JP2000038386A - Novel naphthylidine derivative or its salt - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、タキキニン（ｔａ
ｃｈｙｋｉｎｉｎｓ）受容体拮抗作用、特にニューロキ
ニンＡ受容体（ＮＫ−２受容体）拮抗作用を有する新規
なナフチリジン化合物、その塩、その水和物又はその溶
媒和物並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明化合物は、タキキニン受容体の関与していると考
えられる疾病、例えば喘息、気管支炎、頻尿、尿失禁、
大腸炎の予防薬または治療薬として有用である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to tachykinin (ta)
Novel naphthyridine compound having antagonism of thyrokinin) receptor, particularly neurokinin A receptor (NK-2 receptor), salt thereof, hydrate or solvate thereof, and pharmaceutical composition containing the compound About.
The compound of the present invention may be a disease thought to involve a tachykinin receptor, such as asthma, bronchitis, pollakiuria, urinary incontinence,
It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for colitis.
【０００２】[0002]
【従来の技術】タキキニンは、類似の構造をもつ一群の
ペプチドの総称であり、これらは神経系に広く存在する
神経ペプチドである。タキキニンは、臭覚、視覚、聴
覚、運動制御、胃の運動性、唾液分泌の調節に関わって
いる。さらに近年タキキニンが他の種々の生理作用、例
えば、気道平滑筋収縮、膀胱平滑筋収縮、腸管平滑筋収
縮、気道過敏性誘発、血管透過性亢進、咳誘発、発痛、
粘液過分泌、浮腫誘発、血管拡張、嘔吐誘発、利尿亢
進、不安症状の誘発、マクロファージの活性化、肥満細
胞の活性化などをも有することが明らかとなってきた。
従って、これらの作用がその病態に深く関与する疾患、
例えば、喘息、気管支炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、頻
尿、尿失禁、大腸炎、糖尿病、中枢性疾患、種々の痛
み、アレルギー性疾患、関節リウマチ、変形関節症ある
いは広く炎症に対してタキキニン拮抗剤が有用な治療薬
となる可能性が示唆されている。哺乳類由来の代表的な
タキキニンには、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及
びニューロキニンＢがある。また、ニューロキニンＡの
Ｎ−末端伸長型のサブタイプもある。2. Description of the Related Art Tachykinin is a general term for a group of peptides having a similar structure, and these are neuropeptides widely present in the nervous system. Tachykinins are involved in the regulation of smell, sight, hearing, motor control, gastric motility, and salivary secretion. More recently, tachykinin has various other physiological effects, for example, airway smooth muscle contraction, bladder smooth muscle contraction, intestinal smooth muscle contraction, airway hyperreactivity induction, vascular hyperpermeability, cough induction, pain generation,
It has been revealed that it also has mucus hypersecretion, edema induction, vasodilation, vomiting induction, hyperdiuresis, anxiety symptoms induction, macrophage activation, mast cell activation, and the like.
Therefore, diseases whose effects are deeply involved in the pathology,
For example, for asthma, bronchitis, pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, pollakiuria, urinary incontinence, colitis, diabetes, central illness, various pains, allergic diseases, rheumatoid arthritis, osteoarthritis or widely inflammation It has been suggested that tachykinin antagonists may be useful therapeutic agents. Representative tachykinins from mammals include substance P, neurokinin A and neurokinin B. There is also an N-terminal extended subtype of neurokinin A.
【０００３】少なくとも３種の受容体が、これら３種の
主要なタキキニンについて知られている。サブスタンス
Ｐ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢに親和性を
有するそれらの相対的選択性に基づいてこれら受容体
は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン
−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）
受容体として分類され、これら受容体を介してタキキニ
ンの多岐にわたる多くの生理作用が発現される。喘息の
気道狭窄にはＮＫ−２受容体が関与していることが知ら
れている［Ｂｅｒｔｒａｎｄ，Ｃ． ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６５，Ｌ５０７−Ｌ５１１
（１９９３）；Ｐｅｒｒｅｔｔｉ，Ｆ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７３，１２
９−１３５（１９９５）］。さらに、喘息の気道過敏症
にもＮＫ−２受容体が関与し、ＮＫ−２受容体拮抗薬は
それをほぼ完全に抑制する事が知られている［Ｂｉｏｃ
ｈｏｔ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１１４，２５９−２６１（１９９５）］。また、
ＮＫ−２受容体拮抗薬は抗原チャレンジによる肺からの
ケミカルメディエーター遊離を抑制し［Ｃｉａｂａｔｔ
ｏｎｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．
Ｔｈｅｒ．３２８，３５７−３５８（１９９４）］、さ
らに喘息における気道浮腫をも抑制することも知られて
いる［Ｔｏｕｓｉｇｎａｎｔ Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０８，３８３−３８６
（１９９３）］。さらに臨床実験によりＮＫ−１及びＮ
Ｋ−２受容体拮抗薬が喘息患者のブラジキニン誘発気道
狭窄に対して保護的な役割を果たすことも示されている
［Ｉｃｈｉｎｏｓｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ
３４０，１２４８−１２５１（１９９２）］。[0003] At least three receptors are known for these three major tachykinins. Based on their relative selectivity with affinity for substance P, neurokinin A and neurokinin B, these receptors are classified as neurokinin-1 (NK-1), neurokinin-2 (NK-2) and neurokinin-2. Kinin-3 (NK-3)
It is classified as a receptor, and a wide variety of physiological actions of tachykinin are expressed via these receptors. It is known that NK-2 receptor is involved in airway narrowing in asthma [Bertrand, C. et al. et al. , A
m. J. Physiol. 265, L507-L511
(1993); Perretti, F .; , Et a
l. , Eur. J. Pharmacol. 273,12
9-135 (1995)]. Furthermore, NK-2 receptor is also involved in airway hypersensitivity of asthma, and NK-2 receptor antagonists are known to almost completely suppress it [Bioc]
hot, E .; et al. , Br. J. Pharmac
ol. 114, 259-261 (1995)]. Also,
NK-2 receptor antagonists inhibit the release of chemical mediators from the lung upon antigen challenge [Ciabatt]
oni, G .; et al. , Pharmacodyn.
Ther. 328, 357-358 (1994)], and is also known to suppress airway edema in asthma [Tousignant C. et al. , Et al, B
r. J. Pharmacol. 108,383-386
(1993)]. In addition, NK-1 and N
K-2 receptor antagonists have also been shown to play a protective role against bradykinin-induced airway constriction in asthmatics [Ichinose, M .; et al. , Lancet
340, 1248-1251 (1992)].
【０００４】このようにＮＫ−２受容体拮抗薬は喘息の
予防または治療薬として有用であることが知られてい
る。ＮＫ−２受容体拮抗薬及びＮＫ−１受容体拮抗薬は
さらに例えば、気管支炎などにおける鎮咳薬としても有
用であることが知られている［Ａｄｖｅｎｉｅｒ，Ｃ．
ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２５
０、１６９−１７１（１９９３）］；Ｙａｓｕｍｉｔｓ
ｕ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，３００、２１５−２１９（１９９６）］。また、
ＮＫ−２受容体拮抗薬は頻尿、尿失禁の予防及び治療薬
としても有用と考えられている［Ｃｒｏｃｉ，Ｔ．ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４
６，３８３−３８５（１９９４）；Ｐａｌｅａ Ｓ．，
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２
７７，７００−７０５（１９９６）］。さらに大腸炎の
予防及び治療薬としても有望と考えられている［Ｍａｇ
ｇｉ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ｆｕｔｕｒｅ １８，１５５−１５８（１９９
３）］。またＮＫ−２受容体は種々の痛み［Ｓａｎｔｕ
ｃｃｉ Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ ２３７，１４３−１４６（１９９３）；Ｗｉ
ｅｓｅｎｆｅｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ，Ｚ ｅｔ ａｌ．，
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２５１，９９−１０
２（１９９４）］や炎症［Ｌａｍ Ｆ．Ｙ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１８，２１０
７，２１１４（１９９６）］に関与し、ＮＫ−２受容体
拮抗薬はそれらを抑制することが知られている。また、
不安などの中枢性疾患にもＮＫ−２受容体が関与するこ
とが知られている（Ｓ．Ｃ．Ｓｔｒａｔｔｏｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１２（ｓｕ
ｐｐｌｅｍｅｎｔ）４９ｐ（１９９３）。更にまた、Ｎ
Ｋ−１受容体拮抗剤がシスプラチン等の化学療法剤、モ
ルヒネ等の鎮痛剤、Ｘ線照射等種々の実験的に引き起こ
された嘔吐を著しく抑制することが報告されている［Ｂ
ｏｕｎｔｒａ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４９，Ｒ３−Ｒ４（１９９
３），Ｔａｔｔｅｒａｌｌ，Ｆ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５０，Ｒ５−Ｒ６
（１９９３）］。As described above, it is known that NK-2 receptor antagonists are useful as preventive or therapeutic agents for asthma. NK-2 receptor antagonists and NK-1 receptor antagonists are further known to be useful, for example, as antitussives in bronchitis and the like [Advenier, C. et al.
et al, Eur. J. Pharmacol. 25
0, 169-171 (1993)]; Yasumits
uR. et al. , Eur. J. Pharmaco
l. , 300, 215-219 (1996)]. Also,
NK-2 receptor antagonists are also considered to be useful as preventive and therapeutic agents for pollakiuria and urinary incontinence [Croci, T. et al. et
al. , J. et al. Pharm. Pharmacol. 4
6, 383-385 (1994); ,
et al. , J. et al. Pharm. Exp. Ther. 2
77, 700-705 (1996)]. It is also considered promising as a prophylactic and therapeutic agent for colitis [Mag
gi, C.I. A. et al. , Drugs of th
e Future 18, 155-158 (199)
3)]. The NK-2 receptor has various pains [Santu]
cci V. , Et al. , Eur. J. Pharm
acol 237, 143-146 (1993); Wi
Esenfeld-Hallin, Z et al. ,
Eur. J. Pharmacol 251, 99-10
2 (1994)] and inflammation [Lam F. Y. et a
l. , Br. J. Pharmacol 118,210
7, 2114 (1996)], and NK-2 receptor antagonists are known to suppress them. Also,
It is known that NK-2 receptor is also involved in central diseases such as anxiety (SC Stratton et al.).
al. , Br. J. Pharmacol. 112 (su
pplment) 49p (1993). Furthermore, N
It has been reported that K-1 receptor antagonists significantly suppress various experimentally-induced emesis such as chemotherapeutic agents such as cisplatin, analgesics such as morphine, and X-ray irradiation [B
untra, C.I. et al. , Eur. J.
Pharmacol. 249, R3-R4 (199
3), Tatterall, F .; D. et al. , E
ur. J. Pharmacol. 250, R5-R6
(1993)].
【０００５】従来から、前記各タイプのタキキニン受容
体に拮抗する化合物が報告されている。例えば特開平４
−２６１１５５号公報には、ニューロキニン受容体（特
にＮＫ−２受容体）拮抗作用を有する化合物が記載され
ている。更に、特開平５−１４０１０３号公報には、サ
ブスタンスＰ、ニューロキニンＡ又はニューロキニンＢ
受容体拮抗作用を有する化合物が記載されている。これ
らの化合物は窒素原子を含む単環を有しているが本発明
化合物は化学式（１）に示されるように、ナフチリジン
環を有している点で、これらの化合物とは、構造的に明
瞭に異なるものである。一方、ナフチリジン環を有する
各種化合物も知られている。例えば、特開昭５８−５７
３７９公報には，抗めまい作用を有するナフチリジン化
合物が記載されている。しかしながら、これらの化合物
がタキキニン受容体拮抗作用を有することは従来全く報
告されていなかった。Heretofore, compounds that antagonize the tachykinin receptors of each type have been reported. For example, JP
JP-A-261155 describes a compound having a neurokinin receptor (particularly NK-2 receptor) antagonistic action. Further, JP-A-5-140103 discloses substance P, neurokinin A or neurokinin B.
Compounds having receptor antagonism have been described. These compounds have a monocyclic ring containing a nitrogen atom, but the compounds of the present invention are structurally distinct from these compounds in that they have a naphthyridine ring as shown in chemical formula (1). Are different. On the other hand, various compounds having a naphthyridine ring are also known. For example, JP-A-58-57
379 describes a naphthyridine compound having an anti-vertigo effect. However, it has not been previously reported that these compounds have tachykinin receptor antagonistic activity.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
なナフチリジン化合物、これらを製造するための方法お
よびこれらを活性成分として含有する薬学的組成物を提
供することにある。特に、本発明の目的は、タキキニン
による病理学的な現象及びタキキニンによる疾患の予防
または治療に使用するためのナフチリジン化合物を提供
することにある。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide novel naphthyridine compounds, a process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients. In particular, an object of the present invention is to provide a naphthyridine compound for use in preventing or treating pathological phenomena caused by tachykinin and diseases caused by tachykinin.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らは一般式
（１）に示される新規なナフチリジン誘導体およびその
薬学的に許容し得る塩が、タキキニン拮抗作用を有する
ことを見いだし、本発明を完成した。すなわち、次の
（１）〜（１５）に関する。 （１）下記一般式（１）Means for Solving the Problems The present inventors have found that a novel naphthyridine derivative represented by the general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof have a tachykinin antagonistic effect, and have completed the present invention. did. That is, it relates to the following (1) to (15). (1) The following general formula (1)
【０００８】[0008]
【化７】 Embedded image
【０００９】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は独立に、
水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、
アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、水
酸基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（ここでＲ
ａおよびＲｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示
す）、低級アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＲ
ａＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは独立
に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基を示す）、低級アルキル
スルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、低級アシル基、カルバモイル基、ＣＯＮ
ＲａＲｂで示されるアミノカルボニル基（ＲａおよびＲ
ｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基またはヘテロアリール基を示す）、ＣＯ
Ｊで示されるアミノカルボニル基；Ｊは置換基を有して
いても良いピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ
基、ホモピペラジノ基まはたモルホリノ基を示す、低級
アルキルスルホニル基、ＮＲａＣＯＯＲｂで示されるア
ミノ保護体（ここでＲａおよびＲｂは独立に水素原子、
低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または
ヘテロアリール基を示す）、および、ヒドロキシル低級
アルキル基からなるグループから選択されるか、または
更にＲ1 とＲ2 、もしくはＲ2 とＲ3 は飽和または不飽
和の炭素−炭素結合を介して環状基を形成し（ここで窒
素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を
１〜３個含んでいても良い）、環状基上に低級アルキル
基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ
基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（ここ
でＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低級アルキル基、
シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基
を示す）、低級アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、
ＮＲａＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは
独立に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
アリール基またはヘテロアリール基を示す）、低級アル
キルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、低級アシル基、カルバモイル基、
ＣＯＮＲａＲｂで示されるアミノカルボニル基（ここで
ＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を
示す）、ＣＯＪで示されるアミノカルボニル基；Ｊは置
換基を有していても良いピロリジノ基、ピペリジノ基、
ピペラジノ基、ホモピペラジノ基まはたモルホリノ基を
示す、低級アルキルスルホニル基、オキソ基、ＮＲａＣ
ＯＯＲｂで示されるアミノ保護体（ここでＲａおよびＲ
ｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基またはヘテロアリール基を示す）、およ
びヒドロキシル低級アルキル基からなるグループから選
択される置換基を有していてもよい。Wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently
Hydrogen atom, lower alkyl group, halogeno lower alkyl group,
An amino-protected compound represented by an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, or NRaCORb (where R
a and Rb independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group), a lower acyloxy group, a nitro group, a cyano group, NR
an amino-protected compound represented by aRb (Ra and Rb each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group), a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a lower Acyl group, carbamoyl group, CON
The aminocarbonyl group represented by RaRb (Ra and R
b independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group), CO 2
An aminocarbonyl group represented by J; J represents a pyrrolidino group, a piperidino group, a piperazino group, a homopiperazino group or a morpholino group which may have a substituent; a lower alkylsulfonyl group; an amino-protected compound represented by NRaCOORb (Where Ra and Rb are independently a hydrogen atom,
Represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group), and a hydroxyl lower alkyl group, or furthermore, R 1 and R 2 , or R 2 and R 3 are saturated or Forming a cyclic group via an unsaturated carbon-carbon bond (here, may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom); Group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an amino-protected compound represented by NRaCORb (where Ra and Rb independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group,
A cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group), a lower acyloxy group, a nitro group, a cyano group,
An amino-protected compound represented by NRaRb (Ra and Rb independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group,
Represents an aryl group or a heteroaryl group), a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a lower acyl group, a carbamoyl group,
An aminocarbonyl group represented by CONRaRb (where Ra and Rb independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group), an aminocarbonyl group represented by COJ; Optionally a pyrrolidino group, a piperidino group,
Lower alkylsulfonyl group, oxo group, NRaC which represents a piperazino group, a homopiperazino group or a morpholino group;
An amino-protected compound represented by OORb (where Ra and R
b independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group), and a hydroxyl lower alkyl group, and may have a substituent.
【００１０】ＸおよびＹは独立に、−（ＣＨ2 ）ｎ−
（ｎは０〜３を示す）で表されるメチレン鎖を示す。Ｚ
は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シク
ロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アリ
ールアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール
アルキル基またはヘテロアリールアルケニル基を示し、
それぞれの基は低級アルキル基、アリール基、ヘテロア
リール基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ハロ
ゲン原子およびトリフルオロメチル基からなるグループ
から選択される１個以上の置換基を有していても良い。
Ａは水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基
を示す。Ｇは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、アリールアルキル基、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
Ｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ1 ）（Ｚ）または−Ｃ（＝
Ｏ）Ｃ（Ｒ1 ）（Ｒ2 ）（Ｚ）のアシル基を示す（Ｘ，
Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に記載の通りの基を示す）。〕で
表わされる新規ナフチリジン誘導体またはその薬理学的
に許容される塩。X and Y are independently-(CH 2 ) n-
(N represents 0 to 3). Z
Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkenyl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group or a heteroarylalkenyl group,
Each group may have at least one substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom and a trifluoromethyl group. good.
A represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. G represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an arylalkyl group, or —C (＝ O) X
Z, -C (= O) CH (R 1) (Z) or -C (=
O) represents an acyl group of C (R 1 ) (R 2) (Z) (X,
Z, R 1 and R 2 represent the same groups as described above). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００１１】（２）Ｒ1 、Ｒ2 、又はＲ3 が独立に、水
素原子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ハロ
ゲン原子、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（Ｒ
ａおよびＲｂは前記に記載の通り）、低級アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ＮＲａ
ＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは
前記に記載の通り）、またはヒドロキシル低級アルキル
基を示すか、または更にＲ1 とＲ2 、もしくはＲ2 とＲ
3 が飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して環状基
（ここで窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘ
テロ原子を１〜３個含んでいても良い）を形成し（但
し、環状基を形成しない場合、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3の少く
とも一つは低級アルキル基を示す）、Ｘは−（ＣＨ2 ）
２−で示されるメチレン鎖であり、Ｙは−ＣＨ2 −で示
されるメチレン鎖であり、Ｚはフェニル基、チエニル
基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、
ピリダジニル基、ビフェニル基もしくはナフチル基を示
し、低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される
１、２または３個の置換基を有していても良い、で表さ
れる前記１項記載の化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩。(2) R 1 , R 2 , or R 3 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an amino group, an amino group, a halogen atom, or an amino-protected compound represented by NRaCORb (R
a and Rb are as described above), lower alkoxycarbonyl group, carboxyl group, carbamoyl group, NRa
An amino-protected compound represented by COORb (Ra and Rb are as described above), or a hydroxyl lower alkyl group, or further, R 1 and R 2 , or R 2 and R 2
3 forms a cyclic group (here, may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) via a saturated or unsaturated carbon-carbon bond (provided that If that does not form a cyclic group, one at least of R 1, R 2, R 3 is a lower alkyl group), X is - (CH2)
A methylene chain represented by 2-, Y is a methylene chain represented by -CH2-, Z is a phenyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, a pyridinyl group, a pyrimidinyl group,
The compound according to the above 1, which represents a pyridazinyl group, a biphenyl group or a naphthyl group, and may have one, two or three substituents selected from a lower alkyl group and a halogen atom, or a compound thereof. Pharmacologically acceptable salt.
