JP2000044568A - 生理作用を有するジベンゾオキセピンおよびジベンゾチエピン誘導体の中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、生理作用を有するジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピンまたはジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンの合
成に有効な中間体を提供すること、および該中間体の効
率的な製造法を提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明は、一般式（１） （ここでＸは酸素原子またはイオウ原子、Ｒ１〜Ｒ５は
水素、アルキル基、アリール基、ハロゲン、低級アルコ
キシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ヒドロ
キシル基、チオール基、低級アルキルチオ基、Ｒ６は水
素、有機合成化学で常用される保護基から選択される任
意の置換基）で表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
およびジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業の属する技術分野】本発明は、生理作用を有する
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン誘導体またはジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン誘導体製造のための中間体に関す
る。本発明はさらに、当該中間体の合成法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン骨格また
はジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン骨格を有する化合物には
鎮静作用（特開昭４７−３５４３９、特開昭４７−１１
７５３）、鎮痛作用（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３，２６５
（１９８５））、抗炎症作用（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａ
ｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ ３６，３４６２（１９８８））、抗痙攣作用（特開
昭５０−１６０２８８）、抗エストロゲン作用（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ２６，１１３１（１９８３））、抗酸化作用（特
開平５−１５３９９０、国際特許出願番号９６／１００
２１）、脳機能改善作用（国際特許出願番号９６／２５
９２７）、気管支拡張作用（特願平８−７９０４）など
の広範な薬理活性を有することが知られており、これら
の化合物の効率的な大量供給法が望まれている。

【０００３】一般に、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンま
たはジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンの合成にはフェノキシ
フェニル酢酸誘導体あるいはフェニルチオフェニル酢酸
誘導体の分子内環化反応が用いられている。従来この反
応はポリリン酸中あるいはメタンスルホン酸中でのごと
き強酸性条件下で達成されていた。特に、ポリリン酸を
用いた場合温度を１２０℃程度で行う必要があり、熱に
対して不安定な基質に対しても用いることができなかっ
た。また、メタンスルホン酸を用いた場合、室温で反応
は進行するものの、反応完結に３日以上要していた。ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンまたはジベンゾ［ｂ，ｆ］
チエピンのフェノール性水酸基を保護する場合、一般の
保護基導入条件では、フェノール性水酸基の保護だけで
なくカルボニル基のエノール化も生じてしまう。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、生理作用を
有するジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンまたはジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピンの合成に有効な中間体を提供するこ
と、および該中間体の効率的な製造法を提供することを
課題とする。以下に本発明について詳細に説明する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）

【化２】 （ここでＸは酸素原子またはイオウ原子、Ｒ１〜Ｒ５は
水素、アルキル基、アリール基、ハロゲン、低級アルコ
キシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ヒドロ
キシル基、チオール基、低級アルキルチオ基、Ｒ６は水
素、有機合成化学で常用される保護基から選択される任
意の置換基）で表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
およびジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を要旨として
いる。

【０００６】上記のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよ
びジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体は、好ましくはフ
ェニル酢酸誘導体を酸無水物およびルイス酸の混合物の
存在下低温で環化反応させて得られた環化体である。酸
に対して不安定な官能基が存在する基質に対しては、上
述した酸を用いた分子内環化反応が適用できないという
問題点があった。そこで、発明者らはこの問題を解決す
べく鋭意検討を行った結果、フェニル酢酸誘導体を基質
として用い、これに対してトリフルオロ酢酸無水物およ
び触媒量以上の三フッ化ホウ素・エーテル錯体存在下低
温で反応を行うという温和な条件で、短時間かつ高収率
で目的とするジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン骨格、ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］チエピン骨格を有する化合物が得られる
ことを見出した。

