JP2000044537A - 4−置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の製造法 - Google Patents
4−置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の製造法Info
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
−置換アゼチジニルペンタン酸誘導体(III)の工業的に
有利な製造法を提供する。 【解決手段】 化合物(I) から化合物(III)を合成する
際、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチルからなる群より
選ばれる一種の溶媒とアセトニトリルを含む反応溶媒を
使用することを特徴とする、化合物(III)の製造法 【化7】
Description
有する事で知られている1β−メチルカルバペネム抗生
物質等の製造に用いる中間体、4−置換アゼチジニルペ
ンタン酸誘導体の工業的に有利な製造法に関する。
−1−アザ−3−ジフェニルホスホリルオキシ−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7
−オキソビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−
カルボキシレート(IV)は、優れた抗菌活性を有する
1β−メチルカルバペネム抗生物質等の、重要な合成中
間体となる事が知られている。(例えば、特開平4−3
30085号公報) 当該式(IV)の化合物の最も重要な製造法の一つとし
て、(2R)−2−[(1S,4S)−3−オキソ−4−
[((1R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]−2−アゼチジニル]プロピオン酸で代表される式
(I)の化合物を原料として下記反応式
基、R2は水素原子又はアミノ保護基、R3はカルボキシ
ル基の保護基、R4はアシル基を示す]で製造する方法
が知られている。[例えば、ヘテロサイクルズ(HETEROC
YCLES)、21巻、29頁(1984)、特開平6−321
946、特開平8−311092)]しかし、従来の製
造法中上記式(I)の化合物から式(III)の化合物を合成
する段階においては次のような問題点がある。即ち、こ
の反応においては従来、反応溶媒としてアセトニトリ
ル、塩化メチレン等が使用されていたが、アセトニトリ
ル反応溶媒の場合、反応後水系での洗浄操作を行う際、
反応溶媒を水と2相系を生ずる他の溶媒に転換する必要
があり、そのために長時間の濃縮操作が必要であった。
また本発明者の検討の結果、アセトニトリル反応溶媒の
場合、(1)反応は終始スラリー系で進行するが、スラリ
ーが均一でなく団子状となる、スケーリングが起こる、
流動性が悪い等スラリー性状に問題がある (2)アセト
ニトリルに塩化マグネシウムを添加すると他の溶媒では
見られない特異的な発熱が起こるため、一度に添加する
と局所発熱により収率低下を引き起こす (3)濃縮時
後期に生成物の分解に起因する収率低下を引き起こす
等の問題点が明らかとなった。一方、塩化メチレン溶媒
の場合、人体、環境に対する毒性が懸念されており、そ
の使用は好ましくないという問題点があった。
法においては、反応・水洗後の抽出・濃縮時を通じて操
作性が悪く操作時間が長い、あるいは溶媒として人体、
環境に対する毒性が懸念される溶媒を多量に使用する等
の欠点を有しており、工業的に有利な製造法とは言いが
たいものであった。
鑑み、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本
発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下式
(I)
は水素原子又はアミノ保護基を示す]で表される化合物
とカルボン酸活性化剤、塩基、及びイミダゾールを反応
させ、次いで、無機塩と下式(II) R3OOCCH2COOH (II) [式中、R3はカルボキシル基の保護基を示す]で表さ
れる化合物を反応させる際反応溶媒としてトルエン、酢
酸エチル、酢酸ブチルからなる群より選ばれる一種の溶
媒とアセトニトリルを含む反応溶媒を使用することを特
徴とする、下式(III)
れる4-置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の製造法に
関する。以下に本発明を詳述する。上記式(I),(I
I),(III)において、水酸基の保護基R1として
は、当該反応に対して水酸基を保護する効果を持つ基が