【００１２】（３）Ｒ1 、Ｒ2 、又はＲ3 が独立に、水
素原子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ハロ
ゲン原子、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（Ｒ
ａおよびＲｂは前記に記載の通り）、低級アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ＮＲａ
ＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは
前記に記載の通り）、またはヒドロキシル低級アルキル
基を示すか、または更にＲ1 とＲ2 、もしくはＲ2 とＲ
3 が結合したＣ2 〜Ｃ5 のアルキレン基、またはＣ2 〜
Ｃ5 のアルケニレン基を形成する（但し、環を形成しな
い場合、Ｒ1 、Ｒ 2 、Ｒ3 の少くとも一つは低級アルキ
ル基を示す）、Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子か
ら選択される１、２または３個の置換基を有していても
良く、Ａは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基また
はＣ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾイ
ル基を示し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選択
される１、２または３個の置換基を有していても良い、
で表される前記１項記載の化合物またはその薬理学的に
許容される塩。(3) R1 , RTwo Or RThree But independently, water
Element atom, lower alkyl group, aryl group, amino group, halo
An amino-protected compound represented by a gen atom, NRaCORb (R
a and Rb are as described above), lower alkoxyca
Rubonyl group, carboxyl group, carbamoyl group, NRa
An amino-protected compound represented by COORb (Ra and Rb are
As described above), or hydroxyl lower alkyl
Represents a group or further R1 And RTwo Or RTwo And R
Three Is a C2 to C5 alkylene group, or C2 to
Forming a C5 alkenylene group (provided that no ring is formed)
If not, R1 , R Two , RThree At least one is low-grade alk
Represents a phenyl group, and Z represents a halogen atom
Having one, two or three substituents selected from
A is preferably a hydrogen atom, a C1 -C4 lower alkyl group or
Represents a C1 -C4 lower alkoxy group;
Represents a halogen group, selected from halogen atoms and lower alkoxy groups
May have one, two or three substituents,
2. The compound according to the above 1, which is represented by
Acceptable salt.
【００１３】（４）Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 が独立に、水
素原子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ＮＲ
ａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは
前記に記載の通り）、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基またはＮＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ
保護体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の通り）を示す
か、または更にＲ1 とＲ2 、もしくはＲ2 とＲ3 が結合
したＣ2 〜Ｃ5 のアルキレン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のア
ルケニレン基を形成する（但し、環を形成しない場合、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 の少くとも１つは低級アルキル基を示
す）、Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子から選択さ
れる１、２または３個の置換基を有していても良く、Ａ
は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基またはＣ1 〜
Ｃ4 の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾイル基を示
し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選択される
１、２または３個の置換基を有していても良い、で表さ
れる１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される
塩。(4) R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an amino group, an NR
an amino protected form represented by aCORb (Ra and Rb are as described above), an amino protected form represented by a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group or NRaCOORb (Ra and Rb are as described above), or Further, R 1 and R 2 , or R 2 and R 3 are bonded to form a C 2 -C 5 alkylene group or a C 2 -C 5 alkenylene group (however, when a ring is not formed,
At least one of R 1 , R 2 and R 3 represents a lower alkyl group), and Z represents a phenyl group, and may have one, two or three substituents selected from halogen atoms. , A
Is a hydrogen atom, a C1 -C4 lower alkyl group or a C1 -C4
A C4 lower alkoxy group, G represents a benzoyl group, and may have one, two or three substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group. A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００１４】（５）Ｒ1 、Ｒ2 、又はＲ3 が独立に、水
素原子、低級アルキル基、ＮＲａＣＯＲｂで示されるア
ミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の通り）また
はＮＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護体（Ｒａおよ
びＲｂは前記に記載の通り）を示すか、または更にＲ1
とＲ2 、もしくはＲ2 とＲ3 が結合したＣ2 〜Ｃ5 のア
ルキレン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のアルケニレン基を形成
する（但し、環を形成しない場合、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 の
少くとも一つは低級アルキル基を示す）、Ｚはフェニル
基を表し、ハロゲン原子から選択される１、２または３
個の置換基を有していても良く、Ａは水素原子、Ｃ1 〜
Ｃ4 の低級アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 の低級アルコキ
シ基を示し、Ｇはベンゾイル基を示し、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基から選択される１、２または３個の置
換基を有していても良い、で表される１項記載の化合物
またはその薬理学的に許容される塩。(5) R 1 , R 2 , or R 3 are independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino-protected compound represented by NRaCORb (Ra and Rb are as described above) or an amino represented by NRaCOORb Shows the protected form (Ra and Rb are as described above), or additionally R 1
And R 2 , or a C 2 -C 5 alkylene group or a C 2 -C 5 alkenylene group in which R 2 and R 3 are bonded (provided that at least one of R 1 , R 2 , R 3 One represents a lower alkyl group), Z represents a phenyl group, and is 1, 2 or 3 selected from a halogen atom.
A may be a hydrogen atom, C1-
G represents a lower alkyl group of C4 or a lower alkoxy group of C1 to C4, G represents a benzoyl group, a halogen atom,
2. The compound according to claim 1, which may have one, two or three substituents selected from a lower alkoxy group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００１５】（６）Ｒ1 とＲ2 が結合したＣ2 〜Ｃ5 の
アルキレン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のアルケニレン基を形
成し、Ｒ3 が水素原子、低級アルキル基、アリール基，
低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミル保護体（Ｒａおよ
びＲｂは前記に記載の通り）またはＮＲａＣＯＯＲｂで
示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の
通り）を示し、Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子か
ら選択される１、２または３個の置換基を有していてい
ても良く、Ａは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基
またはＣ1〜Ｃ4の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾ
イル基を示し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選
択される１、２または３個の置換基を有していても良
い、で表される１項記載の化合物またはその薬理学的に
許容される塩。(6) R 1 and R 2 are bonded to form a C 2 -C 5 alkylene group or a C 2 -C 5 alkenylene group, and R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group,
A lower alkoxycarbonyl group, a hydroxy lower alkyl group, an amyl protected form represented by NRaCORb (Ra and Rb are as described above) or an amino protected form represented by NRaCOORb (Ra and Rb as described above); Z represents a phenyl group, which may have one, two or three substituents selected from a halogen atom, and A represents a hydrogen atom, a C1 to C4 lower alkyl group or a C1 to C4 lower alkoxy group; And G represents a benzoyl group, which may have one, two or three substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group, or a drug thereof. Physically acceptable salt.
【００１６】（７）以下の化合物から選択される１項記
載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。２ー[
（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド、ある
いはその薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−メトキシカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン酸、あるいは
その薬理学的に許容される塩。１０−アミノ−２−
［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０
−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬
理学的に許容される塩。(7) The compound according to item 1, which is selected from the following compounds, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-
(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-
3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,2
3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-
Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine-10-carboxamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4-
(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4
-Dichlorophenyl) butyl] -10-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-
Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine-10-carboxylic acid, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 10-amino-2-
[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,
2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2
-[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10
-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-
Benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００１７】２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ
−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あ
るいはその薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４
−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容される
塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２−
［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−
（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
に許容される塩。2-[(±) -4- (N-benzoyl-N
-Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl)
Butyl] -10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4
-(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,
4-dichlorophenyl) butyl] -10-phenyl-
1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,
6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-methoxycarbonylamino-1,2,3
4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-
[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-
(N-methyl-N-methoxycarbonyl) amino-1,
2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2
-[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10
-Chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００１８】２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ
−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチル］−１０−ベンゾイルアミノ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、
あるいはその薬理学的に許容される塩。２−［（±）−
４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−アセチ
ルアミノ−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいは
その薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ
−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジ
フルオロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−１
０−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬
理学的に許容される塩。2-[(±) -4- (N-benzoyl-N
-Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl)
Butyl] -10-benzoylamino-1,2,3,4-
Tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine,
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±)-
4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3-
(3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or pharmacologically Acceptable salt. 2-[(±) -4- (N
-Benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6
7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2
-[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -1
0-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-
Benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００１９】（８）以下の化合物が選択される１項記載
の化合物またはその薬理学的に許容される塩。２−
［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル
−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミ
ド、あるいはその薬理学的に許容される塩。２−
［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−
メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン
酸メチルエステル、あるいはその薬理学的に許容される
塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン酸、あるいは
その薬理学的に許容される塩。１０−アミノ−２−
［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。(8) The compound according to item 1, wherein the following compound is selected, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-
[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,
2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6 ] Naphthyridine-10-carboxamide or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-
[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-
Methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-
Benzo [b] [1,6] naphthyridine-10-carboxylic acid methyl ester, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine-10-carboxylic acid, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 10-amino-2-
[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,
2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００２０】２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ
−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチル］−１０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、
あるいはその薬理学的に許容される塩。２−［（−）−
４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−アセチ
ルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル
−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１０−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
いはその薬理学的に許容される塩。２−［（−）−４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−メトキシカルボ
ニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル
−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカル
ボニル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学
的に許容される塩。2-[(-)-4- (N-benzoyl-N
-Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl)
Butyl] -10-hydroxymethyl-1,2,3,4-
Tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine,
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(-)-
4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3-
(3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4-
(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4
-Dichlorophenyl) butyl] -10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-[(−)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10- (N-methyl-N-methoxycarbonyl) amino-1,2,2 3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００２１】２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ
−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはそ
の薬理学的に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−
ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−１０−ベンゾイルアミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容される
塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学
的に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）ブチル］−１０−アセチルアミノ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。 （９）下記一般式（２）2-[(-)-4- (N-benzoyl-N
-Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl)
Butyl] -10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-
Benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-benzoylamino-
1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,
6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,3,4,6
7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2
-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl]-
1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(−)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,2
3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. (9) The following general formula (2)
【００２２】[0022]
【化８】 Embedded image
【００２３】（Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に記載の通
り）で表される５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジンおよび下記一般式（３）(R 1 , R 2 and R 3 are as described above)
-Naphthyridine and the following general formula (3)
【００２４】[0024]
【化９】 Embedded image
【００２５】（Ｘ、Ｙ、Ｚ，ＡおよびＧは前記に記載の
通り）のアルデヒドを用い、還元的アルキル化によって
得られる、前記１〜８項のいずれかに記載の化合物を製
造する方法。 （９）下記一般式（２）A process for preparing a compound according to any one of the preceding clauses 1 to 8 obtained by reductive alkylation using an aldehyde (X, Y, Z, A and G are as defined above). (9) The following general formula (2)
【００２６】[0026]
【化１０】 Embedded image
【００２７】（Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に記載の通
り）で表される化合物を下記一般式（４）A compound represented by the formula (4) wherein R 1 , R 2 and R 3 are as described above is represented by the following general formula (4):
【００２８】[0028]
【化１１】 Embedded image
【００２９】（Ｘ、Ｙ、Ｚ，ＡおよびＧは前記に記載の
通りである。Ｑはハロゲン原子、またはＲ４ＳＯ２Ｏ−
基であり、Ｒ４は低級アルキル基、アリール基、トリフ
ルオロメチル基等を示す）で表される化合物によってＮ
−アルキル化することにより得られる、前記１〜８項の
いずれかに記載の化合物を製造する方法。 （８）前記１〜８項いずれかに記載の化合物またはその
薬理学的に許容される塩、および薬剤学的に許容される
希釈剤またはキャリアーを含む医薬。 （９）下記一般式（５）(X, Y, Z, A and G are as described above. Q is a halogen atom or R4SO2O-
R4 represents a lower alkyl group, an aryl group, a trifluoromethyl group or the like).
-A method for producing the compound according to any one of the above items 1 to 8, which is obtained by alkylation. (8) A medicament comprising the compound according to any one of the above items 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. (9) The following general formula (5)
【００３０】[0030]
【化１２】 Embedded image
【００３１】（Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に記載の通り
である。ただし、２−クロロ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル、５，６，７，８−テトラヒドロ−９−メチル
−チエノ［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン、１，
２，３，４−テトラヒドロ−１０−フェニル−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５−フェニル−ピリド［２，３−ｂ］［１，
６］ナフチリジン、８−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン−１０−アミン、１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミ
ン、５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−１，
６−ナフチリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５
−メチル−ピリド［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン、(R 1 , R 2 and R 3 are as described above, provided that 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester, 5,6,7,8-tetrahydro-9-methyl-thieno [3,2-b] [1,6] naphthyridine, 1,
2,3,4-tetrahydro-10-phenyl-benzo [b] [1,6] naphthyridine, 6,7,8,9-tetrahydro-5-phenyl-pyrido [2,3-b] [1,
6] naphthyridine, 8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine, 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b [1,6] naphthyridin-10-amine, 5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl-1,
6-naphthyridine, 6,7,8,9-tetrahydro-5
-Methyl-pyrido [2,3-b] [1,6] naphthyridine, 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine,
5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine,
【００３２】１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メ
チル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−９−メチル−チエノ
［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン、１，２，３，
４−テトラヒドロ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、５，
６，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１，
２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、２，３，４，
６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、８−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン
−１０−アミン、1,2,3,4-tetrahydro-10-methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridine, 2,3
5,6,7,8-hexahydro-9-methyl-thieno [3,2-b] [1,6] naphthyridine, 1,2,3
4-tetrahydro-8-methoxy-N-methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine, 5,
6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-1,6-
Naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester, 1,
2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo [b]
[1,6] naphthyridin-10-amine, 2,3,4
6,7,8-Hexahydro-1H-cyclopenta [b]
[1,6] naphthyridine, 8-chloro-1,2,3,4
-Tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine,
【００３３】５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニト
ロ−１，６−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−９−フェニル−チアゾロ［４，５−ｂ］［１，
６］ナフチリジン、８−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１０−フェニル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３−
ジメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］［１，
６］ナフチリジン、８−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフ
チリジン−１０−アミン、１，２，３，４，６，７，
８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−メチルピ
リド［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン、１，２，
３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−メチル−１，６−ナフチリジ
ン、は除く）で表される化合物。一般式（２）の化合物
は一般式（１）で表される本発明化合物を製造するため
の中間体として有用である。5,6,7,8-Tetrahydro-3-nitro-1,6-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-9-phenyl-thiazolo [4,5-b] [1,
6] naphthyridine, 8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-10-phenyl-benzo [b] [1,6] naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-2,3-
Dimethyl-4-phenyl-thieno [2,3-b] [1,
6] naphthyridine, 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine, 1,2,3,4,6,7,
8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine, 6,7,8,9-tetrahydro-5-methylpyrido [2,3-b] [1,6] naphthyridine, 1,2,2
3,4-tetrahydro-8-methoxy-benzo [b]
[1,6] naphthyridin-10-amine, 5,6,7,
8-tetrahydro-2-methyl-1,6-naphthyridine). The compound of the general formula (2) is useful as an intermediate for producing the compound of the present invention represented by the general formula (1).
【００３４】（１３）前記１〜８項のいずれかに記載の
化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とす
るタキキニン受容体拮抗剤。 （１４）前記１〜８項のいずれかに記載の化合物または
その薬理学上許容される塩を有効成分とするＮＫ−２受
容体拮抗剤。 （１５）前記１〜８項のいずれかに記載の化合物または
その薬理学上許容される塩を有効成分とする気管支炎、
頻尿、尿失禁、大腸炎の予防または治療剤。 （１６）前記１〜８項のいずれかに記載の化合物または
その薬理学上許容される塩を有効成分とする喘息の予防
または治療剤。(13) A tachykinin receptor antagonist comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of the above items 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof. (14) An NK-2 receptor antagonist comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of the above items 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof. (15) bronchitis comprising the compound according to any one of the above items 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient;
Agent for preventing or treating pollakiuria, urinary incontinence and colitis. (16) A prophylactic or therapeutic agent for asthma, comprising the compound according to any of the above items 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
【００３５】本発明化合物は優れたタキキニン拮抗作用
を有しており、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ハム
スター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒ
ト等のタキキニン介在性疾患として、呼吸器疾患、例え
ば喘息、気管支炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支収
縮、喀痰、咳、泌尿器疾患、例えば頻尿及び尿失禁、膀
胱炎、前立腺炎、中枢神経系の疾患、例えば、不安、不
眠症、鬱病、躁欝病、癇癪、パーキンソン病、心身症、
精神症及び***症、神経変性性疾患、例えば、ＡＩＤＳ
における痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツ
ハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、脱髄
性疾患、例えば、筋萎縮性側策硬化症や他の神経障害、
例えば、糖尿病性、ＡＩＤＳ、化学療法などによる神経
障害やその他の末梢神経障害、及び神経痛、消化器疾
患、例えば、内蔵を調節する神経の異常による疾患、過
敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、Ｘ線照射、
化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃
腸閉塞、胃腸運動低下、内蔵痛、偏頭痛、頭蓋内圧増
加、頭蓋内圧減少又は、各種薬物投与に伴う副作用によ
り誘発される嘔吐等の嘔吐、膠原病、強皮症、肝蛭感染
による好酸球増多症、循環器疾患、例えば、狭心症、高
血圧、心不全、血栓症、偏頭痛及びレイノー病、痛み侵
害受容、例えば癌およびアンギナ、急性および慢性炎症
に関連した痛み、神経痛、偏頭痛の痛みなどの疼痛、ア
レルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アトピー性
皮膚炎、蕁麻疹、その他の湿疹様皮膚炎、接触性皮膚
炎、過敏性疾患、例えば植物に対する過敏性疾患、眼科
疾患、例えば、結膜炎、春期カタル、種々の炎症性眼疾
患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳
等、炎症性疾患、例えば、大腸炎、乾せん、結合組織
炎、関節リウマチ、変形関節症、腎炎、肝炎、骨粗しょ
う症、耽溺症、例えば、アルコール依存症、ストレスに
よる体性疾患、反射***感神経ジストロフィー、例え
ば、肩・手症候群、気分変調、望ましくない免疫反応、
例えば、移植片の拒絶、及び免疫増強、或いは免疫抑制
に関連した疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化
症の治療又は予防する薬剤として有用である。さらにタ
キキニン拮抗作用が望まれるいかなる場合においても本
発明化合物は有用である。The compound of the present invention has an excellent tachykinin antagonism, and as a tachykinin-mediated disease in mammals such as mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc. Respiratory diseases, for example, asthma, bronchitis, pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, bronchoconstriction, sputum, cough, urinary disease, for example, urinary frequency and urinary incontinence, cystitis, prostatitis, diseases of the central nervous system, for example, anxiety, Insomnia, depression, manic depression, tantrum, Parkinson's disease, psychosomatic disorders,
Psychosis and schizophrenia, neurodegenerative diseases such as AIDS
Dementia, Alzheimer's senile dementia, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Huntington's chorea, demyelinating diseases, such as amyotrophic lateral sclerosis and other neurological disorders,
For example, diabetic, AIDS, neuropathy due to chemotherapy and other peripheral neuropathy, and neuralgia, gastrointestinal diseases, for example, diseases due to abnormalities of nerves regulating internal organs, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, clones Disease, X-ray irradiation,
Vomiting induced by chemotherapeutic agents, toxins, toxins, pregnancy, vestibular disorders, postoperative illness, gastrointestinal obstruction, gastrointestinal motility, visceral pain, migraine, increased intracranial pressure, decreased intracranial pressure, or side effects associated with the administration of various drugs Vomiting, collagen disease, scleroderma, eosinophilia due to fasciola infection, cardiovascular disease, such as angina, hypertension, heart failure, thrombosis, migraine and Raynaud's disease, pain nociception, e.g. Pain such as cancer and angina, pain associated with acute and chronic inflammation, neuralgia, migraine pain, allergic diseases such as allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, other eczema dermatitis, contact skin Inflammation such as inflammation, hypersensitivity diseases such as hypersensitivity diseases to plants, ophthalmic diseases such as conjunctivitis, spring catarrh, destruction of the blood-aqueous-water barrier associated with various inflammatory eye diseases, increased intraocular pressure, and miosis. Sexual disease, for example , Colitis, psoriasis, connective tissue inflammation, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, nephritis, hepatitis, osteoporosis, addiction, e.g. alcoholism, somatic disease due to stress, reflex sympathetic dystrophy, e.g. Hand syndrome, mood swings, unwanted immune response,
For example, it is useful as an agent for treating or preventing transplant rejection and diseases associated with immune enhancement or immunosuppression, such as systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis. Furthermore, the compounds of the present invention are useful in any case where tachykinin antagonism is desired.
