by observing the adhesion state of platelets on the surface of the material after contact with blood (whole blood or component blood), the degree of blood compatibility of the polymer can be roughly estimated.

【００８７】ここではヒト多血小板血漿（ＰＲＰ）を用
い、ＰＲＰ接触後の膜表面の血小板粘着挙動をＳＥＭに
より観察した。ＰＲＰはヒト上腕部静脈より採取した新
鮮血に３．５ｗｔ％クエン酸三ナトリウム水溶液を１／
９容加え、１０００ｒ．ｐ．ｍ．で１０分遠心分離した
上澄みを調製した。サンプルは先述のポリエーテル／ポ
リアリールエーテルスルホン共重合体（Ａ）とPelletha
ne2363-80AE又はTecoflex60（Ｂ）とのブレンド膜、比
較例のPellethane2363-80AE及びTecoflex60各々単独の
平膜を用いた。これらを培養シャーレ（Ｆａｌｃｏｎ，
２４ｗｅｌｌ）中、０．７ｍｌのＰＲＰと３７℃、３時
間接触した．接触後のポリマーサンプルは蒸留水でよく
洗浄し、２．５ｗｔ％グルタルアルデヒド水溶液で室温
下二時間かけて固定し、凍結乾燥後、金蒸着して観察試
料とした。Here, using platelet-rich plasma (PRP), the platelet adhesion behavior of the membrane surface after contact with PRP was observed by SEM. PRP is obtained by adding 3.5 wt% trisodium citrate aqueous solution to fresh blood collected from human brachial vein.
9 volumes, 1000 r. p. m. The supernatant was prepared by centrifugation at for 10 minutes. The sample was made of the aforementioned polyether / polyaryl ether sulfone copolymer (A) and Pelletha
A blend film with ne2363-80AE or Tecoflex60 (B), and a flat film of each of Pellethane2363-80AE and Tecoflex60 of Comparative Example alone were used. These were cultured in petri dishes (Falcon,
In 24 wells), it was contacted with 0.7 ml of PRP at 37 ° C. for 3 hours. The polymer sample after the contact was thoroughly washed with distilled water, fixed with a 2.5 wt% glutaraldehyde aqueous solution at room temperature for 2 hours, freeze-dried, and then gold-deposited to obtain an observation sample.

【００８８】［参考例１］ （α，ω−ビス（２−クロロエトキシ）ポリオキシエチ
レン（数平均分子量３０００）の合成）ポリエチレング
リコール（＃３０００）３０部、ピリジン２.４部、脱
水クロロホルム１５０部をスリ付き三角フラスコ中に仕
込み、撹拌して均一溶液とした。これに塩化チオニル
１.８部、脱水クロロホルム１５部の混合溶液を氷冷下
３０分かけて滴下、その後氷冷をはずして液温が室温に
上昇した後、更にもう８時間撹拌を続けた。クロロホル
ムを減圧留去後、更にもう１５部の新鮮な塩化チオニル
を加え、２４時間加熱乾留した。その後減圧下で余剰の
塩化チオニルを留去し、残査を新鮮なクロロホルム３０
０部に溶解し、飽和食塩水２００部で三回洗浄、ついで
純水２００部で一回洗浄し、クロロホルム層を分取、無
水硫酸ナトリウムで一晩乾燥した。クロロホルムを留去
し得られた油状物は室温で直ちに固化した。これをアセ
トン４０部に加熱溶解し、ジエチルエーテル２００部よ
り再沈殿を行うことで白色粉状晶２８.８部を得た。生
成物の融点は、５０.５℃〜５３.５℃であった。IR（赤
外分光）測定よりこの化合物はα，ω−ビス（２−クロ
ロエトキシ）ポリオキシエチレン（数平均分子量３００
０）であることが確認された。Reference Example 1 (Synthesis of α, ω-bis (2-chloroethoxy) polyoxyethylene (number average molecular weight 3000)) 30 parts of polyethylene glycol (# 3000), 2.4 parts of pyridine, 150 parts of dehydrated chloroform The part was charged into a conical flask equipped with a pick and stirred to obtain a homogeneous solution. To this, a mixed solution of 1.8 parts of thionyl chloride and 15 parts of dehydrated chloroform was added dropwise over 30 minutes under ice-cooling. Then, the ice-cooling was removed and the liquid temperature was raised to room temperature. Then, stirring was continued for another 8 hours. After chloroform was distilled off under reduced pressure, another 15 parts of fresh thionyl chloride was further added, followed by heating to dryness for 24 hours. Then, the excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with fresh chloroform 30.
The resulting solution was dissolved in 0 parts, washed three times with 200 parts of a saturated saline solution, then once with 200 parts of pure water, and the chloroform layer was separated and dried with anhydrous sodium sulfate overnight. Chloroform was distilled off and the resulting oil solidified immediately at room temperature. This was dissolved by heating in 40 parts of acetone, and reprecipitated from 200 parts of diethyl ether to obtain 28.8 parts of white powdery crystals. The melting point of the product was between 50.5 ° C and 53.5 ° C. According to IR (infrared spectroscopy) measurement, this compound was found to be α, ω-bis (2-chloroethoxy) polyoxyethylene (number average molecular weight 300
0).