【０００７】上記のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよ
びジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体は、一般式（１）
中、Ｒ６が水素の場合、選択的に保護基を導入したもの
であることができる。すなわち、上記のジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピンおよびジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導
体は、７員環上カルボニル基と分子内水素結合を有する
フェノール性水酸基に選択的に保護基を導入して得られ
るものを包含する。フェノール性水酸基の選択的保護に
ついては、先に得られた化合物にカリウムブトキシド存
在下極低温で塩化アセチルを反応させることにより、フ
ェノール性水酸基のみが保護された中間体が得られた。
この中間体について、常法によるエノールエーテル化及
び脱保護を経て生理作用を有するジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピンに誘導できることを見出した。

【０００８】また、上記のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ンおよびジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体は、生理作
用を有するジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびジベン
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体製造のための中間体であ
る。生理作用を有するジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンお
よびジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体は、従来技術の
欄に記載されているものを指す。

【０００９】

【発明の実施の形態】前記一般式（１）で表されるジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびジベンゾ［ｂ，ｆ］チ
エピン誘導体（以下、「化合物１」と略称することもあ
る）の原料は、市販品であるか、例えば実施例に記載の
方法あるいはそれに準じて容易に得ることができ、１当
量以上の酸無水物、ルイス酸からなる混合物を低温で反
応することにより高収率で環化体が得られる。上記製造
法における酸無水物は当該反応を進行させるものであれ
ば特に限定されるものではないが、好ましくはトリフル
オロ酢酸無水物を例示することができる。上記製造法に
おけるルイス酸は当該反応を進行させるものであれば特
に限定されるものではないが、好ましくは三フッ化ホウ
素・エーテル錯体を例示することができる。上記製造法
における反応温度は当該反応を進行させるものであれば
特に限定されるものではないが、好ましくは０℃以下で
反応を行うことを例示できる。

【００１０】化合物１のフェノール性水酸基の選択的保
護には、塩基、保護試薬からなる混合物を極低温で反応
することにより選択的にフェノール性水酸基が保護され
た化合物が高収率で得られる。上記製造法における塩基
は当該反応を進行させるものであれば特に限定されるも
のではないが、好ましくはカリウムブトキシドを例示す
ることができる。上記製造法における保護基は当該反応
を進行させるものであれば特に限定されるものではな
く、例えば、低級アルキル基、低級アルキルカルボニル
基、置換シリル基を例示することができる。上記製造法
における反応温度は当該反応を進行させるものであれば
特に限定されるものではないが、好ましくは−７８〜−
２０℃で反応を行うことを例示できる。上記製造法にお
ける化合物１は有機合成化学で常用される精製法、例え
ば中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種
クロマトグラフィー等に付して単離、精製することがで
きる。このようにして得られる化合物１から、例えばエ
ノールエーテル化、脱保護を経て、抗酸化作用を有する
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン誘導体及びジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を合成することができる。以
下に本発明の実施例を示す。

【００１１】

【実施例】本発明を実施例によって説明する。実施例は
実施の一態様であり、本発明を限定するものではない。

【００１２】（実施例１）９−メトキシ−６，７−メチ
レンジオキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−オンの合成 工程１ メチル３−ベンジロキシ−４，５−メチレンジ
オキシ安息香酸エステルの合成

【００１３】メチル３−ヒドロキシ−４，５−メチレン
ジオキシ安息香酸エステル（２０．１７ｇ）を含む無水
ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）溶液を、水素化ナ
トリウム（４．９４ｇ、６０％鉱油分散、１２３．３６
ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合
物に０℃で加えて撹拌した。この混合物にベンジルブロ
ミド（１４．６７ｍＬ）を０℃で加え、さらに室温で
１．５時間反応させた。反応液を氷水で希釈後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をベ
ンゼン−シクロヘキサンで再結晶し、標記化合物を得た
（２０．２３ｇ、６８％）。この化合物の融点は７８．
２−８０．４℃であった。