【００３６】[0036]
【発明の実施の形態】本発明において、低級アルキル基
とは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、
例えばメチル基、エチル基，ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基，ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基等を挙げることができる。これらのうち、好ま
しい基としてはメチル基、エチル基を挙げることができ
る。シクロアルキル基とは炭素数３〜８の飽和環状基を
表し、好ましい基としてはシクロペンチル基、シクロヘ
キシル基を挙げることができる。本発明において低級ア
ルコキシ基とは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のア
ルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、
イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げること
ができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキシ
基、エトキシ基を挙げることができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, a lower alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-
A butyl group and the like can be mentioned. Among these, preferred groups include a methyl group and an ethyl group. The cycloalkyl group represents a saturated cyclic group having 3 to 8 carbon atoms, and preferred examples include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group. In the present invention, a lower alkoxy group refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group,
-A propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group,
Examples include an isobutoxy group and a tert-butoxy group. Among these, preferred groups include a methoxy group and an ethoxy group.
【００３７】本発明おいて、ハロゲン原子はフッ素原
子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。本発
明においてアリール基とは、炭素数６〜１４のアリール
基であり、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることが
できる。これらのうち、好ましい基としてはフェニル
基、ナフチル基を挙げることができる。本発明において
ヘテロアリール基とは、好ましくはヘテロ原子として窒
素原子、酸素原子および／または硫黄原子１〜５個（好
ましくは１〜２個）を含む不飽和の５〜７員環である。
具体的には、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピ
リジミニル、ピリダジニル等が挙げられる。低級アシル
基としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル
基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基な
どの炭素数１〜６の低級アシル基を挙げることができ
る。 アルケニル基としては、エチニル基、プロペニル
基、ブチニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などの炭
素数２〜６のアルケニル基を挙げることができる。Ｃ2
〜Ｃ5のアルキレン基としては、エチレン基、プロピレ
ン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基などを
挙げることができる。Ｃ2〜Ｃ5のアルケニレン基として
は、エチニレン基、プロペニレン基、ブチニレン基、ペ
ンテニレン基、ヘキセニレン基などを挙げることができ
る。In the present invention, the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. In the present invention, the aryl group is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. Of these, preferred groups include a phenyl group and a naphthyl group. In the present invention, the heteroaryl group is preferably an unsaturated 5- to 7-membered ring containing 1 to 5 (preferably 1 to 2) nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms as hetero atoms.
Specific examples include thienyl, imidazolyl, pyridinyl, pyridiminyl, pyridazinyl and the like. Examples of the lower acyl group include a lower acyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butanoyl group, a pentanoyl group, and a hexanoyl group. Examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as an ethynyl group, a propenyl group, a butynyl group, a pentenyl group, and a hexenyl group. C 2
The alkylene group -C 5, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, and a hexylene group. Examples of the C 2 -C 5 alkenylene group include an ethynylene group, a propenylene group, a butynylene group, a pentenylene group, and a hexenylene group.
【００３８】一般式（１）で表される化合物は不斉炭素
を有すことにより単一の光学活性体、あるいはラセミ体
として存在する。そのような化合物は光学活性体、また
はラセミ体で単離され得る。本発明が、ＮＫ−２拮抗作
用を有する、あらゆるラセミ体、光学活性体叉は、それ
らの混合物を包含することが理解されるべきである。本
発明における複素環式化合物の薬学的に許容し得る塩と
しては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢酸、乳酸、コハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸と
の塩等が挙げられる。これらの塩は常法に従い、製造す
ることができる。The compound represented by the general formula (1) exists as a single optically active substance or a racemic form due to having an asymmetric carbon. Such compounds can be isolated in optically active or racemic forms. It is to be understood that the present invention encompasses any racemate, optically active or mixture thereof having NK-2 antagonism. Pharmaceutically acceptable salts of the heterocyclic compounds in the present invention include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfone And salts with an organic acid such as an acid and p-toluenesulfonic acid. These salts can be produced according to a conventional method.
【００３９】一般式（１）で表される化合物としては、
例えば以下のような化合物が挙げられる。 （１）２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンまたはその塩。 （２）２−｛２−［Ｎ−（２−ナフトイル）アミノエチ
ル］｝−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンまたはその
塩。 （３）２−｛２−｛Ｎ−［４−（２−フェニル）キノリ
ンカルボニル］｝アミノエチル｝−１，２，３，４，
６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジンまたはその塩。 （４）２−｛３−［Ｎ−（１−ナフトイル）アミノプロ
ピル］｝−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンまたはその
塩。 （５）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド、ある
いはその薬理学的に許容される塩。As the compound represented by the general formula (1),
For example, the following compounds may be mentioned. (1) 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6,7,8,9 -Octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a salt thereof. (2) 2- {2- [N- (2-naphthoyl) aminoethyl]}-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or Its salt. (3) 2- {2- {N- [4- (2-phenyl) quinolinecarbonyl]} aminoethyl} -1,2,3,4
6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,
6] Naphthyridine or a salt thereof. (4) 2- {3- [N- (1-naphthoyl) aminopropyl]}-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or Its salt. (5) 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine-10-carboxamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００４０】（６）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）ブチル］−１０−メトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。 （７）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン酸、あるいは
その薬理学的に許容される塩。 （８）１０−アミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理
学的に許容される塩。 （９）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
いはその薬理学的に許容される塩。 （１０）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるい
はその薬理学的に許容される塩。(6) 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-methoxycarbonyl-1,2,2
3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. (7) 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine-10-carboxylic acid, or a pharmacologically acceptable salt thereof. (8) 10-amino-2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [B] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. (9) 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro- Benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. (10) 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro- Benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００４１】（１１）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１０−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、
あるいはその薬理学的に許容される塩。 （１２）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン、あるいはその薬理学的に許容される塩。 （１３）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。 （１４）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬
理学的に許容される塩。 （１５）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−ベンゾイルアミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
いはその薬理学的に許容される塩。(11) 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-phenyl-1,2,3,4-
Tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine,
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. (12) 2-[(−)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-methoxycarbonylamino-1,2,3
4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. (13) 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10- (N-methyl-N-methoxycarbonyl)
Amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. (14) 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-
Benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. (15) 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydro- Benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００４２】（１６）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１０−アセチルアミノ−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。 （１７）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブ
チル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはそ
の薬理学的に許容される塩。 （１８）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブ
チル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
いはその薬理学的に許容される塩。(16) 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,2
3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. (17) 2-[(−)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6,7,8, 9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. (18) 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro -Benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【００４３】次に本発明化合物の製造方法について説明
する。それぞれの化学式において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｇは前記と同じ意味を表す。一般式
（１）で表されるナフチリジン誘導体は、一般式（２）
で表される化合物および一般式（３）で表される適切な
アルデヒドを用いて、還元的アミノ化反応を行うことに
よって製造することができる。Next, the method for producing the compound of the present invention will be described. In each chemical formula, R 1 , R 2 , R 3 ,
X, Y, Z, A, and G represent the same meaning as described above. The naphthyridine derivative represented by the general formula (1) is represented by the general formula (2)
Can be produced by performing a reductive amination reaction using a compound represented by the formula and an appropriate aldehyde represented by the general formula (3).
【００４４】この還元的アミノ化反応は、チタニウム
（ＩＶ）イソプロポキシド、チタニウム（ＩＶ）クロリ
ド、ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体等のル
イス酸、酢酸、塩酸等の酸、あるいはモレキュラーシー
ブス等の脱水剤の存在下、または非存在下でシアノ水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元
剤を用いて低級アルコール類例えばメタノール、エタノ
ール、エーテル類例えばテトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン等の溶媒中で−２０℃から加熱還流下に行うこと
ができる。また、酢酸、塩酸などの存在下、または非存
在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニ
ッケルなど）をもちいて、アルコール（例えば、メタノ
ール、エタノールなど）酢酸エチル、酢酸などの溶媒
中、水素雰囲気下で０℃から１００℃下で反応を行うこ
とができる。This reductive amination reaction is carried out by using a Lewis acid such as titanium (IV) isopropoxide, titanium (IV) chloride or boron trifluoride diethyl ether complex, an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, or a dehydrating agent such as molecular sieves. In a solvent such as lower alcohols such as methanol, ethanol, and ethers such as tetrahydrofuran and dichloromethane using a reducing agent such as sodium cyanoborohydride and sodium borohydride in the presence or absence of -20 ° C. It can be performed under reflux. In the presence or absence of acetic acid, hydrochloric acid, or the like, a reducing catalyst (for example, palladium carbon, Raney nickel, or the like) is used, and alcohol (for example, methanol or ethanol) in a solvent such as ethyl acetate or acetic acid. The reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C. in an atmosphere.
【００４５】また、別の方法として一般式（２）で表さ
れる化合物の環窒素原子を一般式（４）で表される化合
物によってＮ−アルキル化反応することによっても一般
式（１）で表されるの化合物を得ることができる。一般
式（４）の式中、ＱはＮ−アルキル化反応の際に一般に
用いられる脱離可能な基、例えばハロゲン原子またはＲ
４ＳＯ２Ｏ−基（Ｒ４は低級アルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基など）等である。このＮ−アルキル化
反応は炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下
あるいは非存在下でジメチルホルムアミドや２−ブタノ
ン等の溶媒中、あるいは無溶媒にて行うことができる。
また、このＮ−アルキル化反応は０℃から加熱還流下に
行うことができる。As another method, a ring nitrogen atom of the compound represented by the general formula (2) is subjected to an N-alkylation reaction with the compound represented by the general formula (4) to form the compound represented by the general formula (1). The compound of the formula In the formula (4), Q is a removable group generally used in the N-alkylation reaction, for example, a halogen atom or R
A 4SO2O- group (R4 is a lower alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, etc.) and the like. This N-alkylation reaction can be carried out in the presence or absence of a base such as potassium carbonate or triethylamine in a solvent such as dimethylformamide or 2-butanone, or without a solvent.
This N-alkylation reaction can be carried out from 0 ° C. under heating to reflux.
【００４６】一般式（２）で表される化合物は、中間体
として有用な化合物である。このうちの一部は公知化合
物であり、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル塩酸塩、５，６，７，８−テトラヒドロ−９−メチル
−チエノ［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸
塩、１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−フェニル−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸塩、６，
７，８，９−テトラヒドロ−５−フェニル−ピリド
［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸塩、８−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−アミン、５，６，７，８−テ
トラヒドロ−３−メチル−１，６−ナフチリジン、６，
７，８，９−テトラヒドロ−５−メチル−ピリド［２，
３−ｂ］［１，６］ナフチリジン、８−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン−１０−アミン、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン、The compound represented by the general formula (2) is a compound useful as an intermediate. Some of them are known compounds, and 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride, 5,6,7,8-tetrahydro- 9-methyl-thieno [3,2-b] [1,6] naphthyridine dihydrochloride, 1,2,3,4-tetrahydro-10-phenyl-
Benzo [b] [1,6] naphthyridine dihydrochloride, 6,
7,8,9-tetrahydro-5-phenyl-pyrido [2,3-b] [1,6] naphthyridine dihydrochloride, 8-
Chloro-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-
Benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine,
1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,
6] naphthyridin-10-amine, 5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl-1,6-naphthyridine, 6,
7,8,9-tetrahydro-5-methyl-pyrido [2,
3-b] [1,6] naphthyridine, 8-fluoro-1,
2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine, 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine,
【００４７】１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メ
チル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸塩、
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−９−メチル−
チエノ［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸
塩、１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−Ｎ
−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０
−アミン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−フェニル
−ピリド［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン、1,2,3,4-tetrahydro-10-methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridine dihydrochloride,
2,3,5,6,7,8-hexahydro-9-methyl-
Thieno [3,2-b] [1,6] naphthyridine dihydrochloride, 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-N
-Methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridine-10
-Amine, 5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester, 6,7,8,9-tetrahydro-5-phenyl-pyrido [2,3- b] [1, 6] naphthyridine,
【００４８】１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチ
ル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミ
ン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン塩酸塩、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−１，６−
ナフチリジン２塩酸塩、８−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−
１０−アミン、1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine, 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine hydrochloride, 2,3,4,6,7,8-hexahydro-
1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine,
5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl-1,6-
Naphthyridine dihydrochloride, 8-chloro-1,2,3,4-
Tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine-
10-amine,
【００４９】５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニト
ロ−１，６−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−９−フェニル−チアゾロ［４，５−ｂ］［１，
６］ナフチリジン、８−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１０−フェニル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３−
ジメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］［１，
６］ナフチリジン、８−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフ
チリジン−１０−アミン、5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-1,6-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-9-phenyl-thiazolo [4,5-b] [1,
6] naphthyridine, 8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-10-phenyl-benzo [b] [1,6] naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-2,3-
Dimethyl-4-phenyl-thieno [2,3-b] [1,
6] naphthyridin, 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine,
【００５０】１，２，３，４，６，７，８，９−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、６，
７，８，９−テトラヒドロ−５−メチルピリド［２，３
−ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸塩、１，２，３，
４−テトラヒドロ−８−メトキシ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−アミン、５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−メチル−１，６−ナフチリジン、１，
２，３，４−テトラヒドロ−１０−フェニル−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジンは公知化合物である。1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine;
7,8,9-tetrahydro-5-methylpyrido [2,3
-B] [1,6] naphthyridine dihydrochloride, 1,2,3
4-tetrahydro-8-methoxy-benzo [b] [1,
6] naphthyridin-10-amine, 5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-1,6-naphthyridine, 1,
2,3,4-tetrahydro-10-phenyl-benzo [b] [1,6] naphthyridine is a known compound.
【００５１】また新規化合物は一般式（２）で表される
化合物から公知化合物を除いたものであり、一般式
（５）で表される。公知化合物は例えば、特開昭５８−
０５７３７９、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅ
ｍ．，３３，１８０７（１９９６）、特開平３−２１６
６、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０８（１９６４）、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８９９（１９６６）、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１２９５（１９８９）に記
載の方法によって製造できる。また一般式（５）で表さ
れる新規化合物はそれぞれそれ自体公知の以下の方法
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、
（ｇ）、（ｈ）、または（ｉ）で調製することができ
る。 製法（ａ）The novel compound is obtained by removing a known compound from the compound represented by the general formula (2) and represented by the general formula (5). Known compounds are described in, for example,
057379, J.A. Heterocyclic. Che
m. , 33, 1807 (1996), JP-A-3-216.
6, J.I. Chem. Soc. , 708 (1964),
J. Org. Chem. , 2899 (1966);
Med. Chem. , 32, 1295 (1989). The novel compounds represented by the general formula (5) can be prepared by the following methods (a), (b), (c), (d), (e), (f), and
It can be prepared in (g), (h) or (i). Production method (a)
【００５２】[0052]
【化１３】 Embedded image
【００５３】Ｒ１ａは水素原子，ハロゲン原子またはニ
トロ基を表す。Ｒ１２はアミノ保護基（例えば、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アセ
チル基、ホルミル基、ベンジル基など）を表す。すなわ
ち、一般式（６）で表される化合物とＮ−保護ピペリド
ンとをジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、酢酸アン
モニウムなどを加え、油浴上１００−１３０℃で反応さ
せると一般式（７）で表される化合物を得ることができ
る。 製法（ｂ）R1a represents a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro group. R12 is an amino protecting group (eg, ter
t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, acetyl group, formyl group, benzyl group, etc.). That is, when a compound represented by the general formula (6) and N-protected piperidone are reacted in a solvent such as dimethylformamide by adding ammonium acetate and the like at 100 to 130 ° C. in an oil bath, the compound is represented by the general formula (7). The compounds represented can be obtained. Production method (b)
【００５４】[0054]
【化１４】 Embedded image
【００５５】Ｒ１２は前記に記載の通り。すなわち、ア
ントラニロニトリルとＮ−保護ピペリドンとを無溶媒も
しくは、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトア
ミドなどの溶媒中で、塩化亜鉛などを加え、９０℃から
加熱還流下で反応させると一般式（８）で表される化合
物を得ることができる。 製法（ｃ）R12 is as described above. That is, when anthranilonitrile and N-protected piperidone are reacted in the absence of a solvent or in a solvent such as dimethylformamide or dimethylacetamide with addition of zinc chloride and the like under heating and reflux at 90 ° C., the general formula (8) is obtained. Is obtained. Production method (c)
【００５６】[0056]
【化１５】 Embedded image
【００５７】Ｒ１ｂは低級アルキル基またはアリール基
を表す。Ｒ１２は前記に記載の通り。すなわち、一般式
（９）で表される化合物とＮ−保護ピペリドンとを無溶
媒もしくはアルコール（例えば、メタノール、エタノー
ルなど）、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で硫酸、
酢酸、塩酸などの酸、または水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウムなどの塩基、または酢酸アンモニウム、ピペリ
ジン酢酸塩などの塩、または無水塩化アルミニウム、四
塩化チタンなどのルイス酸を加え、油浴上１３０〜１６
０℃で反応させると一般式（１０）で表される化合物を
得ることができる。 製法（ｄ）R1b represents a lower alkyl group or an aryl group. R12 is as described above. That is, the compound represented by the general formula (9) and the N-protected piperidone are mixed with sulfuric acid in a solvent such as no solvent or a solvent such as an alcohol (eg, methanol or ethanol) or dimethylformamide.
An acid such as acetic acid or hydrochloric acid, or a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, or a salt such as ammonium acetate or piperidine acetate, or a Lewis acid such as anhydrous aluminum chloride or titanium tetrachloride, is added to the oil bath. 16
By reacting at 0 ° C., a compound represented by the general formula (10) can be obtained. Production method (d)
【００５８】[0058]
【化１６】 Embedded image
【００５９】Ｒ１２は前記に記載の通り。すなわち、ア
ントラニル酸とＮ−保護ピペリドンにオキシ塩化リンを
加え、加熱還流下反応させると一般式（１１）で表され
る化合物を得ることができる。 製法（ｅ）R12 is as described above. That is, a compound represented by the general formula (11) can be obtained by adding phosphorus oxychloride to anthranilic acid and N-protected piperidone and reacting the mixture under heating and reflux. Production method (e)
【００６０】[0060]
【化１７】 Embedded image
【００６１】Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄは水素原子、低級アルキル
基を表す。Ｒ１２は前記に記載の通り。すなわち、一般
式（１２）で表される化合物とＮ−保護ピペリドンとを
無溶媒もしくはアルコール（例えば、メタノール、エタ
ノールなど）、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で硫
酸、酢酸、塩酸などの酸、または水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムなどの塩基、または酢酸アンモニウム、ピ
ペリジン酢酸塩などの塩、または無水塩化アルミニウ
ム、四塩化チタンなどのルイス酸を加え、油浴上１３０
〜１６０℃で反応させると一般式（１３）で表される化
合物を得ることができる。 製法（ｆ）R1c and R1d represent a hydrogen atom or a lower alkyl group. R12 is as described above. That is, an acid such as sulfuric acid, acetic acid, or hydrochloric acid, or water in a solvent such as an alcohol (for example, methanol or ethanol) or dimethylformamide in the absence of a solvent or an alcohol (for example, methanol or ethanol) or water. Add a base such as potassium oxide or sodium hydroxide, or a salt such as ammonium acetate or piperidine acetate, or a Lewis acid such as anhydrous aluminum chloride or titanium tetrachloride.
