JP2000044562A - Pyrrolophthalimide derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a therapeutic agent for thrombocytopenia containing a specific pyrrolophthalimide derivative as an active ingredient and useful for treatment or amelioration of thrombocytopenia caused by various kinds of hematopoietic disorders. SOLUTION: This therapeutic agent contains a pyrrolophthalimide derivative of the formula [the bond: a-b is a single bond or a double bond; the ring B is a benzene ring or a cyclohexene ring; R1 is H, a lower alkenyl or the like; R5 is H, a lower alkadienyl or the like] or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient. The compound of the formula is obtained by reacting benzaldehyde with a compound obtained by the Witting reaction of a pyrrole-2-methyltriphenylphosphonium halide in a solvent such as xylene or in the absence of a solvent. The compound of the formula can orally, percutaneously or parenterally administered as an ointment or an injection preferably at an effective daily dose of 0.1-50 mg/kg.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は血小板減少症の治療
に有用な新規ピロロフタルイミド誘導体またはその薬理
的に許容される塩に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel pyrrolophthalimide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for treating thrombocytopenia.

【０００２】[0002]

【従来の技術】癌患者に対する化学療法および放射線療
法や再生不良性貧血等の自己免疫疾患などにおける種々
の造血障害による血小板の減少は、出血傾向を招くなど
の重篤な症状をひきおこす。現状では血小板輸血が有力
な手段である。しかし十分量の血小板が供給されている
状況ではなく、また血小板の減少を直接回復させる市販
薬剤もない。血小板の産生を促進する化合物として、イ
ンターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−１１、ｃ−Ｍｐｌ
リガンド等の蛋白性の造血因子やまたはインドロカルバ
ゾール化合物、コナゲニン、２−ピラノン誘導体、ＦＫ
５６５、α−ガラクトシルセラミド誘導体、ピラゾロピ
リジン化合物、縮合型ピラゾール化合物、チオグリセロ
ール誘導体、ケタミン誘導体、ピロロカルバゾール誘導
体等の低分子化合物が知られている［ブラッド(Blood)
、７５巻、１６０２ページ（１９９０年）；同８１
巻、９０１ページ（１９９３年）；ネイチャー（Natur
e）、３６９巻、５３３ページ（１９９４年）；ＷＯ９
４／０６７９９、特開平７−２８５８７０、特開平７−
３０４７７１、特開平８−２８３２７１；特開平５−２
２９９３９；特開平５−２１３７５８、特開平５−２２
１８６７；ＷＯ９３／２３０６６；ＷＯ９４／０２１６
８；特開平６−３２７３４；特開平６−２０６８７２；
特開平７−１２６２４３、特開平７−２４７２６５、特
開平７−２５２１６３；ＥＰ０６２３３４３Ａ１、ＷＯ
９６／２８４４７、ＷＯ９８／０９９６７］。2. Description of the Related Art Decreases in platelets due to various hematopoietic disorders in cancer patients such as chemotherapy and radiation therapy and autoimmune diseases such as aplastic anemia cause severe symptoms such as bleeding tendency. Currently, platelet transfusion is the dominant means. However, it is not the situation that a sufficient amount of platelets is supplied, and there is no commercially available drug that directly recovers the decrease in platelets. Compounds that promote platelet production include interleukin (IL) -6, IL-11, c-Mpl
Proteinic hematopoietic factors such as ligands or indolocarbazole compounds, conagenin, 2-pyranone derivatives, FK
565, low molecular compounds such as α-galactosylceramide derivatives, pyrazolopyridine compounds, condensed pyrazole compounds, thioglycerol derivatives, ketamine derivatives, and pyrrolocarbazole derivatives are known [Blood.
75, 1602 (1990); 81
Volume, Page 901 (1993); Nature
e) 369, 533 pages (1994); WO9
4/06799, JP-A-7-285870, JP-A-7-285
304771, JP-A 8-283271; JP-A 5-2
29939; JP-A-5-213758, JP-A-5-22
1867; WO93 / 23066; WO94 / 0216
8; JP-A-6-32734; JP-A-6-206872;
JP-A-7-126243, JP-A-7-247265, JP-A-7-252163; EP06223343A1, WO
96/28447, WO 98/09967].

【０００３】ピロロフタルイミド誘導体は抗腫瘍活性を
有することが知られている（特開平５−２０２０４８）
が、血小板産生の促進作用があることは知られていな
い。[0003] Pyrrolophthalimide derivatives are known to have antitumor activity (JP-A-5-202048).
However, it is not known to have a platelet production promoting effect.

【０００４】特開平５−２０２０４８で開示されている
ピロロフタルイミド誘導体は、フタルイミドの窒素上の
置換基がアミノ基などで置換された低級アルキルである
という特徴を有し、該誘導体において、フタルイミドの
窒素上の置換基が非置換低級アルキルである化合物は知
られていない。The pyrrolophthalimide derivative disclosed in JP-A-5-202048 is characterized in that the substituent on the nitrogen of phthalimide is a lower alkyl substituted with an amino group or the like. Compounds in which the above substituent is unsubstituted lower alkyl are not known.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血小
板減少症の治療に有用な新規ピロロフタルイミド誘導体
及びその薬理的に許容される塩を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a novel pyrrolophthalimide derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof which are useful for treating thrombocytopenia.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）The present invention provides a compound of the general formula (I)

【０００７】[0007]

【化２】 ［式中、結合ａ，ｂは単結合または二重結合であり、Ｂ
環はベンゼン環またはシクロヘキセン環であり、Ｒ¹は
置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｒ²および
Ｒ³は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級
アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカジエニ
ル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換
もしくは非置換のアロイルであり、Ｒ⁴は水素、置換も
しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低
級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカジエニ
ル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もし
くは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アル
コキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアラルキ
ルオキシカルボニルであり、Ｒ⁵は水素、置換もしくは
非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アル
ケニル、置換もしくは非置換の低級アルカジエニル、置
換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非
置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換
もしくは非置換の複素環基またはＣＯＲ⁶〈式中、Ｒ⁶は
ヒドロキシ、ＯＲ⁷（式中、Ｒ⁷は置換もしくは非置換の
低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置
換もしくは非置換の複素環基である）、ＮＲ⁸Ｒ⁹｛式
中、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異なって、水素、置換も
しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシ
クロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換も
しくは非置換の複素環基、アミノ酸のカルボン酸の水酸
基を除く残基（該アミノ酸の官能基は保護基で保護され
ていてもよい）または一緒になってＮをはさんで形成さ
れる置換もしくは非置換の複素環基（Ｎをはさんで形成
される該複素環基は酸素原子、硫黄原子または他の窒素
原子を含んでもよい）である｝またはＳＲ¹⁰（式中、Ｒ
¹⁰は前記Ｒ⁷と同義である）である〉である］で表わさ
れるピロロフタルイミド誘導体またはその薬理的に許容
される塩を有効成分とする血小板減少症治療剤に関す
る。Embedded image Wherein the bonds a and b are a single bond or a double bond;
The ring is a benzene ring or a cyclohexene ring; R ¹ is a substituted or unsubstituted lower alkyl; R ² and R ³ are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, halogen, substituted or unsubstituted; R ⁴ is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl or substituted or unsubstituted aroyl, R ⁵ is hydrogen, substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl or substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl. Unsubstituted lower alkyl, Substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkadienyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or COR ⁶ < Wherein R ⁶ is hydroxy, OR ⁷ (where R ⁷ is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclic group), NR ⁸ R ⁹ Wherein R ⁸ and R ⁹ are the same or different and each is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, Residues other than the hydroxyl group of the acid (the functional group of the amino acid may be protected by a protecting group) or together with N 2 Sandwiching a substituted or unsubstituted Hajime Tamaki formed by (heterocyclic group formed across the N is an oxygen atom, may contain a sulfur atom or another nitrogen atom) is} or SR ¹⁰ ( Where R
¹⁰ has the same meaning as R ⁷ ))>], wherein the pyrrolophthalimide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an active ingredient.

【０００８】また本発明は、一般式（Ｉ）においてＲ¹
が低級アルキルであるピロロフタルイミド誘導体または
その薬理的に許容される塩に関する。[0008] The present invention, R ¹ in the general formula (I)
Is a lower alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００９】また本発明は、一般式（Ｉ）においてＲ¹
が低級アルキルであり、かつＢ環がベンゼン環であるピ
ロロフタルイミド誘導体またはその薬理的に許容される
塩に関する。[0009] The present invention, R ¹ in the general formula (I)
Is a lower alkyl, and the ring B is a benzene ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１０】また本発明は、一般式（Ｉ）においてＲ¹
がメチルであるピロロフタルイミド誘導体またはその薬
理的に許容される塩に関する。[0010] The present invention, R ¹ in the general formula (I)
Is a pyrrolophthalimide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１１】また本発明は、一般式（Ｉ）においてＲ¹
がメチルであり、かつＲ²およびＲ³が同一もしくは異な
って、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルで
あるピロロフタルイミド誘導体またはその薬理的に許容
される塩に関する。[0011] The present invention, R ¹ in the general formula (I)
Is methyl, and R ² and R ³ are the same or different and are hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１２】また本発明は、一般式（Ｉ）においてＲ¹
がメチルであり、かつＲ²およびＲ³が同一もしくは異な
って、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルで
あり、Ｂ環がベンゼン環であるピロロフタルイミド誘導
体またはその薬理的に許容される塩に関する。[0012] The present invention, R ¹ in the general formula (I)
Is methyl, and R ² and R ³ are the same or different and are hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl, and the B-ring is a benzene ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１３】また本発明は、一般式（Ｉ）においてＲ¹
が低級アルキルである化合物から選ばれる一化合物と薬
理的に許容される担体から構成される医薬組成物に関す
る。[0013] The present invention, R ¹ in the general formula (I)
And a pharmaceutical composition comprising a compound selected from the group consisting of lower alkyl and a pharmaceutically acceptable carrier.

【００１４】また本発明は、一般式（Ｉ）においてＲ¹
が低級アルキルである化合物から選ばれる一化合物を含
有する血小板減少症治療剤に関する。[0014] The present invention, R ¹ in the general formula (I)
The present invention relates to a therapeutic agent for thrombocytopenia, comprising a compound selected from the group consisting of:

【００１５】[0015]

【発明の実施の形態】以下、一般式（Ｉ）で表される化
合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物につい
ても同様である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the compound represented by the general formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to compounds of other formula numbers.

【００１６】化合物（Ｉ）の各基の定義において、低級
アルキルは、炭素数１〜８の直鎖または分岐状の、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を表す。
低級アルコキシカルボニルにおける低級アルキル部分
は、前記低級アルキルと同義である。In the definition of each group of the compound (I), lower alkyl is straight-chain or branched having 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
Represents isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
The lower alkyl moiety in the lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the lower alkyl.

【００１７】シクロアルキルは、炭素数３〜６の、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル等を表す。低級アルケニルは、炭素数２〜
６の、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、
ヘキセニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル等を表
す。Cycloalkyl represents C3-C6, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Lower alkenyl has 2 to 2 carbon atoms.
6, for example, vinyl, allyl, butenyl, pentenyl,
Represents hexenyl, pentadienyl, hexadienyl and the like.

【００１８】低級アルカジエニルは、炭素数４〜８のペ
ンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オク
タジエニル等を表わす。低級アルカノイルは、炭素数１
〜８の直鎖または分岐状の、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル等を表す。Lower alkadienyl represents pentadienyl, hexadienyl, heptadienyl, octadienyl and the like having 4 to 8 carbon atoms. Lower alkanoyl has 1 carbon atom
To 8 linear or branched, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl and the like.

【００１９】アリールおよびアロイルのアリール部分
は、炭素数６〜１４の例えばフェニル、ナフチル等を表
す。複素環基は、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリ
ニル等の脂肪族複素環基およびフリル、チエニル、ピロ
リル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、インド
リル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル等の芳香
族複素環基を表す。The aryl and the aryl moiety of aroyl represent, for example, phenyl, naphthyl and the like having 6 to 14 carbon atoms. The heterocyclic group represents an aliphatic heterocyclic group such as pyrrolidinyl, piperidyl and morpholinyl and an aromatic heterocyclic group such as furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl and quinazolinyl.

【００２０】アラルキルオキシカルボニルにおけるアラ
ルキル部分は、炭素数７〜１５の、例えばベンジル、フ
ェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等を表す。
Ｎをはさんで形成される複素環基（該複素環基は酸素原
子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもよい）は、
ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチ
ルピペラジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラ
ジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、インドリル、イ
ソインドリル等を表す。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素の各原子を表す。The aralkyl moiety in aralkyloxycarbonyl represents a group having 7 to 15 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like.
A heterocyclic group formed by sandwiching N (the heterocyclic group may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or another nitrogen atom)
Represents pyrrolidinyl, morpholino, thiomorpholino, N-methylpiperazinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl and the like. Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.

【００２１】アミノ酸はグリシン、アラニン、プロリ
ン、グルタミン酸、リジン、セリン、システイン、シス
チン、スレオニン、バリン、メチオニン、ロイシン、イ
ソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシ
ン、チロキシン、ヒドロキシプロリン、トリプトファ
ン、アスパラギン酸、アルギニン、オルニチン、ヒスチ
ジン等のα−アミノ酸を表す。アミノ酸の官能基の保護
基は、通常ペプチド合成で用いられるもので、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシ、 tert-ブトキシ、メトキシベンゼンス
ルホニル等を表す。The amino acids are glycine, alanine, proline, glutamic acid, lysine, serine, cysteine, cystine, threonine, valine, methionine, leucine, isoleucine, norleucine, phenylalanine, tyrosine, thyroxine, hydroxyproline, tryptophan, aspartic acid, arginine, ornithine. , Histidine and the like. Protecting groups for amino acid functional groups are those commonly used in peptide synthesis, for example, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl,
Represents benzyloxy, tert-butoxy, methoxybenzenesulfonyl and the like.

【００２２】置換低級アルキル、置換低級アルケニル、
置換低級アルカジエニル、置換低級アルコキシカルボニ
ルおよび置換シクロアルキルにおける置換基は、同一ま
たは異なって、置換数１〜３の、例えばヒドロキシ、ハ
ロゲン、オキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ア
リール、複素環基、ＮＲ¹¹Ｒ¹²｛式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²
は同一または異なって、水素、低級アルキル、シクロア
ルキル、低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシ
カルボニル、アラルキルオキシカルボニルであるか、ま
たは一緒になってＮをはさんで形成される複素環基（Ｎ
をはさんで形成される該複素環基は酸素原子、硫黄原子
または他の窒素原子を含んでもよい）である｝、ＣＯＮ
Ｒ¹³Ｒ¹⁴｛式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一または異なっ
て、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、アラルキル（該
アラルキルは前記のアラルキルオキシカルボニルにおけ
るアラルキルと同義である）であるか、または一緒にな
ってＮをはさんで形成される複素環基（Ｎをはさんで形
成される該複素環基は酸素原子、硫黄原子または他の窒
素原子を含んでもよい）である｝またはＮ⁺Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶Ｒ
¹⁷Ｘ^-｛式中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は同一または異なって、
低級アルキルであるかまたは一緒になってＮをはさんで
形成される複素環基（Ｎをはさんで形成される該複素環
基は酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでも
よい）であり、Ｒ¹⁷は低級アルキルであり、Ｘは塩素、
臭素またはヨウ素の各原子を表わす｝等を表す。該低級
アルキル、該低級アルコキシおよび該低級アルコキシカ
ルボニルにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキ
ルと同義である。該低級アルカノイルおよび該低級アル
カノイルオキシにおける低級アルカノイル部分は前記低
級アルカノイルと同義である。該シクロアルキル、該ア
リール、該アロイルはおのおの前記シクロアルキル、前
記アリール、前記アロイルと同義である。該アラルキル
オキシカルボニルのアラルキル部分は前記アラルキルと
同義である。該複素環基は前記複素環基と同義であり、
Ｎをはさんで形成される該複素環基は前記のＮをはさん
で形成される複素環基と同義である。Substituted lower alkyl, substituted lower alkenyl,
Substituents in the substituted lower alkadienyl, substituted lower alkoxycarbonyl and substituted cycloalkyl may be the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, hydroxy, halogen, oxo, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyloxy, p -Toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, aryl, heterocyclic group, NR ¹¹ R ^{12 where} R ¹¹ and R ¹²
Is the same or different and is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkanoyl, aroyl, lower alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, or a heterocyclic group (N
The heterocyclic group formed between the two may include an oxygen atom, a sulfur atom or another nitrogen atom).
R ¹³ R ¹⁴ {wherein, R ¹³ and R ¹⁴ are the same or different, hydrogen, hydroxy, lower alkyl, or aralkyl (wherein the aralkyl is as defined aralkyl in the aralkyloxycarbonyl above), or together Or a heterocyclic group formed by sandwiching N (the heterocyclic group formed by sandwiching N may contain an oxygen atom, a sulfur atom or another nitrogen atom) or N ⁺ R ¹⁵ R ¹⁶ R
¹⁷ X ^- {wherein, R ¹⁵ and R ¹⁶ are the same or different,
A heteroalkyl group which is a lower alkyl or formed together by N (the heterocyclic group formed by N may contain an oxygen atom, a sulfur atom or another nitrogen atom) R ¹⁷ is lower alkyl, X is chlorine,
Represents｝ representing each atom of bromine or iodine. The lower alkyl moiety in the lower alkyl, the lower alkoxy and the lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the lower alkyl. The lower alkanoyl and the lower alkanoyl moiety in the lower alkanoyloxy have the same meaning as the lower alkanoyl. The cycloalkyl, the aryl, and the aroyl have the same meanings as the cycloalkyl, the aryl, and the aroyl, respectively. The aralkyl part of the aralkyloxycarbonyl has the same meaning as the above aralkyl. The heterocyclic group has the same meaning as the heterocyclic group,
The heterocyclic group formed across N has the same meaning as the heterocyclic group formed above N.

【００２３】置換低級アルカノイルにおける置換基は、
同一または異なって、置換数１〜３の、例えばハロゲン
またはＮＲ^11AＲ^12A（式中、Ｒ^11AおよびＲ^12Aは前記Ｒ
¹¹およびＲ¹²と同義である）等を表す。The substituent in the substituted lower alkanoyl is
The same or different, substituted or unsubstituted, such as halogen or NR ^11A R ^12A (wherein R ^11A and R ^12A are
¹¹ and R ¹² ).

【００２４】置換アリール、置換アロイル、置換複素環
基、アラルキルオキシカルボニルおよびＮをはさんで形
成される置換複素環基における置換基は、同一または異
なって、置換数１〜３の、例えば置換もしくは非置換の
低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルカジエニル、置換もしく
は非置換の低級アルカノイル、アロイル、ハロゲン、ニ
トロ、ＯＲ¹⁸｛式中、Ｒ¹⁸は水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、低級アルカノイル、アロイルまたはＣ
ＯＮＲ¹⁹Ｒ²⁰（式中、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は同一または異な
って、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、アリ
ールまたは複素環基である）である｝、ＮＲ²¹Ｒ²²｛式
中、Ｒ²¹およびＲ²²は同一または異なって、水素、置換
もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の
低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニ
ル、アラルキルオキシカルボニルまたはＣＯＮＲ^19AＲ
^20A（式中、Ｒ^19AおよびＲ^20Aは前記Ｒ¹⁹およびＲ²⁰と
同義である）である｝、ＣＯＲ^6A（式中、Ｒ^6Aは前記Ｒ
⁶ と同義である）またはシアノ等を表す。該低級アルキ
ル、該低級アルケニル、該低級アルカジエニル、該低級
アルカノイルおよび該アロイルはそれぞれ前記低級アル
キル、前記低級アルケニル、前記低級アルカジエニル、
前記低級アルカノイルおよび前記アロイルと同義であ
る。該低級アルコキシカルボニルおよび該アラルキルオ
キシカルボニルはそれぞれ前記低級アルコキシカルボニ
ルおよびアラルキルオキシカルボニルと同義である。該
ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。該アリール、該
複素環基はそれぞれ、前記アリール、前記複素環基と同
義である。該置換低級アルキル、該置換低級アルケニル
および該置換低級アルカジエニルにおける置換基は前記
置換低級アルキルにおける置換基と同義である。該置換
低級アルカノイルにおける置換基は前記低級アルカノイ
ルにおける置換基と同義である。Substituents in the substituted aryl, substituted aroyl, substituted heterocyclic group, aralkyloxycarbonyl and substituted heterocyclic group formed by interposing N are the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, substituted or Unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl,
Substituted or unsubstituted lower alkadienyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, aroyl, halogen, nitro, OR ¹⁸ , wherein R ¹⁸ is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkanoyl, aroyl or C
ONR ¹⁹ R ²⁰ , wherein R ¹⁹ and R ²⁰ are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, aryl or heterocyclic groups {, NR ²¹ R ²² } wherein R ²¹ and R ²² are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, aroyl, lower alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl or CONR ^19A R
^20A (wherein R ^19A and R ^20A have the same meanings as R ¹⁹ and R ²⁰ ), COR ^6A (wherein R ^6A is
⁶ ) or cyano or the like. The lower alkyl, the lower alkenyl, the lower alkadienyl, the lower alkanoyl and the aroyl are the lower alkyl, the lower alkenyl, the lower alkadienyl,
It is synonymous with the lower alkanoyl and the aroyl. The lower alkoxycarbonyl and the aralkyloxycarbonyl have the same meanings as the lower alkoxycarbonyl and the aralkyloxycarbonyl, respectively. The halogen has the same meaning as the halogen. The aryl and the heterocyclic group have the same meanings as the aryl and the heterocyclic group, respectively. The substituent in the substituted lower alkyl, the substituted lower alkenyl and the substituted lower alkadienyl has the same meaning as the substituent in the substituted lower alkyl. The substituent in the substituted lower alkanoyl has the same meaning as the substituent in the lower alkanoyl.