【００１４】工程２ ３−ベンジロキシ−４，５−メチ
レンジオキシベンジルアルコールの合成 メチル３−ベ
ンジロキシ−４，５−メチレンジオキシ安息香酸エステ
ル（２４．０３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍ
Ｌ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（３．１５
ｇ）、無水エーテル（３０ｍＬ）の混合物に０℃で加え
１時間撹拌した。反応混合物に９０％含水メタノールを
加え続いて飽和塩化アンモニウム水を加えた。生じた沈
殿をろ別し酢酸エチルでよく洗浄した。有機層を分離
後、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサ
ンで再結晶することにより標記化合物を得た（２３．１
４ｇ、９０％）。この化合物の融点は６１．８−６３．
２℃であった。

【００１５】工程３ ３−ベンジロキシ−４，５−メチ
レンジオキシベンゾアルデヒドの合成 ３−ベンジロキシ−４，５−メチレンジオキシベンジル
アルコール（２３．１０ｇ）をジクロロエタン（１５ｍ
Ｌ）に溶かし酸化マンガン（２３．０ｇ）を加え、１２
時間、超音波を照射した。反応混合物をろ過後、沈殿物
をよく洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）にて精製し、ベンゼン−ヘキサンで再結晶すること
により標記化合物を得た（２１．６７ｇ、９５％）。こ
の化合物の融点は６４．０−６５．５℃であった。

【００１６】工程４ ３−ベンジロキシ−４，５−メチ
レンジオキシフェノールの合成 ３−ベンジロキシ−４，５−メチレンジオキシベンゾア
ルデヒド（２１．６６ｇ）、リン酸水素ニナトリウム
（２１．７ｇ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に加え０
℃で撹拌した。そこにｍ−クロロ過安息香酸（１９．２
７ｇ）を数回に分けて加え、室温で１時間撹拌した。さ
らに一晩加熱還流した。反応混合物を氷水に加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再
結晶することにより標記化合物を得た（１８．５８ｇ、
９０％）。この化合物の融点は７０．４−７１．１℃

【００１７】工程５ １−ベンジロキシ−５−メトキシ
−２，３−メチレンジオキシベンゼンの合成 ３−ベンジロキシ−４，５−メチレンジオキシフェノー
ル（１２．４ｇ）、炭酸カリウム（１２．４ｇ）、無水
アセトン（８０ｍＬ）、ヨウ化メチル（６．２ｍＬ）の
混合物をアルゴン雰囲気下、２日間還流させた。反応混
合物をろ過後、氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製
し、標記化合物を油状物として得た（１２．１４ｇ、９
３％）。この化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣ１３）によるピークは以下のようになった。 δ３．７０（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．
９０（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３１−
７．４４（ｍ，５Ｈ）．

【００１８】工程６ ５−メトキシ−２，３−メチレン
ジオキシフェノールの合成 １−ベンジロキシ−５−メトキシ−２，３−メチレンジ
オキシベンゼン（１４．３０ｇ）を酢酸エチル（７０ｍ
Ｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（７１５ｍｇ）を加え室
温で一晩撹拌し水素添加した。反応混合物をろ過し濃縮
し、標記化合物を得た（９．０３ｇ、９７％）。この化
合物の融点は４６．７−４８．７℃であった。

【００１９】工程７ ２−（５−メトキシ−２，３−メ
チレンジオキシフェノキシ）安息香酸の合成 ５−メトキシ−２，３−メチレンジオキシフェノール
（５．０ｇ）、２−ブロモ安息香酸（６．５７ｇ）、炭
酸カリウム（７．４０ｇ）に１−メチル−２−ピロリド
ン（３５ｍＬ）、ベンゼン（２５ｍＬ）を加え、ディー
ンスターク水分離器を備え付け１時間加熱還流した。ベ
ンゼンを留去した後、粉末銅（４７２ｍｇ）、ヨウ化銅
（１．４２ｇ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチル、希塩酸で希釈し、有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製
し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより標記
化合物を得た（６．４２ｇ、７７％）。この化合物の融
点は１５９．７−１６０．８℃であった。