When the reaction is carried out at -160 ° C, the compound represented by the general formula (13) can be obtained. Production method (f)
【００６２】[0062]
【化１８】 Embedded image
【００６３】Ｒ１ｅは低級アルキル基を表す。Ｒ１２は
前記に記載の通り。すなわち、一般式（１４）で表され
る化合物と低級ハロゲノアルキル基をアルコール（例え
ばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒中で炭酸カリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどの塩基触媒下、または硫
酸、塩酸などの酸触媒下、室温から加熱還流下で反応さ
せると一般式（１５）で表される化合物を得ることがで
きる。一般式（１５）で表される化合物を還元すること
によって、一般式（１６）で表される化合物を得ること
ができる。例えば、還元剤としては、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素カルシウムまたは水素化リチウムア
ルミニウムなどを、水、または有機溶媒中、例えば、ア
ルコール（メタノール、エタノールなど）、エーテル類
（テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン
など）、トルエンなどを用い、−７８℃から加熱還流下
で反応を行うことができる。 製法（ｇ）R1e represents a lower alkyl group. R12 is as described above. That is, a compound represented by the general formula (14) and a lower halogenoalkyl group are combined with a base catalyst such as potassium carbonate, potassium hydroxide, or sodium hydroxide in a solvent such as alcohol (eg, methanol, ethanol), acetone, or dimethylformamide. The compound represented by the general formula (15) can be obtained by reacting the mixture under room temperature or under heating and reflux under an acid catalyst such as sulfuric acid or hydrochloric acid. The compound represented by the general formula (16) can be obtained by reducing the compound represented by the general formula (15). For example, as a reducing agent, lithium borohydride, calcium borohydride, lithium aluminum hydride, or the like, in water or an organic solvent, for example, alcohol (methanol, ethanol, etc.), ethers (tetrahydrofuran, dimethyl ether, dioxane, etc.) ), Toluene and the like, and the reaction can be carried out under heating and reflux at -78 ° C. Production method (g)
【００６４】[0064]
【化１９】 Embedded image
【００６５】Ｒ１ｅは前記に記載の通り。すなわち、一
般式（８）で表される化合物を酸ハロゲン化物、酸無水
物を反応させることにより、一般式（１７）で表される
化合物を得ることができる。酸ハロゲン化物としては、
塩化アセチル、臭化アセチル、酪酸クロライドなど、ま
た、酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢
酸などが挙げられ、−２０℃から加熱還流下で行うこと
ができる。塩基触媒存在下で反応を行うと良い結果が得
られる。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンな
どが挙げられる。反応溶媒としては無溶媒または水、有
機溶媒例えば、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジメ
チルエーテル、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶媒例え
ば、塩化メチレン、クロロホルムなどが用いられる。 製法（ｈ）R1e is as described above. That is, the compound represented by the general formula (17) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (8) with an acid halide and an acid anhydride. As acid halides,
Acetyl chloride, acetyl bromide, butyric acid chloride, and the like, and examples of the acid anhydride include acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, and the like. Good results are obtained when the reaction is carried out in the presence of a base catalyst. Examples of the base catalyst include sodium hydroxide, pyridine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like. As the reaction solvent, no solvent or water, an organic solvent such as ethers (tetrahydrofuran, dimethyl ether, dioxane, etc.), a halogen-based solvent such as methylene chloride, chloroform and the like are used. Manufacturing method (h)
【００６６】[0066]
【化２０】 Embedded image
【００６７】Ｒ１ｆは水素原子、ＣＯＮＲａＲｂで表さ
れるアミノカルボニル基（Ｒａ、Ｒｂは前記に記載の通
り）、アミノ基、低級アルキル基、アリール基、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、ヒドロキシル低級アルキル基、ＮＲａＣＯＲｂで示
されるアミノ保護体（Ｒａ、Ｒｂは前記に記載の通り）
またはＮＲａＣＯＯＲｂで表されるアミノ保護体（Ｒ
ａ、Ｒｂは前記に記載の通り）を表す。Ｒ１２は前記に
記載の通り。すなわち、一般式（１８）で表される化合
物を酸またはアルカリ加水分解、接触還元などの常法の
脱保護を行うことにより一般式（１９）で表される化合
物を得ることができる。ここで脱保護は保護基がベンジ
ル基である場合には還元触媒（例えばパラジウム炭素、
パラジウムブラック、水酸化パラジウム炭素またはラネ
ーニッケルなど）を用いてメタノール、エタノール、
水、酢酸またはトリフルオロ酢酸などで水素雰囲気下で
室温ないし５０℃下で行うことができる。また、クロロ
ギ酸−（クロロエチル）を用いて、溶媒中（例えば、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフランなど）０℃ないし加
熱還流下で反応させたのち、残渣をアルコール溶媒中
（例えば、メタノール、エタノールなど）加熱還流する
ことによっても脱保護を行うことができる。 製法（ｉ）R1f is a hydrogen atom, an aminocarbonyl group represented by CONRaRb (Ra and Rb are as described above), an amino group, a lower alkyl group, an aryl group, a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, and a hydroxyl group. Protected amino represented by lower alkyl group, NRaCORb (Ra and Rb are as described above)
Or an amino-protected compound represented by NRaCOORb (R
a and Rb are as described above). R12 is as described above. That is, the compound represented by the general formula (19) can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula (18) to deprotection by a conventional method such as acid or alkali hydrolysis and catalytic reduction. Here, when the protecting group is a benzyl group, the deprotection is carried out by a reduction catalyst (for example, palladium carbon,
Palladium black, palladium hydroxide carbon or Raney nickel) using methanol, ethanol,
The reaction can be performed at room temperature to 50 ° C. in a hydrogen atmosphere with water, acetic acid, trifluoroacetic acid, or the like. The reaction is carried out in chloroform (e.g., dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.) at 0 [deg.] C. or under reflux using chloroformate- (chloroethyl), and the residue is heated to reflux in an alcohol solvent (e.g., methanol, ethanol, etc.). Deprotection can also be performed by this. Production method (i)
【００６８】[0068]
【化２１】 Embedded image
【００６９】Ｒ１ｆは前記に記載の通り。すなわち、一
般式（１９）で表される化合物を酸化白金などを用い
て、トリフルオロ酢酸などで水素雰囲気下で室温ないし
５０℃下で反応を行うことにより、一般式（２０）で表
される化合物を得ることができる。上記の各製法により
得た反応混合物から生成物を単離、精製するには常法に
よる溶媒抽出、濃縮、再結晶、クロマトグラフィーなど
が適宜用いられる。また本発明化合物の塩は、通常の造
塩反応に付すことにより容易に作ることができる。R1f is as described above. That is, the compound represented by the general formula (20) is reacted with a compound such as platinum oxide or the like using trifluoroacetic acid or the like under a hydrogen atmosphere at room temperature to 50 ° C. A compound can be obtained. In order to isolate and purify the product from the reaction mixture obtained by each of the above-mentioned production methods, solvent extraction, concentration, recrystallization, chromatography and the like are conventionally used as appropriate. The salt of the compound of the present invention can be easily prepared by subjecting the salt to a usual salt formation reaction.
【００７０】本発明化合物がタキキニン受容体拮抗剤と
して用いられる場合は、単独または賦形剤あるいは担体
と混合して懸濁液、乳剤、注射剤、吸入剤、錠剤、丸
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、経口用液剤、
座剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟
膏剤、経粘膜液剤、経粘膜添付剤、スプレ−剤等の製剤
とし、経口的に、又は非経口的に投与される。賦形剤又
は担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが
選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によっ
て決まる。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコ−
ス、マンニト−ル等の糖類が望ましい。経口剤の場合、
でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム等が望ましい。所望に応じて上記製剤中に助剤，
安定剤，湿潤剤，又は乳化剤，緩衝液及びその他の通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。When the compound of the present invention is used as a tachykinin receptor antagonist, a suspension, emulsion, injection, inhalant, tablet, pill, granule, granule, suspension, emulsion, injection, inhalant, or mixture thereof. Granules, powders, capsules, oral liquids,
Suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions, transdermal patches, ointments, transmucosal solutions, transmucosal patches, sprays, etc. Is done. Pharmaceutically acceptable additives are selected as excipients or carriers, and the type and composition are determined by the administration route and administration method. For example, in the case of an injection, salt, gluco-
And sugars such as mannitol. For oral preparations,
Starch, lactose, crystalline cellulose, magnesium stearate and the like are desirable. Auxiliaries in the above formulation, if desired,
Stabilizers, wetting agents or emulsifiers, buffers and other commonly used additives may be included.
【００７１】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが通常０．１〜１００重量％好ましくは１
〜９８重量％である。例えば注射剤の場合には、通常
０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効
成分を含むようにすることがよい。経口剤の場合には、
添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液
剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル
剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００重量％、好ま
しくは２５〜９８重量％の有効成分を含む。投与量は、
患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等により決定
されるが、治療量は通常、非経口投与で０．００１〜１
００ｍｇ／ｋｇ／日であり、経口投与では０．０１〜５
００ｍｇ／ｋｇ／日，好ましくは０．１〜１００ｍｇ／
ｋｇ／日、これを１回で，あるいは２〜４回に分けて投
与する。以下に非限定的な実施例を記述して、本発明の
説明を行う。特に断りの無い場合次の操作法を用いた。The content of the present compound in the preparation varies depending on the preparation, but is usually 0.1 to 100% by weight, preferably 1 to 100% by weight.
~ 98% by weight. For example, in the case of an injection, the active ingredient is usually contained in an amount of 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 10% by weight. In the case of oral preparations,
It is used in the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions, dry syrups and the like together with additives. Capsules, tablets, granules, powders generally contain 5 to 100% by weight, preferably 25 to 98% by weight, of the active ingredient. The dose is
It is determined according to the age, sex, weight, symptoms, treatment purpose, etc. of the patient, but the therapeutic amount is usually 0.001 to 1 for parenteral administration.
00 mg / kg / day, and 0.01 to 5 for oral administration.
00 mg / kg / day, preferably 0.1-100 mg / day
kg / day, once or in 2-4 divided doses. The invention will now be described by way of the following non-limiting examples. The following procedures were used unless otherwise noted.
【００７２】[0072]
【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。また
本発明化合物（１）の製造に用いる原料化合物の中にも
新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例に
ついても実施例として説明する。尚、本発明化合物を製
造する過程で必要とされる化合物は本明細書記載の製法
と同様にして常法により製造することができる。EXAMPLES The present invention will be described below with reference to examples. In addition, since a novel compound is also included in the starting compounds used for producing the compound (1) of the present invention, examples of producing the starting compounds will be described as examples. The compound required in the process of producing the compound of the present invention can be produced by a conventional method in the same manner as in the production method described in this specification.
【００７３】実施例１ ２−アミノベンズアルデヒドの合成 亜二チオン酸ナトリウム（２３０ｇ，１．３２ｍｏｌ）
及び炭酸ナトリウム（１６８ｇ，１．５９ｍｏｌ）の水
溶液（１．２ｌ）に、氷冷下、２−ニトロベンズアルデ
ヒド（５０ｇ，０．３３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
溶液（０．３３ｌ）を内温を１０℃以下に保ちながら２
時間かけて滴下した。３０分後、反応溶液に酢酸エチル
を加えて抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。有機溶媒を減圧濃縮し、黄色油状の目的化合物（２
６ｇ、６４％）を得た。Example 1 Synthesis of 2-aminobenzaldehyde Sodium dithionite (230 g, 1.32 mol)
And an aqueous solution (1.2 l) of sodium carbonate (168 g, 1.59 mol) and a solution of 2-nitrobenzaldehyde (50 g, 0.33 mol) in tetrahydrofuran (0.33 l) under ice cooling to an internal temperature of 10 ° C. or lower. 2 while keeping
It was dropped over time. After 30 minutes, the reaction solution was extracted by adding ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic solvent was concentrated under reduced pressure to give the target compound (2) as a yellow oil.
(6 g, 64%).
【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），６．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ），
７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．８Ｈ
ｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ）． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 6.13 ( 2H, brs), 6.6
5 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.74 (1H, d
t, J = 1.0 Hz, 7.8 Hz), 7.31 (1H,
ddd, J = 1.6 Hz, 7.8 Hz, 8.5 Hz),
7.47 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.8H
z), 9.86 (1H, s).
【００７５】実施例２ ２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 ２−アミノベンズアルデヒド（２６ｇ，０．２１ｍｏ
ｌ）及び１−ベンジル−４−ピペリドン（４０ｇ，０．
２１ｍｏｌ）の無水エタノール（４３０ｍ）溶液に、１
０％水酸化カリウム／エタノール溶液（１２０ｍｌ）を
１時間かけて滴下した。終夜撹拌した後、反応溶液を減
圧下で濃縮し、酢酸エチルを加えて抽出し、水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下で濃縮
した後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶
し、白色の目的化合物（３７ｇ、６３％）を得た。Example 2 Synthesis of 2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine 2-aminobenzaldehyde (26 g, 0.21 mol)
1) and 1-benzyl-4-piperidone (40 g, 0.1 g).
21 mol) in anhydrous ethanol (430 m)
A 0% potassium hydroxide / ethanol solution (120 ml) was added dropwise over 1 hour. After stirring overnight, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the organic solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to obtain a white target compound (37 g, 63%).
【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７
５（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），７．２４−
７．７７（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．９４−８．０
３（１Ｈ，ｍ）． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3 ), 2.95 (2H, t, J = 6.1H)
z), 3.26 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.7
5 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.24-
7.77 (9H, complex), 7.94-8.0
3 (1H, m).
【００７７】実施例３ １，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 ２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン（８．５ｇ，３１ｍｍｏ
ｌ）のトリフルオロ酢酸（１５５ｍｌ）溶液に酸化白金
（８５０ｍｇ）を加え、５０℃で２４時間、接触還元し
た。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮し、残
渣に６Ｎ水酸化ナトリウムを加えて塩基性にし、トルエ
ンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
有機溶媒を減圧下で濃縮した後、イソプロピルエーテル
より再結晶し、白色の目的化合物（５．３ｇ、９０％）
を得た。Example 3 Synthesis of 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine 2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [B] [1,6] naphthyridine (8.5 g, 31 mmol)
Platinum oxide (850 mg) was added to a solution of 1) in trifluoroacetic acid (155 ml), and the mixture was subjected to catalytic reduction at 50 ° C. for 24 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was made basic by adding 6N sodium hydroxide, and extracted with toluene. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate,
After concentrating the organic solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from isopropyl ether to give a white target compound (5.3 g, 90%).
I got
【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），１．７１−１．９５（４Ｈ，ｍ），
２．０３（１Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｂｒｔ），
２．８７（４Ｈ，ｂｒｔ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），６．９９（１
Ｈ，ｓ）． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 1.71-1.95 ( 4H, m),
2.03 (1H, s), 2.70 (2H, brt),
2.87 (4H, brt), 3.20 (2H, t, J =
6.1 Hz), 3.94 (2H, s), 6.99 (1
H, s).
【００７９】実施例４ １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］−ナフチリジンの合成 ２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（４．４ｇ，１６．０
４ｍｍｏｌ）をメタノール（８８ｍｌ）に溶解し、酢酸
（１．８４ｍｌ，３２．０８ｍｍｏｌ）、パラジウムカ
ーボン（４４０ｍｇ）を加え、５０℃で終夜、接触還元
を行った。触媒を濾別した後炭酸カリウムで中和し、濾
過して得られる有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝３０／１〜１０／１）で精製し、茶色固体の目的化合
物（１．１ｇ，３７．２％）を得た。Example 4 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,
Synthesis of 6] -naphthyridine 2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine (4.4 g, 16.0)
4 mmol) was dissolved in methanol (88 ml), acetic acid (1.84 ml, 32.08 mmol) and palladium carbon (440 mg) were added, and the mixture was subjected to catalytic reduction at 50 ° C. overnight. The catalyst was separated by filtration, neutralized with potassium carbonate, and the organic layer obtained by filtration was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol = 30/1 to 10/1) to give brown. The solid target compound (1.1 g, 37.2%) was obtained.
【００８０】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２
２（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．５０（１Ｈ，ｍ），
７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．９，１６．
９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｄ，），７．７８（１
Ｈ，ｂｒｓ） ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→１８５［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3 ), 3.17 (2H, t, J = 3.0H)
z), 3.34 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.2
2 (2H, s), 7.42-7.50 (1H, m),
7.64 (1H, ddd, J = 1.6, 6.9, 16.
9Hz), 7.72 (1H, brd,), 7.78 (1
H, brs) 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz). MS (FAB, m-NBA) m / z → 185 [M + H] +.
【００８１】実施例５ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボキサミドの合成 イサチン（３．９９ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−４−ピペリドン（２．９４ｇ，
２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０
ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（４．６３ｇ，６０
ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を
減圧濃縮した後アセトン（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）
を加え、生じるスラリーを濾過して得られる固体を酢酸
エチル／ヘキサンで懸濁精製し、淡茶白色の目的化合物
（３．３４ｇ，５０％）を得た。Example 5 2-t-butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-
Synthesis of 10-carboxamide Isatin (3.99 g, 20 mmol) and 1-t-butyloxycarbonyl-4-piperidone (2.94 g,
20 mmol) with N, N-dimethylformamide (20
ml) and ammonium acetate (4.63 g, 60
mmol) and stirred at 120 ° C. for 3 hours. After concentrating the solvent under reduced pressure, acetone (20 ml) and water (20 ml)
Was added, and the resulting slurry was filtered, and the solid obtained was suspended and purified with ethyl acetate / hexane to obtain a light brown white target compound (3.34 g, 50%).
【００８２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．２２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．２６
（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５１−７．６１（１Ｈ，ｍ），
７．６６−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９７
（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ３２８→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 1.47 ( 9H, s), 3.22
(2H, t, J = 6.2 Hz), 3.83 (2H, t,
J = 6.2 Hz), 4.83 (2H, s), 6.26
(2H, brs), 7.51-7.61 (1H, m),
7.66-7.77 (1H, m), 7.90-7.97
(1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.1H
z). MS (FAB, m-NBA) m / z 328 → [M + H] +.
【００８３】実施例６ １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］−ナフチリジン−１０−カルボキサミド ２塩酸塩
の合成 ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボキサミド（１４６ｍｇ，０．４４２ｍｍｏ
ｌ）をジオキサン（１ｍｌ）に懸濁し、氷冷下で４Ｎ−
塩化水素／ジオキサン（２．２ｍｌ，８．８３ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し淡茶
色固体の目的化合物（１４６ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得
た。Example 6 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,
Synthesis of 6] -Naphthyridine-10-carboxamide dihydrochloride 2-t-butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-
10-carboxamide (146 mg, 0.442 mmol
l) was suspended in dioxane (1 ml), and 4N-
Hydrogen chloride / dioxane (2.2 ml, 8.83 mmol
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated to obtain the target compound as a pale brown solid (146 mg, quant).
【００８４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3 ＯＤ），３．６２−３．８８（４Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．８７−８．０
１（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．２６（３Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ２２８→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD), 3.62-3.88 (4H, com
plex), 4.69 (2H, s), 7.87-8.0.
1 (1H, m), 8.10-8.26 (3H, comp
lex). MS (FAB, m-NBA) m / z 228 → [M + H] +.
【００８５】実施例７ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボン酸の合成 イサチン（１４．７１ｇ，１００ｍｍｏｌ）及び１−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドン（１９．９
３ｇ，１００ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に
溶解し、ＫＯＨ（１２．３４ｍｇ）のエタノール溶液
（５０ｍｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。溶媒
を減圧濃縮した後酢酸で中和し、生じる不溶物をメタノ
ールで懸濁精製し、淡茶白色の目的化合物（９．５ｇ，
２９％）を得た。Example 7 2-t-butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-
Synthesis of 10-carboxylic acid isatin (14.71 g, 100 mmol) and 1-t
-Butyloxycarbonyl-4-piperidone (19.9
(3 g, 100 mmol) was dissolved in ethanol (200 ml), an ethanol solution (50 ml) of KOH (12.34 mg) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 24 hours. After the solvent was concentrated under reduced pressure, the residue was neutralized with acetic acid. The resulting insolubles were purified by suspension in methanol to give a light brown white target compound (9.5 g,
29%).