用いられる。例えば、プロテクティブ グループス イ
ン オーガニック シンセシス(Protective Groupsin
Organic Synthesis)第2版、ジョン ウィリー ア
ンド サンズ(JohnWiley & Sons,Inc.)出版に記載
の保護基から選ぶことができる。導入、脱保護、取り扱
いの容易さ、安価であるという観点からは、t-ブチルジ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリ
ル基等が好ましい。
してアミノ基を保護する効果を持つ基が用いられる。例
えば、水酸基の保護基において述べた成書に記載の保護
基から選ぶことができる。導入、脱保護、取り扱いの容
易さ、安価であるという観点からは、t-ブチルジメチル
シリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等
が好ましい。
該反応に対してカルボキシル基を保護する効果を持つ基
が用いられる。例えば、水酸基の保護基において述べた
成書に記載の保護基から選ぶことができる。導入、脱保
護、取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、
p−ニトロベンジル基、p−メトキシベンジル基、アリ
ル基等が好ましい。
物(I)に、カルボン酸活性化剤、塩基、及びイミダゾー
ルを反応させカルボン酸イミダゾリドを合成する。カル
ボン酸活性化剤としては、当該反応に対してカルボキシ
ル基を活性化する効果を持ち、引き続くイミダゾリド化
が効率的に進行する化合物が用いられる。例えば、クロ
ル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸プロピ
ル、クロル炭酸イソプロピル、クロル炭酸ブチル、クロ
ル炭酸イソブチル等のハロゲン炭酸エステル化合物等が
用いられる。取り扱いの容易さ、安価であるという観点
からは、クロル炭酸エチル等が好ましい。
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチル
モルホリン等の第3級脂肪族アミン、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族アミ
ン、N,N−ジメチルアニリン等のアミンが用いられ
る。取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、
トリエチルアミン等が好ましい。
状となりにくい、スケーリングが起こりにくい、流動性
が良い、反応速度、収率が高い等の観点から、トルエ
ン、酢酸エチル、酢酸ブチルより選ばれる一種の溶媒と
アセトニトリルとを含む反応溶媒を用いる。本反応にお
けるアセトニトリルと他の一種の溶媒の使用割合(容積
比)は、約10/1〜約1/5の範囲から選ばれ、通
常、約4/1〜約1/1の範囲で好適に実施される。こ
の反応においては、化合物(I)、塩基、カルボン酸活性
化剤およびイミダゾールを同時に反応させてもよいが、
スラリー性状が良くなるという観点から、化合物(I)と
カルボン酸活性化剤を混和した後に塩基を反応させ、つ
いでイミダゾールと反応させる方法が好ましい。
割合(重量比)は、1/5〜1/1000、好ましくは
1/10〜1/100である。化合物(I)と塩基との使
用割合(モル比)は、1/1〜1/5、好ましくは1/
1〜1/2である。化合物(I)とカルボン酸活性化剤と
の使用割合(モル比)は、1/1〜1/5、好ましくは
1/1〜1/2である。化合物(I)とイミダゾールとの
使用割合(モル比)は、1/1〜1/5、好ましくは1
/1〜1/2である。反応時間は0.5〜20時間、好
ましくは1〜5時間である。反応温度は−70〜20
℃、好ましくは−40〜0℃である。本反応は水分によ
り悪影響を受けるため、空気中の水分を吸収しないよう
に、例えば窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲
気下で行うのが好ましい。本反応で得られるカルボン酸
イミダゾリドは、常法に従って分離精製後次の反応に用
いることもできるが、反応混合物のまま次の反応に用い
るのが好都合である。
ダゾリドと無機塩と化合物(II)を反応させて増炭反応を
行い、化合物(III)を合成する。無機塩としては、例え
ば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグ
ネシウム等のアルカリ土類金属のハロゲン化物等が用い
られる。取り扱いの容易さ、安価であるという観点から
は、塩化マグネシウム等が好ましい。
団子状となりにくい、スケーリングが起こりにくい、流