【００２５】化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩は、
薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム
塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩
等の有機酸塩があげられ、金属塩としてはナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム
塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩としてはアン
モニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげら
れ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン
等の付加塩、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシ
ン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。The pharmaceutically acceptable salts of compound (I)
Pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
Acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., and organic salts such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, aspartate, glutamate, etc. Acid salts; examples of metal salts include sodium salts, alkali metal salts such as potassium salts, magnesium salts, and the like.
Alkaline earth metal salts such as calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like, ammonium salts include ammonium, tetramethylammonium and the like salts, and organic amine addition salts such as morpholine, piperidine and the like, Amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, phenylalanine and the like.

【００２６】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。Next, a method for producing the compound (I) will be described.

【００２７】なお、以下に記載の反応工程、構造式、
表、実施例等におけるＺ、Ｂｏｃは各々ベンジルオキシ
カルボニル（ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、ｔ―ブトキシカル
ボニル（ＣＯＯ（ＣＨ₃）₃）を意味する。また、以下に
記載の反応工程における各基の定義は、特に断らない限
り、前記それぞれの基と同義である。The following reaction steps, structural formulas,
Z and Boc in Tables, Examples and the like mean benzyloxycarbonyl (COOCH ₂ C ₆ H ₅ ) and t-butoxycarbonyl (COO (CH ₃ ) ₃ ), respectively. In addition, the definition of each group in the reaction steps described below has the same meaning as the above-described groups unless otherwise specified.

【００２８】化合物（Ｉ）は、以下の反応工程に従い製
造することができる。Compound (I) can be produced according to the following reaction steps.

【００２９】なお、以下に示す製造法において、定義し
た基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施
するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護
基の導入および脱離方法［例えば、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protecti
ve Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T.W.Gr
eene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド（JohnWiley & Sons Inc.）（１９８１
年）］を用いることにより、目的化合物を得ることがで
きる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順
序を変えることもできる。In the following production methods, when the defined group changes under the conditions of the practice method or is unsuitable for carrying out the method, introduction and removal of a protecting group commonly used in organic synthetic chemistry. Release methods [for example, Protective Groups in Organic Synthesis (Protecti
ve Groups in Organic Synthesis), Green (TWGr
eene), John Wiley & Sons Inc. (1981)
Year)], the target compound can be obtained. In addition, the order of the reaction steps such as introduction of a substituent can be changed as necessary.

【００３０】製造法１ 化合物（Ｉ）において、結合ａ，ｂが二重結合であり、
Ｂ環がシクロヘキセン環である化合物（Ｉａ）は、下記
の工程によって製造することができる。 Production Method 1 In compound (I), bonds a and b are double bonds,
Compound (Ia) in which ring B is a cyclohexene ring can be produced by the following steps.

【００３１】[0031]

【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同義で
ある）工程１ 化合物（Ａ）を、キシレン、トルエン、ジクロロベンゼ
ン等の溶媒中もしくは無溶媒で、化合物（Ｂ）と反応さ
せることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。Embedded image (Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above) Step 1 Compound (A) is prepared in a solvent such as xylene, toluene or dichlorobenzene or in a solvent-free compound (A). Compound (Ia) can be obtained by reacting with B).

【００３２】化合物（Ａ）に対して、化合物（Ｂ）は１
〜２０当量用いられる。反応は６０〜２００℃で行わ
れ、１分〜４８時間で終了する。The compound (B) is 1
２０20 equivalents are used. The reaction is carried out at 60 to 200 ° C. and is completed in 1 minute to 48 hours.

【００３３】化合物（Ａ）は、置換もしくは非置換のベ
ンズアルデヒドと公知の方法［例えば、ザ・ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.
）、５２巻、１９ページ（１９８７年）］に準じて得
られる置換もしくは非置換のハロゲン化ピロール−２−
メチルトリフェニルホスホニウム塩とのウィッティヒ反
応によって、または公知の方法［例えば、ザ・ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Che
m. ）、５２巻、１０４ページ（１９８７年）］に準じ
て得られる置換もしくは非置換のピロール−２−カルボ
キサルデヒドと置換もしくは非置換のハロゲン化ベンジ
ルトリフェニルホスホニウム塩（該ハロゲンは前記と同
義である）またはトリフェニルホスホラニリデン酢酸メ
チルとのウィッティヒ反応［例えば、カナディアン・ジ
ャーナル・オブ・ケミストリー（Can.J. Chem. ）、５
１巻、７９２ページ（１９７３年）；シンセシス（Synt
hesis）、７４３ページ（１９９２年）］によって得ら
れる。更に化合物（Ａ）において、常法の変換を行うこ
とにより、所望の化合物を得ることができる。また、化
合物（Ｉａ）のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の置換基
に含まれる官能基は、下記の製造法３によって、目的と
する他の官能基に変換することもできる。The compound (A) can be substituted with a substituted or unsubstituted benzaldehyde by a known method [for example, the method of The Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.
), Vol. 52, p. 19 (1987)], substituted or unsubstituted pyrrole-2-halide.
By a Wittig reaction with methyltriphenylphosphonium salt or by known methods [eg, The Journal of Organic Chemistry (J. Org.
m.), 52, p. 104 (1987)] and a substituted or unsubstituted pyrrole-2-carboxaldehyde and a substituted or unsubstituted halogenated benzyltriphenylphosphonium salt, wherein the halogen is as defined above. Synonymous) or Wittig reaction with methyl triphenylphosphoranylideneacetate [eg Canadian Journal of Chemistry (Can. J. Chem.), 5
1: 792 (1973); Synthesis (Synt)
hesis), p. 743 (1992)]. Further, a desired compound can be obtained by subjecting compound (A) to a conventional conversion. Further, the functional group contained in the substituents of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ of the compound (Ia) may be converted into another desired functional group by the following production method 3. it can.

【００３４】製造法２ 化合物（Ｉ）において、結合ａ，ｂが二重結合であり、
Ｂ環がベンゼン環である化合物（Ｉｂ）は、結合ａ，ｂ
が二重結合であり、Ｂ環がシクロヘキセン環である化合
物（Ｉａ）から、下記の工程によって製造することがで
きる。 Production Method 2 In compound (I), bonds a and b are double bonds,
Compound (Ib) in which ring B is a benzene ring has a bond a, b
Is a double bond, and the compound (Ia) wherein ring B is a cyclohexene ring can be produced by the following steps.

【００３５】[0035]

【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同義で
ある。）工程２ 上記の製造法１および後述する製造法３により得られる
化合物（Ｉａ）を塩化メチレン、酢酸エチル、トルエ
ン、ジオキサン等の単独もしくは混合溶媒中、２，３−
ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
（ＤＤＱ）、１０％−パラジウム／炭素等の脱水素剤と
反応させることにより、化合物（Ｉｂ）を得ることがで
きる。化合物（Ｉａ）に対して、脱水素剤は２〜１０当
量用いられる。反応は−２０〜１８０℃で行われ、１分
〜２４時間で終了する。Embedded image (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as described above.) Step 2 The compound (Ia) obtained by the above-mentioned Production Method 1 and Production Method 3 described below is converted into methylene chloride, In a single or mixed solvent such as ethyl acetate, toluene and dioxane, 2,3-
Compound (Ib) can be obtained by reacting with a dehydrogenating agent such as dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), 10% -palladium / carbon. The dehydrogenating agent is used in an amount of 2 to 10 equivalents based on compound (Ia). The reaction is carried out at -20 to 180 ° C and is completed in 1 minute to 24 hours.

【００３６】製造法３ 化合物（Ｉ）のうち、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵部
分に官能基を有する化合物（Ｉｄ）は、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵部分に他の官能基を有する化合物
（Ｉｃ）から、下記の工程によっても製造することがで
きる。 Production Method 3 Among the compounds (I), the compound (Id) having a functional group at the R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ or R ⁵ portion is represented by R ¹ , R ² ,
The compound can also be produced from the compound (Ic) having another functional group in the R ³ , R ⁴ or R ⁵ portion by the following steps.

【００３７】[0037]

【化５】 （式中、結合ａ，ｂおよびＢ環は前記と同義であり、Ｒ
^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5a、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b、Ｒ^4b
およびＲ^5bは下記各工程における定義に従う）工程３−１ （式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹と、Ｒ^2aおよびＲ^2b
は前記Ｒ²と、Ｒ^3aおよびＲ^3bは前記Ｒ³ と、Ｒ^4aおよ
びＲ^4bは前記Ｒ⁴とそれぞれ同義であり、Ｒ^5aは少なく
とも１つニトロ基を有する置換アリールであり、Ｒ^5bは
少なくとも１つアミノ基を有する置換アリールである） 化合物（Ｉｃ）を酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、トルエン、メタノール、水等の単独
または混合溶媒中、水素ガス雰囲気下、１０％−パラジ
ウム／炭素等の触媒存在下接触還元を行うことにより、
化合物（Ｉｄ）を得ることができる。化合物（Ｉｃ）に
対して、還元触媒は１０〜１００％（重量）用いられ
る。反応は、２０〜１２０℃で行われ、３分〜７２時間
で終了する。Embedded image (Wherein the bonds a, b and the ring B are as defined above,
^1a , ^R2a , ^R3a , ^R4a , ^R5a , ^R1b , ^R2b , ^R3b , ^R4b
And R ^5b are in accordance with the definitions in the following steps. Step 3-1 (wherein, R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^2a and R ^2b
Is the same as R ² , R ^3a and R ^3b are the same as R ³ , R ^4a and R ^4b are the same as R ⁴ , R ^5a is a substituted aryl having at least one nitro group, and R ^5b is The compound (Ic) is a substituted aryl having at least one amino group. The compound (Ic) is dissolved in a solvent such as ethyl acetate, N, N-dimethylformamide (DMF), toluene, methanol, water or the like alone or in a mixed solvent under a hydrogen gas atmosphere at 10% -By performing catalytic reduction in the presence of a catalyst such as palladium / carbon,
Compound (Id) can be obtained. The reduction catalyst is used in an amount of 10 to 100% (by weight) based on the compound (Ic). The reaction is carried out at 20-120 ° C. and is completed in 3 minutes to 72 hours.

【００３８】工程３−２ ｛式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹と、Ｒ^2aおよびＲ^2b
は前記Ｒ²と、Ｒ^3aおよびＲ^3bは前記Ｒ³と、Ｒ^4aおよび
Ｒ^4bは前記Ｒ⁴とそれぞれ同義であり、Ｒ^5aは少なくと
も１つＮＨＺ（式中、Ｚは前記と同義である）またはヒ
ドロキシ基を有する置換アリールであり、Ｒ^5bは少なく
とも１つＮＺＲ^21A（式中、Ｚは前記と同義であり、Ｒ
^21Aは前記Ｒ²¹と同義であるが、水素である場合を除
く）またはＯＲ^{1 8A}（式中、Ｒ^18Aは前記Ｒ¹⁸と同義であ
るが、水素である場合を除く）を有する置換アリールで
ある｝ 化合物（Ｉｃ）をＤＭＦ、トルエン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中、塩基存在下に、
次式 Ｒ^21AＸ （ＩＩ）あるいは Ｒ^18AＸ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ^21A、Ｒ^18AおよびＸは前記と同義である）で
示される化合物（ＩＩ）あるいは化合物（ＩＩＩ）と反
応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができ
る。 塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ジイソプロピルエチルアミン等が用いられる。化合
物（Ｉｃ）に対して、化合物（ＩＩ）あるいは化合物
（ＩＩＩ）および塩基は１〜１０当量用いられる。反応
は−２０℃〜１２０℃で行われ、３分〜７２時間で終了
する。 Step 3-2 wherein R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^2a and R ^2b
Is the same as R ² , R ^3a and R ^3b are the same as R ³ , R ^4a and R ^4b are the same as the above R ^4, and R ^5a is at least one NHZ (where Z is the same as the above) ) Or a substituted aryl having a hydroxy group, wherein R ^5b is at least one NZR ^21A (where Z is as defined above,
Although ^21A has the same meaning as the R ^21, except when hydrogen) or OR ^{1 8A} (wherein, although R ^18A has the same meaning as the R ^18, except when hydrogen) substituted aryl having Compound (Ic) is dissolved in a solvent such as DMF, toluene, dioxane, and tetrahydrofuran (THF) in the presence of a base.
By reacting with a compound (II) or a compound (III) represented by the following formula R ^21A X (II) or R ^18A X (III) (wherein R ^21A , R ^18A and X are as defined above) And compound (Id). As the base, sodium hydride, potassium carbonate, diisopropylethylamine and the like are used. Compound (II) or compound (III) and a base are used in 1 to 10 equivalent amounts with respect to compound (Ic). The reaction is carried out at -20C to 120C and is completed in 3 minutes to 72 hours.

【００３９】工程３−３ ｛式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹と、Ｒ^2aおよびＲ^2b
は前記Ｒ²と、Ｒ^3aおよびＲ^3bは前記Ｒ³と、Ｒ^5aおよび
Ｒ^5bは前記Ｒ⁵とそれぞれ同義であり、Ｒ^4aは水素であ
り、Ｒ^4bはＲ^4A（式中、Ｒ^4Aは前記Ｒ⁴と同義である
が、水素である場合を除く）である｝ 化合物（Ｉｃ）をＤＭＦ、トルエン、ジオキサン、ＴＨ
Ｆ等の溶媒中、塩基存在下に、次式 Ｒ^4AＸ （ＩＶ） （式中、Ｒ^4AおよびＸは前記と同義である）で示される
化合物（ＩＶ）と反応させることにより、化合物（Ｉ
ｄ）を得ることができる。塩基としては、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム等が用いられる。化合物（Ｉｃ）に
対して、化合物（ＩＶ）および塩基は１〜１０当量用い
られる。反応は−２０℃〜１２０℃で行われ、５分〜２
４時間で終了する。 Step 3-3 wherein R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^2a and R ^2b
Is the same as R ² , R ^3a and R ^3b are the same as R ³ , R ^5a and R ^5b are the same as R ⁵ , R ^4a is hydrogen, R ^4b is R ^4A (wherein R ^4A Is the same as R ⁴ , except that it is hydrogen.) Compound (Ic) is converted to DMF, toluene, dioxane, TH
By reacting with a compound (IV) represented by the following formula R ^4A X (IV) (wherein R ^4A and X are as defined above) in a solvent such as F in the presence of a base, the compound (I)
d) can be obtained. As the base, sodium hydride, potassium carbonate and the like are used. Compound (IV) and a base are used in 1 to 10 equivalent amounts based on compound (Ic). The reaction is carried out at −20 ° C. to 120 ° C. for 5 minutes to 2 minutes.
Finish in 4 hours.

【００４０】工程３−４ （式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹と、Ｒ^4aおよびＲ^4b
は前記Ｒ⁴と、Ｒ^5aおよびＲ^5bは前記Ｒ⁵とそれぞれ同義
であり、Ｒ^2aおよびＲ^3aの内少なくとも１つは水素であ
り、Ｒ^2bおよびＲ^3bの内少なくとも１つは置換もしくは
非置換の低級アルカノイルである）化合物（Ｉｃ）をＤ
ＭＦ、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエ
ン、ベンゼン等の溶媒中、ＤＭＦおよび塩化ホスホリル
と反応させるか、または塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、塩化アルミニウ
ム、四塩化チタン等のルイス酸存在下、置換もしくは非
置換のハロゲン化低級アルカノイル（該ハロゲンは前記
と同義である）あるいはジクロロメチルメチルエーテル
と反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることが
できる。化合物（Ｉｃ）に対して、塩化ホスホリル、ル
イス酸、置換もしくは非置換のハロゲン化低級アルカノ
イルあるいはジクロロメチルメチルエーテルは１〜２０
当量用いられる。反応は−８０℃〜８０℃で行われ、５
分〜２４時間で終了する。 Step 3-4 (wherein R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^4a and R ^4b
And wherein R ⁴ is, R ^5a and R ^5b have the same meanings as the R ^5, at least one of R ^2a and R ^3a is hydrogen and at least one substituted or unsubstituted of R ^2b and R ^3b Compound (Ic) which is a substituted lower alkanoyl)
Reaction with DMF and phosphoryl chloride in a solvent such as MF, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, toluene, and benzene, or methylene chloride, chloroform,
Reaction with a substituted or unsubstituted lower alkanoyl halide (the halogen is as defined above) or dichloromethyl methyl ether in a solvent such as 1,2-dichloroethane in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride or titanium tetrachloride. Thereby, compound (Id) can be obtained. For compound (Ic), phosphoryl chloride, Lewis acid, substituted or unsubstituted lower alkanoyl halide or dichloromethyl methyl ether is 1 to 20.
Used in equivalent. The reaction is carried out at -80 ° C to 80 ° C,
Finish in minutes to 24 hours.

【００４１】工程３−５ ｛式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹と、Ｒ^4aおよびＲ^4b
は前記Ｒ⁴と、Ｒ^5aおよびＲ^5bは前記Ｒ⁵とそれぞれ同義
であり、Ｒ^2aおよびＲ^3aの内少なくとも１つは置換基と
してオキソ基を有する置換低級アルキル、置換もしくは
非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換の
アロイルであり、Ｒ^2bおよびＲ^3bの内少なくとも１つは
水酸基またはＮＲ^11AＲ^12A（式中、ＮＲ^11AＲ^12Aは前記
ＮＲ¹¹Ｒ¹²と同義である）を有する置換低級アルキルで
ある｝ 化合物（Ｉｃ）をメタノール、水、ＴＨＦ、塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の単独も
しくは混合溶媒中、次式 ＨＮＲ^11AＲ^12A （Ｖ） （式中、ＮＲ^11AＲ^12Aは前記と同義である）で示される
化合物の存在下もしくは非存在下、水素化ホウ素ナトリ
ウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させることに
より、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。化合物（Ｉ
ｃ）に対して、化合物（Ｖ）は０〜１０当量、還元剤は
１〜１０当量用いられる。反応は−２０℃〜２５℃で行
われ、５分〜２４時間で終了する。 Step 3-5 wherein R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^4a and R ^4b
And wherein R ⁴ is, R ^5a and R ^5b have the same meanings as the R ^5, substituted lower alkyl having at least one oxo group as a substituent of R ^2a and R ^3a, a substituted or unsubstituted lower alkanoyl Or a substituted or unsubstituted aroyl, wherein at least one of R ^2b and R ^3b is a hydroxyl group or a substituted lower having NR ^11A R ^12A (wherein NR ^11A R ^12A has the same meaning as the above-mentioned NR ¹¹ R ¹² ) Compound (Ic) is a compound represented by the following formula HNR ^11A R ^12A (V) (wherein NR ^11A R ^12A ) is used alone or in a mixed solvent such as methanol, water, THF, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane or the like. Is the same as defined above) in the presence or absence of a compound represented by the formula: sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride The compound (Id) can be obtained by reacting with a reducing agent such as thorium. Compound (I
The compound (V) is used in an amount of 0 to 10 equivalents and the reducing agent is used in an amount of 1 to 10 equivalents with respect to c). The reaction is carried out at -20C to 25C and is completed in 5 minutes to 24 hours.

【００４２】工程３−６ （式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹と、Ｒ^4aおよびＲ^4b
は前記Ｒ⁴と、Ｒ^5aおよびＲ^5bは前記Ｒ⁵とそれぞれ同義
である。Ｒ^2aおよびＲ^3aの内少なくとも１つは低級アル
カノイルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ^2bおよびＲ
^3bの内少なくとも１つは低級アルキルである） 化合物（Ｉｃ）を塩化メチレン等の溶媒中もしくは無溶
媒で、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、トリエチルシラ
ン等の還元剤と反応させることにより、化合物（Ｉｄ）
を得ることができる。化合物（Ｉｃ）に対して、酸は溶
媒量、還元剤は１〜１０当量用いられる。反応は−２０
℃〜２５℃で行われ、５分〜２４時間で終了する。 Step 3-6 (wherein R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^4a and R ^4b
The said R ^4, R ^5a and R ^5b are each synonymous with the R ^5. At least one of R ^2a and R ^3a is lower alkanoyl or hydroxy methyl, R ^2b and R
^By reacting compound (Ic) with a reducing agent such as triethylsilane in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid in a solvent such as methylene chloride or in the absence of a solvent. (Id)
Can be obtained. The acid is used in an amount of the solvent and the reducing agent is used in an amount of 1 to 10 equivalents with respect to the compound (Ic). Reaction is -20
C. to 25.degree. C. and ends in 5 minutes to 24 hours.