【００８６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＤＭＳＯ−ｄ６），１．４１（９Ｈ，ｓ），３．１
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．５
６−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．８０（１
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ３２９→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, DMSO-d6), 1.41 (9H, s), 3.1.
4 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.76 (2H,
t, J = 6.2 Hz), 4.74 (2H, s), 7.5
6-7.68 (1H, m), 7.68-7.80 (1
H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.98 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (FAB, m-NBA) m / z 329 → [M + H] +.
【００８７】実施例８ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−メトキシカル
ボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジンの合成 ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボン酸（５００ｍｇ，１．５２３ｍｍｏｌ）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、
炭酸カリウム（３１５．１ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、
及びヨウ化メチル（０．１３ｍｌ，２．０６ｍｍｏｌ）
を加え室温で終夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
１／１）で精製し茶色油状の目的化合物（４８７ｍｇ，
９３．４％）を得た。Example 8 2-t-butyloxycarbonyl-10-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
Synthesis of [1,6] -naphthyridine 2-t-butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-
10-carboxylic acid (500 mg, 1.523 mmol)
Is dissolved in N, N-dimethylformamide (3 ml),
Potassium carbonate (315.1 mg, 2.28 mmol),
And methyl iodide (0.13 ml, 2.06 mmol)
Was added and stirred at room temperature overnight. After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the organic layer under reduced pressure is subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate =
1/1) and purified as a brown oil (487 mg,
93.4%).
【００８８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．２４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．８０
（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．
６７−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８７（１
Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 1.50 ( 9H, s), 3.24
(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.84 (2H, t,
J = 6.2 Hz), 4.09 (3H, s), 4.80
(2H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.
67-7.77 (1H, m), 7.78-7.87 (1
H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【００８９】実施例９ １０−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン ２塩酸
塩の合成 実施例６と同様にして標記化合物を得た。Example 9 Synthesis of 10-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine dihydrochloride The title compound was obtained in the same manner as in Example 6.
【００９０】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ），３．７０−３．８７（４Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），４．２１（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，
ｓ），７．９２−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１２−
８．３２（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD), 3.70-3.87 (4H, com
plex), 4.21 (3H, s), 4.77 (2H,
s), 7.92-8.03 (1H, m), 8.12-
8.32 (3H, complex).
【００９１】実施例１０ １０−アミノ−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジンの合成 １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドン
（１．６９ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１．５
０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）と２−アミノベンゾニトリル
（１．０ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）を混ぜ、９０℃で１時
間反応させた。室温まで冷却すると固体になるので、ト
ルエンを加えて砕き、濾過する。この固体をクロロホル
ムに懸濁させ、濃アンモニア水を加えて撹拌する。クロ
ロホルム溶液をとり、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、目的化合物を得た（０．５４ｇ，１．８ｍｍｏｌ，
２１％）。Example 10 10-amino-2-t-butyloxycarbonyl-1,
2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6]-
Synthesis of naphthyridine 1-t-butyloxycarbonyl-4-piperidone (1.69 g, 8.46 mmol), zinc chloride (1.5
0 g, 11.0 mmol) and 2-aminobenzonitrile (1.0 g, 8.46 mmol) were reacted at 90 ° C. for 1 hour. When cooled to room temperature, it becomes a solid. Toluene is added, crushed, and filtered. This solid is suspended in chloroform, concentrated aqueous ammonia is added, and the mixture is stirred. The chloroform solution was taken, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain the desired compound (0.54 g, 1.8 mmol,
21%).
【００９２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3） １．５３ （９Ｈ），３．１０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），３．８０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），
４．５３ （２Ｈ，ｓ，），４．７０ （２Ｈ，ｂｒ．
ｓ．） ７．３５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６８
（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３００［Ｍ＋Ｈ］+ ５９９［２Ｍ＋Ｈ］+ 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3 ) 1.53 (9H), 3.10 (2H, t, J = 5.
9Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.8Hz),
4.53 (2H, s,), 4.70 (2H, br.
s. ) 7.35-7.50 (1H, m), 7.55-7.68
(1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3H
z), 7.91 (1H, d, J = 7.7 Hz) MS (FAB, m-NBA) m / z → 300 [M + H] + 599 [2M + H] +
【００９３】実施例１１ １０−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジン ３塩酸塩の合成 １０−アミノ−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジン（０．５３８ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をジ
オキサン（３ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で４Ｎ−塩化水素
/ ジオキサン（９ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。
反応液を濃縮し、目的化合物を得た（０．５８５ｇ，ｑ
ｕａｎｔ．）。Example 11 Synthesis of 10-amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine trihydrochloride 10-amino-2-t-butyloxycarbonyl-1,
2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6]-
Naphthyridine (0.538 g, 1.80 mmol) was suspended in dioxane (3 mL), and 4N-hydrogen chloride was added under ice cooling.
/ Dioxane (9 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
The reaction solution was concentrated to obtain the desired compound (0.585 g, q
ant. ).
【００９４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ，ＣＤ3） ３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７８
（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），７．６６−７．
７６（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（１Ｈ，ｍ），
７．９３−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４５
（１Ｈ，ｍ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→２００［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TMS, CD 3 ) 3.35-3.45 (2H, m), 3.62-3.78
(2H, m), 4.35 (2H, s), 7.66-7.
76 (1H, m), 7.85-7.87 (1H, m),
7.93-8.03 (1H, m), 8.37-8.45
(1H, m), MS (FAB, m-NBA) m / z → 200 [M + H] +.
【００９５】実施例１２ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−ヒドロキシメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジンの合成 ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボン酸メチルエステル（１．１４ｇ，３．０
５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下
水素化ホウ素ナトリウム（１３８．４ｍｇ，３．６６ｍ
ｍｏｌ）を加え、引き続き塩化カルシウム（３３８．５
ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液
を加え、室温で４時間、６０℃で３時間撹拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１
／１）で精製し黄色油状の目的化合物（４４２ｍｇ，４
６％）を得た。Example 12 2-t-butyloxycarbonyl-10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
Synthesis of [1,6] -naphthyridine 2-t-butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-
10-carboxylic acid methyl ester (1.14 g, 3.0
5mmol) was dissolved in ethanol (3ml) and sodium borohydride (138.4mg, 3.66m
mol), followed by calcium chloride (338.5).
mg, 3.05 mmol) in ethanol (3 ml) and stirred at room temperature for 4 hours and at 60 ° C. for 3 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by concentrating the organic layer under reduced pressure is subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1).
/ 1) and purified as a yellow oil (442 mg, 4 mg).
6%).
【００９６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．２１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．１３
（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．
６３−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９７−８．０５（１
Ｈ，ｍ），８．１４−８．２２（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ３１５→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 1.49 ( 9H, s), 3.21
(2H, t, J = 6.2 Hz), 3.81 (2H, t,
J = 6.2 Hz), 4.92 (2H, s), 5.13
(2H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.
63-7.73 (1H, m), 7.97-8.05 (1
H, m), 8.14-8.22 (1H, m). MS (FAB, m-NBA) m / z 315 → [M + H] +.
【００９７】実施例１３ １０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン ２ベンゼ
ンスルホン酸塩の合成 ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−ヒドロキシメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン（２０２ｍｇ，０．６４３ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（１．３ｍｌ）に溶解し、ベンゼ
ンスルホン酸１水和物（２２６．３ｍｇ，１．２８５ｍ
ｍｏｌ）を加え７０℃で３時間加熱還流した。室温まで
冷却後、反応液を減圧濃縮し茶色の目的化合物（３６
１．２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。Example 13 Synthesis of 10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine 2-benzenesulfonate 2-tert-butyloxycarbonyl-10-hydroxy Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] -Naphthyridine (202 mg, 0.643 m
mol) was dissolved in methanol (1.3 ml), and benzenesulfonic acid monohydrate (226.3 mg, 1.285 m
mol), and the mixture was heated and refluxed at 70 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give a brown target compound (36).
1.2 mg, quant. ) Got.
【００９８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3 ＯＤ），３．５８−３．８５（４Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，
ｓ），７．２４−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６４−
７．８０（４Ｈ，ｍ），７．９０−８．０１（１Ｈ，
ｍ），８．０９−８．１６（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ２１５→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD), 3.58-3.85 (4H, com
plex), 4.97 (2H, s), 5.22 (2H,
s), 7.24-7.45 (6H, m), 7.64-
7.80 (4H, m), 7.90-8.01 (1H,
m), 8.09-8.16 (2H, complex),
8.59 (1H, d, J = 8.6 Hz). MS (FAB, m-NBA) m / z 215 → [M + H] +.
【００９９】実施例１４ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−アセチルアミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジンの合成 ピリジン（１．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）に１０−アミ
ノ−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ン（０．７７ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物に無水酢酸（０．５３ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）を
加え、７．５時間還流した。次いで、水を加えクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下溶媒を溜去した。得られた残渣をシリ
カクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（０．５
ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，５７％）を得た。Example 14 2-t-butyloxycarbonyl-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
Synthesis of [1,6] -naphthyridine Pyridine (1.0 g, 12.7 mmol) was added to 10-amino-2-t-butyloxycarbonyl-1,2,3,4.
-Tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine (0.77 g, 2.59 mmol) was added. Acetic anhydride (0.53 g, 5.18 mmol) was added to the mixture, and the mixture was refluxed for 7.5 hours. Then, water was added and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica chromatography, and the target compound (0.5
g, 1.47 mmol, 57%).
【０１００】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3） １．４９（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．１
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．４
３−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７１（１
Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３４２［Ｍ＋Ｈ］+ . ６８３．６［２Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3 ) 1.49 (9H, s), 2.36 (3H, s), 3.1
6 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H,
t, J = 6.2 Hz), 4.67 (2H, s), 7.4
3-7.53 (1H, m), 7.60-7.71 (1
H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), MS (FAB, m-NBA) m / z → 342 [M + H] +. 683.6 [2M + H] +.
【０１０１】実施例１５ １０−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン ２塩酸塩の
合成 １０−メチルカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（０．５ｇ，１．４７
ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．５ｍＬ）、メタノール
（１ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で４Ｎ−塩化水素/ ジオキ
サン（７．３５ｍＬ）を加え室温で１．５時間撹拌し
た。反応液を濃縮し、目的化合物を得た（０．３６９
ｇ，ｑｕａｎｔ．）。Example 15 Synthesis of 10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine dihydrochloride 10-methylcarbonylamino-2-t-butyloxycarbonyl -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine (0.5 g, 1.47
(mmol) was suspended in dioxane (4.5 mL) and methanol (1 mL), and 4N-hydrogen chloride / dioxane (7.35 mL) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated to obtain the desired compound (0.369)
g, quant. ).
【０１０２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ） ２．４４（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．８７（４Ｈ，
ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．９３−８．０３（１
Ｈ，ｍ），８．１７−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．４５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→２４２［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD) 2.44 (3H, s), 3.68-3.87 (4H,
m), 4.47 (2H, s), 7.93-8.03 (1
H, m), 8.17-8.22 (2H, m), 8.45
(1H, d, J = 8.5 Hz) MS (FAB, m-NBA) m / z → 242 [M + H] +.
【０１０３】実施例１６ ２−ベンジル−１０−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合
成 酢酸（１０ｍＬ）に１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
４−ピペリドン（１．９３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、２
−アミノベンゾフェノン（２．０１ｇ，１０．２ｍｍｏ
ｌ）を懸濁し、硫酸（０．１ｍＬ）を加え、１２０℃で
１時間反応させた。反応液を冷アンモニア水にそそぎ、
析出した結晶を水で洗浄しエタノールから再結晶するこ
とにより目的化合物（２．６０ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）
を得た。Example 16 Synthesis of 2-benzyl-10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine 1-t-butyloxycarbonyl-acetic acid was added to acetic acid (10 mL).
4-piperidone (1.93 g, 10.2 mmol), 2
-Aminobenzophenone (2.01 g, 10.2 mmol
l) was suspended, sulfuric acid (0.1 mL) was added, and the mixture was reacted at 120 ° C for 1 hour. Pour the reaction solution into cold ammonia water,
The precipitated compound is washed with water and recrystallized from ethanol to give the desired compound (2.60 g, 7.43 mmol)
I got
【０１０４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3） ２．８４ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５６ （２Ｈ，
ｓ），３．６０ （２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３７
（１０Ｈ，ｍ）７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．
５７−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３５１［Ｍ＋Ｈ］+ 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3 ) 2.84 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.28
(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.0 Hz)
s), 3.60 (2H, s), 7.20-7.37.
(10H, m) 7.45-7.55 (2H, m), 7.
57-7.67 (1H, m), 8.03 (1H, d, J
= 8.4 Hz), MS (FAB, m-NBA) m / z → 351 [M + H] +
【０１０５】実施例１７ １０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 ２−ベンジル−１０−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン
（１．２５ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の酢酸（９ｍＬ）溶
液にパラジウムブラック（１２５ｍｇ）を加え、水素雰
囲気下で９時間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液
を減圧下で濃縮し、残渣に１Ｎ水酸下ナトリウムを加え
て塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した
後ジエチルエーテルで洗うことにより目的化合物（０．
４５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ，４９％）を得た。Example 17 Synthesis of 10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine 2-benzyl-10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro To a solution of -benzo [b] [1,6] -naphthyridine (1.25 g, 3.57 mmol) in acetic acid (9 mL) was added palladium black (125 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 9 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was basified by adding sodium hydroxide under 1N, and extracted with diethyl ether. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is concentrated under reduced pressure, and then washed with diethyl ether to obtain the desired compound (0.
45 g, 1.75 mmol, 49%).
【０１０６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3 ） ３．２０−３．３６ （４Ｈ，ｍ），３．８６ （２
Ｈ，ｓ），７．２１−７．２８ （３Ｈ，ｍ），７．３
３−７．３８ （２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６８
（１Ｈ，ｍ） ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→２６１［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3 ) 3.20-3.36 (4H, m), 3.86 (2
H, s), 7.21-7.28 (3H, m), 7.3.
3-7.38 (2H, m), 7.45-7.68
(1H, m) 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), MS (FAB, m-NBA) m / z → 261 [M + H] +.
【０１０７】実施例１８ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−メトキシカル
ボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボキサミド（０．５ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）
をナトリウム（０．０７８ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、メ
タノール（３１ｍＬ）溶液に加え、臭素（０．２４５
ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を２５℃をこえないように滴下
した。滴下終了後、昇温し、３０分間還流した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１）で精製する事により目的化合物（０．４６ｇ，１．
２８ｍｍｏｌ，８４％）を得た。Example 18 Synthesis of 2-tert-butyloxycarbonyl-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine 2-tert-butyloxycarbonyl -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-
10-carboxamide (0.5 g, 1.53 mmol)
Was added to a solution of sodium (0.078 g, 3.37 mmol) and methanol (31 mL), and bromine (0.245) was added.
g, 1.53 mmol) was added dropwise so as not to exceed 25 ° C. After the completion of the dropwise addition, the temperature was raised and the mixture was refluxed for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1).
The target compound (0.46 g, 1.
(28 mmol, 84%).
【０１０８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3） １．４９（９Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．８
５−７．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．４８−７．５
８（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７４（１Ｈ，ｍ），
７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３５８［Ｍ＋Ｈ］+ . ７１５［２Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3 ) 1.49 (9H, s), 3.23 (2H, t, J = 6.
1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.84 (2H,
t, J = 6.3 Hz), 4.75 (2H, s), 6.8
5-7.05 (1H, br.s.), 7.48-7.5
8 (1H, m), 7.63-7.74 (1H, m),
7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (1
H, d, J = 8.4 Hz) MS (FAB, m-NBA) m / z → 358 [M + H] + .715 [2M + H] +.
【０１０９】実施例１９ １０−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン
２塩酸塩の合成 実施例６と同様に目的化合物を得た。Example 19 10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine
Synthesis of dihydrochloride The target compound was obtained in the same manner as in Example 6.
【０１１０】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ） ３．６８−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，
ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），７．９０−８．０１（１
Ｈ，ｍ），８．１５−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．３７
−８．４５（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→２５８［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD) 3.68-3.87 (4H, m), 3.92 (3H,
s), 4.56 (2H, s), 7.90-8.01 (1
H, m), 8.15-8.20 (2H, m), 8.37
−8.45 (1H, m) MS (FAB, m-NBA) m / z → 258 [M + H] +.
【０１１１】実施例２０ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−Ｎ−メチルメ
トキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 水素化ナトリウム（０．０３８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）
をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に懸濁させ、２−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−１０−メトキシカルボニル
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン（０．２２５ｇ，０．６３ｍ
ｍｏｌ）を加える。３０分間撹拌後、ヨウ化メチル
（０．１４３ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧の濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル−メタノール＝１０：１０：１）で精製する事に
より目的化合物（０．１６４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，７
０％）を得た。Example 20 Synthesis of 2-tert-butyloxycarbonyl-10-N-methylmethoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine Sodium hydride ( 0.038 g, 0.95 mmol)
Is suspended in dimethylformamide (3 mL), and 2-t
-Butyloxycarbonyl-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] -Naphthyridine (0.225 g, 0.63 m
mol). After stirring for 30 minutes, methyl iodide (0.143 g, 1.01 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate-methanol = 10: 10: 1) to give the desired compound (0.164 g, 0.44 mmol, 7
0%).
【０１１２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3） １．５０（９Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，
ｓ），３．６５−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．４６−
４．９０（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．４９−７．６
０（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７９（２Ｈ，ｍ），
８．０２−８．１０（１Ｈ，ｍ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３５８［Ｍ＋Ｈ］+ . ７１５［２Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3 ) 1.50 (9H, s), 3.24 (2H, t, J = 6.
0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.61 (2H,
s), 3.65-4.14 (3H, m), 4.46-
4.90 (2H, complex), 7.49-7.6
0 (1H, m), 7.64-7.79 (2H, m),
8.02-8.10 (1H, m), MS (FAB, m-NBA) m / z → 358 [M + H] + .715 [2M + H] +.
【０１１３】実施例２１ Ｎ−メチル−１０−メトキシカルボニルアミノ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジン ２塩酸塩の合成 実施例６と同様に目的化合物を得た。Example 21 N-methyl-10-methoxycarbonylamino-1,
2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6]-
Synthesis of naphthyridine dihydrochloride The target compound was obtained in the same manner as in Example 6.
【０１１４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3 ＯＤ） ３．３５−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．９６
（７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．４５−４．７８（２
Ｈ，ｍ），７．９０−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０５
−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．３６−８．４５（１Ｈ，
ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→２７２［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD) 3.35-3.52 (3H, m), 3.64-3.96
(7H, complex), 4.45-4.78 (2
H, m), 7.90-8.02 (1H, m), 8.05.
−8.20 (2H, m), 8.36−8.45 (1H,
m) MS (FAB, m-NBA) m / z → 272 [M + H] +.
【０１１５】実施例２２ ２−ベンジル−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 アントラニル酸（９．６ｇ，７０ｍｍｏｌ）、１−ベン
ジル−４−ピペリドン（１３．２ｇ，７０ｍｍｏｌ）を
オキシ塩化燐（６５．２ｍｌ，７００ｍｍｏｌ）に懸濁
させ、４時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化燐を蒸留
により溜去し、濃縮残渣を氷冷下２８％アンモニア水に
注意深く加え、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル／メタノール＝３０／１０／１）で
精製し淡黄白色の目的化合物（１３ｇ，６０％）を得
た。Example 22 Synthesis of 2-benzyl-10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine Anthranilic acid (9.6 g, 70 mmol), 1-benzyl -4-Piperidone (13.2 g, 70 mmol) was suspended in phosphorus oxychloride (65.2 ml, 700 mmol) and heated under reflux for 4 hours. Excess phosphorus oxychloride was distilled off by distillation, and the concentrated residue was carefully added to 28% aqueous ammonia under ice-cooling, extracted with chloroform, and washed with water.