動性が良い等、スラリー性状が良い、(2)濃縮時後期の
生成物の分解が少ない、反応後水系での洗浄操作が簡便
である、反応速度、収率が高い、引き続いて次工程で反
応溶媒として使用できる、という観点から、トルエン、
酢酸エチル、酢酸ブチルより選ばれる一種の溶媒とアセ
トニトリル含む反応溶媒を用いる。また、マグネシウム
マロネート化合物を別途調製する場合には、トルエン、
キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタ
ン、メチルt−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル等の高極性非プロ
トン溶媒等の溶媒を用いて調製し添加してもよい。本反
応におけるアセトニトリルと他の一種の溶媒の使用割合
(容積比)は、約10/1〜約1/5の範囲から選ばれ、
通常、約4/1〜約1/1の範囲で好適に実施される。
く、使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチル
モルホリン等の第3級脂肪族アミン、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族アミ
ン、N,N−ジメチルアニリン等のアミンが用いられ
る。取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、
トリエチルアミン等が好ましい。
(II)の反応は、同時に行っても任意の順番で行ってもよ
く、また、マグネシウムマロネート化合物を別途調製し
ておいて添加してもよい。操作性の良さ、スラリー性状
の良さの観点からは、カルボン酸イミダゾリドに無機塩
を加え、ついで化合物(II)を加えて反応させるのが好ま
しい。また塩基は無機塩と同時かまたは無機塩を加えた
後で化合物(II)を加える前に加えるのが好ましい。ま
たアセトニトリルに塩化マグネシウムを添加すると、他
の溶媒では見られない特異的な発熱が起こり、一度に添
加すると局所発熱により収率低下を引き起こすので、無
機塩は一度に添加せず、分割添加する事が好ましい。こ
の明細書において使用する分割添加とは、添加物をいく
つかに分割して添加するという態様だけではなく、粉体
フィーダー等で添加速度をコントロールしながら連続的
に添加する態様も含み、一度に添加しないで徐々に時間
をかけて添加する態様全般を含んでいる。本反応は、窒
素ガス、アルゴンガスのような不活性ガス雰囲気下で行
うのが好ましい。また、単に雰囲気下で反応させるより
も、これらの不活性ガスを通気すること等により本反応
で生ずる炭酸ガスを除去しながら行うのがより好まし
い。
無機塩の使用割合(モル比)は1/1〜1/5、好まし
くは1/1〜1/2である。カルボン酸イミダゾリドと
溶媒の使用割合(重量比)は1/5〜1/1000、好
ましくは1/10〜1/500である。カルボン酸イミ
ダゾリドと化合物(II)の使用割合(モル比)は1/1
〜1/5、好ましくは1/1〜1/3である。カルボン
酸イミダゾリドと塩基の使用割合(モル比)は、1/1
〜1/5、好ましくは1/1〜1/3である。
1〜5時間である。反応温度は15〜100℃、好まし
くは30〜60℃である。本反応で得られる化合物(II
I)は、常法に従って分離精製後次の反応に用いることも
できるが、反応液のまま次の反応に用いるのが好都合で
ある。また、反応後水洗操作を行う際には、反応液と適
量の水[反応混合物と水との使用割合(容量比)は10
/1〜1/10、好ましくは2/1〜1/5]を混ぜ、
ついで水層と目的化合物(III)を含む溶媒層に分液する
ことで、水溶性の不純物を除去することができる。化合
物(III)は、引き続き、化合物(IV)に導く事ができる。
得られる化合物()は、優れた抗菌活性を有する1β−メ
チルカルバペネム抗生物質等の、重要な合成中間体とし
て好適に使用される。以下具体例を上げて本発明をさら
に詳細に説明するが、これらの具体例によって本発明が
限定されるものではない。
ソ−4−[((1R)−1−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−2−アゼチジニル]ペンタン酸p−ニ
トロベンジルの製造
mlに無水トルエン50mlを加え約−15℃に冷却し
た。同温度でクロロ炭酸エチル3.96g(36.5mmo
l)を加え、10分間攪拌した。その後、同温度で、(2
R)−2−[(1S,4S)−3−オキソ−4−[((1
R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−
2−アゼチジニル]プロピオン酸10.00g(33.