【００４３】工程３−７ （式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹と、Ｒ^4aおよびＲ^4b
は前記Ｒ⁴と、Ｒ^5aおよびＲ^5bは前記Ｒ⁵とそれぞれ同義
である。Ｒ^2aおよびＲ^3aの内少なくとも１つはヒドロキ
シメチルであり、Ｒ^2bおよびＲ^3bの内少なくとも１つは
低級アルケニルである） 化合物（Ｉｃ）を塩化メチレン等の溶媒中もしくは無溶
媒で、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、アリルトリメチ
ルシラン等の求核剤と反応させることにより、化合物
（Ｉｄ）を得ることができる。化合物（Ｉｃ）に対し
て、酸は溶媒量、求核剤は１〜１０当量用いられる。反
応は−２０℃〜２５℃で行われ、５分〜２４時間で終了
する。 Step 3-7 (wherein R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^4a and R ^4b
The said R ^4, R ^5a and R ^5b are each synonymous with the R ^5. At least one of R ^2a and R ^3a is hydroxymethyl, and at least one of R ^2b and R ^3b is lower alkenyl). Compound (Ic) is treated with trifluoromethane in a solvent such as methylene chloride or without solvent. The compound (Id) can be obtained by reacting with a nucleophile such as allyltrimethylsilane in the presence of an acid such as acetic acid. The acid is used in a solvent amount and the nucleophile is used in an amount of 1 to 10 equivalents to compound (Ic). The reaction is carried out at -20C to 25C and is completed in 5 minutes to 24 hours.

【００４４】工程３−８ （式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹と、Ｒ^4aおよびＲ^4b
は前記Ｒ⁴と、Ｒ^5aおよびＲ^5bは前記Ｒ⁵とそれぞれ同義
であり、Ｒ^2aおよびＲ^3aの内少なくとも１つは低級アル
ケニルであり、Ｒ^2bおよびＲ^3bの内少なくとも１つは低
級アルキルである） 化合物（Ｉｃ）を酢酸エチル、ＤＭＦ、トルエン、メタ
ノール、水等の単独または混合溶媒中、水素ガス雰囲気
下、１０％−パラジウム／炭素等の触媒存在下接触還元
を行うことにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができ
る。化合物（Ｉｃ）に対して触媒は１０〜１００％（重
量比）用いられる。反応は、２０〜１２０℃で行われ、
３分〜７２時間で終了する。 Step 3-8 (wherein R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^4a and R ^4b
And wherein R ⁴ is, R ^5a and R ^5b have the same meanings as the R ^5, at least one of R ^2a and R ^3a is a lower alkenyl, at least one lower alkyl of R ^2b and R ^3b Compound (Ic) is subjected to catalytic reduction in a hydrogen gas atmosphere in the presence or absence of a catalyst such as 10% palladium / carbon in a single or mixed solvent of ethyl acetate, DMF, toluene, methanol, water and the like. (Id) can be obtained. The catalyst is used in an amount of 10 to 100% (by weight) based on the compound (Ic). The reaction is carried out at 20-120 ° C,
It takes 3 minutes to 72 hours.

【００４５】工程３−９ （式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹と、Ｒ^2aおよびＲ^2b
は前記Ｒ²と、Ｒ^3aおよびＲ^3bは前記Ｒ³と、Ｒ^4aおよび
Ｒ^4bは前記Ｒ⁴とそれぞれ同義であり、Ｒ^5aはメトキシ
カルボニルであり、Ｒ^5bはカルボキシである） 化合物（Ｉｃ）をメタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキ
サン、水等の単独または混合溶媒中、塩酸、硫酸等の酸
存在下加水分解を行うことにより、化合物（Ｉｄ）を得
ることができる。化合物（Ｉｃ）に対して、酸は１〜１
０当量用いられる。反応は、２０〜１００℃で行われ、
１〜７２時間で終了する。 Step 3-9 (wherein R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^2a and R ^2b
Is the same as R ² , R ^3a and R ^3b are the same as R ³ , R ^4a and R ^4b are the same as R ⁴ , R ^5a is methoxycarbonyl, and R ^5b is carboxy. Is subjected to hydrolysis in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or the like, alone or in a mixed solvent of methanol, THF, 1,4-dioxane, water or the like, to obtain a compound (Id). The acid is 1 to 1 with respect to the compound (Ic).
0 equivalent is used. The reaction is carried out at 20-100 ° C,
It ends in 1 to 72 hours.

【００４６】工程３−１０ ｛式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹と、Ｒ^2aおよびＲ^2b
は前記Ｒ²と、Ｒ^3aおよびＲ^3bは前記Ｒ³と、Ｒ^4aおよび
Ｒ^4bは前記Ｒ⁴とそれぞれ同義であり、Ｒ^5aはカルボキ
シであり、Ｒ^5bはＣＯＯＲ^7A（式中、Ｒ^7Aは前記Ｒ⁷と
同義である）、ＣＯＮＲ^8AＲ^9A（式中、Ｒ^8AおよびＲ^9A
は前記Ｒ⁸およびＲ⁹と同義である）またはＣＯＳＲ^10A
（式中、Ｒ^10Aは前記Ｒ¹⁰と同義である）である｝化合
物（Ｉｃ）を塩化メチレン、ＴＨＦ等の単独または混合
溶媒中または無溶媒で、塩化チオニル、塩化ホスホリ
ル、五塩化リン等のハロゲン化剤と反応させ、次いで次
式 ＨＯＲ^7A （ＶＩ）あるいは ＨＮＲ^8AＲ^9A （ＶＩＩ）もしくは ＨＳＲ^10A （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ^7A、Ｒ^8A、Ｒ^9AおよびＲ^10Aは前記と同義で
ある）で示される化合物（ＶＩ）あるいは化合物（ＶＩ
Ｉ）もしくは化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることによ
り、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。 化合物（Ｉ
ｃ）に対して、ハロゲン化剤、化合物（ＶＩ）あるいは
化合物（ＶＩＩ）もしくは化合物（ＶＩＩＩ）は１〜１
００当量用いられる。反応は、−２０〜１００℃で行わ
れ、３０分〜２４時間で終了する。 Step 3-10 wherein R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^2a and R ^2b
Is the same as R ² , R ^3a and R ^3b are the same as R ³ , R ^4a and R ^4b are the same as R ⁴ , R ^5a is carboxy, R ^5b is COOR ^7A (wherein R ^7A Has the same meaning as R ⁷ ), CONR ^8A R ^9A (wherein, R ^8A and R ^9A
Has the same meaning as R ⁸ and R ⁹ ) or COSR ^10A
(Wherein R ^10A has the same meaning as R ¹⁰ ). {Compound (Ic) alone or in a mixed solvent such as methylene chloride, THF, or the like, or in the absence of a solvent, such as thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, etc. Reaction with a halogenating agent and then HOR ^7A (VI) or HNR ^8A R ^9A (VII) or HSR ^10A (VIII) wherein R ^7A , R ^8A , R ^9A and R ^10A are as defined above. Compound (VI) or compound (VI)
Compound (Id) can be obtained by reacting with (I) or compound (VIII). Compound (I
With respect to c), the halogenating agent, compound (VI) or compound (VII) or compound (VIII) is 1 to 1
Used at 00 equivalents. The reaction is carried out at −20 to 100 ° C. and is completed in 30 minutes to 24 hours.

【００４７】工程３−１１ （式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹と、Ｒ^2aおよびＲ^2b
は前記Ｒ²と、Ｒ^3aおよびＲ^3bは前記Ｒ³と、Ｒ^4aおよび
Ｒ^4bは前記Ｒ⁴とそれぞれ同義であり、Ｒ^5aはメトキシ
カルボニルであり、Ｒ^5bはホルミルである）化合物（Ｉ
ｃ）をＴＨＦ等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の
還元剤と反応させ、次いで二クロム酸ピリジニウム等の
酸化剤と反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得る
ことができる。化合物（Ｉｃ）に対して、還元剤および
酸化剤は１〜１０当量用いられる。反応は、２０〜１０
０℃で行われ、１〜７２時間で終了する。 Step 3-11 (wherein R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^2a and R ^2b
Is the same as R ² , R ^3a and R ^3b are the same as R ³ , R ^4a and R ^4b are the same as R ⁴ , R ^5a is methoxycarbonyl, and R ^5b is formyl.
Compound (Id) can be obtained by reacting c) with a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent such as THF and then reacting with an oxidizing agent such as pyridinium dichromate. The reducing agent and the oxidizing agent are used in 1 to 10 equivalent amounts based on compound (Ic). The reaction is between 20 and 10
Performed at 0 ° C. and ends in 1-72 hours.

【００４８】工程３−１２ （式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは前記Ｒ¹ と、Ｒ^2aおよびＲ^2b
は前記Ｒ² と、Ｒ^3aおよびＲ^3bは前記Ｒ³ と、Ｒ^4aおよ
びＲ^4bは前記Ｒ⁴ とそれぞれ同義であり、Ｒ^5aはホルミ
ルであり、Ｒ^5bは Step 3-12 (wherein R ^1a and R ^1b are the same as R ¹ , R ^2a and R ^2b
Is the same as R ² , R ^3a and R ^3b are the same as R ³ , R ^4a and R ^4b are the same as R ⁴ , R ^5a is formyl, and R ^5b is

【００４９】[0049]

【化６】 （式中、Ｒ²³は置換もしくは非置換の低級アルキルまた
は置換もしくは非置換の低級アルカノイルである） 化合物（Ｉｃ）をＴＨＦ、トルエン等の単独もしくは混
合溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、炭
酸カリウム等の塩基存在下もしくは非存在下、次式 Ｐｈ₃Ｐ⁺ＣＨ₂Ｒ²³Ｘ^- （ＩＸ）あるいは （ＥｔＯ）₂Ｐ（Ｏ）ＣＨ₂Ｒ²³ （Ｘ） （式中、Ｒ²³およびＸは前記と同義である）と反応させ
ることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。化
合物（Ｉｃ）に対して、塩基および化合物（ＩＸ）ある
いは化合物（Ｘ）は１〜１０当量用いられる。反応は、
−８０〜１２０℃で行われ、１〜７２時間で終了する。Embedded image (Wherein, R ²³ is a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted lower alkanoyl) Compound (Ic) is dissolved in n-butyllithium, sodium hydride, alone or in a mixed solvent such as THF and toluene. a base in the presence or absence of such potassium carbonate, the following formula _{^{Ph 3 P + CH 2 R 23}} X - (IX) or _{(EtO) 2 P (O)} CH 2 R 23 (X) ( wherein, R ²³ and X has the same meaning as described above), whereby compound (Id) can be obtained. The base and the compound (IX) or the compound (X) are used in an amount of 1 to 10 equivalents to the compound (Ic). The reaction is
Performed at -80 to 120 ° C and ends in 1 to 72 hours.

【００５０】製造法４ 化合物（Ｉ）において、結合ａ，ｂが単結合である化合
物（Ｉｆ）は、結合ａ，ｂが二重結合である化合物（Ｉ
ｅ）から、下記の工程によって製造することができる。 Production method 4 In compound (I), compound (If) in which bonds a and b are single bonds is compound (I) in which bonds a and b are double bonds.
From e), it can be produced by the following steps.

【００５１】[0051]

【化７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同義で
ある。）工程４ 上記の製造法１、製造法２または製造法３により得られ
る化合物（Ｉｅ）を塩化メチレン等の溶媒中もしくは無
溶媒で、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、トリエチルシ
ラン等の還元剤と反応させることにより、化合物（Ｉ
ｆ）を得ることができる。化合物（Ｉｅ）に対して、酸
は溶媒量、還元剤は１〜１０当量用いられる。反応は−
２０℃〜２５℃で行われ、５分〜２４時間で終了する。Embedded image (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as described above.) Step 4 The compound (Ie) obtained by the above-mentioned production method 1, production method 2 or production method 3 is converted into a salt. Compound (I) is reacted with a reducing agent such as triethylsilane in a solvent such as methylene or in the absence of a solvent in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid.
f) can be obtained. The acid is used in a solvent amount and the reducing agent is used in an amount of 1 to 10 equivalents based on compound (Ie). The reaction is-
Performed at 20 ° C. to 25 ° C. and finished in 5 minutes to 24 hours.

【００５２】化合物（Ｉ）および原料化合物におけるＲ
¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の置換基に含まれる官能基
の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、
コンプリヘンシブ・オ−ガニック・トランスフォ−メ−
ションズ（Comprehensive Organic Transformations)、
Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、（１９８９
年）］によっても行うことができる。R in the compound (I) and the starting compound
The conversion of the functional group contained in the substituent of ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ or R ⁵ can be carried out by a known method other than the above-mentioned step [for example,
Comprehensive Organic Transformer
(Comprehensive Organic Transformations),
R. C. Lalock, (1989)
Year)].

【００５３】上記の方法を適宜組み合わせて実施するこ
とにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物
（Ｉ）を得ることができる。The compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining and carrying out the above methods.

【００５４】上記製造法における生成物の単離、精製
は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽
出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィ
ー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間
体においては、特に精製することなく次の反応に供する
ことも可能である。The isolation and purification of the product in the above production method can be carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography and the like. it can. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.

【００５５】化合物（Ｉ）には、位置異性体、幾何異性
体、ジアステレオ異性体または光学異性体のような異性
体が存在し得るが、可能な異性体および該異性体のいか
なる比率における混合物も本発明に包含される。Compound (I) can exist as isomers such as positional isomers, geometric isomers, diastereoisomers or optical isomers, and the possible isomers and mixtures of the isomers in any ratio Are also included in the present invention.

【００５６】化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合には、
化合物（Ｉ）の塩が得られる時はそのまま精製すればよ
く、また遊離の形で得られる時は適当な溶媒に溶解また
は懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成させればよい。When it is desired to obtain a salt of compound (I),
When the salt of the compound (I) is obtained, it may be purified as it is, and when it is obtained in a free form, it may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added to form a salt.

【００５７】また、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許
容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存
在することもあるが、それら付加物も本発明に包含され
る。The compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.

【００５８】化合物（Ｉ）の具体例を第１表、第２表、
第３表、第４表および第５表に示す。Specific examples of compound (I) are shown in Tables 1 and 2,
The results are shown in Tables 3, 4 and 5.

【００５９】[0059]

【表１】 [Table 1]

【００６０】[0060]

【表２】 [Table 2]

【００６１】[0061]

【表３】 [Table 3]

【００６２】[0062]

【表４】 [Table 4]

【００６３】[0063]

【表５】 [Table 5]

【００６４】[0064]

【表６】 化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、その
薬理作用およびその投与目的に応じ、そのままあるいは
各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬
組成物は、活性成分として有効な量の化合物（Ｉ）また
はその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体
と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して
望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとるこ
とができる。これらの製薬組成物は、経口的または軟
膏、注射などの非経口的投与に対して適する単位服用形
態にあることが望ましい。[Table 6] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms depending on its pharmacological action and its administration purpose. The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are desirably in a unit dosage form suitable for oral or parenteral administration such as ointment, injection and the like.

【００６５】錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、グ
ルコース、ショ糖、マンニット、メチルセルロース等の
賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ゼ
ラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース
等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸
エステル等の界面活性剤などを常法に従って用いればよ
い。錠剤１個あたり１〜２００ｍｇの活性成分を含有す
る錠剤が好適である。In preparing tablets, for example, excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, methylcellulose, etc., disintegrants such as starch, sodium alginate, calcium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, magnesium stearate, talc, etc. Lubricants, binders such as gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, methylcellulose and the like, and surfactants such as sucrose fatty acid esters and sorbite fatty acid esters may be used in a conventional manner. Tablets containing 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred.

【００６６】顆粒剤の調製にあたっては、例えば乳糖、
ショ糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ゼラチン等の結合
剤などを常法により用いればよい。粉剤の調製にあたっ
ては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤などを常法に
従って用いればよい。カプセル剤の調製にあたっては、
例えばゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビッ
ト、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等を常法により用いればよい。カプセル
１個あたり１〜２００ｍｇの活性成分を含有するカプセ
ルが好適である。In preparing granules, for example, lactose,
Excipients such as sucrose, disintegrants such as starch, binders such as gelatin, and the like may be used in a conventional manner. In preparing the powder, an excipient such as lactose and mannitol may be used in a conventional manner. In preparing capsules,
For example, gelatin, water, sucrose, gum arabic, sorbite, glycerin, crystalline cellulose, magnesium stearate, talc and the like may be used in a conventional manner. Capsules containing 1 to 200 mg of active ingredient per capsule are preferred.

【００６７】シロップ剤の調製にあたっては、例えばシ
ョ糖などの糖、水、エタノール等を常法により用いれば
よい。In preparing the syrup, for example, a sugar such as sucrose, water, ethanol or the like may be used in a conventional manner.

【００６８】軟膏の調製にあたっては、例えばワセリ
ン、液体パラフィン、ラノリン、マクロゴール等の軟膏
基剤、ラウリル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウ
ム、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、アラビアゴム等の乳化剤などを
常法により用いればよい。In preparing the ointment, for example, an ointment base such as petrolatum, liquid paraffin, lanolin, macrogol, and the like, an emulsifier such as sodium lauryl lactate, benzalkonium chloride, sorbitan monofatty acid ester, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, and the like are used. It may be used by a conventional method.

【００６９】注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩
水、オリーブ油・落花生油等の植物油、オレイン酸エチ
ル・プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウ
ム・サリチル酸ナトリウム・ウレタン等の可溶化剤、食
塩・グルコース等の等張化剤、フェノール・クレゾール
・ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル・クロロブタノール
等の保存剤、アスコルビン酸・ピロ亜硫酸ナトリウム等
の抗酸化剤等を常法により用いればよい。In preparing an injection, water, physiological saline, vegetable oils such as olive oil and peanut oil, solvents such as ethyl oleate and propylene glycol, solubilizing agents such as sodium benzoate, sodium salicylate and urethane, salt and Isotonic agents such as glucose, preservatives such as phenol / cresol / p-hydroxybenzoate / chlorobutanol, and antioxidants such as ascorbic acid / sodium pyrosulfite may be used in a conventional manner.

【００７０】化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容さ
れる塩は、経口的または軟膏、注射として非経口的に投
与可能であり、その有効容量および投与回数は投与形
態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一
日当たり、0.1 〜50mg/kg を投与するのが好ましい。The compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or ointment or parenterally as an injection. The effective amount and the number of administrations are determined by the dosage form, age, body weight, Although it depends on the condition, it is usually preferable to administer 0.1 to 50 mg / kg per day.

【００７１】次に化合物（Ｉ）の毒性および活性につい
て試験例で説明する。試験例１ 巨核球コロニー形成の促進作用 ８週令BALB/cマウスを屠殺後、大腿骨、頚骨を取り出し
両端を切断した。IMDM（Iscove's Modification of Dul
becco's Medium :ギブコ社製 430-2200EA)溶液を入れた
注射器を用いて大腿骨、頚骨の切断片から骨髄細胞を取
得し、該骨髄細胞を試験管に吹き出した。５分間静置
後、ピペットを用いて上清を得た。骨髄細胞（50000cel
ls）、牛血清アルブミン（２％：シグマ社製 A4508）、
トランスフェリン（600 μg/ml：ベーリンガーマンハイ
ム社製 652202 ），IL-3（100U/ml）、コレステロール
（16μg/ml：ワコー社製 036-0641 ）、寒天（0.6 ％：
ディフコ社製 0142-02）からなる反応組成物中に各濃度
の試験化合物を添加し、ラックス社製３５mmディッシュ
に１ｍｌずつ入れ、３７℃、５％ＣＯ₂ ，９５％以上の
湿度の条件下、７日間培養した。骨髄細胞にIL-3を単独
添加したものをコントロールとした。培養終了後、濾紙
（ワットマン社製 1001-055 ）を用いて寒天を乾燥さ
せ、２. ５％グルタルアルデヒドにより固定した後、ア
セチルコリンエステラーゼ染色（ACHE染色）を行った。Next, the toxicity and activity of the compound (I) will be described in Test Examples. Test Example 1 Promoting action of megakaryocyte colony formation An 8-week-old BALB / c mouse was sacrificed, and the femur and tibia were taken out and both ends were cut. IMDM (Iscove's Modification of Dul
becco's Medium: Gibco's 430-2200EA) Bone marrow cells were obtained from cut sections of femur and tibia using a syringe containing a solution, and the bone marrow cells were blown out into test tubes. After standing for 5 minutes, a supernatant was obtained using a pipette. Bone marrow cells (50000cel
ls), bovine serum albumin (2%: Sigma A4508),
Transferrin (600 μg / ml: Boehringer Mannheim 652202), IL-3 (100 U / ml), cholesterol (16 μg / ml: Wako 036-0641), agar (0.6%:
A test compound of each concentration was added to a reaction composition consisting of Difco's 0142-02), and 1 ml each was placed in a 35 mm dish manufactured by Lux, at 37 ° C, 5% CO ₂ , and a humidity of 95% or more. Cultured for 7 days. A control obtained by adding IL-3 alone to bone marrow cells was used as a control. After completion of the culture, the agar was dried using filter paper (1001-055 manufactured by Whatman), fixed with 2.5% glutaraldehyde, and then stained with acetylcholinesterase (ACHE staining).