After drying over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by concentrating the organic layer under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate / methanol = 30/10/1) to obtain a pale yellowish target compound (13 g, 60%). ) Got.
【０１１６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８
２（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），７．２７−
７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．６１（１Ｈ，
ｍ），７．６４−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９６−
８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．２０（１Ｈ，
ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ３０９，３１１→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3 ), 2.90 (2H, t, J = 6.0H)
z), 3.24 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.8
2 (2H, s), 3.93 (2H, s), 7.27-
7.46 (5H, m), 7.50-7.61 (1H,
m), 7.64-7.74 (1H, m), 7.96-
8.03 (1H, m), 8.12-8.20 (1H,
m). MS (FAB, m-NBA) m / z 309, 311 → [M + H] +.
【０１１７】実施例２３ １０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 ２−ベンジル−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（１．
５４ｇ，５ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、氷冷下
１−クロロエチルクロロホルメート（０．８１ｍｌ，
７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
液を濃縮して得られる残渣にメタノール（２０ｍｌ）を
加え８０℃で１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、１
Ｎ−水酸化カリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後有機層を減圧濃縮して
得られる残渣をジエチルエーテル／ヘキサンで懸濁精製
して淡黄白色の目的化合物（６５６．４ｍｇ，６０％）
を得た。Example 23 Synthesis of 10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine 2-benzyl-10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro -Benzo [b] [1,6] -naphthyridine (1.
54 g, 5 mmol) was dissolved in methylene chloride, and 1-chloroethyl chloroformate (0.81 ml,
(7.5 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. Methanol (20 ml) was added to the residue obtained by concentrating the reaction solution, and the mixture was heated under reflux at 80 ° C. for 1 hour. Concentrate the reaction solution and add 1
An aqueous solution of N-potassium hydroxide was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. After drying over anhydrous sodium sulfate, the organic layer is concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is purified by suspension in diethyl ether / hexane to give a pale yellow-white target compound (656.4 mg, 60%).
I got
【０１１８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ），
３．２３−３．３３（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，
ｓ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６３−
７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０２（１Ｈ，
ｍ），８．１１−８．１８（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ２１９，２２１→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 3.08-3.18 ( 2H, m),
3.23-3.33 (2H, m), 4.23 (2H,
s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.63-
7.73 (1H, m), 7.95-8.02 (1H,
m), 8.11-8.18 (1H, m). MS (FAB, m-NBA) m / z 219,221 → [M + H] +.
【０１１９】実施例２４ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 （−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタナール（６７５
ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に
２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン（５４５ｍｇ，２．９ｍ
ｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した後、シアノ水素化ほう
素ナトリウム（３８３ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を加え、終夜撹拌した。１
Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、蒸留
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。有機溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝１００：１→３０：１）で精製し、目的化合物
（２０４ｍｇ，２０％）を得た。Example 24 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl]-
Synthesis of 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine (-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-
3- (3,4-dichlorophenyl) butanal (675
mg, 1.9 mmol) in a solution of methanol (6 ml) in 2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine (545 mg, 2.9 m).
mol), and the mixture was stirred for 3 hours. Then, a solution of sodium cyanoborohydride (383 mg, 6.1 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml) was added, and the mixture was stirred overnight. 1
N sodium hydroxide was added, extracted with ethyl acetate, washed with distilled water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the organic solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 1 → 30: 1) to obtain the desired compound (204 mg, 20%).
【０１２０】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ33 ），１．４−４．２（２２Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），６．７−７．５（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５２２，５２４→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3 3), 1.4-4.2 (22H, com
plex), 6.7-7.5 (9H, complete
x). MS (FAB, m-NBA) m / z 522, 524 → [M + H] +.
【０１２１】実施例２５ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩の合成 フマル酸（４５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール
（０．５ｍｌ）に溶解し、２−［（−）−４−（Ｎ−ベ
ンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，
９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン（２０４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１
ｍｌ）溶液を加えた。１時間後、反応溶液を減圧下濃縮
し、クロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶し、目
的化合物（８７ｍｇ，３５％）を得た。Example 25 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl]-
Synthesis of 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine fumarate fumaric acid (45 mg, 0.39 mmol) in ethanol (0.5 ml) Upon dissolution and 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6,7,8,
9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine (204 mg, 0.39 mmol) in ethanol (1
ml) solution was added. One hour later, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and recrystallized from chloroform-diethyl ether to obtain the desired compound (87 mg, 35%).
【０１２２】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），１．７−４．２（２２Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ），６．６８（２Ｈ，ｓ），６．９−７．７（８
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５２２，５２４，５２６→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 1.7-4.2 ( 22H, comp
lex), 6.68 (2H, s), 6.9-7.7 (8
H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z 522, 524, 526 → [M + H] +.
【０１２３】実施例２６ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メチルカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 １０−メチルカルボニルアミノ−１，２，３，４−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（０．２８１ｇ，
１．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ），
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に（−）−４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチルベンゼンスルホネート
（０．５７ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（０．１３ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間
撹拌後、７０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧の濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）で
精製する事により目的化合物（０．３９３ｇ，０．６８
３ｍｍｏｌ，５９％）を得た。Example 26 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
Synthesis of 0-methylcarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine 10-methylcarbonylamino-1,2,3,4-benzo [b] [1,6 ] -Naphthyridine (0.281 g,
1.16 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL),
(-)-4- in dimethyl sulfoxide (1 mL) solution
(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4
-Dichlorophenyl) butylbenzenesulfonate (0.57 g, 1.16 mmol) and triethylamine (0.13 g, 1.28 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then at 70 ° C for 4 hours. Add water to the reaction solution,
The mixture was extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol = 30: 1) to obtain the desired compound (0.393 g, 0.1. 68
(3 mmol, 59%).
【０１２４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3 ） １．２０−４．１０（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７０−７．９０（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．９９
（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．），８．１２（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ．）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５７５，５７７ ［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3) 1.20-4.10 (19H, complex), 6.
70-7.90 (10H, complex), 7.99
(1H, br.d.), 8.12 (1H, br.d.).
s. ), MS (FAB, m-NBA) m / z → 575,577 [M + H] +.
【０１２５】実施例２７ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メチルカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル
酸塩の合成 フマル酸（０．０６７ｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）をエタ
ノール（１ｍＬ）に溶解し、２−［（−）−４−（Ｎ−
ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−１０−メチルカルボニルアミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン（０．３３０ｇ，０．５７４ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に加えた。１時間
後、反応溶液を減圧下濃縮し、目的化合物（０．２６７
ｇ）を得た。Example 27 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
Synthesis of 0-methylcarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine fumarate Fumaric acid (0.067 g, 0.574 mmol) was dissolved in ethanol (1 mL). , 2-[(-)-4- (N-
Benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-methylcarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine (0.330 g, 0.574 m
mol) in ethanol (2 mL). One hour later, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound (0.267).
g) was obtained.
【０１２６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3 ＯＤ） ２．０２−４．０６（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７２（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．２３（２Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），７．２８−７．８２（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），７．８７−８．０５（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５７５，５７７ ［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD3 OD) 2.02-4.06 (19H, complex), 6.
72 (2H, s), 6.92-7.23 (2H, com
plex), 7.28-7.82 (8H, complete
x), 7.87-8.05 (2H, complex), MS (FAB, m-NBA) m / z → 575,577 [M + H] +.
【０１２７】実施例２８ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−カルボキサミドの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。Example 28 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl]-
1,2,3,4-tetrahydro-benzo- [b] [1,
6] Synthesis of naphthyridine-10-carboxamide The title compound was obtained in the same manner as in Example 26.
【０１２８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），１．２１−４．１０（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．２７−７．５８（１１Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５６１，５６３→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 1.21-4.10 ( 16H, co
plex), 6.27-7.58 (11H, comp
lex), 7.66 (1H, brs), 7.83 (1
H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J =
8.4 Hz). MS (FAB, m-NBA) m / z 561,563 → [M + H] +.
【０１２９】実施例２９ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド フマル酸塩
の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。Example 29 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl]-
1,2,3,4-tetrahydro-benzo- [b] [1,
6] Synthesis of naphthyridine-10-carboxamide fumarate The title compound was obtained in the same manner as in Example 27.
【０１３０】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ），１．２８−４．１８（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７１（２Ｈ，ｓ），６．７１−８．
０２（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５６１，５６３→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD), 1.28-4.18 (16H, co
plex), 6.71 (2H, s), 6.71-8.
02 (12H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z 561,563 → [M + H] +.
【０１３１】実施例３０ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。Example 30 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
Synthesis of 0-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo- [b] [1,6] naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 26.
【０１３２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），１．６０−４．０１（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．７２−８．
０８（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５７６，５７８→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 1.60-4.01 ( 16H, co
plex), 4.06 (3H, s), 6.72-8.
08 (12H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z 576,578 → [M + H] +.
【０１３３】実施例３１ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸
塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。Example 31 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
Synthesis of 0-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo- [b] [1,6] naphthyridine fumarate The title compound was obtained in the same manner as in Example 27.
【０１３４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3 ＯＤ），１．６０−４．２０（１９Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．８５−８．
０５（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５７６，５７８→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD), 1.60-4.20 (19H, co
plex), 6.72 (2H, s), 6.85-8.
05 (12H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z 576,578 → [M + H] +.
【０１３５】実施例３２ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−カルボン酸の合成 ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−カルボン酸メチルエステル
（１６６．６ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）をメタノール
（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液を加え、室温で２時間、７０℃で３時間撹拌した。
室温まで放冷した後、２Ｍ−蓚酸水溶液を加え、塩化メ
チレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後有機層
を減圧濃縮し、黄色固体の目的化合物（９７ｍｇ，５
８．４％）を得た。Example 32 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl]-
1,2,3,4-tetrahydro-benzo- [b] [1,
6] Synthesis of naphthyridine-10-carboxylic acid 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl]-
1,2,3,4-tetrahydro-benzo- [b] [1,
6] Naphthyridine-10-carboxylic acid methyl ester (166.6 mg, 0.289 mmol) was dissolved in methanol (5 ml), a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added under ice-cooling, and the mixture was added at room temperature for 2 hours and at 70 ° C. for 3 hours. Stirred.
After cooling to room temperature, 2M-oxalic acid aqueous solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. After drying over anhydrous sodium sulfate, the organic layer was concentrated under reduced pressure to give the target compound as a yellow solid (97 mg, 5 mg).
8.4%).
【０１３６】ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５６２，５６４→［Ｍ＋Ｈ］+ ．MS (FAB, m-NBA) m / z 562,564 → [M + H] +.
【０１３７】実施例３３ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−カルボン酸 フマル酸塩の合
成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。Example 33 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl]-
1,2,3,4-tetrahydro-benzo- [b] [1,
6] Synthesis of naphthyridine-10-carboxylic acid fumarate The title compound was obtained in the same manner as in Example 27.
【０１３８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ），１．８０−４．６０（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７５（２Ｈ，ｓ），６．７０−８．
１０（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６２，５６４，５６６→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD), 1.80-4.60 (16H, co
plex), 6.75 (2H, s), 6.70-8.
10 (12H, complex). MS (ESI) m / z 562, 564, 566 → [M + H] +.
【０１３９】実施例３４ １０−アミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。Example 34 10-amino-2-[(-)-4- (N-benzoyl-
Synthesis of N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine The title compound was prepared in the same manner as in Example 26. Obtained.
【０１４０】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3） １．２５−４．１０（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．
５８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．０８−７．５０（９
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．５０−７．０９（２Ｈ，
ｍ），７．８６−８．０４（１Ｈ，ｍ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５３３，５３５ ［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3) 1.25-4.10 (16H , complex), 4.
58 (2H, br.s.), 7.08-7.50 (9
H, complex), 7.50-7.09 (2H,
m), 7.86-8.04 (1H, m), MS (FAB, m-NBA) m / z → 533,535 [M + H] +.
【０１４１】実施例３５ １０−アミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。Example 35 10-amino-2-[(-)-4- (N-benzoyl-
Synthesis of N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine fumarate In the same manner as in Example 27 The title compound was obtained.
【０１４２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ） １．７０−３．８９（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７１（２Ｈ，ｓ），６．９１−７．２０（２Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），７．３５−７．８０（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３４（１
Ｈ，ｂｒ．ｄ．） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５３３，５３５ ［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD) 1.70-3.89 (16H, complex), 6.
71 (2H, s), 6.91-7.20 (2H, com
plex), 7.35-7.80 (8H, complete
x), 7.82-7.88 (1H, m), 8.34 (1
H, br. d. ) MS (FAB, m-NBA) m / z → 533,535 [M + H] +.
【０１４３】実施例３６ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６同様にして標記化合物を得た。Example 36 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
Synthesis of 0-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo- [b] [1,6] naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 26.
【０１４４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），１．２５−４．２８（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７１−７．
７５（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）．７．９９（１Ｈ，ｂ
ｒｄ）８．１７（１Ｈ，ｂｒｄ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４８，５５０，５５２→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 1.25-4.28 ( 16H, co
plex), 5.03 (2H, s), 6.71-7.
75 (10H, complex). 7.99 (1H, b
rd) 8.17 (1H, brd). MS (ESI) m / z 548, 550, 552 → [M + H] +.
【０１４５】実施例３７ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩
の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。Example 37 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
Synthesis of 0-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo- [b] [1,6] naphthyridine fumarate The title compound was obtained in the same manner as in Example 27.
【０１４６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ），１．７０−５．１２（１９Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．
９０（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）．７．９５（１Ｈ，ｂ
ｒｄ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｄ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５４８，５５０→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD), 1.70-5.12 (19H, co
plex), 6.72 (2H, s), 6.80-7.
90 (10H, complex). 7.95 (1H, b
rd), 8.27 (1H, brd). MS (FAB, m-NBA) m / z 548, 550 → [M + H] +.
【０１４７】実施例３８ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成実施例２６と同様
にして標記化合物を得た。Example 38 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
Synthesis of 0-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 26.
【０１４８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3） １．５９−３．９５（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
６０−７．６９（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０３
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５９４，５９６ ［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3) 1.59-3.95 (16H , complex), 6.
60-7.69 (16H, complex), 8.03
(1H, br.s.) MS (FAB, m-NBA) m / z → 594,596 [M + H] +.
【０１４９】実施例３９ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。Example 39 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
Synthesis of 0-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine fumarate The title compound was obtained in the same manner as in Example 27.
【０１５０】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ） １．５０−３．８５（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７１（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．７８（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５９４，５９６［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD) 1.50-3.85 (16H, complex);
71 (2H, s), 6.80-7.78 (16H, co
plex), 7.99 (1H, br.d.) MS (FAB, m-NBA) m / z → 594,596 [M + H] +.
【０１５１】実施例４０ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様に標記化合物を得た。Example 40 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
Synthesis of 0-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 26.
【０１５２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3） １．１８−３．８３（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７２−７．７３（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．８６
（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．），８．００（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５９１，５９３ ［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3) 1.18-3.83 (19H , complex), 6.
72-7.73 (10H, complex), 7.86
(1H, br.d.), 8.00 (1H, br.d.) MS (FAB, m-NBA) m / z → 591,593 [M + H] +.
【０１５３】実施例４１ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマ
ル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。Example 41 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
Synthesis of 0-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine fumarate The title compound was obtained in the same manner as in Example 27.
【０１５４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ） ０．８４−４．１７（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７２（２Ｈ，ｓ），６．９３−８．０８（１２Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５９１，５９３［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD) 0.84-4.17 ( 19H, complex), 6.
72 (2H, s), 6.93-8.08 (12H, co
plex), MS (FAB, m-NBA) m / z → 591,593 [M + H] +.
【０１５５】実施例４２ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。Example 42 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
0- (N-methyl-N-methoxycarbonyl) amino-
1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,
6] Synthesis of naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 26.
【０１５６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3） １．６５−３．９０（２２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．
０５−７．６７（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０４
（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→６０５，６０７ ［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3) 1.65-3.90 (22H , complex), 7.
05-7.67 (11H, complex), 8.04
(1H, br.d.), MS (FAB, m-NBA) m / z → 605,607 [M + H] +.
【０１５７】実施例４３ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジンフマル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。Example 43 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
0- (N-methyl-N-methoxycarbonyl) amino-
1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,
6] Synthesis of naphthyridine fumarate The title compound was obtained in the same manner as in Example 27.
【０１５８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ） ０．８２−３．８８（２２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７４（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．８６（１１Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→６０５，６０７［Ｍ＋Ｈ］+ . 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD) 0.82-3.88 (22H, complex);
74 (2H, s), 6.96-7.86 (11H, co
plex), 8.02 (1H, br.d.) MS (FAB, m-NBA) m / z → 605, 607 [M + H] +.
【０１５９】実施例４４ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−
［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。Example 44 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
0-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo-
[B] Synthesis of [1,6] naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 26.
【０１６０】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），１．６０−４．１０（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７２−７．５０（８Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）．７．５５−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６５−
７．８０（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４
Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５５２，５５４，５５６→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 1.60-4.10 ( 16H, co
plex), 6.72-7.50 (8H, compl
ex). 7.55-7.64 (1H, m), 7.65-
7.80 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.
0 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.2, 8.4)
Hz). MS (FAB, m-NBA) m / z 552, 554, 556 → [M + H] +.
【０１６１】実施例４５ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−
［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。Example 45 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1
0-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo-
[B] Synthesis of [1,6] naphthyridine fumarate The title compound was obtained in the same manner as in Example 27.
【０１６２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ），１．５０−４．１２（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７３（２Ｈ，ｓ），６．８０−８．
３５（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５５２，５５４，５５６→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD), 1.50-4.12 (16H, co
plex), 6.73 (2H, s), 6.80-8.
35 (12H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z 552, 554, 556 → [M + H] +.
【０１６３】実施例４６ １０−ベンゾイルアミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベ
ンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。Example 46 10-benzoylamino-2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4 Synthesis of -tetrahydro-benzo- [b] [1,6] naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 26.
【０１６４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3），１．４０−４．１０（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．６８−８．６０（１８Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ６３７，６３９→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 1.40-4.10 ( 16H, co
plex), 6.68-8.60 (18H, comp
lex). MS (FAB, m-NBA) m / z 637, 639 → [M + H] +.
【０１６５】実施例４７ １０−ベンゾイルアミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベ
ンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩
の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。Example 47 10-benzoylamino-2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4 Synthesis of -tetrahydro-benzo- [b] [1,6] naphthyridine fumarate The title compound was obtained in the same manner as in Example 27.
【０１６６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3ＯＤ），１．５０−４．１０（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７１（２Ｈ，ｓ），６．８０−８．
１８（１７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ６３７，６３９→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD 3 OD), 1.50-4.10 (16H, co
plex), 6.71 (2H, s), 6.80-8.
18 (17H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z 637, 639 → [M + H] +.
【０１６７】実施例４８ １０−アセチルアミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジ
ンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。Example 48 10-acetylamino-2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4 , 6,7,8,9
Synthesis of -octahydro-benzo- [b] [1,6] naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 26.
【０１６８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3 ），１．６０−４．１５（２７Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７０−７．５０（９Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５７９，５８１→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl 3), 1.60-4.15 ( 27H, co
plex), 6.70-7.50 (9H, compl
ex). MS (FAB, m-NBA) m / z 579, 581 → [M + H] +.
【０１６９】実施例４９ １０−アセチルアミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン フマル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。Example 49 10-Acetylamino-2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4 , 6,7,8,9
Synthesis of -octahydro-benzo- [b] [1,6] naphthyridine fumarate The title compound was obtained in the same manner as in Example 27.
【０１７０】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3 ＯＤ），１．６５−２．００（４Ｈ，ｍ），
２．０２−４．００（２３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
６７（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．６０（８Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５７９，５８１→［Ｍ＋Ｈ］+ ． 1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD3 OD), 1.65-2.00 (4H, m),
2.02-4.00 (23H, complex), 6.