【００８９】［実施例１〜２、比較例１〜２（ポリマー
の製造）］4,4-ヘキサフルオロイソプロピリデンジフェ
ノール16.81部、ビス（４−クロロフェニル）スルホン1
0.79部、及び予めトルエンとの共沸により共存する水分
を除去したα，ω−ビス（２−クロロエトキシ）ポリオ
キシエチレン（数平均分子量3035）30.70部、トルエン5
0ml、N,N-ジメチルアセトアミド50ml、炭酸カリウム8.9
7部を、窒素導入口と排出口を持った３つ口フラスコに
入れ、これをディーン・スタークス・トラップに誘導し
窒素置換を行い、１１５〜１２５℃で１６時間加熱環流
を行った。反応に伴う水の流出が終了したのを確認後、
トルエンを８時間かけて留去しながら、新たにＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドをトルエンの減少分を補う形で計
100ml加え、フラスコ内を窒素置換後、１３５〜１５０
℃で30時間加熱撹拌し、反応せしめた。反応後、全体を
イオン交換水3000mlに撹袢しながら開け洗浄後、更に新
たなイオン交換水3000mlで２時間撹袢洗浄するという操
作を３回繰り返した。ついでポリマーを0.1wt%塩酸水溶
液3000mlで８時間撹袢洗浄、残存するアルカリ触媒を完
全に失活させ水中に溶出した。これを更に新たなイオン
交換水3000mlで２時間撹袢洗浄、脱塩酸するという操作
を３回繰り返した。得られたポリマーを８０℃、２４時
間かけて減圧乾燥後クロロホルムで抽出し濾過、乾燥し
た。最終的に理論収率の９２％程度（約４８ｇ）の乾燥
ポリマーを得た。このポリマーはポリオキシエチレン成
分６０重量％とポリスルホン成分４０重量％とからなる
共重合体であり、これをＰＥＯ３０００（６０）−ｃｏ
−ＰＦＳ（４０）と略す。Examples 1-2 and Comparative Examples 1-2 (Production of Polymer) 16.81 Parts of 4,4-hexafluoroisopropylidene diphenol, bis (4-chlorophenyl) sulfone 1
0.79 parts, and 30.70 parts of α, ω-bis (2-chloroethoxy) polyoxyethylene (number average molecular weight 3035) from which water that has coexisted with toluene has been removed in advance by azeotropy, toluene 5
0 ml, N, N-dimethylacetamide 50 ml, potassium carbonate 8.9
Seven parts were placed in a three-necked flask having a nitrogen inlet and an outlet, and this was guided to a Dean-Starks trap to replace with nitrogen, and heated to reflux at 115 to 125 ° C. for 16 hours. After confirming that the outflow of water accompanying the reaction has ended,
Toluene is distilled off over 8 hours, and N, N-
Dimethylacetamide is measured by compensating for the decrease in toluene.
After adding 100 ml and replacing the inside of the flask with nitrogen, 135 to 150
The mixture was heated and stirred at 30 ° C. for 30 hours to react. After the reaction, the operation of opening and washing the whole with 3000 ml of ion-exchanged water while stirring, and then washing with 3000 ml of fresh ion-exchanged water for 2 hours was repeated three times. Then, the polymer was washed with 3000 ml of 0.1 wt% aqueous hydrochloric acid under stirring for 8 hours to completely deactivate the remaining alkali catalyst and elute it in water. The operation of stirring and washing with 3000 ml of fresh ion-exchanged water for 2 hours and removing hydrochloric acid was repeated three times. The obtained polymer was dried under reduced pressure at 80 ° C. for 24 hours, extracted with chloroform, filtered and dried. Finally, about 92% of the theoretical yield (about 48 g) of a dried polymer was obtained. This polymer is a copolymer composed of 60% by weight of a polyoxyethylene component and 40% by weight of a polysulfone component.
-Abbreviated as PFS (40).