【００７２】なお、ACHE染色は以下の方法により行っ
た。The ACHE staining was performed by the following method.

【００７３】ACHE染色法：ヨウ化アセチルチオコリン
0.67mg/mlクエン酸ナトリウム 2.94mg/ml硫酸銅(II) 7.
5mg/ml,フェリシアン化カリウム 1.65mg/mlの溶液をサ
ンプルに加え室温、暗所で４〜６時間放置した。赤褐色
に染まった巨核球細胞４個以上を１コロニーとして、１
ディッシュあたりのコロニー数を顕鏡により計算し、結
果をコントロールに対する相対値として第６表に示す
（表中、相対値はコントロールを１００とした場合の値
を示す）。ACHE staining method: acetylthiocholine iodide
0.67mg / ml sodium citrate 2.94mg / ml copper (II) sulfate 7.
A solution of 5 mg / ml and 1.65 mg / ml of potassium ferricyanide was added to the sample, and left at room temperature in a dark place for 4 to 6 hours. One or more megakaryocyte cells stained reddish brown are defined as one colony.
The number of colonies per dish was calculated with a microscope, and the results are shown in Table 6 as relative values to the control (in the table, the relative value indicates a value when the control is 100).

【００７４】[0074]

【表７】 ＠試験例２ マウスにおける血小板低下回復促進作用 1日目にBALB/cマウス（雄、７週齢、１群４匹）にＸ線
３００レントゲンを照射し、試験化合物を１日目より１
日１回５日間連続皮下投与した。対照群はＸ線照射のみ
を行った。１０日目に各個体の眼底静脈より採血を行
い、ミクロセルカウンター（東亜医用電子社製，Ｆ８０
０型）により血小板数を計測した。試験化合物の効果
は、次式に示す通り、１０日目での試験化合物投与群マ
ウスの血小板数を試験化合物非投与群マウスの血小板数
で除した値を増加率（％）と定義して表した。[Table 7] Test Example 2 Promoting action of thrombocytopenia recovery in mice On the first day, BALB / c mice (male, 7 weeks old, 4 mice per group) were irradiated with 300 X-rays of X-ray, and the test compound was administered for 1 day from day 1.
It was administered subcutaneously once a day for 5 consecutive days. The control group received only X-ray irradiation. On day 10, blood was collected from the fundus vein of each individual, and a microcell counter (F80, manufactured by Toa Medical Electronics Co., Ltd.) was used.
(Type 0), the platelet count was measured. As shown in the following formula, the effect of the test compound is defined as the increase rate (%) defined as the value obtained by dividing the platelet count of the test compound-administered group mice on day 10 by the platelet count of the test compound non-administered group mice on day 10. did.

【００７５】[0075]

【数１】 その結果を第７表に示す。(Equation 1) Table 7 shows the results.

【００７６】[0076]

【表８】 ＠試験例３ 急性毒性試験 BALB/cマウス（雄、７週齢、１群４匹）にＸ線３００レ
ントゲンを照射し、第7表に示す試験化合物をそれぞれ
第7表の投与量で皮下投与し、２４時間後にその生死を
判定した。その結果、第7表に示す化合物はいずれも致
死毒性を示さなかった。[Table 8] Test Example 3 Acute toxicity test BALB / c mice (male, 7 weeks old, 4 mice per group) were irradiated with 300 X-rays of X-ray, and the test compounds shown in Table 7 were subcutaneously administered at the doses shown in Table 7 respectively. After 24 hours, the life and death were determined. As a result, none of the compounds shown in Table 7 showed lethal toxicity.

【００７７】[0077]

【実施例】以下に、実施例により本発明を詳細に説明す
る。The present invention will be described below in detail with reference to examples.

【００７８】実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴ス
ペクトル(¹H NMR)においては、化合物および測定条件に
よって交換性水素が観測されないことがある。尚、シグ
ナルの多重度の表記は通常用いられるものを用いるが、
brとは見かけ上巾広いシグナルであることを表わす。In the proton nuclear magnetic resonance spectrum ( ¹ H NMR) used in the examples, exchangeable hydrogen may not be observed depending on the compound and the measurement conditions. In addition, although the notation of the multiplicity of a signal uses a commonly used one,
br represents an apparently wide signal.

【００７９】実施例１（化合物１） 2-[2-(2-ニトロフェニル)ビニル]ピロール(5.51g, 25.7
mmol)およびN-メチルマレイミド(5.73g, 51.3mmol)の混
合物をアルゴン雰囲気下180℃にて1時間加熱した。室温
に冷却後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン/酢酸エチル=2/1で溶出)で精製することにより、化合
物１(3.74g, 45%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.77 (dd, 1H, J = 3.9Hz, 14.6H
z), 2.84 (s, 3H), 3.26(dd, 1H, J = 12.9Hz, 14.6H
z), 3.74 - 3.89 (m, 2H), 4.21 (d, 1H, J = 7.3Hz),
6.36 (t, 1H, J = 2.7Hz), 6.69 (t, 1H, J = 2.7Hz),
7.45 (ddd, 1H, J= 1.5Hz, 7.6Hz, 8.3Hz), 7.66 (ddd,
1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.3Hz), 7.89 (dd, 2H, J =
1.5Hz, 8.3Hz), 7.97 (br s, 1H).Fab-MS (m / z); 326
[M+1]⁺ Example 1 (Compound 1) 2- [2- (2-nitrophenyl) vinyl] pyrrole (5.51 g, 25.7
mmol) and N-methylmaleimide (5.73 g, 51.3 mmol) was heated at 180 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain Compound 1 (3.74 g, 45%). _{^{1 H NMR (CDCl 3) δ}} ; 2.77 (dd, 1H, J = 3.9Hz, 14.6H
z), 2.84 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H, J = 12.9Hz, 14.6H
z), 3.74-3.89 (m, 2H), 4.21 (d, 1H, J = 7.3Hz),
6.36 (t, 1H, J = 2.7Hz), 6.69 (t, 1H, J = 2.7Hz),
7.45 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.3Hz), 7.66 (ddd,
1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.3Hz), 7.89 (dd, 2H, J =
1.5Hz, 8.3Hz), 7.97 (br s, 1H); Fab-MS (m / z); 326
[M + 1] ⁺

【００８０】実施例２（化合物２） 実施例１に準じて、1-メチル-2-[2-(2-ニトロフェニル)
ビニル]ピロール(17.47g, 76.54mmol)およびN-メチルマ
レイミド(18.49g, 166.4mmol)より、化合物２(24.26g,
93%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.76 (dd, 1H, J = 3.4Hz, 14.6H
z), 2.83 (s, 3H), 3.14(dd, 1H, J = 12.2Hz, 14.6H
z), 3.49 (s, 3H), 3.79 - 3.83 (m, 2H), 4.20 (d, 1
H, J = 7.0Hz), 6.26 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.55 (d, 1
H, J = 2.7Hz), 7.46 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz, 8.
2Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.89 (dd, 1
H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.2
Hz).Fab-MS (m / z); 340 [M+1]⁺ Example 2 (Compound 2) According to Example 1, 1-methyl-2- [2- (2-nitrophenyl)
Vinyl] pyrrole (17.47 g, 76.54 mmol) and N-methylmaleimide (18.49 g, 166.4 mmol), Compound 2 (24.26 g,
93%). _{^{1 H NMR (CDCl 3) δ}} ; 2.76 (dd, 1H, J = 3.4Hz, 14.6H
z), 2.83 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J = 12.2Hz, 14.6H
z), 3.49 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.20 (d, 1
H, J = 7.0Hz), 6.26 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.55 (d, 1
H, J = 2.7Hz), 7.46 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz, 8.
2Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.89 (dd, 1
H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.2
Hz) .Fab-MS (m / z); 340 [M + 1] ⁺

【００８１】実施例３（化合物３） 塩化ホスホリル(2.5ml, 27mmol)をDMF(8.2ml, 106mmol)
に加え、アルゴン雰囲気下室温にて25分間攪拌した。反
応溶液を-20℃に冷却し、化合物２(3.00g, 8.84mmol)の
DMF(21ml)溶液を5分間かけて滴下した後、室温にて3時
間攪拌した。氷を加えて反応を停止し、1M水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とし、THF-酢酸エチル混合溶媒
で2回抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム/メタノール=40/1で溶出)で精製すること
により、化合物３(2.78g, 86%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.86 (s, 3H), 2.86 - 2.89 (m, 1
H), 3.16 (dd, 1H, J =12.6Hz, 15.8Hz), 3.84 - 3.89
(m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.
07 (s, 1H), 7.50 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.71
(dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.920 (dd, 1H, J = 1.2
Hz, 7.9Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 1.2Hz,7.9Hz), 9.50
(s, 1H). Fab-MS (m / z); 368 [M+1]⁺ Example 3 (Compound 3) Phosphoryl chloride (2.5 ml, 27 mmol) was added to DMF (8.2 ml, 106 mmol)
And stirred at room temperature for 25 minutes under an argon atmosphere. The reaction solution was cooled to −20 ° C., and Compound 2 (3.00 g, 8.84 mmol) was added.
After a DMF (21 ml) solution was added dropwise over 5 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched by adding ice, made alkaline with a 1 M aqueous sodium hydroxide solution, extracted twice with a THF-ethyl acetate mixed solvent, and the organic layer was washed with water and a saturated saline solution.
It was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
The compound 3 (2.78 g, 86%) was obtained by purifying with chloroform (eluted with chloroform / methanol = 40/1). _{^{1 H NMR (CDCl 3) δ}} ; 2.86 (s, 3H), 2.86 - 2.89 (m, 1
H), 3.16 (dd, 1H, J = 12.6Hz, 15.8Hz), 3.84-3.89
(m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.
07 (s, 1H), 7.50 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.71
(dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.920 (dd, 1H, J = 1.2
Hz, 7.9Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 9.50
(s, 1H). Fab-MS (m / z); 368 [M + 1] ⁺

【００８２】実施例４（化合物４） 実施例１に準じて、2-[2-(2-ヒドロキシフェニル)ビニ
ル]-1-メチルピロール(1.8727g, 9.399mmol)およびN-メ
チルマレイミド(1.2467g, 11.22mmol)より、化合物４
(2.92g, 定量的)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.77 (dd, 1H, J = 4.0Hz, 15.6H
z), 2.80 (s, 3H), 3.09(dd, 1H, J = 12.2Hz, 15.6H
z), 3.50 (s, 3H), 3.65 (dt, 1H, J = 4.0Hz, 12.2H
z), 3.80 (dd, 1H, J = 4.0Hz, 7.3Hz), 4.13 (d, 1H,
J = 7.3Hz), 6.27 (d, 1H, J = 2.9Hz), 6.54 (d, 1H,
J = 2.9Hz), 6.54 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J= 1.2Hz,
7.9Hz), 6.96 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.15 (dt,
1H, J = 1.4Hz, 7.9Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 1.4Hz,
7.9Hz). Fab-MS (m / z); 311 [M+1]⁺ Example 4 (Compound 4) According to Example 1, 2- [2- (2-hydroxyphenyl) vinyl] -1-methylpyrrole (1.8727 g, 9.399 mmol) and N-methylmaleimide (1.2467 g) , 11.22 mmol) from compound 4
(2.92 g, quantitative) was obtained. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.77 (dd, 1H, J = 4.0Hz, 15.6H
z), 2.80 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J = 12.2Hz, 15.6H
z), 3.50 (s, 3H), 3.65 (dt, 1H, J = 4.0Hz, 12.2H
z), 3.80 (dd, 1H, J = 4.0Hz, 7.3Hz), 4.13 (d, 1H,
J = 7.3Hz), 6.27 (d, 1H, J = 2.9Hz), 6.54 (d, 1H,
J = 2.9Hz), 6.54 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 1.2Hz,
7.9Hz), 6.96 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.15 (dt,
1H, J = 1.4Hz, 7.9Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 1.4Hz,
7.9Hz). Fab-MS (m / z); 311 [M + 1] ⁺

【００８３】実施例５（化合物５） 実施例１に準じて、1-メチル-2-[2-フェニルビニル]ピ
ロール(2.87g, 15.7mmol)およびN-メチルマレイミド(1.
77g, 15.9mmol)より、化合物５(1.83g, 40%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.74 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H, J =
4.9Hz, 15.3Hz), 3.01(dd, 1H, J = 10.4Hz, 15.3Hz),
3.43 - 3.49 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H, J
= 4.2Hz, 7.5Hz), 4.10 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.30
(d, 1H, J = 2.8Hz), 6.57 (d, 1H, J = 2.8Hz), 7.24
- 7.39 (m, 5H). Fab-MS (m / z); 295 [M+1]⁺ Example 5 (Compound 5) According to Example 1, 1-methyl-2- [2-phenylvinyl] pyrrole (2.87 g, 15.7 mmol) and N-methylmaleimide (1.
Compound 5 (1.83 g, 40%) was obtained from 77 g (15.9 mmol). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.74 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H, J =
4.9Hz, 15.3Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 10.4Hz, 15.3Hz),
3.43-3.49 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H, J
= 4.2Hz, 7.5Hz), 4.10 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.30
(d, 1H, J = 2.8Hz), 6.57 (d, 1H, J = 2.8Hz), 7.24
-7.39 (m, 5H). Fab-MS (m / z); 295 [M + 1] ⁺

【００８４】実施例６（化合物６） 2-(1-メチルピロール-2-イル)アクリル酸メチル(7.00g,
42.4mmol)およびN-メチルマレイミド(6.14g, 55.2mmo
l)の混合物をメシチレン47mlに溶解し、アルゴン雰囲気
下3.5時間加熱還流した。室温に冷却後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1で溶
出)にて精製し、更にヘキサン-酢酸エチル混合溶媒にて
トリチュレーションすることにより、化合物６(9.75g,
83%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.64 - 2.71 (m, 1H), 2.88 (s, 3
H), 2.91 - 2.96 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.89 (dd, 1
H, J = 3.8Hz, 8.1Hz), 4.08 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.2
3 (d, 1H, J = 2.9Hz), 6.53 (d, 1H, J = 2.9Hz). Fab-MS (m / z); 277 [M+1]⁺ Example 6 (Compound 6) Methyl 2- (1-methylpyrrol-2-yl) acrylate (7.00 g,
42.4 mmol) and N-methylmaleimide (6.14 g, 55.2 mmo
The mixture of l) was dissolved in 47 ml of mesitylene, and the mixture was refluxed under an argon atmosphere for 3.5 hours. After cooling to room temperature, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with hexane / ethyl acetate = 2/1) and further triturated with a mixed solvent of hexane / ethyl acetate to give compound 6 (9.75 g,
83%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.64-2.71 (m, 1H), 2.88 (s, 3
H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.89 (dd, 1
H, J = 3.8Hz, 8.1Hz), 4.08 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.2
3 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 2.9 Hz). Fab-MS (m / z); 277 [M + 1] ⁺

【００８５】実施例７（化合物７） ７―１）化合物１(2.146g, 6.60mmol)をアセトニトリル
100mlに懸濁し、アルゴン雰囲気下0℃にてジ炭酸ジt-ブ
チル(2.16g, 9.90mmol)および4-ジメチルアミノピリジ
ン(161.9mg, 1.325mmol)を加えて室温にて20分間攪拌し
た。硫酸水素カリウム水溶液を加えて反応を停止し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下溶媒を留去す
ることにより、対応するBoc体を得た。Example 7 (Compound 7) 7-1) Compound 1 (2.146 g, 6.60 mmol) was treated with acetonitrile.
Suspended in 100 ml, di-t-butyl dicarbonate (2.16 g, 9.90 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (161.9 mg, 1.325 mmol) were added at 0 ° C. under an argon atmosphere, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. The reaction was stopped by adding an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, extracted with diethyl ether, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the corresponding Boc form. Obtained.

【００８６】７―２）次いで得られたBoc体をトルエン6
6mlに溶解し、DDQ(3.73g, 16.4mmol)を加えてアルゴン
雰囲気下4時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後生
じた沈殿を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。濾液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムで溶
出)にて精製することにより、化合物７(1.95g, 70%)を
得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 1.66 (s, 9H), 3.09 (s, 3H), 7.15
(dd, 1H, J = 0.5Hz,3.7Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.2H
z, 7.6Hz), 7.61 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz, 8.3H
z), 7.70 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.85 (d, 1H,
J = 3.7Hz), 8.21 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.3Hz), 8.25
(br s, 1H).Fab-MS (m / z); 422 [M+1]⁺ 7-2) Next, the obtained Boc form was converted to toluene 6
After dissolving in 6 ml, DDQ (3.73 g, 16.4 mmol) was added, and the mixture was refluxed for 4 hours under an argon atmosphere. After cooling the reaction solution to room temperature, the precipitate formed was separated by filtration and washed with methylene chloride. The filtrate was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform) to obtain Compound 7 (1.95 g, 70%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.66 (s, 9H), 3.09 (s, 3H), 7.15
(dd, 1H, J = 0.5Hz, 3.7Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.2H
z, 7.6Hz), 7.61 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz, 8.3H
z), 7.70 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.85 (d, 1H,
J = 3.7Hz), 8.21 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.3Hz), 8.25
(br s, 1H) .Fab-MS (m / z); 422 [M + 1] ⁺

【００８７】実施例８（化合物８） 化合物７(2.57g, 6.10mmol)を180℃にて1時間加熱する
ことにより、化合物８(1.96g, 定量的)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 3.09 (s, 3H), 7.13 (ddd, 1H, J =
1.0Hz, 2.0Hz, 3.2Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 7.
6Hz), 7.48 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.52 (dd, 1H, J =
2.4Hz, 3.2Hz), 7.59 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz, 8.
1Hz), 7.68 (dt,1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 8.17 (dd, 1
H, J = 1.2Hz, 8.1Hz), 8.70 (br s, 1H). Fab-MS (m / z); 322 [M+1]⁺ Example 8 (Compound 8) Compound 8 (1.96 g, quantitative) was obtained by heating Compound 7 (2.57 g, 6.10 mmol) at 180 ° C. for 1 hour. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 3.09 (s, 3H), 7.13 (ddd, 1H, J =
1.0Hz, 2.0Hz, 3.2Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 7.
6Hz), 7.48 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.52 (dd, 1H, J =
2.4Hz, 3.2Hz), 7.59 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz, 8.
1Hz), 7.68 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 8.17 (dd, 1
H, J = 1.2Hz, 8.1Hz), 8.70 (br s, 1H). Fab-MS (m / z); 322 [M + 1] ⁺

【００８８】実施例９（化合物９） 化合物８(131.7mg, 0.410mmol)をDMF14mlに溶解し、60%
水素化ナトリウム(24.6mg, 0.615mmol)を加えアルゴン
雰囲気下室温にて25分間攪拌した後、1,3-ジブロモプロ
パン(0.25ml, 2.5mmol)を加え9時間攪拌した。氷を加え
て反応を停止し、生じた沈殿を濾取し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルムで溶出)で精製する
ことにより、化合物９(157.9mg, 87%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.36 - 2.41 (m, 2H), 3.08 (s, 3
H), 3.30 - 3.38 (m, 2H), 4.39 - 4.44 (m, 2H), 7.09
(dd, 1H, J = 0.6Hz, 3.1Hz), 7.45 (d, 1H, J= 3.1H
z), 7.46 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz), 7.47 (d, 1H,
J = 0.6Hz), 7.61(ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz, 8.2H
z), 7.70 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.3Hz), 8.19 (dd, 1H,
J = 1.2Hz, 8.2Hz). Fab-MS (m / z); 442 [M+1]⁺ Example 9 (Compound 9) Compound 8 (131.7 mg, 0.410 mmol) was dissolved in 14 ml of DMF, and 60%
Sodium hydride (24.6 mg, 0.615 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 25 minutes. Then, 1,3-dibromopropane (0.25 ml, 2.5 mmol) was added, and the mixture was stirred for 9 hours. The reaction was stopped by adding ice, and the resulting precipitate was collected by filtration and purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform) to obtain Compound 9 (157.9 mg, 87%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.36-2.41 (m, 2H), 3.08 (s, 3
H), 3.30-3.38 (m, 2H), 4.39-4.44 (m, 2H), 7.09
(dd, 1H, J = 0.6Hz, 3.1Hz), 7.45 (d, 1H, J = 3.1H
z), 7.46 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz), 7.47 (d, 1H,
J = 0.6Hz), 7.61 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz, 8.2H
z), 7.70 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.3Hz), 8.19 (dd, 1H,
J = 1.2Hz, 8.2Hz). Fab-MS (m / z); 442 [M + 1] ⁺