2mmol)を加え、10分間攪拌した。同温度でトリエチ
ルアミン3.69g(36.5mmol)を5分間かけて滴下
し、その後2時間撹拌した。その後、−15℃でイミダ
ゾール3.16g(46.4mmol)を加え、1時間反応さ
せ、アゼチジニルプロピオン酸イミダゾリド誘導体を含
む溶液を得た。この間、溶液は均一スラリー状で、団子
とならず、スケーリングも起きず、良好な流動性であっ
た。得られた溶液に、同温度で、無水塩化マグネシウム
3.16g(33.2mmol)を4分割し、それぞれ5分間
かけて添加後10分間の撹拌を行った。その後、トリエ
チルアミン6.71g(66.3mmol)を15分間で滴下
し、同温度で10分間撹拌した。モノ−p−ニトロベン
ジルマロネート13.49g(56.3mmol)を加えた
後、40℃で、窒素を0.6L/分で通気しながら2時
間反応させた。この間、溶液は均一スラリー状で、団子
とならず、スケーリングも起きず、良好な流動性であっ
た。得られた溶液を攪拌下、20℃にて溶媒を減圧下で
濃縮留去し、約100ml溶液とした後、1N-HCl、1
00mlを加え攪拌洗浄、分液した。更に有機層を水50
ml、3%重曹水70ml、10%食塩水50mlで順次攪拌
洗浄、分液した。得られた溶液を分析した結果、標記化
合物は、14.80g(収率93%)であり、α−メチル
体はβ−メチル体に対し0.1%であった。このもの
は、NMR、HPLCより、標記化合物であることを確
認した。 (比較例1) 3−オキソ−(4R)−4−[(1S,4S)−3−オキ
ソ−4−[((1R)−1−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−2−アゼチジニル]ペンタン酸p−ニ
トロベンジルの製造 反応溶媒として無水アセトニトリルのみを使用した以外
は、実施例1と同様に行った。その結果、イミダゾリド
化の際、スラリーの粘度が上昇し、攪拌が効きにくくな
り不均一スラリーとなった。塩化マグネシウムを添加
後、更にスラリーの粘度が上昇し、スラリーが団子状と
なり、缶壁にスケーリングが発生し、最終的に、攪拌不
能となった。 (比較例2、3) 3−オキソ−(4R)−4−[(1S,4S)−3−オキ
ソ−4−[((1R)−1−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−2−アゼチジニル]ペンタン酸p−ニ
トロベンジルの製造 反応溶媒として下記溶媒のみを使用した以外は、実施例
1と同様に行った。その結果を、表1に示す。
知られている1β−メチルカルバペネム抗生物質等の製
造に用いる中間体の、工業的に有利な製造法を提供す
る。
Claims (4)
- 【請求項1】 下式(I) 【化1】 [式中、R1は水酸基の保護基を示し、R2は水素原子又
はアミノ保護基を示す]で表される化合物と、カルボン
酸活性化剤、塩基、及びイミダゾールを反応させ、次い
で、無機塩と下式 R3OOCCH2COOH (II) [式中、R3はカルボキシル基の保護基を示す]で表さ
れる化合物を反応させる際、トルエン、酢酸エチル、酢
酸ブチルからなる群より選ばれる一種の溶媒とアセトニ
トリルを含む反応溶媒を使用することを特徴とする、下
式(III) 【化2】 [式中の記号は前記と同義である]で表される化合物の
製造法。 - 【請求項2】 カルボン酸活性化剤がクロル炭酸エチ
ル、塩基がトリエチルアミン、無機塩が塩化マグネシウ
ムである請求項1記載の製造法。 - 【請求項3】 無機塩を分割添加する請求項1、2記載
の製造法。 - 【請求項4】 R1がt-ブチルジメチルシリル基、R2が
水素原子、R3がp-ニトロベンジル基である請求項1〜
3記載の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21532498A JP4283913B2 (ja) | 1998-07-30 | 1998-07-30 | 4−置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
JP21532498A JP4283913B2 (ja) | 1998-07-30 | 1998-07-30 | 4−置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の製造法 |
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---|---|
JP2000044537A true JP2000044537A (ja) | 2000-02-15 |
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---|---|---|---|
JP21532498A Expired - Fee Related JP4283913B2 (ja) | 1998-07-30 | 1998-07-30 | 4−置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
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JP (1) | JP4283913B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
-
1998
- 1998-07-30 JP JP21532498A patent/JP4283913B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
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