【００９０】このポリマー１２０ｍｇをフェノール／
１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重量比
６／４）１０ｍｌに溶解させ、還元粘度を測定したとこ
ろ１．１５であった。また、このポリマーの数平均分子
量は約３１０００（ポリスチレン換算）であった。結果
を表１に示す。120 mg of this polymer was mixed with phenol /
It was dissolved in 10 ml of a mixed solvent of 1,1,2,2-tetrachloroethane (weight ratio: 6/4) and the reduced viscosity was measured to be 1.15. The number average molecular weight of this polymer was about 31,000 (in terms of polystyrene). Table 1 shows the results.

【００９１】同様な方法で、共重合体組成の異なるＰＥ
Ｏ３０００（６０）−ｃｏ−ＰＳ（４０）を合成した。
これらのポリマーの分子量、粘度を表１に併記した。ま
た、用いたポリマーの構造も示す。なお、比較として下
記の２つの共重合体についても示す。In a similar manner, PEs having different copolymer compositions
O3000 (60) -co-PS (40) was synthesized.
Table 1 also shows the molecular weight and viscosity of these polymers. The structure of the polymer used is also shown. The following two copolymers are also shown for comparison.

【００９２】[0092]

【表１】 [Table 1]

【００９３】1)略号はそれぞれ下記構造式に対応する。 2)フェノール／１，１，２，２−テトラクロルエタン混
合溶媒（重量比６／４）１０ｍｌに１２０mgを溶解させ
て３５℃で測定した還元粘度。 3）溶解性パラメータ なお、各ポリマーの密度ρ、ΣFiはそれぞれ10.15、989
5.82（ PEO3000(60)-co-PFS(40)）、10.34、8727.09
（PEO3000(60)-co-PS(40)）、10.69、8240.27 （PEO300
0(60)-co-PPES(40)）、10.15、9895.82（PEO3000(60)-c
o-PES(40)）である。1) The abbreviations respectively correspond to the following structural formulas. 2) Reduced viscosity measured at 35 ° C. by dissolving 120 mg in 10 ml of a phenol / 1,1,2,2-tetrachloroethane mixed solvent (weight ratio: 6/4). 3) Solubility parameter The density ρ and ΔFi of each polymer are 10.15 and 989, respectively.
5.82 (PEO3000 (60) -co-PFS (40)), 10.34, 8727.09
(PEO3000 (60) -co-PS (40)), 10.69, 8240.27 (PEO300
0 (60) -co-PPES (40)), 10.15, 9895.82 (PEO3000 (60) -c
o-PES (40)).

【００９４】[0094]

【化７】 Embedded image

【００９５】［実施例３〜６、比較例３〜４（高分子組
成物、それからなる膜の製造及びＥＳＣＡによる表面組
成解析）］各種共重合体（Ａ）と「Pellethane」2363-8
0AE及び「Tecoflex」（Ｂ）各々とのブレンド体より成
る高分子組成物の膜のＥＳＣＡによる表面組成解析結果
を表２に示す。（Ａ）と（Ｂ）のブレンド比は９０／１
０（重量比）であった。何れのブレンド体も、表面より
深さ１００Å内の表面組成において、該共重合体（Ａ）
の分率は均一混合を仮定した値を上回り、該共重合体が
有効に膜の表面偏析していることを確認した。一方、比
較例３、４においては、共重合体の溶解性パラメータδ
は何れも10.5より大きいため、ＴＨＦドープにおいて両
者が肉眼でも巨視的に相分離してしまい、均一なブレン
ド体を調整することができなかった。[Examples 3 to 6, Comparative Examples 3 to 4 (Production of Polymer Composition, Film Consisting of the Same, and Surface Composition Analysis by ESCA)] Various copolymers (A) and “Pellethane” 2363-8
Table 2 shows the results of surface composition analysis by ESCA of the polymer composition film composed of a blend with each of 0AE and "Tecoflex" (B). The blend ratio of (A) and (B) is 90/1
0 (weight ratio). In any of the blends, the copolymer (A) has a surface composition within a depth of 100 ° from the surface.
Fraction exceeded the value assuming uniform mixing, confirming that the copolymer was effectively segregated on the surface of the film. On the other hand, in Comparative Examples 3 and 4, the solubility parameter δ of the copolymer
Are larger than 10.5, both of them were macroscopically phase-separated with the naked eye in THF doping, and a uniform blend could not be prepared.