【００８９】実施例１０（化合物１０） １０−１）化合物９(139.3mg, 0.315mmol)をDMF14mlに
溶解し、ジエチルアミン(1.32ml,12.8mmol)を加えて50
℃にて一昼夜攪拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチル
で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を薄層
クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1で
溶出)で精製することにより、化合物１０の遊離塩基(7
4.3mg, 54%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 0.94 (t, 6H, J = 7.1Hz), 1.95 -
2.02 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J = 6.8Hz), 2.49 (q, 4
H, J = 7.1Hz), 3.08 (s, 3H), 4.26 (t, 2H, J= 6.8H
z), 7.05 (dd, 1H, J = 0.7Hz, 3.2Hz), 7.43 (d, 1H,
J = 3.2Hz), 7.44 - 7.46 (m, 2H),7.60 (ddd, 1H, J =
1.5Hz, 7.3Hz, 8.1Hz), 7.69 (dt, 1H,J = 1.5Hz, 7.3
Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 8.1Hz). Fab-MS (m / z); 435 [M+1]⁺ Example 10 (Compound 10) 10-1) Compound 9 (139.3 mg, 0.315 mmol) was dissolved in 14 ml of DMF, and diethylamine (1.32 ml, 12.8 mmol) was added thereto.
Stirred at ℃ for 24 hours. Ice was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by thin-layer chromatography (eluted with chloroform / methanol = 10/1) to give the free base of compound 10 (7
4.3 mg, 54%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 0.94 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 1.95-
2.02 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J = 6.8Hz), 2.49 (q, 4
H, J = 7.1Hz), 3.08 (s, 3H), 4.26 (t, 2H, J = 6.8H
z), 7.05 (dd, 1H, J = 0.7Hz, 3.2Hz), 7.43 (d, 1H,
J = 3.2Hz), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.60 (ddd, 1H, J =
1.5Hz, 7.3Hz, 8.1Hz), 7.69 (dt, 1H, J = 1.5Hz, 7.3
Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 8.1Hz). Fab-MS (m / z); 435 [M + 1] ⁺

【００９０】１０−２）化合物１０の遊離塩基(74.3mg,
0.171mmol)をクロロホルム4mlおよび酢酸エチル5mlに
溶解し、4M塩化水素酢酸エチル溶液(0.40ml, 0.35mmol)
を加えて室温にて１時間攪拌した。生じた結晶を濾取
し、化合物１０(69.7mg, 87%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆)δ; 1.14 (br t, 6H, J = 7.3Hz), 2.
10 - 2.22 (br m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.98 - 3.12 (b
r m, 4H), 3.25-3.35 (br m, 2H), 4.40 - 4.45 (m, 2
H), 6.93 (dd, 1H, J = 0.7Hz, 3.2Hz), 7.62 (dd, 1H,
J = 1.5Hz, 7.6Hz), 7.74 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6H
z, 8.1Hz), 7.86 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.91
(d, 1H, J = 3.2Hz), 7.94 (br s, 1H), 8.21 (dd, 1H,
J = 1.2Hz, 8.1Hz), 9.64 (br s, 1H).10-2) Free base of compound 10 (74.3 mg,
0.171 mmol) was dissolved in chloroform 4 ml and ethyl acetate 5 ml, and 4M hydrogen chloride in ethyl acetate solution (0.40 ml, 0.35 mmol)
Was added and stirred at room temperature for 1 hour. The resulting crystals were collected by filtration to give Compound 10 (69.7 mg, 87%). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.14 (br t, 6H, J = 7.3 Hz), 2.
10-2.22 (br m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.98-3.12 (b
rm, 4H), 3.25-3.35 (br m, 2H), 4.40-4.45 (m, 2
H), 6.93 (dd, 1H, J = 0.7Hz, 3.2Hz), 7.62 (dd, 1H,
J = 1.5Hz, 7.6Hz), 7.74 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6H
z, 8.1Hz), 7.86 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.91
(d, 1H, J = 3.2Hz), 7.94 (br s, 1H), 8.21 (dd, 1H,
J = 1.2Hz, 8.1Hz), 9.64 (br s, 1H).

【００９１】実施例１１（化合物１１） 化合物２(9.40g, 27.7mmol)を酢酸エチル600mlに溶解
し、室温にてDDQ (13.10g, 57.71mmol)を加え2時間攪拌
した。生じた結晶を濾別し、酢酸エチルで洗浄すること
により、化合物１１(7.10g, 77%)を得た。¹H NMR (CDCl
₃)δ; 3.08 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.05 (dd, 1H, J
= 0.8Hz,3.4Hz), 7.35 (d, 1H, J = 3.4Hz), 7.38 (d,
1H, J = 0.8Hz), 7.45 (dd, 1H,J = 1.5Hz, 7.6Hz), 7.
60 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.2Hz), 7.69 (dt, 1
H, J = 1.5Hz, 7.6Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 8.2
Hz). Fab-MS (m / z); 336 [M+1]⁺ Example 11 (Compound 11) Compound 2 (9.40 g, 27.7 mmol) was dissolved in 600 ml of ethyl acetate, DDQ (13.10 g, 57.71 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. The resulting crystals were separated by filtration and washed with ethyl acetate to obtain Compound 11 (7.10 g, 77%). ¹ H NMR (CDCl
₃ ) δ; 3.08 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.05 (dd, 1H, J
= 0.8Hz, 3.4Hz), 7.35 (d, 1H, J = 3.4Hz), 7.38 (d,
1H, J = 0.8Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz), 7.
60 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.2Hz), 7.69 (dt, 1
H, J = 1.5Hz, 7.6Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 8.2
Hz). Fab-MS (m / z); 336 [M + 1] ⁺

【００９２】実施例１２（化合物１２） １２−１）化合物１１(5.85g, 17.5mmol)をDMF200mlに
溶解し、10%-パラジウム／炭素(1.785g)触媒存在下、水
素ガス雰囲気下室温常圧にて7時間水素添加を行った。
反応液をセライト濾過することにより、アミノ体のDMF
(400ml)溶液を得た。Example 12 (Compound 12) 12-1) Compound 11 (5.85 g, 17.5 mmol) was dissolved in DMF (200 ml), and the mixture was dissolved in a 10% -palladium / carbon (1.785 g) catalyst under a hydrogen gas atmosphere at room temperature and normal pressure. For 7 hours.
The reaction mixture was filtered through celite to give amino-form DMF.
(400 ml) solution was obtained.

【００９３】１２−２）次いで得られたアミノ体のDMF
(400ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム(7.33g, 87.3mmo
l)、水500ml、塩化ベンジルオキシカルボニル(10.0ml,
70.0mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。反応液に水
400mlを加え、不溶物を濾取し、水にて洗浄した。得ら
れた粗結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合
溶媒を用いてトリチュレーションすることにより、化合
物１２(7.10g, 93%)を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ; 3.08
(s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.43 (br s, 1
H), 7.06 (dd, 1H, J = 0.9Hz, 3.1Hz), 7.21 - 7.28
(m, 8H), 7.36 (d, 1H, J = 3.1Hz), 7.38 (br s, 1H),
7.45 (ddd, 1H, J = 1.7Hz, 6.9Hz, 8.5Hz).Fab-MS (m
/ z); 440 [M+1]⁺ 12-2) DMF of the obtained amino compound
(400 ml) solution, sodium bicarbonate (7.33 g, 87.3 mmo
l), water 500 ml, benzyloxycarbonyl chloride (10.0 ml,
70.0 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. Water in the reaction solution
400 ml was added, and the insolubles were collected by filtration and washed with water. The resulting crude crystals were triturated with a mixed solvent of ethyl acetate-diisopropyl ether to give Compound 12 (7.10 g, 93%). _{^{1 H NMR (CDCl 3) δ}} ; 3.08
(s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.43 (br s, 1
H), 7.06 (dd, 1H, J = 0.9Hz, 3.1Hz), 7.21-7.28
(m, 8H), 7.36 (d, 1H, J = 3.1Hz), 7.38 (br s, 1H),
7.45 (ddd, 1H, J = 1.7Hz, 6.9Hz, 8.5Hz) .Fab-MS (m
/ z); 440 [M + 1] ⁺

【００９４】実施例１３（化合物１３） 化合物１２(2.128g, 4.843mmol)をDMF80mlに溶解し、ア
ルゴン雰囲気下室温にて60%水素化ナトリウム(510.3mg,
12.76mmol)を加えて30分間攪拌した後、2-ジメチルア
ミノエチルクロリド塩酸塩(907.5mg, 6.300mmol)、を加
えて室温にて1時間、次いで90℃にて2時間攪拌した。反
応液に氷水を加え、生じた沈殿を濾取することにより、
化合物１３(2.12g, 86%)を得た。Fab-MS (m / z); 511
[M+1]⁺ Example 13 (Compound 13) Compound 12 (2.128 g, 4.843 mmol) was dissolved in 80 ml of DMF, and 60% sodium hydride (510.3 mg,
After adding 12.76 mmol) and stirring for 30 minutes, 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride (907.5 mg, 6.300 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then at 90 ° C. for 2 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration.
Compound 13 (2.12 g, 86%) was obtained. Fab-MS (m / z); 511
[M + 1] ⁺

【００９５】実施例１４（化合物１４） 化合物１３(142.3mg, 0.279mmol)をDMF14mlに溶解し、
水素ガス雰囲気下、10%-パラジウム／炭素(29.0mg)触媒
存在下、40℃常圧にて2時間接触還元を行った。反応液
をセライト濾過した後減圧下溶媒を留去し、残渣を薄層
クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール= 10/1で
溶出)にて精製することにより、化合物１４(104.3mg,
定量的)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.06 (s, 6H), 2.29 - 2.45 (m, 2
H), 3.10 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, J = 6.0Hz), 3.85
(s, 3H), 4.02 - 4.28 (br, 1H), 6.76 (dd, 1H,J = 1.
2Hz, 8.3Hz), 6.81 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.05
(dd, 1H, J = 1.2Hz, 3.2Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 1.7
Hz, 7.6Hz), 7.32 (ddd, 1H, J = 1.7Hz,7.6Hz, 8.3H
z), 7.33 (d, 1H, J = 3.2Hz), 7.45 (d, 1H, J = 1.0H
z). Fab-MS (m / z); 377 [M+1]⁺ Example 14 (Compound 14) Compound 13 (142.3 mg, 0.279 mmol) was dissolved in 14 ml of DMF,
In a hydrogen gas atmosphere, catalytic reduction was performed at 40 ° C. and normal pressure for 2 hours in the presence of a 10% palladium / carbon (29.0 mg) catalyst. The reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by thin-layer chromatography (eluted with chloroform / methanol = 10/1) to give Compound 14 (104.3 mg,
Quantitative). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.06 (s, 6H), 2.29-2.45 (m, 2
H), 3.10 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, J = 6.0Hz), 3.85
(s, 3H), 4.02-4.28 (br, 1H), 6.76 (dd, 1H, J = 1.
2Hz, 8.3Hz), 6.81 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.05
(dd, 1H, J = 1.2Hz, 3.2Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 1.7
Hz, 7.6Hz), 7.32 (ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.6Hz, 8.3H
z), 7.33 (d, 1H, J = 3.2Hz), 7.45 (d, 1H, J = 1.0H
z). Fab-MS (m / z); 377 [M + 1] ⁺

【００９６】実施例１５（化合物１５） 実施例１１に準じて、化合物４(2.92g, 9.4mmol)および
DDQ(4.28g, 18.9mmol)より化合物１５(1.34g, 47%)を得
た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 3.12 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.26
(s, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 3H), 7.27 - 7.38 (m, 3
H), 7.47 (d, 1H, J = 1.0Hz). Fab-MS (m / z); 307 [M+1]⁺ Example 15 (Compound 15) Compound 4 (2.92 g, 9.4 mmol) and
Compound 15 (1.34 g, 47%) was obtained from DDQ (4.28 g, 18.9 mmol). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 3.12 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.26
(s, 1H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.27-7.38 (m, 3
H), 7.47 (d, 1H, J = 1.0 Hz). Fab-MS (m / z); 307 [M + 1] ⁺

【００９７】実施例１６（化合物１６） 化合物１５(1.3446g, 4.390mmol)、2-ジメチルアミノエ
チルクロリド塩酸塩(945.9mg, 6.567mmol)および炭酸カ
リウム(3.0381g, 21.982mmol)の混合物にDMF20mlを加え
てアルゴン雰囲気下50℃にて3.5時間攪拌した。反応混
合物を0℃に冷却し、氷水を加え酢酸エチルで抽出した
後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=2
5/1で溶出)で精製し、更に酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテル混合溶媒にてトリチュレーションすることによ
り、化合物１６ (1.1617g, 70%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.12 (s, 6H), 2.46 (t, 2H, J =
6.1Hz), 3.11 (s, 3H),3.85 (s, 3H), 4.05 (t, 2H, J
= 6.1Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 1.0Hz, 8.3Hz),7.02 (d
d, 1H, J = 0.8Hz, 3.2Hz), 7.06 (dt, 1H, J = 1.0Hz,
7.4Hz), 7.30(d, 1H, J = 3.2Hz), 7.32 (dd, 1H, J =
1.8Hz, 7.4Hz), 7.39 (ddd, 1H, J =1.8Hz, 7.4Hz, 8.
3Hz), 7.43 (d, 1H, J = 0.8Hz).Fab-MS (m / z); 378
[M+1]⁺ Example 16 (Compound 16) 20 ml of DMF was added to a mixture of compound 15 (1.3446 g, 4.390 mmol), 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride (945.9 mg, 6.567 mmol) and potassium carbonate (3.0381 g, 21.982 mmol). In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 3.5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 2
(Eluted on May 1) and further trituration with a mixed solvent of ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain compound 16 (1.1617 g, 70%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.12 (s, 6H), 2.46 (t, 2H, J =
6.1Hz), 3.11 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (t, 2H, J
= 6.1Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 1.0Hz, 8.3Hz), 7.02 (d
d, 1H, J = 0.8Hz, 3.2Hz), 7.06 (dt, 1H, J = 1.0Hz,
7.4Hz), 7.30 (d, 1H, J = 3.2Hz), 7.32 (dd, 1H, J =
1.8Hz, 7.4Hz), 7.39 (ddd, 1H, J = 1.8Hz, 7.4Hz, 8.
3Hz), 7.43 (d, 1H, J = 0.8Hz); Fab-MS (m / z); 378
[M + 1] ⁺

【００９８】実施例１７（化合物１７） 実施例１１に準じて、化合物５(1.20g, 4.07mmol)およ
びDDQ(1.85g, 8.14mmol)より、化合物１７(922.2mg, 78
%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 3.13 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.04
(dd, 1H, J = 0.8Hz,3.2Hz), 7.30 (d, 1H, J = 3.2H
z), 7.41 - 7.49 (m, 4H), 7.56 - 7.58 (m, 2H). Fab-MS (m / z); 291 [M+1]⁺ Example 17 (Compound 17) In the same manner as in Example 11, Compound 17 (922.2 mg, 78) was obtained from Compound 5 (1.20 g, 4.07 mmol) and DDQ (1.85 g, 8.14 mmol).
%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 3.13 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.04
(dd, 1H, J = 0.8Hz, 3.2Hz), 7.30 (d, 1H, J = 3.2H
z), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.56-7.58 (m, 2H). Fab-MS (m / z); 291 [M + 1] ⁺

【００９９】実施例１８（化合物１８） 実施例３に準じて、化合物１３(2.12g, 4.15mmol)、塩
化ホスホリル(1.16ml,12.4mmol)およびDMF(3.86ml, 49.
8mmol)より、化合物１８ (1.62g, 72%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.09 (br s, 6H), 2.21 - 2.40 (br
m, 2H), 3.15 (br s,3H), 3.24 - 3.69 (br m, 5H),
4.92 - 5.35 (br m, 2H), 6.99 - 7.63 (br m,10H), 8.
04 (s, 1H), 10.91 - 11.04 (br m, 1H). Fab-MS (m / z); 539 [M+1]⁺ Example 18 (Compound 18) According to Example 3, compound 13 (2.12 g, 4.15 mmol), phosphoryl chloride (1.16 ml, 12.4 mmol) and DMF (3.86 ml, 49.
From 8 mmol), compound 18 (1.62 g, 72%) was obtained. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.09 (br s, 6H), 2.21-2.40 (br
m, 2H), 3.15 (br s, 3H), 3.24-3.69 (br m, 5H),
4.92-5.35 (br m, 2H), 6.99-7.63 (br m, 10H), 8.
04 (s, 1H), 10.91-11.04 (br m, 1H). Fab-MS (m / z); 539 [M + 1] ⁺

【０１００】実施例１９（化合物１９） 化合物１８(1.62g, 3.01mmol)をDMF160mlに溶解し、水
素ガス雰囲気下、10%-パラジウム／炭素(490mg)触媒存
在下、室温常圧にて12時間接触還元を行った。反応液を
セライト濾過した後減圧下溶媒を留去し、残渣を薄層ク
ロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1で展
開)にて精製することにより、化合物１９(1.26g, 定量
的)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.09 (s, 6H), 2.36 (dt, 1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 2.44(dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz),
3.13 (s, 3H), 3.15 (t, 2H, J = 6.1Hz), 3.80 (s, 3
H), 4.10 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.88 (br d,
1H, J = 13.4Hz), 4.90 (br d, 1H, J = 13.4Hz), 6.76
(dd, 1H, J = 1.0Hz, 8.3Hz), 6.81 (dt, 1H, J = 1.0
Hz, 7.3Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz), 7.29
(s, 1H),7.33 (ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz, 8.3Hz),
7.47 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 407 [M+1]⁺ Example 19 (Compound 19) Compound 18 (1.62 g, 3.01 mmol) was dissolved in DMF (160 ml), and a hydrogen gas atmosphere was used in the presence of a 10% palladium / carbon (490 mg) catalyst at room temperature and normal pressure for 12 hours. Catalytic reduction was performed. The reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by thin-layer chromatography (developed with chloroform / methanol = 10/1) to obtain Compound 19 (1.26 g, quantitative). Was. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.09 (s, 6H), 2.36 (dt, 1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 2.44 (dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz),
3.13 (s, 3H), 3.15 (t, 2H, J = 6.1Hz), 3.80 (s, 3
H), 4.10 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.88 (br d,
1H, J = 13.4Hz), 4.90 (br d, 1H, J = 13.4Hz), 6.76
(dd, 1H, J = 1.0Hz, 8.3Hz), 6.81 (dt, 1H, J = 1.0
Hz, 7.3Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz), 7.29
(s, 1H), 7.33 (ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz, 8.3Hz),
7.47 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 407 [M + 1] ⁺

【０１０１】実施例２０（化合物２０） 化合物１８(243.5mg, 0.452mmol)をTHF10mlおよびメタ
ノール10mlの混合溶媒に溶解し、50%ジメチルアミン水
溶液(1.76ml, 20mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナト
リウム(1.10g, 17.5mmol)を加え、酢酸にてpHを約5に調
整した後室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、
塩化メチレン、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、塩化メチレンで3回抽出した後、無水硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を薄層
クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモ
ニア水=100/10/1で溶出)で精製することにより、化合物
２０(110.6mg, 56%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.06 (br s, 3H), 2.11 (br s, 3
H), 2.18 - 2.37 (br m,2H), 2.42 (br s, 3H), 2.45
(br s, 3H), 3.09 (br s, 3H), 3.25 - 3.67 (brm, 5
H), 4.04 - 4.21 (br m, 2H), 5.02 - 5.30 (br m, 2
H), 7.08 - 7.50 (brm, 11H). Fab-MS (m / z); 568 [M+1]⁺ Example 20 (Compound 20) Compound 18 (243.5 mg, 0.452 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 10 ml of THF and 10 ml of methanol, and a 50% aqueous solution of dimethylamine (1.76 ml, 20 mmol) was added, followed by sodium cyanoborohydride ( 1.10 g, 17.5 mmol) was added, and the pH was adjusted to about 5 with acetic acid, followed by stirring at room temperature overnight. The solvent is distilled off under reduced pressure,
Methylene chloride, water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was extracted three times with methylene chloride, and then dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by thin-layer chromatography (eluted with chloroform / methanol / aqueous ammonia = 100/10/1) to obtain Compound 20 (110.6 mg, 56%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.06 (br s, 3H), 2.11 (br s, 3
H), 2.18-2.37 (br m, 2H), 2.42 (br s, 3H), 2.45
(br s, 3H), 3.09 (br s, 3H), 3.25-3.67 (brm, 5
H), 4.04-4.21 (br m, 2H), 5.02-5.30 (br m, 2
H), 7.08-7.50 (brm, 11H). Fab-MS (m / z); 568 [M + 1] ⁺