【００２０】工程８ ２−（５−メトキシ−２，３−メ
チレンジオキシフェノキシ）ベンジルアルコールの合成 ２−（５−メトキシ−２，３−メチレンジオキシフェノ
キシ）安息香酸（６．４２ｇ）のテトラヒドロフラン
（５０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム
（０．９３ｇ）を加え、１５分間撹拌した。これに、三
フッ化ホウ素・エーテル錯体（３．４ｍＬ）を加え室温
で１時間撹拌した。反応液を希塩酸で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて
精製し、標記化合物を油状物として得た（５．７９ｇ、
９５％）。この化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）によるピークは以下のようになった。 δ３．７０（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），５．
９１（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８８
（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，
１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ）．

【００２１】工程９ ２−（５−メトキシ−２，３−メ
チレンジオキシフェノキシ）ベンジルブロミドの合成 ２−（５−メトキシ−２，３−メチレンジオキシフェノ
キシ）ベンジルアルコール（５．６４ｇ）のジクロロメ
タン（２５ｍＬ）溶液に０℃で三臭化リン（０．７２ｍ
Ｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液を氷水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶す
ることにより標記化合物を得た（５．２４ｇ、７６
％）。この化合物の融点は１０８．３−１０９．８℃で
あった。

【００２２】工程１０ ２−（５−メトキシ−２，３−
メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルニトリルの合成 ２−（５−メトキシ−２，３−メチレンジオキシフェノ
キシ）ベンジルブロミド（５．１０ｇ）のジメチルスル
ホキシド（１４ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（１．
１１ｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を氷
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで
再結晶することにより標記化合物を得た（３．９１ｇ、
９１％）。この化合物の融点は８９．０−９０．３℃で
あった。

【００２３】工程１１ ２−（５−メトキシ−２，３−
メチレンジオキシフェノキシ）フェノキシ酢酸の合成 ２−（５−メトキシ−２，３−メチレンジオキシフェノ
キシ）ベンジルニトリル（３．８０ｇ）のエタノール
（１１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１
０規定水酸化ナトリウム水溶液（６．７ｍＬ）を加え、
１１０℃で１晩撹拌した。反応液を希塩酸で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶するこ
とにより標記化合物を得た（３．８０ｇ）９４％）。こ
の化合物の融点は１２５．０−１２６．９℃であった。

【００２４】工程１２ ９−メトキシ−６，７−メチレ
ンジオキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物２）の合成

【００２５】

【化３】

【００２６】２−（５−メトキシ−２，３−メチレンジ
オキシフェノキシ）フェノキシ酢酸（２．５０ｇ）のジ
クロロメタン（２５ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸
（１．７５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。これに
三フッ化ホウ素・エーテル錯体（０．５１ｍＬ）を０℃
で加え、１５分間撹拌した。反応液を水で希釈し炭酸水
素ナトリウム溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、酢酸エ
チル−ヘキサンで再結晶することにより標記化合物を得
た（１．８２ｇ、７７％）。この化合物の１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）によるピークは以下のよ
うになった。 δ３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．
０９（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．１９
（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ）．

【００２７】（比較例１）２−（５−メトキシ−２，３
−メチレンジオキシフェノキシ）フェノキシ酢酸（１０
０ｍｇ）にメタンスルホン酸（１ｍＬ）あるいはポリリ
ン酸（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌したところ、全て分
解した。

【００２８】（比較例２）２−（５−メトキシ−２，３
−メチレンジオキシフェノキシ）フェノキシ酢酸（１０
０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に無水ト
リフルオロ酢酸（０．０７ｍＬ）を加え室温で１時間撹
拌した。これに触媒量の三フッ化ホウ素・エーテル錯体
（２．６μＬ）を加え、室温で５時間撹拌したところ、
原料及びキノン様黄色物質が認められ、目的とする９−
メトキシ−６，７−メチレンジオキシ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オンは痕
跡量であった。