67 (2H, s), 6.90-7.60 (8H, com
plex). MS (FAB, m-NBA) m / z 579, 581 → [M + H] +.
【０１７１】実施例５０ 製剤例（注射剤） 本化合物３０重量部、食塩１８重量部（グルコース１０
０重量部）に精製水を加え全量を２０００重量部として
これを溶解後、ミリポアフィルタ−ＧＳタイプ（登録商
標）を用いて除菌ろ過した。このろ液２ｇをバイアル瓶
に分注、打栓、巻締し、３０ｍｇの本化合物を含む注射
剤を得た。Example 50 Formulation Example (Injection) 30 parts by weight of the present compound, 18 parts by weight of sodium chloride (glucose 10
(0 parts by weight) to which purified water was added to make the total amount 2000 parts by weight, which was dissolved, and then sterilized and filtered using a Millipore filter-GS type (registered trademark). 2 g of the filtrate was dispensed into a vial, stoppered and closed to obtain an injection containing 30 mg of the present compound.
【０１７２】実施例５１ 製剤例（錠剤） 本化合物を１０重量部、馬れいしょでんぷん３０重量
部、結晶乳糖１５０重量部、結晶セルロース１０８重量
部及びステアリン酸マグネシウム２重量部をＶ型混合機
で混合し、１錠６０ｍｇで打錠し、１ 錠あたり２ｍｇ
の本化合物を含有する錠剤とした。Example 51 Formulation Example (Tablet) 10 parts by weight of the present compound, 30 parts by weight of potato starch, 150 parts by weight of crystalline lactose, 108 parts by weight of crystalline cellulose and 2 parts by weight of magnesium stearate were mixed by a V-type mixer. Tablets at 60mg / tablet, 2mg / tablet
Of the present compound.
【０１７３】以下に試験例を挙げて、本化合物の生理活
性について具体的に説明する。 試験例１ ＮＫ−２受容体結合試験 フィッシャー系雄性ラットより摘出した十二指腸をサッ
カロース（１００ｍｇ／ｍｌ）とエチレンジアミン四酢
酸（１ｍＭ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）中でホモジナイズし、得られたホモジネートを
４８，０００ｇ及び４℃で２０分間遠沈した。得られた
ペレットを１０容量のＫＣｌ（３００ｍＭ）及びエチレ
ンジアミン四酢酸（１０ｍＭ）を含む５０ｍＭトリス塩
酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した後、得られた膜
標品を１０容量の５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）に懸濁して、用時まで−８０℃で保存した。膜標品
（２０ｍｇ／ｍｌ）をウシ血清アルブミン（１０ｍｇ／
ｍｌ）、バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ）、ロイペプシ
ン（４μｇ／ｍｌ）、キモスタチン（５０μｇ／ｍ
ｌ）、アンチパイン（１ｘ１０-4Ｍ）およびＭｎＣｌ2
（１ｍＭ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）中にて、薬物もしくはその溶媒共存下で放射性リガ
ンドである125 Ｉ−ニューロキニンＡ（１ｘ１０-9Ｍ）
と室温で９０分間インキュベートした。反応液をポリエ
チレンイミン（０．１％）で前処理したＧＥ／Ｂフィル
ターを用いて吸引濾過し、さらに、ＭｎＣｌ2 （１ｍ
Ｍ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）３
ｍｌで洗浄した後、フィルター中の放射活性をガンマー
カウンターにより測定した。なお、Ｎｌｅ10ニューロキ
ニンＡ（４−１０）（３ｘ１０-6Ｍ）存在下における放
射活性を非特異的結合とし、薬物による特異的結合の抑
制率を溶媒の場合をコントロールとして求め、直線回帰
により薬物の５０％抑制濃度（ＩＣ50）を求めた。結果
を表１に示した。The physiological activity of the present compound will be specifically described below with reference to Test Examples. Test Example 1 NK-2 Receptor Binding Test Duodenum extirpated from a male Fischer rat was subjected to a 50 mM Tris-HCl buffer (pH) containing saccharose (100 mg / ml) and ethylenediaminetetraacetic acid (1 mM).
The resulting homogenate was centrifuged at 48,000 g and 4 ° C. for 20 minutes. The obtained pellet was washed three times with 50 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 10 volumes of KCl (300 mM) and ethylenediaminetetraacetic acid (10 mM), and the obtained membrane sample was washed with 10 volumes of 50 mM Tris. Hydrochloric acid buffer (pH 7.
4) and stored at -80 ° C until use. The membrane sample (20 mg / ml) was added to bovine serum albumin (10 mg / ml).
ml), bacitracin (40 μg / ml), leupepsin (4 μg / ml), chymostatin (50 μg / m
l), antipine (1 × 10 -4 M) and MnCl2
(1 mM) in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.
In 4), 125 I-neurokinin A (1 × 10 −9 M) as a radioligand in the presence of a drug or its solvent
And incubated at room temperature for 90 minutes. The reaction solution was subjected to suction filtration using a GE / B filter pretreated with polyethyleneimine (0.1%).
M) containing 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) 3
After washing with ml, the radioactivity in the filter was measured by a gamma counter. The radioactivity in the presence of Nle10 neurokinin A (4-10) (3 × 10 −6 M) was defined as non-specific binding, the inhibition rate of specific binding by the drug was determined using the solvent as a control, and the regression of the drug was determined by linear regression. The 50% inhibitory concentration (IC50) was determined. The results are shown in Table 1.
【０１７４】[0174]
【表１】 薬物の放射性ニューロキニンＡの結合に対す
るＩＣ50 化合物 ＩＣ50（Ｍ） 実施例２５の化合物 ５．６ ｘ １０-8 実施例２９の化合物 ５．９ ｘ １０-8 実施例３１の化合物 ９．６ ｘ １０-8 実施例３３の化合物 ９．４ ｘ １０-8 実施例３７の化合物 ９．０ ｘ １０-8 実施例２７化合物 １．８ ｘ １０-8 実施例３９の化合物 ７．０ ｘ １０-8 実施例４１の化合物 ３．０ ｘ １０-8 実施例４３の化合物 ６．６ ｘ １０-8Table 1 IC50 Compounds for Drug Binding of Radioneurokinin A IC50 (M) Compound of Example 25 5.6 x 10-8 Compound of Example 29 5.9 x 10-8 Compound of Example 31 6 × 10−8 Compound of Example 33 9.4 × 10−8 Compound of Example 37 9.0 × 10−8 Compound of Example 27 1.8 × 10−8 Compound of Example 39 7.0 × 10 -8 Compound of Example 41 3.0 x 10-8 Compound of Example 43 6.6 x 10-8
【０１７５】表１から明らかなように本発明による化合
物は、ニューロキニンＡのＮＫ−２受容体への結合を極
めて低い濃度で抑制し、ＮＫ−２受容体への内因性刺激
物質結合の強力な抑制作用を有することが判明した。As is evident from Table 1, the compounds according to the invention inhibit the binding of neurokinin A to the NK-2 receptor at very low concentrations, and potently bind endogenous stimulants to the NK-2 receptor. It has been found that it has a significant inhibitory action.
【０１７６】試験例 ２ ＮＫ−２受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲及び脱血により
致死させ、気管を摘出した。その気管の切片５個を連結
した標本を作製し、９５％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2 の混合ガス
を通気させた３７℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
液を含む内容積１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力
０．５ｇ重で懸垂した。なお、内因性のプロスタグラン
ディンの関与を除くためにインドメタシン（５×１０-6
Ｍ）を含むｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用い
た。メサコリンにより各々の標本の最大収縮を確認後、
薬物もしくはその溶媒を加え１１０分間インキュベート
し、ニューロキニンＡ（１×１０-9Ｍ）を作用させた。
なお、ニューロキニンＡの分解を抑制するためにフォス
フォラミドン（１×１０-5Ｍ）を、ＮＫ−１受容体の関
与を除くために（±）ＣＰ−９６３４５（３×１０-7
Ｍ）を、各々ニューロキニンＡ添加３０分及び２０分前
に添加した。ニューロキニンＡによる収縮は、各々の標
本の最大収縮に対する割合として換算後、溶媒を加えた
標本の収縮高をコントロールとして薬物による抑制率を
求めた。結果を表２に示した。Test Example 2 NK-2 Receptor Antagonism Male Hartley guinea pigs were killed by bruising the head and exsanguinating blood, and the trachea was removed. A specimen in which five sections of the trachea were connected was prepared, and a Krebs-Henseleit at 37 ° C. in which a gas mixture of 95% O 2 + 5% CO 2 was passed.
The suspension was suspended under a tension of 0.5 g into a magunus tank having an internal volume of 15 ml containing the liquid. In order to exclude the involvement of endogenous prostaglandin, indomethacin (5 × 10 -6
A krebs-henseleit solution containing M) was used. After confirming the maximum contraction of each specimen with Methacholine,
The drug or its solvent was added and incubated for 110 minutes to allow neurokinin A (1 × 10 −9 M) to act.
Phosphoramidon (1 × 10 −5 M) was used to suppress the degradation of neurokinin A, and (±) CP-96345 (3 × 10 −7) was used to exclude the involvement of the NK-1 receptor.
M) was added 30 minutes and 20 minutes before neurokinin A addition, respectively. The contraction due to neurokinin A was converted as a ratio to the maximum contraction of each sample, and the inhibition rate of the drug was determined using the contraction height of the sample to which the solvent was added as a control. The results are shown in Table 2.
【０１７７】[0177]
【表２】 表２ 薬物によるニューロキニンＡによる収縮の抑制 化合物 濃度（Ｍ） 抑制率（％） 実施例２５の化合物 ５×１０-9 ８９．１TABLE 2 Inhibition of contraction by neurokinin A by drug Compound concentration (M) Inhibition rate (%) Compound of Example 25 5 × 10 −9 89.1
【０１７８】表２から明らかなように本発明による化合
物は、極めて低い濃度で強いニューロキニンＡによる収
縮の抑制作用を示し、本化合物が極めて強力なＮＫ−２
受容体拮抗作用を有することが判明した。As is clear from Table 2, the compound according to the present invention shows a strong inhibitory action on contraction by neurokinin A at a very low concentration.
It was found to have receptor antagonism.
【０１７９】試験例 ３ ＮＫ−１受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲及び脱血により
致死させ、回腸を摘出した。長さ約３ｃｍの標本を作製
し、９５％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2 の混合ガスを通気させた３
７℃のｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を含む内容積
１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力０．５ｇ重で懸垂
した。なお、内因性のアセチルコリン及びプロスタグラ
ンディンの関与を除くために、アトロピン（１×１０-6
Ｍ）及びインドメタシン（５×１０-6Ｍ）を含むｋｒｅ
ｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用いた。ＮＫ１受容体の
特異的刺激薬であるメチルサブスタンスＰ（１×１０-9
Ｍ）を４０分間隔で繰り返し作用させた。メチルサブス
タンスＰによる収縮高が一定した後、種々の濃度の薬物
を加え３５分間インキュベートし、再度メチルサブスタ
ンスＰを作用させた。薬物を加える直前の収縮高をコン
トロールし、薬物による抑制率を求め、直線回帰により
薬物の５０％抑制濃度（ＩＣ50）を求めた。Test Example 3 NK-1 Receptor Antagonism Male Hartley guinea pigs were killed by head bruising and blood removal, and the ileum was removed. A specimen about 3 cm in length was prepared, and a mixed gas of 95% O2 + 5% CO2 was passed through the specimen.
The suspension was suspended at a tension of 0.5 g in a 15-ml magunus tank containing a krebs-henseleit solution at 7 ° C. In order to exclude the involvement of endogenous acetylcholine and prostaglandin, atropine (1 × 10 −6) was used.
M) and cre containing indomethacin (5 × 10 -6 M)
The bs-henseleit solution was used. Methylsubstance P (1 × 10 -9) which is a specific stimulant of the NK1 receptor
M) was applied repeatedly at intervals of 40 minutes. After the contraction height due to methyl substance P became constant, various concentrations of drugs were added, incubated for 35 minutes, and methyl substance P was allowed to act again. The contraction height immediately before the addition of the drug was controlled, the inhibition rate by the drug was determined, and the 50% inhibitory concentration (IC50) of the drug was determined by linear regression.
【０１８０】[0180]
【表３】 表３ 薬物のメチルサブスタンスＰによる収縮に対するＩＣ50 化合物 ＩＣ50（Ｍ） 実施例２５の化合物 ４．７×１０-7Table 3 IC50 compound against contraction of drug by methyl substance P IC50 (M) Compound of Example 25 4.7 × 10 -7
【０１８１】表３から明らかなように本発明による化合
物は、ＮＫ−２受容体拮抗作用に併せてＮＫ−１受容体
拮抗作用も有することが判明した。As is clear from Table 3, the compounds according to the present invention were found to have NK-1 receptor antagonism in addition to NK-2 receptor antagonism.
【０１８２】試験例 ４ ＮＫ−３受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲及び脱血により
致死させ、回腸を摘出した。長さ約３ｃｍの標本を作製
し、９５％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2 の混合ガスを通気させた３
７Ｃのｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を含む内容積
１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力０．５ｇ重で懸垂
した。なお、内因性のアセチルコリン及びプロスタグラ
ンディンの関与を除くために、アトロピン（１×１０-6
Ｍ）及びインドメタシン（５×１０-6Ｍ）を含むｋｒｅ
ｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用いた。ＮＫ３受容体の
特異的刺激薬であるセンクタイド（１×１０-9Ｍ）を５
０分間隔で繰り返し作用させた。センクタイドによる収
縮高が一定した後、種々の濃度の薬物を加え３５分間イ
ンキュベートし、再度センクタイドを作用させた。薬物
を加える直前の収縮高をコントロールとし、薬物による
抑制率を求め、直線回帰により薬物の５０％抑制濃度
（ＩＣ50）を求めた。結果を表４に示した。Test Example 4 NK-3 Receptor Antagonism Male Hartley guinea pigs were killed by head bruising and blood removal, and the ileum was removed. A specimen about 3 cm in length was prepared, and a mixed gas of 95% O2 + 5% CO2 was passed through the specimen.
The suspension was suspended at a tension of 0.5 g in a 15-ml internal volume magunus tank containing a 7C krebs-henseleit solution. In order to exclude the involvement of endogenous acetylcholine and prostaglandin, atropine (1 × 10 −6) was used.
M) and cre containing indomethacin (5 × 10 -6 M)
The bs-henseleit solution was used. Sectactide (1 × 10 −9 M), a specific stimulant of NK3 receptor, was added to 5
The action was repeated at 0 minute intervals. After the contraction height by senktide was constant, various concentrations of drugs were added and incubated for 35 minutes to react senktide again. Using the height of contraction immediately before the addition of the drug as a control, the inhibition rate by the drug was determined, and the 50% inhibitory concentration (IC50) of the drug was determined by linear regression. The results are shown in Table 4.
【０１８３】[0183]
【表４】 [Table 4]
【０１８４】表４から明らかなように本発明による化合
物は、ＮＫ−３受容体拮抗作用も有することが判明し
た。As is clear from Table 4, the compounds according to the present invention were found to also have NK-3 receptor antagonism.
【０１８５】試験例 ５ 気道狭窄抑制作用 無処置ハートレー系雄性モルモット及び１４〜２１日前
にオブアルブミン３００ｍｇ／ｋｇの皮下投与により能
動感作したハートレー系雄性モルモットを用いた。ペン
トバルビタールでモルモットを麻酔し気管内にチューブ
を挿管して、人工呼吸器により１０ｍｌ／ｋｇ、６０回
／分で陽圧呼吸させた。気管内チューブの側圧を気道狭
窄の指標として測定した。サクシニルコリン投与により
自発呼吸は抑制した。無処置モルモットにはＮＫ２受容
体特異的刺激薬であるＮｌｅ10ニューロキニンＡ（４−
１０）２ｎｍｏｌ／ｋｇを１０分間隔で繰り返し静脈内
に注射した。生じる気道狭窄反応が安定した後、薬物を
静脈内投与もしくは経口投与した。静脈内投与３分後、
経口投与もしくは十二指腸内投与５０分後に再度Ｎｌｅ
10ニューロキニンＡ（４−１０）を静脈内に注射した。
薬物投与前の気道狭窄をコントロールとし、薬物による
抑制率を求めた。能動感作したモルモットにはフォスフ
ォラミドン４．６μｍｏｌ／ｋｇ静脈内投与１５分後、
抗原オブアルブミン溶液２ｍｇ／ｍｌの超音波ネブライ
ザーにより発生させたエアゾルを２分間吸入させて気道
狭搾を惹起させた。薬物もしくはその溶媒は抗原吸入５
０分前に経口投与した。溶媒投与群の抗原吸入より８分
後、気道狭搾をコントロールとして、薬物投与群の抑制
率を求めた。結果を表５に示した。Test Example 5 Inhibitory Effect on Airway Stenosis Untreated Hartley male guinea pigs and Hartley male guinea pigs actively sensitized by subcutaneous administration of 300 mg / kg of ovalbumin 14 to 21 days before were used. The guinea pig was anesthetized with pentobarbital, the tube was intubated into the trachea, and positive pressure breathing was performed with a respirator at 10 ml / kg, 60 times / min. The lateral pressure of the endotracheal tube was measured as an index of airway stenosis. Spontaneous respiration was suppressed by succinylcholine administration. Intact guinea pigs include Nle10 neurokinin A (4-
10) 2 nmol / kg was injected intravenously repeatedly at 10 minute intervals. After the resulting airway constriction reaction stabilized, the drug was administered intravenously or orally. 3 minutes after intravenous administration,
Nle 50 minutes after oral or intraduodenal administration
10 Neurokinin A (4-10) was injected intravenously.
The airway constriction before drug administration was used as a control, and the inhibition rate by the drug was determined. Actively sensitized guinea pigs received 15 minutes after intravenous administration of 4.6 μmol / kg of phosphoramidon.
An aerosol generated by an ultrasonic nebulizer of 2 mg / ml of antigen ovalbumin solution was inhaled for 2 minutes to induce airway narrowing. Drug or its solvent is antigen inhalation
Oral administration was performed 0 minutes before. Eight minutes after inhalation of the antigen in the solvent-administered group, the inhibition rate of the drug-administered group was determined using airway constriction as a control. Table 5 shows the results.
【０１８６】[0186]
【表５】 表５ 薬物のＮＫ−２受容体刺激および抗原吸入による気道狭窄の抑制率 化合物 投与用量 投与方法 抑制率（％） （μｍｏｌ／ｋｇ） ＮＫ−２受容体刺激 抗原吸入 実施例２５の化合物 １ 静脈内投与 ９４．２ 実施例２９の化合物 ０．６ 静脈内投与 １００．０ 実施例３１の化合物 １ 静脈内投与 １００．０ 実施例３３の化合物 １ 静脈内投与 ５７．５ 実施例３７の化合物 １ 静脈内投与 ９７．５ 実施例２７の化合物 ０．５ 静脈内投与 １００．０ 実施例３９の化合物 ０．５ 静脈内投与 ７０．０ 実施例４１の化合物 ０．５ 静脈内投与 ９７．０ 実施例４３の化合物 ０．５ 静脈内投与 ８６．２ 実施例２５の化合物 ８ 経口投与 ６７．２ 実施例２９の化合物 ８ 経口投与 ４３．５ 実施例３１の化合物 ８ 経口投与 ５３．５ 実施例２７の化合物 ８ 経口投与 ８１．５ 実施例４１の化合物 ５ 十二指腸内投与 ６２．０ 実施例２５の化合物 １０ 経口投与 ５４．１Table 5 Inhibition rate of airway constriction by drug NK-2 receptor stimulation and antigen inhalation Compound administration dose Administration method Inhibition rate (%) (μmol / kg) NK-2 receptor stimulation Antigen inhalation Example 25 Compound 1 Intravenous administration 94.2 Compound of Example 29 0.6 Intravenous administration 100.0 Compound of Example 31 1 Intravenous administration 100.0 Compound of Example 33 1 Intravenous administration 57.5 of Example 37 Compound 1 Intravenous administration 97.5 Compound of Example 27 0.5 Intravenous administration 100.0 Compound of Example 39 0.5 Intravenous administration 70.0 Compound of Example 41 0.5 Intravenous administration 97.0 Compound of Example 43 0.5 Intravenous administration 86.2 Compound of Example 25 8 Oral administration 67.2 Compound of Example 29 8 Oral administration 43.5 Compound 8 of Example 31 8 Oral administration 53.5 Fruit Compound 10 Oral administration of compound 5 intraduodenal administration 62.0 Example 25 Compound 8 oral 81.5 Example 41 Example 27 54.1
【０１８７】表５から明らかなように本発明化合物は極
めて低用量で気道狭搾の抑制を示し、強力な抗喘息作用
を有することが判明した。As is clear from Table 5, the compound of the present invention showed suppression of airway narrowing at a very low dose, and was found to have a strong anti-asthmatic effect.