【０１０２】実施例２１（化合物２１） 実施例１９に準じて、化合物２０(110.6mg, 0.195mmol)
を水素ガス雰囲気下、10%-パラジウム／炭素(210.6mg)
存在下接触還元することにより、化合物２１(52.6mg, 6
2%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.07 (s, 6H), 2.29 - 2.44 (m, 2
H), 2.40 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.12 (dt, 1H, J =
7.0Hz, 14.0Hz), 3.16 (dt, 1H, J = 7.0Hz, 14.0Hz),
3.81 (s, 3H), 4.02 (d, 1H, J = 16.8Hz), 4.04 (br
s, 1H), 4.09 (d,1H, J = 16.8Hz), 6.75 (br d, 1H, J
= 7.6Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 1.0Hz, 7.3Hz), 7.08
(dd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz), 7.29 - 7.34 (m, 2H),
7.42 (s, 1H).Fab-MS (m / z); 434 [M+1]⁺ Example 21 (Compound 21) Compound 20 (110.6 mg, 0.195 mmol) was prepared according to Example 19.
Under hydrogen gas atmosphere, 10% -palladium / carbon (210.6mg)
Compound 21 (52.6 mg, 6
2%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.07 (s, 6H), 2.29-2.44 (m, 2
H), 2.40 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.12 (dt, 1H, J =
7.0Hz, 14.0Hz), 3.16 (dt, 1H, J = 7.0Hz, 14.0Hz),
3.81 (s, 3H), 4.02 (d, 1H, J = 16.8Hz), 4.04 (br
s, 1H), 4.09 (d, 1H, J = 16.8Hz), 6.75 (br d, 1H, J
= 7.6Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 1.0Hz, 7.3Hz), 7.08
(dd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz), 7.29-7.34 (m, 2H),
7.42 (s, 1H) .Fab-MS (m / z); 434 [M + 1] ⁺

【０１０３】実施例２２（化合物２２） ２２−１）化合物１９(1.26g, 3.10mmol)を塩化メチレ
ン20mlに溶液し、トリエチルシラン(1.98ml, 12.4mmol)
を加え、アルゴン雰囲気下0℃に冷却後トリフルオロ酢
酸(20ml, 0.26mol)を加えて室温にて1時間攪拌した。氷
を加えて反応を停止し、10M水酸化ナトリウム水溶液を
用いてアルカリ性にした後、塩化メチレンで3回抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム/メタノール=20/1で溶出)で精製し、
更にジイソプロピルエーテルでトリチュレーションする
ことにより、化合物２２の遊離塩基(914.9mg, 76%)を得
た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.07 (s, 6H), 2.34 (dt, 1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 2.41(dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz),
2.68 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.09 (s, 3H), 3.14 (br t,
2H, J = 6.1Hz), 3.77 (s, 3H), 4.11 (br s, 1H), 6.
75 (dd, 1H, J= 1.0Hz, 8.2Hz),6.80 (dt, 1H, J = 1.0
Hz, 7.5Hz), 7.07 (br d, 1H, J = 1.0Hz), 7.09 (dd,
1H, J = 1.7Hz, 7.5Hz), 7.31 (ddd, 1H, J = 1.7Hz,
7.5Hz, 8.2Hz), 7.38 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 391 [M+1]⁺ Example 22 (Compound 22) 22-1) Compound 19 (1.26 g, 3.10 mmol) was dissolved in 20 ml of methylene chloride, and triethylsilane (1.98 ml, 12.4 mmol) was added.
After cooling to 0 ° C. under an argon atmosphere, trifluoroacetic acid (20 ml, 0.26 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was quenched by adding ice, made alkaline with a 10 M aqueous sodium hydroxide solution, extracted three times with methylene chloride, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform / methanol = 20/1),
Further trituration with diisopropyl ether gave the free base of compound 22 (914.9 mg, 76%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.07 (s, 6H), 2.34 (dt, 1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 2.41 (dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz),
2.68 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.09 (s, 3H), 3.14 (br t,
2H, J = 6.1Hz), 3.77 (s, 3H), 4.11 (br s, 1H), 6.
75 (dd, 1H, J = 1.0Hz, 8.2Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 1.0
Hz, 7.5Hz), 7.07 (br d, 1H, J = 1.0Hz), 7.09 (dd,
1H, J = 1.7Hz, 7.5Hz), 7.31 (ddd, 1H, J = 1.7Hz,
7.5Hz, 8.2Hz), 7.38 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 391 [M + 1] ⁺

【０１０４】２２−２）実施例１０の１０−２）に準じ
て、化合物２２の遊離塩基(265.0mg, 0.679mmol)および
4M塩化水素（酢酸エチル溶液）より、化合物２２(318.3
mg, 定量的)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆)δ; 2.59 (d, 3H, J = 1.0Hz), 2.77
(s, 6H), 2.98 (s, 3H), 3.14 (dt, 1H, J = 6.1Hz, 1
2.9Hz), 3.18 (dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.9Hz), 3.40 (d
t, 1H, J = 6.1Hz, 14.6Hz), 3.49 (dt, 1H, J = 6.1H
z, 14.6Hz), 3.81(s, 3H), 6.71 (dt, 1H, J = 1.0Hz,
7.3Hz), 6.77 (br d, 1H, J = 8.3Hz), 7.02 (dd, 1H,
J = 1.7Hz, 7.3Hz), 7.23 (ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3H
z, 8.3Hz),7.42 (br d, 1H, J = 1.0Hz), 7.52 (s, 1
H), 9.81 - 10.27 (br, 1H). 元素分析； C₂₃H₂₆N₄O₂ 2HCl 0.6H₂Oとして 実測値C:58.09, H:6.17, N:11.68 計算値C:58.25, H:6.21, N:11.8122-2) According to 10-2) of Example 10, the free base of compound 22 (265.0 mg, 0.679 mmol) and
Compound 4 (318.3) was obtained from 4M hydrogen chloride (ethyl acetate solution).
mg, quantitative). _{^{1 H NMR (DMSO-d 6}} ) δ; 2.59 (d, 3H, J = 1.0Hz), 2.77
(s, 6H), 2.98 (s, 3H), 3.14 (dt, 1H, J = 6.1Hz, 1
2.9Hz), 3.18 (dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.9Hz), 3.40 (d
t, 1H, J = 6.1Hz, 14.6Hz), 3.49 (dt, 1H, J = 6.1H
z, 14.6Hz), 3.81 (s, 3H), 6.71 (dt, 1H, J = 1.0Hz,
7.3Hz), 6.77 (br d, 1H, J = 8.3Hz), 7.02 (dd, 1H,
J = 1.7Hz, 7.3Hz), 7.23 (ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3H
z, 8.3Hz), 7.42 (br d, 1H, J = 1.0Hz), 7.52 (s, 1
H), 9.81-10.27 (br, 1H). Elemental analysis; C ₂₃ H ₂₆ N ₄ O ₂ 2HCl 0.6H ₂ O Found C: 58.09, H: 6.17, N: 11.68 Calculated C: 58.25, H: 6.21, N: 11.81

【０１０５】実施例２３（化合物２３） 化合物１９(517.7mg, 1.180mmol)の塩化メチレン(8ml)
溶液にアリルトリメチルシラン(0.75ml, 4.7mmol)を加
え、アルゴン雰囲気下0℃に冷却後トリフルオロ酢酸(8m
l, 0.1mol)を加えて室温にて1時間攪拌した。氷を加え
て反応を停止し、1M水酸化ナトリウム水溶液を用いてア
ルカリ性にした後、塩化メチレンで3回抽出し、有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=30/1で溶出)で精製し、更にエー
テルでトリチュレーションすることにより、化合物２３
(175.5mg, 35%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.07 (s, 6H), 2.34 (dt, 1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 2.41(dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz),
2.46 - 2.51 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, J
= 6.1Hz), 3.25 - 3.28 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.10
(br s, 1H), 5.02 (ddt, 1H, J = 1.2Hz, 2.1Hz, 10.4H
z), 5.10 (ddt, 1H, J = 1.5Hz, 2.1Hz,17.1Hz), 6.00
(ddt, 1H, J = 6.7Hz, 10.4Hz, 17.1Hz), 6.75 (dd, 1
H, J = 0.9Hz, 8.2Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 0.9Hz, 7.3
Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.5Hz,7.3Hz), 7.10 (br s, 1
H), 7.32 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz, 8.2Hz), 7.40
(s, 1H). Fab-MS (m / z); 431 [M+1]⁺ Example 23 (Compound 23) Compound 19 (517.7 mg, 1.180 mmol) in methylene chloride (8 ml)
Allyltrimethylsilane (0.75 ml, 4.7 mmol) was added to the solution, and the mixture was cooled to 0 ° C under an argon atmosphere, and trifluoroacetic acid (8 m
l, 0.1 mol) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was quenched by adding ice, made alkaline with a 1 M aqueous sodium hydroxide solution, extracted three times with methylene chloride, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform / methanol = 30/1), and further triturated with ether to give Compound 23.
(175.5 mg, 35%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.07 (s, 6H), 2.34 (dt, 1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 2.41 (dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz),
2.46-2.51 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, J
= 6.1Hz), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.10
(br s, 1H), 5.02 (ddt, 1H, J = 1.2Hz, 2.1Hz, 10.4H
z), 5.10 (ddt, 1H, J = 1.5Hz, 2.1Hz, 17.1Hz), 6.00
(ddt, 1H, J = 6.7Hz, 10.4Hz, 17.1Hz), 6.75 (dd, 1
H, J = 0.9Hz, 8.2Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 0.9Hz, 7.3
Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz), 7.10 (br s, 1
H), 7.32 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz, 8.2Hz), 7.40
(s, 1H). Fab-MS (m / z); 431 [M + 1] ⁺

【０１０６】実施例２４（化合物２４） 実施例１９に準じて、化合物２３(160.8mg, 0.373mmol)
を水素ガス雰囲気下、10%-パラジウム／炭素 (62.9mg)
存在下接触還元することにより、化合物２４(105.6mg,
65%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 0.98 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.46 -
1.53 (m, 2H), 1.66 -1.72 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.
34 (dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz), 2.40 (dt,1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 3.09 (s, 3H), 3.13 - 3.17 (m, 4H),
3.78 (s, 3H), 4.10 (br s, 1H), 6.75 (dd, 1H, J =
0.9Hz, 8.2Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 0.9Hz, 7.3Hz), 7.
08 - 7.10 (m, 2H), 7.31 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3H
z, 8.2Hz), 7.39 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 433 [M+1]⁺ Example 24 (Compound 24) According to Example 19, compound 23 (160.8 mg, 0.373 mmol)
Under hydrogen gas atmosphere, 10% -palladium / carbon (62.9mg)
Compound 24 (105.6 mg,
65%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 0.98 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.46-
1.53 (m, 2H), 1.66 -1.72 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.
34 (dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz), 2.40 (dt, 1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 3.09 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 4H),
3.78 (s, 3H), 4.10 (br s, 1H), 6.75 (dd, 1H, J =
0.9Hz, 8.2Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 0.9Hz, 7.3Hz), 7.
08-7.10 (m, 2H), 7.31 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3H
z, 8.2Hz), 7.39 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 433 [M + 1] ⁺

【０１０７】実施例２５（化合物２５） 実施例３に準じて、化合物１６(149.2mg, 0.395mmol)、
塩化ホスホリル(0.37ml, 4.0mmol)およびDMF(1.22ml, 1
5.8mmol)より、化合物２５(122.6mg, 77%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.15 (s, 6H), 2.52 (t, 2H, J =
5.9Hz), 3.15 (s, 3H),3.93 (s, 3H), 4.08 (t, 2H, J
= 5.9Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 1.0Hz, 8.2Hz),7.08 (d
t, 1H, J = 1.0Hz, 7.6Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 1.7Hz,
7.6Hz), 7.43(ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.6Hz, 8.2Hz),
7.54 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.02 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 406 [M+1]⁺ Example 25 (Compound 25) According to Example 3, compound 16 (149.2 mg, 0.395 mmol),
Phosphoryl chloride (0.37 ml, 4.0 mmol) and DMF (1.22 ml, 1
Compound 25 (122.6 mg, 77%) was obtained from 5.8 mmol). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.15 (s, 6H), 2.52 (t, 2H, J =
5.9Hz), 3.15 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.08 (t, 2H, J
= 5.9Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 1.0Hz, 8.2Hz), 7.08 (d
t, 1H, J = 1.0Hz, 7.6Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 1.7Hz,
7.6Hz), 7.43 (ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.6Hz, 8.2Hz),
7.54 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.02 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 406 [M + 1] ⁺

【０１０８】実施例２６（化合物２６） 実施例２２の２２−１）に準じて、化合物２５(120.1m
g, 0.296mmol)、トリエチルシラン(0.20ml, 1.3mmol)お
よびトリフルオロ酢酸(2.0ml, 26mmol)より、化合物２
６(76.9mg, 66%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.13 (s, 6H), 2.47 (t, 2H, J =
6.1Hz), 2.67 (d, 3H,J = 1.0Hz), 3.10 (s, 3H), 3.77
(s, 3H), 4.05 (t, 2H, J = 6.1Hz), 7.00 (br d, 1H,
J = 8.3Hz), 7.05 (br d, 1H, J = 1.0Hz), 7.05 (dt,
1H, J = 1.0Hz, 7.6Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 1.7Hz,
7.6Hz), 7.36 (s, 1H), 7.39 (ddd, 1H,J = 1.7Hz, 7.6
Hz, 8.3Hz). Fab-MS (m / z); 392 [M+1]⁺ Example 26 (Compound 26) According to 22-1) of Example 22, compound 25 (120.1 m
g, 0.296 mmol), triethylsilane (0.20 ml, 1.3 mmol) and trifluoroacetic acid (2.0 ml, 26 mmol).
6 (76.9 mg, 66%) was obtained. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.13 (s, 6H), 2.47 (t, 2H, J =
6.1Hz), 2.67 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.10 (s, 3H), 3.77
(s, 3H), 4.05 (t, 2H, J = 6.1Hz), 7.00 (br d, 1H,
J = 8.3Hz), 7.05 (br d, 1H, J = 1.0Hz), 7.05 (dt,
1H, J = 1.0Hz, 7.6Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 1.7Hz,
7.6Hz), 7.36 (s, 1H), 7.39 (ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.6
Hz, 8.3Hz). Fab-MS (m / z); 392 [M + 1] ⁺

【０１０９】実施例２７（化合物２７） 化合物１６(129.7mg, 0.344mmol)を塩化メチレン5mlに
溶解し、アルゴン雰囲気下-78℃にて塩化アセチル(0.12
2ml, 1.72mmol)および塩化アルミニウム(464.3mg, 3.48
2mmol)を加えその温度で20分間攪拌した後室温に昇温し
て終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て反応を停止し、10M水酸化ナトリウム水溶液にてアル
カリ性とし、激しく攪拌した後混合物をセライト濾過し
た。濾液を塩化メチレンで2回抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後減圧下溶媒を留去し、残渣を薄層クロマ
トグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1で展開)で
精製することにより、化合物２７(121.5mg, 77%)を得
た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.15 (s, 6H), 2.50 (t, 2H, J =
5.8Hz), 2.60 (s, 3H),2.70 (s, 3H), 3.11 (s, 3H),
3.90 (s, 3H), 4.14 (t, 2H, J = 5.8Hz), 7.03(d, 1H,
J = 8.8Hz), 7.50 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.96 (d,
1H, J = 2.4Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 2.4Hz, 8.8Hz). Fab-MS (m / z); 462 [M+1]⁺ Example 27 (Compound 27) Compound 16 (129.7 mg, 0.344 mmol) was dissolved in 5 ml of methylene chloride, and acetyl chloride (0.12
2ml, 1.72mmol) and aluminum chloride (464.3mg, 3.48
2 mmol), and the mixture was stirred at that temperature for 20 minutes, and then warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, made alkaline with a 10 M aqueous sodium hydroxide solution, vigorously stirred, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was extracted twice with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.The residue was purified by thin-layer chromatography (developed with chloroform / methanol = 10/1) to give Compound 27. (121.5 mg, 77%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.15 (s, 6H), 2.50 (t, 2H, J =
5.8Hz), 2.60 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.11 (s, 3H),
3.90 (s, 3H), 4.14 (t, 2H, J = 5.8Hz), 7.03 (d, 1H,
J = 8.8Hz), 7.50 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.96 (d,
1H, J = 2.4Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 2.4Hz, 8.8Hz). Fab-MS (m / z); 462 [M + 1] ⁺

【０１１０】実施例２８（化合物２８および化合物５
４） 実施例２２の２２−１）に準じて、化合物２７(119.7m
g, 0.259mmol)、トリエチルシラン(0.65ml, 4.1mmol)お
よびトリフルオロ酢酸(2.0ml, 26mmol)より、化合物２
８(20.6mg, 18%)、および化合物５４(59.5mg, 53%)を得
た。化合物２８¹ H NMR (CDCl₃)δ; 1.27 (t, 3H, J = 7.6Hz), 2.14
(s, 6H), 2.47 (t, 2H,J = 6.1Hz), 2.67 (q, 2H, J =
7.6Hz), 2.70 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),
4.03 (t, 2H, J = 6.1Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.3Hz),
7.13 (d, 1H, J= 2.3Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.3Hz,
8.3Hz), 7.49 (s, 1H), 7.75 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 448 [M+1]⁺ Example 28 (Compound 28 and Compound 5
4) According to 22-1) of Example 22, compound 27 (119.7m
g, 0.259 mmol), triethylsilane (0.65 ml, 4.1 mmol) and trifluoroacetic acid (2.0 ml, 26 mmol).
8 (20.6 mg, 18%) and compound 54 (59.5 mg, 53%). Compound 28 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.27 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 2.14
(s, 6H), 2.47 (t, 2H, J = 6.1Hz), 2.67 (q, 2H, J =
7.6Hz), 2.70 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),
4.03 (t, 2H, J = 6.1Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.3Hz),
7.13 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.3Hz,
8.3Hz), 7.49 (s, 1H), 7.75 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 448 [M + 1] ⁺

【０１１１】化合物５４¹ H NMR (CDCl₃)δ; 0.98 (t, 3H, J = 7.6Hz), 1.24
(t, 3H, J = 7.6Hz), 1.65 - 1.76 (m, 1H), 2.00 - 2.
09 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.52 (t, 2H, J = 6.1Hz),
2.63 (q, 2H, J = 7.6Hz), 2.88 (s, 3H), 3.03 (s, 3
H), 3.41 - 3.47(m, 1H), 3.60 - 3.68 (m, 2H), 4.03
(t, 2H, J = 6.1Hz), 6.30 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J =
8.5Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.17 (dd, 1H, J
= 2.4Hz,8.5Hz). Fab-MS (m / z); 436 [M+1]⁺ Compound 54 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 0.98 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.24
(t, 3H, J = 7.6Hz), 1.65-1.76 (m, 1H), 2.00-2.
09 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.52 (t, 2H, J = 6.1Hz),
2.63 (q, 2H, J = 7.6Hz), 2.88 (s, 3H), 3.03 (s, 3
H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.03
(t, 2H, J = 6.1Hz), 6.30 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J =
8.5Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.17 (dd, 1H, J
= 2.4Hz, 8.5Hz). Fab-MS (m / z); 436 [M + 1] ⁺

【０１１２】実施例２９（化合物２９） 化合物３(2.95g, 7.45mmol)を酢酸エチル180mlに溶解
し、DDQ(5.54g, 24.4mmol)を加え、アルゴン雰囲気下7
時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後生じた結晶を
濾取し、化合物２９(1.98g, 73%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 3.10 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 7.45
(dd, 1H, J = 1.5Hz,7.6Hz), 7.50 (d, 1H, J = 0.9H
z), 7.65 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.1Hz), 7.74
(dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.80 (d, 1H, J = 0.9H
z), 8.26 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.1Hz), 10.06 (s, 1
H). Fab-MS (m / z); 364 [M+1]⁺ Example 29 (Compound 29) Compound 3 (2.95 g, 7.45 mmol) was dissolved in 180 ml of ethyl acetate, and DDQ (5.54 g, 24.4 mmol) was added.
Heated to reflux for an hour. After the reaction solution was cooled to room temperature, the resulting crystals were collected by filtration to obtain Compound 29 (1.98 g, 73%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 3.10 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 7.45
(dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz), 7.50 (d, 1H, J = 0.9H
z), 7.65 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.1Hz), 7.74
(dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.80 (d, 1H, J = 0.9H
z), 8.26 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.1Hz), 10.06 (s, 1
H). Fab-MS (m / z); 364 [M + 1] ⁺

【０１１３】実施例３０（化合物３０） 化合物２９(783.2mg, 2.156mmol)をTHF300mlおよびメタ
ノール100mlに加熱溶解した後0℃に冷却し、水素化ホウ
素ナトリウム(82.1mg, 2.17mmol)を加え1時間攪拌し
た。氷水を加えて反応を停止し、1M塩酸を用いてpHを3-
4に調整し、減圧下有機溶媒のみを留去した。生じた沈
殿を濾過し、水で洗浄することにより、化合物３０(75
1.1mg, 95%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 1.82 (t, 1H, J = 5.9Hz), 3.07
(s, 3H), 3.89 (s, 3H),4.90 (d, 2H, J = 5.9Hz), 7.0
1 (d, 1H, J = 0.9Hz), 7.37 (d, 1H, J = 0.9Hz), 7.4
6 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz), 7.60 (ddd, 1H, J =
1.5Hz, 7.6Hz, 8.2Hz), 7.70 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6
Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.2Hz). Fab-MS (m / z); 366 [M+1]⁺ Example 30 (Compound 30) Compound 29 (783.2 mg, 2.156 mmol) was dissolved in 300 ml of THF and 100 ml of methanol by heating, cooled to 0 ° C., and sodium borohydride (82.1 mg, 2.17 mmol) was added thereto for 1 hour. Stirred. The reaction was stopped by adding ice water, and the pH was adjusted to 3- using 1 M hydrochloric acid.
Adjusted to 4, and only the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting precipitate was filtered and washed with water to give Compound 30 (75
1.1 mg, 95%). _{^{1 H NMR (CDCl 3) δ}} ; 1.82 (t, 1H, J = 5.9Hz), 3.07
(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.90 (d, 2H, J = 5.9Hz), 7.0
1 (d, 1H, J = 0.9Hz), 7.37 (d, 1H, J = 0.9Hz), 7.4
6 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz), 7.60 (ddd, 1H, J =
1.5Hz, 7.6Hz, 8.2Hz), 7.70 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6
Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.2Hz). Fab-MS (m / z); 366 [M + 1] ⁺