【００２９】（実施例２）９−ヒドロキシ−６，７−メ
チレンジオキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−オン（化合物３）の合成

【００３０】

【化４】

【００３１】前記実施例１で得られた化合物２（２．０
ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素
・メチルスルフィド錯体（３．３ｇ）のジクロロメタン
（１０ｍＬ）溶液を０℃で加え、１０分間撹拌した。反
応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、酢酸エチル−ヘ
キサンで再結晶することにより標記化合物を薄黄色結晶
として得た（１．６４ｇ、８６％）。この化合物の１Ｈ
−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）によるピークは
以下のようになった。δ４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０
６（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０
（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ），１
３．１９（ｓ，１Ｈ）．

【００３２】（実施例３）９−アセトキシ−６，７−メ
チレンジオキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−オン（化合物４）の合成

【００３３】

【化５】

【００３４】前記実施例２で得られた化合物３（５００
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にカリウ
ムブトキシド（２１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１
０ｍＬ）溶液を０℃で加え、１０分間撹拌した。この溶
液を−７８℃まで冷却し、塩化アセチル（１３８μＬ）
を加え−２０℃で１５分間撹拌した。反応液を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶す
ることにより標記化合物を得た（４７０ｍｇ、８１
％）。この化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）によるピークは以下のようになった。 δ３．１１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．
１６（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８−
７．２８（ｍ，４Ｈ）．

【００３５】（比較例３）前記実施例２で得られた化合
物３（６５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にト
リエチルアミン（１００μＬ）、無水酢酸（１００μ
Ｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を加
え、１０分間撹拌した。反応液を留去した後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製したところ、反応生成物は１，１１−
ジアセトキシ−３，４−メチレンジオキシジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピンであった（８４ｍｇ、９９％）。
この化合物の融点は１５８．３−１６０．１℃であっ
た。

【００３６】（実施例４）１−ヒドロキシ−３，４−メ
チレンジオキシ−１１−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピン（化合物５）の合成

【００３７】

【化６】

【００３８】前記実施例３で得られた化合物４（３００
ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にオルトギ酸トリ
メチル（２．１ｍＬ）および（_＋）₋１０₋カンファー
スルホン酸（２３ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌し
た。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール（３０
ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍ
Ｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を希塩酸
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再
結晶することにより標記化合物（特開平５−１５３９９
０に示される化合物）を得た（２０８ｍｇ、７６％）。
この化合物の融点は１４９．８−１５１．１℃であっ
た。

【００３９】

【発明の効果】本発明によれば、鎮静作用、鎮痛作用、
抗炎症作用、抗痙攣作用、抗エストロゲン作用、抗酸化
作用、脳機能改善作用、気管支拡張作用などの広範な薬
理活性を有する化合物として有用なジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン及びジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン化合物の中
間体を提供できる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （ここで、Ｘは酸素原子またはイオウ原子、Ｒ１〜Ｒ５
   は水素、アルキル基、アリール基、ハロゲン、低級アル
   コキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ヒド
   ロキシル基、チオール基、低級アルキルチオ基、Ｒ６は
   水素、有機合成化学で常用される保護基から選択される
   任意の置換基）で表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
   ンおよびジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体。
2. 【請求項２】 フェニル酢酸誘導体を酸無水物およびル
   イス酸の混合物の存在下低温で反応させて得られた環化
   体である請求項１のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよ
   びジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体。
3. 【請求項３】 一般式（１）中、Ｒ６が水素の場合、選
   択的に保護基を導入した請求項１または２のジベンゾ
   ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピ
   ン誘導体。
4. 【請求項４】 生理作用を有するジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
   キセピンおよびジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体製造
   のためのの中間体である請求項１、２または３のジベン
   ゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびジベンゾ［ｂ，ｆ］チエ
   ピン誘導体。