【００９６】[0096]

【表２】 [Table 2]

【００９７】［実施例７〜１０、比較例５〜６（蛋白質
吸着量の評価及びヒトＰＲＰを用いたポリマー表面への
血小板粘着のＳＥＭ観察）］上記の方法に従って膜表面
の蛋白質吸着量を測定した。膜を構成する共重合体
（Ａ）のブレンド率は１０重量％である。表３に示すよ
うに、上記ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン
共重合体と医療用セグメント化ポリウレタンとの高分子
組成物は、従来の医療用セグメント化ポリウレタンに比
べ、有意な蛋白吸着抑制を示した。また、表3にはＰＲ
Ｐ接触後の各種ポリマーの膜表面の血小板粘着数を併記
した．先の検討により、タンパク吸着抑制能が低い医療
用セグメント化ポリウレタンでは、多くの血小板が表面
に粘着が認められた．一方、タンパク吸着抑制能の高い
ポリ（アルキルアリールエーテル）スルホン共重合体
（Ａ）と医療用セグメント化ポリウレタン（B)とのブレ
ンドマー膜は、オリジナルの医療用セグメント化ポリウ
レタンと比較して明らかな血小板粘着抑制が見られた。
また、比較例１の共重合体と上記「Pellethane」2363-8
0AEとからなる組成物（重量比９０／１０）は、蛋白吸
着量は比較例５の場合より多かった。[Examples 7 to 10 and Comparative Examples 5 to 6 (Evaluation of protein adsorption amount and SEM observation of platelet adhesion to polymer surface using human PRP)] The protein adsorption amount on the membrane surface was measured according to the above method. did. The blending ratio of the copolymer (A) constituting the film is 10% by weight. As shown in Table 3, the polymer composition of the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer and the medical segmented polyurethane showed significant suppression of protein adsorption as compared with the conventional medical segmented polyurethane. . Table 3 shows the PR
The platelet adhesion number on the membrane surface of each polymer after P contact is also shown. According to the previous study, many platelets showed adhesiveness on the surface of the segmented polyurethane for medical use, which had low ability to inhibit protein adsorption. On the other hand, the blendmer membrane of the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) having a high protein adsorption suppressing ability and the medical segmented polyurethane (B) is clearly evident as compared with the original medical segmented polyurethane. Platelet adhesion suppression was observed.
Further, the copolymer of Comparative Example 1 and the above “Pellethane” 2363-8
The composition consisting of 0AE (90/10 by weight) had a higher protein adsorption amount than that of Comparative Example 5.

【００９８】以上の結果より、タンパク吸着抑制能に優
れた本発明の高分子組成物は、既存の医療用セグメント
化ポリウレタンに比べ、血小板の粘着を有意に抑制する
ことが示された。From the above results, it was shown that the polymer composition of the present invention, which has an excellent ability to inhibit protein adsorption, significantly suppresses platelet adhesion as compared with existing segmented polyurethane for medical use.

【００９９】[0099]

【表３】 [Table 3]

【０１００】1)アルブミン換算した値 2)粘着血小板の活性化に伴う変形の度合を定量化した
値。血小板の変形状態を、未変形を第１段階として４段
階に分類し各状態の血小板の個数にその段階の数を乗
じ、総和を粘着血小板総数で割り、形態指数とする。従
って粘着血小板全てが未変形であれば形態指数は１とな
り、全てが第４段階の変形を起こしていれば指数は４と
なる。1) Value converted into albumin 2) Value quantifying the degree of deformation associated with activation of adherent platelets. The deformed state of the platelets is classified into four stages with the undeformed as the first stage, the number of platelets in each state is multiplied by the number of the stage, and the sum is divided by the total number of adherent platelets to obtain a morphological index. Therefore, if all of the adherent platelets are not deformed, the morphological index becomes 1, and if all of them undergo the fourth-stage deformation, the index becomes 4.

【０１０１】これにより、本発明の高分子組成物を医用
素材として用いることで、医療用セグメント化ポリウレ
タンが本来有する優れた機械特性を維持し、なおかつ血
液適合性に優れた医療用材料を提供できることが明らか
になった。Thus, by using the polymer composition of the present invention as a medical material, it is possible to provide a medical material which maintains the excellent mechanical properties inherent to a medical segmented polyurethane and has excellent blood compatibility. Was revealed.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｌ 71:02） Ｆターム(参考） 4C081 AB13 AB32 AB35 AC06 AC08 AC12 AC15 BA02 BA04 BA17 BB04 CA181 CA211 CA221 CA281 CC02 DA02 DA03 DC03 DC12 EA03 EA06 4J002 CH02W CH07W CK02X CN03W GB03 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C08L 71:02) F-term (Reference) 4C081 AB13 AB32 AB35 AC06 AC08 AC12 AC15 BA02 BA04 BA17 BB04 CA181 CA211 CA221 CA281 CC02 DA02 DA03 DC03 DC12 EA03 EA06 4J002 CH02W CH07W CK02X CN03W GB03