【０１１４】実施例３１（化合物３１） 実施例２０に準じて、化合物２９(1.42g, 3.91mmol)、5
0%ジメチルアミン水溶液(3.5ml, 39mmol)、シアノ水素
化ホウ素ナトリウム(1.24g, 19.8mmol)および酢酸よ
り、化合物３１(1.04g, 67%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.29 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.62
(brs, 2H), 3.87 (s,3H), 6.92 (br s, 1H), 7.34 (d,
1H, J = 0.7Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.6Hz,7.6Hz),
7.59 (ddd, 1H, J = 1.6Hz, 7.6Hz, 8.2Hz), 7.69 (dt,
1H, J = 1.3Hz, 7.6Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 1.3Hz,
8.2Hz). Fab-MS (m / z); 393 [M+1]⁺ Example 31 (Compound 31) Compound 29 (1.42 g, 3.91 mmol), 5
Compound 31 (1.04 g, 67%) was obtained from a 0% aqueous dimethylamine solution (3.5 ml, 39 mmol), sodium cyanoborohydride (1.24 g, 19.8 mmol) and acetic acid. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.29 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.62
(brs, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.92 (br s, 1H), 7.34 (d,
1H, J = 0.7Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.6Hz, 7.6Hz),
7.59 (ddd, 1H, J = 1.6Hz, 7.6Hz, 8.2Hz), 7.69 (dt,
1H, J = 1.3Hz, 7.6Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 1.3Hz,
8.2Hz). Fab-MS (m / z); 393 [M + 1] ⁺

【０１１５】実施例３２（化合物３２） 実施例１９に準じて、化合物３１(2.16g, 5.50mmol)を
水素ガス雰囲気下、10%-パラジウム／炭素(660mg)存在
下接触還元することにより、化合物３２(1.65g,83%)を
得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.28 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.57
(br s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.83 (dd,
1H, J = 1.1Hz, 7.9Hz), 6.87 (dt, 1H, J =1.1Hz, 7.
3Hz), 6.92 (d, 1H, J = 0.7Hz), 7.13 (dd, 1H, J =
1.5Hz, 7.3Hz),7.24 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz, 7.9
Hz), 7.44 (d, 1H, J = 0.7Hz). Fab-MS (m / z); 363 [M+1]⁺ Example 32 (Compound 32) The compound 31 (2.16 g, 5.50 mmol) was catalytically reduced in the presence of 10% palladium / carbon (660 mg) in an atmosphere of hydrogen gas according to Example 19 to give the compound 32 (1.65 g, 83%) was obtained. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.28 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.57
(br s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.83 (dd,
1H, J = 1.1Hz, 7.9Hz), 6.87 (dt, 1H, J = 1.1Hz, 7.
3Hz), 6.92 (d, 1H, J = 0.7Hz), 7.13 (dd, 1H, J =
1.5Hz, 7.3Hz), 7.24 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz, 7.9
Hz), 7.44 (d, 1H, J = 0.7Hz). Fab-MS (m / z); 363 [M + 1] ⁺

【０１１６】実施例３３（化合物３３および化合物５
５） 実施例２２の２２−１）に準じて、化合物３０(1.09g,
2.98mmol)、トリエチルシラン(1.9ml, 12mmol)およびト
リフルオロ酢酸(20ml, 0.26mol)より、化合物３３(187.
1mg, 18%)、および化合物５５(173.2mg, 17%)を得た。 化合物３３¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.52 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.06
(s, 3H), 3.73 (s, 3H),6.82 (br d, 1H, J = 0.6Hz),
7.28 (d, 1H, J = 0.6Hz), 7.45 (dd, 1H, J =1.5Hz,
7.8Hz), 7.58(dt, 1H, J = 1.5Hz, 7.8Hz), 7.68 (dt,
1H, J = 1.3Hz,7.8Hz), 8.16 (dd, 1H, J = 1.3Hz, 7.8
Hz). Fab-MS (m / z); 350 [M+1]⁺ Example 33 (Compound 33 and Compound 5
5) According to 22-1) of Example 22, compound 30 (1.09 g,
2.98 mmol), triethylsilane (1.9 ml, 12 mmol) and trifluoroacetic acid (20 ml, 0.26 mol), compound 33 (187.
1 mg, 18%) and compound 55 (173.2 mg, 17%). Compound 33 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.52 (d, 3H, J = 1.0 Hz), 3.06
(s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.82 (br d, 1H, J = 0.6Hz),
7.28 (d, 1H, J = 0.6Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.5Hz,
7.8Hz), 7.58 (dt, 1H, J = 1.5Hz, 7.8Hz), 7.68 (dt,
1H, J = 1.3Hz, 7.8Hz), 8.16 (dd, 1H, J = 1.3Hz, 7.8
Hz). Fab-MS (m / z); 350 [M + 1] ⁺

【０１１７】化合物５５¹ H NMR (CDCl₃)δ; 1.38 (d, 3H, J = 6.1Hz), 2.87
(s, 3H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.58 -
3.63 (m, 1H), 3.90 - 3.98 (br m, 1H), 6.17(s, 1
H), 7.40 (br d, 1H, J = 7.3Hz), 7.56 (ddd, 1H, J =
1.5Hz, 7.3Hz, 8.2Hz), 7.65 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.
3Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.2Hz). Fab-MS (m / z); 352 [M+1]⁺ Compound 55 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.38 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 2.87
(s, 3H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.58-
3.63 (m, 1H), 3.90-3.98 (br m, 1H), 6.17 (s, 1
H), 7.40 (br d, 1H, J = 7.3Hz), 7.56 (ddd, 1H, J =
1.5Hz, 7.3Hz, 8.2Hz), 7.65 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.
3Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.2Hz). Fab-MS (m / z); 352 [M + 1] ⁺

【０１１８】実施例３４（化合物３４） 化合物３０(964.3mg, 2.639mmol)を塩化メチレン100ml
に溶解し、四塩化炭素(44ml, 0.46mol)を加えた後、ア
ルゴン雰囲気下0℃にてトリフェニルホスフィン(2.07g,
7.90mmol)を加えて室温にて3時間攪拌した。0℃にて減
圧下大部分の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルムで溶出)にて精製するこ
とにより、化合物３４ (0.96g, 95%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 3.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.83
(s, 2H), 7.12 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 0.7H
z), 7.44 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz), 7.61 (ddd, 1
H, J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.2Hz), 7.70 (dt, 1H, J = 1.2
Hz, 7.6Hz), 8.20(dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.2Hz). Fab-MS (m / z); 384 [M+1]⁺ Example 34 (Compound 34) Compound 30 (964.3 mg, 2.639 mmol) was added to methylene chloride (100 ml).
And carbon tetrachloride (44 ml, 0.46 mol) was added, and then triphenylphosphine (2.07 g, 2.07 g,
7.90 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Most of the solvent was distilled off under reduced pressure at 0 ° C., and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform) to obtain Compound 34 (0.96 g, 95%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 3.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.83
(s, 2H), 7.12 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 0.7H
z), 7.44 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz), 7.61 (ddd, 1
H, J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.2Hz), 7.70 (dt, 1H, J = 1.2
Hz, 7.6Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.2Hz). Fab-MS (m / z); 384 [M + 1] ⁺

【０１１９】実施例３５（化合物３５） ３５−１）化合物３４(0.96g, 2.5mmol)をDMF80mlに溶
解し、水素ガス雰囲気下、炭酸水素ナトリウム(1.05g,
12.5mmol)および10%パラジウム炭素(966.2mg)存在下、4
0℃常圧にて2時間接触還元を行った。反応液をセライト
濾過することにより、還元体のDMF(150ml)溶液を得た。Example 35 (Compound 35) 35-1) Compound 34 (0.96 g, 2.5 mmol) was dissolved in DMF (80 ml), and sodium hydrogen carbonate (1.05 g,
12.5 mmol) and 10% palladium on carbon (966.2 mg) in the presence of
The catalytic reduction was performed at 0 ° C. and normal pressure for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite to obtain a solution of the reduced form in DMF (150 ml).

【０１２０】３５−２）次いで実施例１２の１２−２）
に準じて、得られた還元体のDMF(150ml)溶液、炭酸水素
ナトリウム(1.05g, 12.5mmol)および塩化ベンジルオキ
シカルボニル(1.43ml, 10.0mmol)より、化合物３５(85
9.0mg, 76%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.52 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.07
(s, 3H), 3.67 (s, 3H),5.06 (s, 2H), 6.47 (br s, 1
H), 7.18 - 7.30 (m, 9H), 7.44 (ddd, 1H, J =1.7Hz,
7.1Hz, 8.8Hz). Fab-MS (m / z); 454 [M+1]⁺ 35-2) Next, 12-2) of Example 12
From a solution of the obtained reduced form in DMF (150 ml), sodium hydrogen carbonate (1.05 g, 12.5 mmol) and benzyloxycarbonyl chloride (1.43 ml, 10.0 mmol), compound 35 (85
9.0 mg, 76%). _{^{1 H NMR (CDCl 3) δ}} ; 2.52 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.07
(s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.47 (br s, 1
H), 7.18-7.30 (m, 9H), 7.44 (ddd, 1H, J = 1.7Hz,
7.1 Hz, 8.8 Hz). Fab-MS (m / z); 454 [M + 1] ⁺

【０１２１】実施例３６（化合物３６） 実施例１３に準じて、化合物３５(859.0mg, 1.894mmo
l)、60%水素化ナトリウム(200.6mg, 5.015mmol)および2
-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(357.3mg, 2.481
mmol)より、化合物３６(528.7mg, 53%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆)δ; 2.00 (br s, 6H), 2.12 - 2.26
(br m, 2H), 2.46 - 2.52 (br m, 3H), 2.94 (br s, 3
H), 3.02 - 3.12 (br m, 2H), 3.49 (br s, 3H),4.91 -
5.16 (br m, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.07 - 7.47 (br m,
10H). Fab-MS (m / z); 525 [M+1]⁺ Example 36 (Compound 36) According to Example 13, compound 35 (859.0 mg, 1.894 mmol)
l), 60% sodium hydride (200.6 mg, 5.015 mmol) and 2
-Dimethylaminoethyl chloride hydrochloride (357.3 mg, 2.481
mmol) to give compound 36 (528.7 mg, 53%). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.00 (br s, 6H), 2.12-2.26
(br m, 2H), 2.46-2.52 (br m, 3H), 2.94 (br s, 3
H), 3.02-3.12 (br m, 2H), 3.49 (br s, 3H), 4.91-
5.16 (br m, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.07-7.47 (br m,
10H). Fab-MS (m / z); 525 [M + 1] ⁺

【０１２２】実施例３７（化合物３７） 実施例１４に準じて、化合物３６(162.9mg, 0.311mmol)
を水素ガス雰囲気下、10%パラジウム炭素(80mg)存在下
接触還元することにより、化合物３７(98.6mg,81%)を得
た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.09 (s, 6H), 2.37 (dt, 1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 2.43(dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz),
2.52 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.08 (s, 3H), 3.16 (t, 2
H, J = 6.1Hz), 3.71 (s, 3H), 6.75 (dd, 1H, J = 1.0
Hz, 8.1Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 1.0Hz, 7.3Hz), 6.82
(br d, 1H, J = 0.7Hz), 7.10 (dd, 1H,J = 1.7Hz, 7.3
Hz), 7.31 (ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz, 8.1Hz), 7.36
(d, 1H,J = 0.7Hz). Fab-MS (m / z); 391 [M+1]⁺ Example 37 (Compound 37) According to Example 14, Compound 36 (162.9 mg, 0.311 mmol)
Was catalytically reduced in the presence of 10% palladium on carbon (80 mg) in a hydrogen gas atmosphere to obtain Compound 37 (98.6 mg, 81%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.09 (s, 6H), 2.37 (dt, 1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 2.43 (dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz),
2.52 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.08 (s, 3H), 3.16 (t, 2
H, J = 6.1Hz), 3.71 (s, 3H), 6.75 (dd, 1H, J = 1.0
Hz, 8.1Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 1.0Hz, 7.3Hz), 6.82
(br d, 1H, J = 0.7Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3
Hz), 7.31 (ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz, 8.1Hz), 7.36
(d, 1H, J = 0.7Hz). Fab-MS (m / z); 391 [M + 1] ⁺

【０１２３】実施例３８（化合物３８） 実施例３に準じて、化合物３６(389.1mg, 0.742mmol)、
塩化ホスホリル(0.285ml, 3.06mmol)およびDMF(2.3ml,
29.7mmol)より、化合物３８(498.6mg,定量的)を得た。 Fab-MS (m / z); 553 [M+1]⁺ Example 38 (Compound 38) According to Example 3, compound 36 (389.1 mg, 0.742 mmol),
Phosphoryl chloride (0.285 ml, 3.06 mmol) and DMF (2.3 ml,
29.7 mmol) to give compound 38 (498.6 mg, quantitative). Fab-MS (m / z); 553 [M + 1] ⁺

【０１２４】実施例３９（化合物３９） 実施例１４に準じて、化合物３８の粗精製物(498.6mg)
を水素ガス雰囲気下、10%-パラジウム／炭素(136.7mgm
g)存在下接触還元することにより、化合物３９(336.8m
g, 定量的)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.09 (s, 6H), 2.37 (dt, 1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 2.46(dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz),
2.92 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.15 (t, 2H, J= 6.1H
z), 3.70 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.76 (dd, 1H, J =
1.2Hz, 8.2Hz),6.82 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.3Hz), 7.0
8 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz), 7.34 (ddd, 1H, J =
1.5Hz, 7.3Hz, 8.2Hz), 7.52 (s, 1H), 11.21 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 419 [M+1]⁺ Example 39 (Compound 39) A crude product of Compound 38 (498.6 mg) was prepared according to Example 14.
In a hydrogen gas atmosphere, 10% -palladium / carbon (136.7 mgm
g) Compound 39 (336.8m
g, quantitative). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.09 (s, 6H), 2.37 (dt, 1H, J =
6.1Hz, 12.2Hz), 2.46 (dt, 1H, J = 6.1Hz, 12.2Hz),
2.92 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.15 (t, 2H, J = 6.1H
z), 3.70 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.76 (dd, 1H, J =
1.2Hz, 8.2Hz), 6.82 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.3Hz), 7.0
8 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz), 7.34 (ddd, 1H, J =
1.5Hz, 7.3Hz, 8.2Hz), 7.52 (s, 1H), 11.21 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 419 [M + 1] ⁺

【０１２５】実施例４０（化合物４０） 実施例２２の２２−１）に準じて、化合物３９(336.8m
g, 0.742mmol)、トリエチルシラン(0.48, 3.0mmol)およ
びトリフルオロ酢酸(5.0ml, 65mmol)より、化合物４０
(238.4mg, 79%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.07 (s, 6H), 2.29 - 2.45 (m, 2
H), 2.43 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.14
(t, 2H, J = 6.1Hz), 3.69 (s, 3H), 4.11 (brs, 1H),
6.75 (br d, 1H, J = 8.3Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 1.0
Hz, 7.3Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz), 7.30
(ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz, 8.3Hz),7.34 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 405 [M+1]⁺ Example 40 (Compound 40) According to 22-1) of Example 22, compound 39 (336.8m
g, 0.742 mmol), triethylsilane (0.48, 3.0 mmol) and trifluoroacetic acid (5.0 ml, 65 mmol) to give compound 40
(238.4 mg, 79%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.07 (s, 6H), 2.29-2.45 (m, 2
H), 2.43 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.14
(t, 2H, J = 6.1Hz), 3.69 (s, 3H), 4.11 (brs, 1H),
6.75 (br d, 1H, J = 8.3Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 1.0
Hz, 7.3Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz), 7.30
(ddd, 1H, J = 1.7Hz, 7.3Hz, 8.3Hz), 7.34 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 405 [M + 1] ⁺

【０１２６】実施例４１（化合物４１） 実施例１３に準じて、化合物３５(186.7mg, 0.412mmo
l)、60%水素化ナトリウム(44.8mg, 1.12mmol)および3-
ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩(77.0mg,0.487m
mol)より、化合物４１(58.6mg, 26%)を得た。 Fab-MS (m / z); 525 [M+1]⁺ Example 41 (Compound 41) Compound 35 (186.7 mg, 0.412 mmol) was prepared according to Example 13.
l), 60% sodium hydride (44.8 mg, 1.12 mmol) and 3-
Dimethylaminopropyl chloride hydrochloride (77.0 mg, 0.487 m
mol), compound 41 (58.6 mg, 26%) was obtained. Fab-MS (m / z); 525 [M + 1] ⁺

【０１２７】実施例４２（化合物４２） 実施例１４に準じて、化合物４１(58.6mg, 0.112mmol)
を水素ガス雰囲気下、10%-パラジウム／炭素(59.0mg)存
在下接触還元することにより、化合物４２(28.1mg, 62
%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 1.60 - 1.67 (m, 2H), 1.87 (s, 6
H), 2.19 - 2.29 (m, 2H), 2.52 (d, 3H, J = 0.9Hz),
3.09 (s, 3H), 3.16 (t, 2H, J = 6.2Hz), 3.71(s, 3
H), 6.72 (br d, 1H, J = 8.1Hz), 6.77 (dt, 1H, J =
1.2Hz, 7.3Hz), 6.82 (br t, 1H, J = 0.9Hz), 7.08 (d
d, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz), 7.30 (ddd, 1H, J = 1.5H
z, 7.3Hz, 8.2Hz), 7.36 (d, 1H, J = 0.9Hz). Fab-MS (m / z); 405 [M+1]⁺ Example 42 (Compound 42) Compound 41 (58.6 mg, 0.112 mmol) was prepared according to Example 14.
Was catalytically reduced in the presence of 10% palladium / carbon (59.0 mg) in an atmosphere of hydrogen gas to give Compound 42 (28.1 mg, 62
%). _{^{1 H NMR (CDCl 3) δ}} ; 1.60 - 1.67 (m, 2H), 1.87 (s, 6
H), 2.19-2.29 (m, 2H), 2.52 (d, 3H, J = 0.9Hz),
3.09 (s, 3H), 3.16 (t, 2H, J = 6.2Hz), 3.71 (s, 3
H), 6.72 (br d, 1H, J = 8.1Hz), 6.77 (dt, 1H, J =
1.2Hz, 7.3Hz), 6.82 (br t, 1H, J = 0.9Hz), 7.08 (d
d, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz), 7.30 (ddd, 1H, J = 1.5H
z, 7.3Hz, 8.2Hz), 7.36 (d, 1H, J = 0.9Hz). Fab-MS (m / z); 405 [M + 1] ⁺

【０１２８】実施例４３（化合物４３） 実施例１１に準じて、化合物６(7.83g, 28.3mmol)およ
びDDQ(12.87g, 56.67mmol)より、化合物４３(5.98g, 78
%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 3.19 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.00
(s, 3H), 7.08 (dd,1H, J = 0.7Hz, 3.2Hz), 7.42 (d,
1H, J = 3.2Hz), 7.94 (d, 1H, J = 0.7Hz). Fab-MS (m / z); 273 [M+1]⁺ Example 43 (Compound 43) Compound 43 (5.98 g, 78 mmol) was obtained from Compound 6 (7.83 g, 28.3 mmol) and DDQ (12.87 g, 56.67 mmol) according to Example 11.
%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 3.19 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.00
(s, 3H), 7.08 (dd, 1H, J = 0.7Hz, 3.2Hz), 7.42 (d,
1H, J = 3.2Hz), 7.94 (d, 1H, J = 0.7Hz). Fab-MS (m / z); 273 [M + 1] ⁺

【０１２９】実施例４４（化合物４４） 化合物４３(805.4mg, 2.958mmol)に1,4-ジオキサン30ml
および1M塩酸30mlを加えて1.5時間加熱還流した。室温
に冷却後減圧下大部分の溶媒を留去し、生じた沈殿を水
にてトリチュレーションすることにより、化合物４４
(754.3mg, 99%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆)δ; 3.07 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.
87 (dd, 1H, J = 0.9Hz, 3.2Hz), 7.86 (d, 1H, J = 3.
2Hz), 8.14 (d, 1H, J = 0.9Hz), 13.37 (br s, 1H). Fab-MS (m / z); 259 [M+1]⁺ Example 44 (Compound 44) Compound 43 (805.4 mg, 2.958 mmol) was added to 30 ml of 1,4-dioxane.
And 30 ml of 1M hydrochloric acid, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. After cooling to room temperature, most of the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting precipitate was triturated with water to give Compound 44.
(754.3 mg, 99%). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 3.07 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.
87 (dd, 1H, J = 0.9Hz, 3.2Hz), 7.86 (d, 1H, J = 3.
2Hz), 8.14 (d, 1H, J = 0.9Hz), 13.37 (br s, 1H). Fab-MS (m / z); 259 [M + 1] ⁺

【０１３０】実施例４５（化合物４５） 実施例３に準じて、化合物４３(2.04g, 7.49mmol)、塩
化ホスホリル(6.85ml,73.5mmol)およびDMF(54ml. 697mm
ol)より、化合物４５ (2.23g, 99%)を得た。¹H NMR (CD
Cl₃)δ; 3.23 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.05 (s, 3H),
7.97 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.97 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 300 [M]⁺ Example 45 (Compound 45) According to Example 3, compound 43 (2.04 g, 7.49 mmol), phosphoryl chloride (6.85 ml, 73.5 mmol) and DMF (54 ml. 697 mm
ol) to give compound 45 (2.23 g, 99%). ¹ H NMR (CD
Cl ₃ ) δ; 3.23 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.05 (s, 3H),
7.97 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.97 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 300 [M] ⁺

【０１３１】実施例４６（化合物４６） 実施例２２の２２−１）に準じて、化合物４５(2.01g,
6.69mmol)、トリエチルシラン(2.14ml, 13.4mmol)およ
びトリフルオロ酢酸(20ml, 0.26mol)より、化合物４６
(1.91g, 定量的)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.64 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.18
(s, 3H), 3.83 (s, 3H),4.02 (s, 3H), 7.16 (br d, 1
H, J = 1.0Hz), 7.81 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 287 [M+1]⁺ Example 46 (Compound 46) According to 22-1) of Example 22, compound 45 (2.01 g,
6.69 mmol), triethylsilane (2.14 ml, 13.4 mmol) and trifluoroacetic acid (20 ml, 0.26 mol) to give compound 46.
(1.91 g, quantitative). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.64 (d, 3H, J = 1.0 Hz), 3.18
(s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.16 (br d, 1
H, J = 1.0Hz), 7.81 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 287 [M + 1] ⁺

【０１３２】実施例４７（化合物４７） 実施例４４に準じて、化合物４６(521.0mg, 1.820mmol)
lおよび1M塩酸より、化合物４７(478.6mg, 97%)を得
た。¹ H NMR (DMSO-d₆)δ; 2.53 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.06
(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.59 (br d, 1H, J = 1.0Hz),
8.03 (s, 1H), 13.42 (br s, 1H). Fab-MS (m / z); 273 [M+1]⁺ Example 47 (Compound 47) According to Example 44, compound 46 (521.0 mg, 1.820 mmol)
Compound 47 (478.6 mg, 97%) was obtained from 1 and 1M hydrochloric acid. ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.53 (d, 3H, J = 1.0 Hz), 3.06
(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.59 (br d, 1H, J = 1.0Hz),
8.03 (s, 1H), 13.42 (br s, 1H). Fab-MS (m / z); 273 [M + 1] ⁺

【０１３３】実施例４８（化合物４８） ４８−１）化合物４６(825.7mg, 2.884mmol)をTHF100ml
に懸濁させ、水素化ホウ素リチウム(640.1mg, 29.39mmo
l)を加え、アルゴン雰囲気下1時間加熱還流した。室温
に冷却後氷水を加えて反応を停止し、6M塩酸を用いて酸
性とした後、減圧下有機溶媒のみを留去した。生じた沈
殿を水でトリチュレーションすることにより、アルコー
ル体(676.4mg, 90%)を得た。Example 48 (Compound 48) 48-1) Compound 46 (825.7 mg, 2.884 mmol) was added to 100 ml of THF.
Suspended in lithium borohydride (640.1 mg, 29.39 mmo
l) was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, ice water was added to stop the reaction, and the mixture was acidified with 6M hydrochloric acid. Then, only the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting precipitate was triturated with water to give an alcohol compound (676.4 mg, 90%).

【０１３４】４８−２）次いで得られたアルコール体を
塩化メチレン700mlに懸濁させ、二クロム酸ピリジニウ
ム(2.93g, 7.79mmol)を加えアルゴン雰囲気下室温にて
一昼夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(塩化メチレンで溶出)にて精製し、更に酢酸エチル
にてトリチュレーションすることにより、化合物４８(2
74.4mg, 41%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.65 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.21
(s, 3H), 3.88 (s, 3H),7.26 (br d, 1H, J = 1.0Hz),
8.14 (s, 1H), 11.13 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 257 [M+1]⁺ 48-2) Next, the obtained alcohol was suspended in 700 ml of methylene chloride, and pyridinium dichromate (2.93 g, 7.79 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 24 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with methylene chloride), and further triturated with ethyl acetate to give compound 48 (2
74.4 mg, 41%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.65 (d, 3H, J = 1.0 Hz), 3.21
(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.26 (br d, 1H, J = 1.0Hz),
8.14 (s, 1H), 11.13 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 257 [M + 1] ⁺

【０１３５】実施例４９（化合物４９） ４９−１）化合物４７(150.9mg, 0.554mmol)に塩化チオ
ニル(5.0ml, 69mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。
減圧下溶媒を留去し、酸塩化物を得た。Example 49 (Compound 49) 49-1) Thionyl chloride (5.0 ml, 69 mmol) was added to compound 47 (150.9 mg, 0.554 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an acid chloride.

【０１３６】４９−２）次いで得られた酸塩化物を塩化
メチレン15mlに溶解し、3-ジメチルアミノ-1-プロパノ
ール(0.085ml, 0.72mmol)を加え、アルゴン雰囲気下室
温にて1時間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて反応を停止し、塩化メチレンで3回抽出
し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホル
ム/メタノール/アンモニア水=100/10/1で展開)にて精製
し、更に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒
にてトリチュレーションすることにより、化合物４９(1
37.3mg, 76%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 1.97 - 2.04 (m, 2H), 2.26 (s, 6
H), 2.46 (t, 2H, J =7.4Hz), 2.64 (d, 3H, J = 1.0H
z), 3.17 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.48 (t, 2H, J =
6.6Hz), 7.15 (br d, 1H, J = 1.0Hz), 7.79 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 358 [M+1]⁺ 49-2) Next, the obtained acid chloride was dissolved in 15 ml of methylene chloride, 3-dimethylamino-1-propanol (0.085 ml, 0.72 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 1 hour. . The reaction was stopped by adding water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted three times with methylene chloride, and dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by thin-layer chromatography (developed with chloroform / methanol / aqueous ammonia = 100/10/1) and further triturated with a mixed solvent of ethyl acetate-diisopropyl ether. With compound 49 (1
37.3 mg, 76%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.97-2.04 (m, 2H), 2.26 (s, 6
H), 2.46 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.64 (d, 3H, J = 1.0H
z), 3.17 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.48 (t, 2H, J =
6.6Hz), 7.15 (br d, 1H, J = 1.0Hz), 7.79 (s, 1H). Fab-MS (m / z); 358 [M + 1] ⁺

【０１３７】実施例５０（化合物５０） 実施例４９の４９−１）に準じて、化合物４７(153.2m
g, 0.563mmol)および塩化チオニル(5.0ml, 69mmol)より
酸塩化物を得た後、実施例４９の工程２に準じて、N,N-
ジメチルプロパンジアミン(0.092ml, 0.73mmol)と反応
させることにより、化合物５０(143.1mg, 71%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 1.86 - 1.93 (m, 2H), 2.24 (s, 6
H), 2.45 (t, 2H, J =7.3Hz), 2.64 (d, 3H, J = 1.0H
z), 3.21 (s, 3H), 3.60 (dt, 2H, J = 5.4Hz,7.1Hz),
3.86 (s, 3H), 7.17 (br d, 1H, J = 1.0Hz), 8.64 (s,
1H), 10.52 (br s, 1H). Fab-MS (m / z); 357 [M+1]⁺ Example 50 (Compound 50) According to 49-1) of Example 49, compound 47 (153.2 m
g, 0.563 mmol) and thionyl chloride (5.0 ml, 69 mmol) to give an acid chloride.
Compound 50 (143.1 mg, 71%) was obtained by reacting with dimethylpropanediamine (0.092 ml, 0.73 mmol). _{^{1 H NMR (CDCl 3) δ}} ; 1.86 - 1.93 (m, 2H), 2.24 (s, 6
H), 2.45 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.64 (d, 3H, J = 1.0H
z), 3.21 (s, 3H), 3.60 (dt, 2H, J = 5.4Hz, 7.1Hz),
3.86 (s, 3H), 7.17 (br d, 1H, J = 1.0Hz), 8.64 (s,
1H), 10.52 (br s, 1H). Fab-MS (m / z); 357 [M + 1] ⁺

【０１３８】実施例５１（化合物５１） 実施例４９の４９−１）に準じて、化合物４７(58.9mg,
0.216mmol)および塩化チオニル(2.0ml, 14mmol)より酸
塩化物を得た後、実施例４９の工程２に準じて、N,N-ジ
メチルエチレンジアミン(0.031ml, 0.28mmol)と反応さ
せることにより、化合物５０(65.8mg, 89%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.35 (s, 6H), 2.64 (d, 3H, J =
1.0Hz), 2.65 (t, 2H,J = 6.7Hz), 3.21 (s, 3H), 3.68
(dt, 2H, J = 4.9Hz, 6.7Hz), 3.86 (s, 3H),7.17 (br
d, 1H, J = 1.0Hz), 8.63 (s, 1H), 10.46 (br s, 1H)
. Fab-MS (m / z); 343 [M+1]⁺ Example 51 (Compound 51) According to 49-1) of Example 49, compound 47 (58.9 mg,
After obtaining an acid chloride from 0.216 mmol) and thionyl chloride (2.0 ml, 14 mmol), by reacting with N, N-dimethylethylenediamine (0.031 ml, 0.28 mmol) according to step 2 of Example 49, Compound 50 (65.8 mg, 89%) was obtained. _{^{1 H NMR (CDCl 3) δ}} ; 2.35 (s, 6H), 2.64 (d, 3H, J =
1.0Hz), 2.65 (t, 2H, J = 6.7Hz), 3.21 (s, 3H), 3.68
(dt, 2H, J = 4.9Hz, 6.7Hz), 3.86 (s, 3H), 7.17 (br
d, 1H, J = 1.0Hz), 8.63 (s, 1H), 10.46 (br s, 1H)
. Fab-MS (m / z); 343 [M + 1] ⁺

【０１３９】実施例５２（化合物５２） 実施例４９の４９−１）に準じて、化合物４７(108.1m
g, 0.397mmol)および塩化チオニル(5.0ml, 69mmol)より
酸塩化物を得た後、実施例４９の４９−２）に準じて、
2-(2-アミノエチル)ピリジン(0.062ml, 0.52mmol)と反
応させることにより、化合物５２(114.3mg, 77%)を得
た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.63 (d, 3H, J = 1.0Hz), 3.18
(s, 3H), 3.23 (t, 2H,J = 7.2Hz), 3.86 (s, 3H), 3.9
7 (dt, 2H, J = 5.4Hz, 7.2Hz), 7.13 (ddd, 1H, J =
1.0Hz, 4.9Hz, 7.6Hz), 7.17 (br d, 1H, J = 1.0Hz),
7.26 (br d, 1H,J = 7.6Hz), 7.60 (dt, 1H, J = 1.7H
z, 7.6Hz), 8.58 (ddd, 1H, J = 0.7Hz, 1.7Hz, 4.9H
z), 8.64 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H). Fab-MS (m / z); 377 [M+1]⁺ Example 52 (Compound 52) According to 49-1) of Example 49, compound 47 (108.1m
g, 0.397 mmol) and thionyl chloride (5.0 ml, 69 mmol) to give an acid chloride, and according to 49-2) of Example 49,
The compound 52 (114.3 mg, 77%) was obtained by reacting with 2- (2-aminoethyl) pyridine (0.062 ml, 0.52 mmol). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.63 (d, 3H, J = 1.0 Hz), 3.18
(s, 3H), 3.23 (t, 2H, J = 7.2Hz), 3.86 (s, 3H), 3.9
7 (dt, 2H, J = 5.4Hz, 7.2Hz), 7.13 (ddd, 1H, J =
1.0Hz, 4.9Hz, 7.6Hz), 7.17 (br d, 1H, J = 1.0Hz),
7.26 (br d, 1H, J = 7.6Hz), 7.60 (dt, 1H, J = 1.7H
z, 7.6Hz), 8.58 (ddd, 1H, J = 0.7Hz, 1.7Hz, 4.9H
z), 8.64 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H). Fab-MS (m / z); 377 [M + 1] ⁺

【０１４０】実施例５３（化合物５３） 臭化（４-ジメチルアミノブチル）トリフェニルホスホ
ニウム臭化水素酸塩(309.8mg, 0.592mmol)をTHF10mlに
懸濁し、アルゴン雰囲気下0℃にて1.69M n-ブチルリチ
ウム(0.67ml, 1.1mmol)を加え、室温に昇温し50分間攪
拌した。反応液に化合物４８(99.9mg, 0.390mmol)を加
えて更に1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1
で溶出)精製し、更にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒に
てトリチュレーションすることにより、化合物５３(96.
0mg, 73%)を二重結合の立体化学に関してE:Z=8:1の混合
物として得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ; 2.07 - 2.15 (m, 2H), 2.41 - 2.46
(m, 2H), 2.58 (s, 0.67H; Z), 2.61 (d, 2.67H, J =
1.0Hz; E), 2.63 (d, 0.33H, J = 1.0Hz; Z),2.72 (s,
5.33H; E), 2.95 - 2.99 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.81
(s, 2.67H; E), 3.83 (s, 0.33H; Z), 5.80 (dt, 0.11
H, J = 7.3Hz, 11.5Hz; Z), 6.37 (dt,0.89H, J = 6.8H
z, 15.9Hz; E), 7.03 (br d, 0.89H, J = 1.0Hz; E),
7.05 (br d, 0.11H, J = 1.0Hz; Z), 7.27 (d, 0.11H,
J = 11.5Hz; Z), 7.34 (s, 0.11H; Z), 7.62 (s, 0.89
H; E), 7.64 (d, 0.89H, J = 15.9Hz; E). Fab-MS (m / z); 340 [M+1]⁺ Example 53 (Compound 53) (4-Dimethylaminobutyl) triphenylphosphonium hydrobromide (309.8 mg, 0.592 mmol) was suspended in 10 ml of THF, and 1.69 M -Butyl lithium (0.67 ml, 1.1 mmol) was added, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 50 minutes. Compound 48 (99.9 mg, 0.390 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction mixture is subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10/1).
The compound 53 was purified by trituration with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (Compound 53 (96.
0 mg, 73%) was obtained as a mixture of E: Z = 8: 1 for the stereochemistry of the double bond. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.07-2.15 (m, 2H), 2.41-2.46
(m, 2H), 2.58 (s, 0.67H; Z), 2.61 (d, 2.67H, J =
1.0Hz; E), 2.63 (d, 0.33H, J = 1.0Hz; Z), 2.72 (s,
5.33H; E), 2.95-2.99 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.81
(s, 2.67H; E), 3.83 (s, 0.33H; Z), 5.80 (dt, 0.11
H, J = 7.3Hz, 11.5Hz; Z), 6.37 (dt, 0.89H, J = 6.8H
z, 15.9Hz; E), 7.03 (br d, 0.89H, J = 1.0Hz; E),
7.05 (br d, 0.11H, J = 1.0Hz; Z), 7.27 (d, 0.11H,
J = 11.5Hz; Z), 7.34 (s, 0.11H; Z), 7.62 (s, 0.89
H; E), 7.64 (d, 0.89H, J = 15.9Hz; E). Fab-MS (m / z); 340 [M + 1] ⁺

【０１４１】[0141]

【発明の効果】本発明により、種々の造血障害による血
小板の減少症の治療薬が提供される。また種々の造血障
害による血小板の減少症の治療・改善に有用な新規ピロ
ロフタルイミド誘導体またはその薬理学的に許容される
塩が提供される。According to the present invention, there are provided therapeutic agents for thrombocytopenia due to various hematopoietic disorders. Also provided is a novel pyrrolophthalimide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful for treating or improving thrombocytopenia due to various hematopoietic disorders.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 玉沖 達也 静岡県駿東郡長泉町下土狩206―１ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB04 CC04 DD10 EE02 FF02 FF03 FF05 GG03 HH01 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB03 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA51 ZB26 ZB27  ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing from the front page (72) Inventor Tatsuya Tamaki 206-1 F-term (reference) 4C050 AA01 AA08 BB04 CC04 DD10 EE02 FF02 FF03 FF05 GG03 HH01 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB03 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA51 ZB26 ZB27

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、結合ａ，ｂは単結合または二重結合であり、Ｂ
環はベンゼン環またはシクロヘキセン環であり、Ｒ¹は
置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｒ²および
Ｒ³は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級
アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカジエニ
ル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換
もしくは非置換のアロイルであり、Ｒ⁴は水素、置換も
しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低
級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカジエニ
ル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もし
くは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アル
コキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアラルキ
ルオキシカルボニルであり、Ｒ⁵は水素、置換もしくは
非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アル
ケニル、置換もしくは非置換の低級アルカジエニル、置
換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非
置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換
もしくは非置換の複素環基またはＣＯＲ⁶〈式中、Ｒ⁶は
ヒドロキシ、ＯＲ⁷（式中、Ｒ⁷は置換もしくは非置換の
低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置
換もしくは非置換の複素環基である）、ＮＲ⁸Ｒ⁹｛式
中、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異なって、水素、置換も
しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシ
クロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換も
しくは非置換の複素環基、アミノ酸のカルボン酸の水酸
基を除く残基（該アミノ酸の官能基は保護基で保護され
ていてもよい）または一緒になってＮをはさんで形成さ
れる置換もしくは非置換の複素環基（Ｎをはさんで形成
される該複素環基は酸素原子、硫黄原子または他の窒素
原子を含んでもよい）である｝またはＳＲ¹⁰（式中、Ｒ
¹⁰は前記Ｒ⁷と同義である）である〉である］で表わさ
れるピロロフタルイミド誘導体またはその薬理的に許容
される塩を有効成分とする血小板減少症治療剤。1. A compound of the general formula (I) Wherein the bonds a and b are a single bond or a double bond;
The ring is a benzene ring or a cyclohexene ring; R ¹ is a substituted or unsubstituted lower alkyl; R ² and R ³ are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, halogen, substituted or unsubstituted; R ⁴ is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl or substituted or unsubstituted aroyl, R ⁵ is hydrogen, substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl or substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl. Unsubstituted lower alkyl, Substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkadienyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or COR ⁶ < Wherein R ⁶ is hydroxy, OR ⁷ (where R ⁷ is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclic group), NR ⁸ R ⁹ Wherein R ⁸ and R ⁹ are the same or different and each is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, Residues other than the hydroxyl group of the acid (the functional group of the amino acid may be protected by a protecting group) or together with N 2 Sandwiching a substituted or unsubstituted Hajime Tamaki formed by (heterocyclic group formed across the N is an oxygen atom, may contain a sulfur atom or another nitrogen atom) is} or SR ¹⁰ ( Where R
¹⁰ wherein R ⁷ as synonymous) is a> a is] thrombocytopenia therapeutic agent comprising as an active ingredient pyrrolo phthalimide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by. 【請求項２】請求項１記載のピロロフタルイミド誘導体
においてＲ¹が低級アルキルであるピロロフタルイミド
誘導体またはその薬理的に許容される塩。2. The pyrrolophthalimide derivative according to claim 1, wherein R ¹ is lower alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】Ｂ環がベンゼン環である請求項２記載の化
合物またはその薬理的に許容される塩。3. The compound according to claim 2, wherein ring B is a benzene ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項４】Ｒ¹がメチルである請求項２記載の化合物
またはその薬理的に許容される塩。4. The compound according to claim 2, wherein R ¹ is methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項５】Ｒ²およびＲ³が同一もしくは異なって、水
素または置換もしくは非置換の低級アルキルである請求
項４記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。5. The compound according to claim 4, wherein R ² and R ³ are the same or different and are hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項６】Ｂ環がベンゼン環である請求項５記載の化
合物またはその薬理的に許容される塩。6. The compound according to claim 5, wherein ring B is a benzene ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項７】請求項２記載の化合物から選ばれる一化合
物と薬理的に許容される担体から構成される医薬組成
物。7. A pharmaceutical composition comprising one compound selected from the compounds according to claim 2 and a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項８】請求項２―６記載の化合物の少なくとも一
つを含有する血小板減少症治療剤。8. A therapeutic agent for thrombocytopenia, comprising at least one of the compounds according to claims 2-6.