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記式（１）〜（３） 【化１】 −（−Ａｒ−Ｘ−Ａｒ1−Ｏ−）− ・・・（１） −（−Ａｒ2−Ｏ−）− ・・・（２） −（−ＲＯ−）k− ・・・（３） （ここで、Ｘは−ＳＯ2−であり、ＡｒおよびＡｒ1はそ
れぞれ独立に、核置換されていてもよい炭素数６〜３０
の２価の芳香族基であり、Ａｒ2は核置換されていても
よい炭素数６〜３０の２価の芳香族基であり、Ｒは炭素
数２〜３のアルキレン基であり、ｋは（ＲＯ）ｋで示さ
れるポリオキシアルキレン構造の分子量が２０００〜２
００００となるような単位繰り返し数である。）で示さ
れる繰り返し単位から実質的になり、かつ上記式
（１）、（２）及び（３）で表される繰り返し単位の合
計量に基づく、上記式（３）で表わされる繰り返し単位
の含有量が重量比で１０〜９０重量％の範囲内であり、
フェノール／１，１，２，２−テトラクロロエタン６／
４（重量比）混合溶媒で濃度１．２ｇ／ｄｌ、３５℃で
測定した還元粘度が０．５以上であり、溶解性パラメー
ターが９．０〜１０．３の範囲であるポリ（アルキルア
リールエーテル）スルホン共重合体（Ａ）１〜５０重量
部、及びポリウレタン（Ｂ）９９〜５０重量部とから構
成されていることを特徴とする抗血栓性に優れた高分子
組成物。1. The following formulas (1) to (3):-(-Ar-X-Ar 1 -O-)-(1)-(-Ar 2 -O-)-.... · (2) - (- RO- ) k - ··· (3) ( wherein, X is -SO 2 - is, Ar and Ar 1 are each independently, carbon atoms which may optionally be nucleus-substituted 6 ~ 30
Ar 2 is a divalent aromatic group having 6 to 30 carbon atoms which may be nuclear-substituted, R is an alkylene group having 2 to 3 carbon atoms, and k is The molecular weight of the polyoxyalkylene structure represented by (RO) k is 2,000 to 2,
The number of unit repetitions is 0000. ), And containing the repeating unit represented by the formula (3) based on the total amount of the repeating units represented by the formulas (1), (2) and (3). The amount is in the range of 10 to 90% by weight,
Phenol / 1,1,2,2-tetrachloroethane 6 /
Poly (alkylaryl ether) having a reduced viscosity of 0.5 or more at 35 ° C. and a solubility parameter of 9.0 to 10.3 in a mixed solvent of 4 (weight ratio) at a concentration of 1.2 g / dl. ) A polymer composition having excellent antithrombotic properties, comprising 1 to 50 parts by weight of a sulfone copolymer (A) and 99 to 50 parts by weight of a polyurethane (B). 【請求項２】 上記ポリ（アルキルアリールエーテル）
スルホン共重合体（Ａ）１〜５０重量部、及びポリウレ
タン（Ｂ）９９〜５０重量部とから構成されている高分
子組成物を、血液と接触して使用するための医療用材料
を製造するための素材として使用すること。2. The poly (alkyl aryl ether)
A medical material for using a polymer composition composed of 1 to 50 parts by weight of a sulfone copolymer (A) and 99 to 50 parts by weight of a polyurethane (B) in contact with blood is produced. To be used as a material for 【請求項３】 血液と接触して使用されるための医療用
材料であって、少なくとも血液と接触して使用される表
面を持つ部分は、上記ポリ（アルキルアリールエーテ
ル）スルホン共重合体（Ａ）１〜５０重量部、及びポリ
ウレタン（Ｂ）９９〜５０重量部とから構成されている
高分子組成物を素材として形成されている医療用材料。3. A medical material to be used in contact with blood, wherein at least a portion having a surface to be used in contact with blood contains the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) 1.) A medical material formed from a polymer composition composed of 1 to 50 parts by weight and 99 to 50 parts by weight of polyurethane (B). 【請求項４】 血液と接触して使用される表面を持つ部
分の表面近傍における上記ポリ（アルキルアリールエー
テル）スルホン共重合体（Ａ）の濃度が、該部分を形成
する該高分子組成物全体中の上記共重合体（Ａ）の濃度
よりも高い請求項３記載の医療用材料。4. The concentration of the poly (alkylaryl ether) sulfone copolymer (A) in the vicinity of the surface of a portion having a surface used in contact with blood is such that the entire polymer composition forming the portion has a concentration. The medical material according to claim 3, wherein the concentration of the copolymer (A) is higher than that of the medical material.
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