【０１８８】試験例６ マウスにおける毒性作用Test Example 6 Toxic effect in mice
【０１８９】[0189]
【表６】 表６ 薬物静脈内投与による毒性 化合物 投与用量（μｍｏｌ／ｋｇ） 毒性 実施例２５の化合物 ２２ 無し ６５ 無し 実施例２７の化合物 ６５ 無しTable 6 Toxicity due to intravenous administration of drug Compound dose (μmol / kg) Toxicity Compound of Example 25 22 None 65 None Compound of Example 27 None 65
【０１９０】表６から明らかなように本発明による化合
物は、高用量の投与によっても毒性を示さず、極めて副
作用が少ない化合物であることが判明した。上記の通り
本発明化合物は優れたタキキニン受容体拮抗作用を有
し、かつ安全性の点からも十分満足されるものである。
また、本発明化合物は上記の作用の他に、薬効発現の上
で速効性が高いものであり、かつ臓器（例えば気管支）
の高次構造も変性せずに安全性に優れていることも確認
した。As is clear from Table 6, the compound according to the present invention showed no toxicity even at a high dose, and was found to be a compound having extremely few side effects. As described above, the compound of the present invention has an excellent tachykinin receptor antagonism and is sufficiently satisfied from the viewpoint of safety.
In addition to the above-mentioned effects, the compound of the present invention is highly rapid in terms of onset of pharmacological effects, and is effective in organs (eg, bronchi).
It was also confirmed that the higher order structure was excellent in safety without denaturation.
【０１９１】[0191]
【発明の効果】本発明によれば、タキキニンが関与する
諸症状、呼吸器疾患など全てのタキキニン依存性の疾患
の予防または治療するための新規なナフチリジン誘導体
が提供される。また、本発明によればこれら新規なナフ
チリジン誘導体を製造するための方法が提供される。さ
らに、本発明によれば前記症状及び疾患に有効な本発明
の新規なナフチリジン誘導体を含む哺乳動物の医薬が提
供される。According to the present invention, there is provided a novel naphthyridine derivative for preventing or treating all tachykinin-dependent diseases such as tachykinin-related symptoms and respiratory diseases. The present invention also provides a method for producing these novel naphthyridine derivatives. Further, according to the present invention, there is provided a mammalian drug containing the novel naphthyridine derivative of the present invention, which is effective for the above-mentioned symptoms and diseases.
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB09 CC01 CC09 DD02 EE02 HH09 JJ01 KK02 KK03 KK08 LL02 LL03 LL05 LL07 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 ZA01 ZA61 ZA81 ZB21 ZC42 Continuation of the front page F term (reference) 4C065 AA05 BB09 CC01 CC09 DD02 EE02 HH09 JJ01 KK02 KK03 KK08 LL02 LL03 LL05 LL07 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 ZA01 ZA61 ZA81 ZB21 ZC42
Claims (16)
級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール基、
ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ
基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ＮＲａＣＯ
Ｒｂで示されるアミノ保護体（ここでＲａおよびＲｂは
独立に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
アリール基またはヘテロアリール基を示す）、低級アシ
ルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＲａＲｂで示され
るアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低
級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘ
テロアリール基を示す）、低級アルキルスルホニルアミ
ノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
低級アシル基、カルバモイル基、ＣＯＮＲａＲｂで示さ
れるアミノカルボニル基（ここでＲａおよびＲｂは独立
に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基を示す）、ＣＯＪで示さ
れるアミノカルボニル基（Ｊは置換基を有していても良
いピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ホモピ
ペラジノ基まはたモルホリノ基を示す）、低級アルキル
スルホニル基、ＮＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護
体（ここでＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロア
リール基を示す）、および、ヒドロキシル低級アルキル
基からなるグループから選択されるか、または更にＲ1
とＲ2 、もしくはＲ2 とＲ 3 は飽和または不飽和の炭素
−炭素結合を介して環状基を形成し（ここで窒素原子、
酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個
含んでいても良い）、環状基上に低級アルキル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、水酸
基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（ここでＲａお
よびＲｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示
す）、低級アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＲ
ａＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは独立
に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基を示す）、低級アルキル
スルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、低級アシル基、カルバモイル基、ＣＯＮ
ＲａＲｂで示されるアミノカルボニル基（ここでＲａお
よびＲｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示
す）、ＣＯＪで示されるアミノカルボニル基；Ｊは置換
基を有していても良いピロリジノ基、ピペリジノ基、ピ
ペラジノ基、ホモピペラジノ基まはたモルホリノ基を示
す、低級アルキルスルホニル基、オキソ基、ＮＲａＣＯ
ＯＲｂで示されるアミノ保護体（ここでＲａおよびＲｂ
は独立に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基またはヘテロアリール基を示す）、およ
びヒドロキシル低級アルキル基からなるグループから選
択される置換基を有していてもよい。ＸおよびＹは独立
に、−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは０〜３を示す）で表される
メチレン鎖を示す。Ｚは水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリ
ールアルキル基、アリールアルケニル基、ヘテロアリー
ル基、ヘテロアリールアルキル基またはヘテロアリール
アルケニル基を示し、それぞれの基は低級アルキル基、
アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、水
酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチ
ル基からなるグループから選択される１個以上の置換基
を有していても良い。Ａは水素原子、低級アルキル基ま
たは低級アルコキシ基を示す。Ｇは水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、アリールアルキル基、ある
いは−Ｃ（＝Ｏ）ＸＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ1 ）
（Ｚ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ1 ）（Ｒ2 ）（Ｚ）の
アシル基を示す（Ｘ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に記載の通
りの基を示す）。〕で表わされる新規ナフチリジン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩。(1) The following general formula (1):[Wherein, R1 , RTwo , And RThree Is independently a hydrogen atom, low
Lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, aryl group,
Heteroaryl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, amino
Group, halogen atom, trifluoromethyl group, NRaCO
An amino-protected compound represented by Rb (where Ra and Rb are
Independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group,
Aryl or heteroaryl)), lower acyl
Represented by a luoxy group, a nitro group, a cyano group, or NRaRb
Protected amino groups (Ra and Rb independently represent a hydrogen atom,
Primary alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or
Teloaryl group), lower alkylsulfonylamido
Group, lower alkoxycarbonyl group, carboxyl group,
Represented by a lower acyl group, a carbamoyl group, or CONRaRb
Aminocarbonyl group (where Ra and Rb are independent
Hydrogen atom, lower alkyl group, cycloalkyl group, ant
Or a heteroaryl group) or COJ
Aminocarbonyl group (J may have a substituent
Pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopi
Perazino or morpholino), lower alkyl
Amino protection represented by sulfonyl group, NRaCOORb
Where Ra and Rb are independently hydrogen, lower alkyl
Kill group, cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl
Represents a reel group), and hydroxyl lower alkyl
Selected from the group consisting of1
And RTwo Or RTwo And R Three Is a saturated or unsaturated carbon
Forming a cyclic group via a carbon bond (where a nitrogen atom,
1-3 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms
May be included), a lower alkyl group on the cyclic group,
Group, heteroaryl group, lower alkoxy group, hydroxyl
Group, amino group, halogen atom, trifluoromethyl group,
An amino-protected compound represented by NRaCORb (where Ra and
And Rb independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group,
Represents a alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group
), Lower acyloxy group, nitro group, cyano group, NR
an amino-protected compound represented by aRb (Ra and Rb are independent
Hydrogen atom, lower alkyl group, cycloalkyl group, ant
A lower alkyl or heteroaryl group), lower alkyl
Sulfonylamino group, lower alkoxycarbonyl group,
Ruboxyl group, lower acyl group, carbamoyl group, CON
An aminocarbonyl group represented by RaRb (where Ra and
And Rb independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group,
Represents a alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group
Aminocarbonyl group represented by COJ; J is substituted
A pyrrolidino group, a piperidino group, a
Perazino, homopiperazino or morpholino
, Lower alkylsulfonyl group, oxo group, NRaCO
An amino-protected compound represented by ORb (where Ra and Rb
Is independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl
Group, an aryl group or a heteroaryl group), and
Selected from the group consisting of
It may have an optional substituent. X and Y are independent
In addition,-(CHTwo) N- (n represents 0 to 3)
Shows a methylene chain. Z is a hydrogen atom, a lower alkyl group,
Alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, ant
Alkyl group, arylalkenyl group, heteroaryl
Group, heteroarylalkyl group or heteroaryl
Represents an alkenyl group, each group is a lower alkyl group,
Aryl group, heteroaryl group, lower alkoxy group, water
Acid group, amino group, halogen atom and trifluoromethyl
One or more substituents selected from the group consisting of
May be provided. A represents a hydrogen atom, a lower alkyl group,
Or a lower alkoxy group. G is a hydrogen atom, lower Al
Kill group, lower alkoxy group, arylalkyl group,
Or -C (= O) XZ, -C (= O) CH (R1 )
(Z) or -C (= O) C (R1 ) (RTwo ) (Z)
Represents an acyl group (X, Z, R1 , RTwo Is the
Group). Novel naphthyridine derivative represented by
The body or a pharmacologically acceptable salt thereof.
子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ハロゲン
原子、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（Ｒａお
よびＲｂは前記に記載の通り）、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ＮＲａＣＯ
ＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記
に記載の通り）、またはヒドロキシル低級アルキル基を
示すか、または更にＲ1 とＲ2 、もしくはＲ2 とＲ3 が
飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して環状基（こ
こで窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ
原子を１〜３個含んでいても良い）を形成する（但し、
環状基を形成しない場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の少くとも一
つは低級アルキル基を示す）、Ｘは−（ＣＨ2 ）2 −で
示されるメチレン鎖であり、Ｙは−ＣＨ2 −で示される
メチレン鎖であり、Ｚはフェニル基、チエニル基、イミ
ダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジ
ニル基、ビフェニル基もしくはナフチル基を示し、低級
アルキル基及びハロゲン原子から選択される１、２また
は３個の置換基を有していても良い、で表される請求項
１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。2. An amino-protected compound represented by R 1 , R 2 or R 3 independently represented by a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an amino group, a halogen atom, or NRaCORb (Ra and Rb are as defined above). ), Lower alkoxycarbonyl group, carboxyl group, carbamoyl group, NRaCO
An amino-protected compound represented by ORb (Ra and Rb are as described above), or a hydroxyl lower alkyl group, or further, R 1 and R 2 , or R 2 and R 3 are saturated or unsaturated carbon- Forming a cyclic group (here, may contain 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) via a carbon bond (provided that
When no cyclic group is formed, at least one of R 1 , R 2 and R 3 represents a lower alkyl group), X is a methylene chain represented by-(CH 2) 2-, and Y is -CH 2- Z represents a phenyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a biphenyl group or a naphthyl group, and is 1, 2 or 3 selected from a lower alkyl group and a halogen atom. The compound according to claim 1, which may have one or more substituents, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ハロゲン
原子、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（Ｒａお
よびＲｂは前記に記載の通り）、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ＮＲａＣＯ
ＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記
に記載の通り）、またはヒドロキシル低級アルキル基を
示すか、または更にＲ1とＲ2 、もしくはＲ2 とＲ3 が
結合したＣ2 〜Ｃ5 のアルキレン基、またはＣ2 〜Ｃ5
のアルケニレン基を形成する（但し、環を形成しない場
合、Ｒ 1，Ｒ2，Ｒ3の少くとも一つは低級アルキル基を
示す）、Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子から選択
される１、２または３個の置換基を有していても良く、
Ａは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基またはＣ1
〜Ｃ4 の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾイル基を
示し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選択される
１、２または３個の置換基を有していても良い、で表さ
れる請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩。(3) R1 , RTwo Or RThree Independently
, Lower alkyl group, aryl group, amino group, halogen
Protected amino group represented by the atom NRaCORb (Ra or
And Rb are as described above), lower alkoxycarbo
Nil group, carboxyl group, carbamoyl group, NRaCO
An amino-protected compound represented by ORb (Ra and Rb are as defined above)
Or a hydroxyl lower alkyl group
Show or additionally R1And RTwo Or RTwo And RThree But
A linked C2 -C5 alkylene group, or C2 -C5
To form an alkenylene group (however, when a ring is not formed,
If R 1, RTwo, RThreeAt least one has a lower alkyl group
), Z represents a phenyl group, selected from halogen atoms
May have one, two or three substituents
A is a hydrogen atom, a C1 -C4 lower alkyl group or C1
And G represents a benzoyl group.
And is selected from a halogen atom and a lower alkoxy group
May have one, two or three substituents.
2. The compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable compound thereof.
Salt.
子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ＮＲａＣ
ＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記
に記載の通り）、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基またはＮＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護
体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の通り）を示すか、ま
たは更にＲ1 とＲ2 、もしくはＲ2 とＲ3 が結合したＣ
2 〜Ｃ5 のアルキレン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のアルケニ
レン基を形成する（但し、環を形成しない場合、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 の少くとも１つは低級アルキル基を示す）、
Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子から選択される
１、２または３個の置換基を有していても良く、Ａは水
素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4
の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾイル基を示し、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選択される１、２
または３個の置換基を有していても良い、で表される請
求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される
塩。4. A method according to claim 1 , wherein R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an amino group, an NRaC
An amino protected form represented by ORb (Ra and Rb are as described above), an amino protected form represented by a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group or NRaCOORb (Ra and Rb are as described above), or Further, a C in which R 1 and R 2 or R 2 and R 3 are bonded
Forming an alkylene group of 2 to C5 or an alkenylene group of C2 to C5 (however, when a ring is not formed, R 1 ,
At least one of R 2 and R 3 represents a lower alkyl group),
Z represents a phenyl group, which may have one, two or three substituents selected from halogen atoms, and A represents a hydrogen atom, a C1 -C4 lower alkyl group or C1 -C4
Represents a lower alkoxy group, G represents a benzoyl group,
1, 2 selected from a halogen atom and a lower alkoxy group
Or the compound according to claim 1, which may have three substituents, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
子、低級アルキル基、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ
保護体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の通り）またはＮ
ＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲ
ｂは前記に記載の通り）を示すか、または更にＲ1 とＲ
2 、もしくはＲ2 とＲ3 が結合したＣ2 〜Ｃ5 のアルキ
レン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のアルケニレン基を形成する
（但し、環を形成しない場合、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 の少く
とも一つは低級アルキル基を示す）、Ｚはフェニル基を
表し、ハロゲン原子から選択される１、２または３個の
置換基を有していても良く、Ａは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4
の低級アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ基
を示し、Ｇはベンゾイル基を示し、ハロゲン原子、低級
アルコキシ基から選択される１、２または３個の置換基
を有していても良い、で表される請求項１記載の化合物
またはその薬理学的に許容される塩。5. An amino-protected compound represented by R 1 , R 2 , or R 3 independently represented by a hydrogen atom, a lower alkyl group, NRaCORb (Ra and Rb are as described above) or N
An amino-protected compound represented by RaCOORb (Ra and R
b is as described above) or additionally R 1 and R
2, or to form an alkylene or C2 -C5 alkenylene group, the R 2 and R 3 are bonded C2 -C5 (However, if you do not form a ring, one at least of R 1, R 2, R 3 Represents a lower alkyl group), Z represents a phenyl group, and may have one, two or three substituents selected from halogen atoms, A represents a hydrogen atom, and C1 to C4
Represents a lower alkyl group or a C1 -C4 lower alkoxy group, G represents a benzoyl group, and may have one, two or three substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group. The compound according to claim 1, which is represented, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
レン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のアルケニレン基を形成し、
Ｒ3 が水素原子、低級アルキル基、アリール基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｎ
ＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂ
は前記に記載の通り）またはＮＲａＣＯＯＲｂで示され
るアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の通り）
を示し、Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子から選択
される１、２または３個の置換基を有していても良く、
Ａは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基またはＣ1
〜Ｃ4 の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾイル基を
示し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選択される
１，２または３個の置換基を有していても良い、で表さ
れる請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩。6. R 1 and R 2 form a C 2 -C 5 alkylene group or a C 2 -C 5 alkenylene group,
R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxycarbonyl group, a hydroxy lower alkyl group, N
An amino-protected compound represented by RaCORb (Ra and Rb
Is as described above) or an amino-protected compound represented by NRaCOORb (Ra and Rb are as described above)
Wherein Z represents a phenyl group, and may have one, two or three substituents selected from halogen atoms;
A is a hydrogen atom, a C1 -C4 lower alkyl group or C1
And G is a benzoyl group, and may have 1, 2 or 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
の化合物またはその薬理学的に許容される塩。２−
［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的
に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル
−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミ
ド、あるいはその薬剤学的に許容される塩。２−
［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−
メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬
理学的に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン
酸、あるいはその薬理学的に許容される塩。１０−アミ
ノ−２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あ
るいはその薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４
−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−アセチルアミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはそ
の薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−
ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−１０−メトキシカルボニルア
ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニ
ル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル
−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるい
はその薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−ベンゾイルアミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学
的に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）ブチル］−１０−アセチルアミノ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。7. The compound according to claim 1, which is selected from the following compounds, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-
[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,
2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6 ] Naphthyridine-10-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-
[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-
Methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-
Benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-
Benzo [b] [1,6] naphthyridine-10-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10-amino-2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-
Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmaceutically acceptable one thereof Salt. 2-[(±) -4
-(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,
4-dichlorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-
Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmaceutically acceptable one thereof salt. 2-[(±) -4- (N-
Benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-
Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10- (N-methyl-N-methoxycarbonyl) amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4-
(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4
-Dichlorophenyl) butyl] -10-benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-
Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,3,4,6
7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2
-[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl]-
1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(±) -4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,2
3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
の化合物またはその薬理学的に許容される塩。２−
［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル
−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミ
ド、あるいはその薬理学的に許容される塩。２−
［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−
メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬
理学的に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン
酸、あるいはその薬理学的に許容される塩。１０−アミ
ノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あ
るいはその薬理学的に許容される塩。２−［（−）−４
−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−アセチルアミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはそ
の薬理学的に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−
ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−１０−メトキシカルボニルア
ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニ
ル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル
−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるい
はその薬理学的に許容される塩。２−［（−）−４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−ベンゾイルアミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学
的に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）ブチル］−１０−アセチルアミノ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。8. The compound according to claim 1, which is selected from the following compounds, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-
[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,
2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6 ] Naphthyridine-10-carboxamide or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-
[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-
Methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-
Benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-
Benzo [b] [1,6] naphthyridine-10-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10-amino-2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-
Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmaceutically acceptable one thereof Salt. 2-[(-)-4
-(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,
4-dichlorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-
Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmaceutically acceptable one thereof salt. 2-[(-)-4- (N-
Benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-
Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10- (N-methyl-N-methoxycarbonyl) amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4-
(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4
-Dichlorophenyl) butyl] -10-benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b]
[1,6] Naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-
Methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,3,4,6
7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2
-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl]-
1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2-[(−)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -10-acetylamino-1,2,2
3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
および下記一般式（３） 【化３】 （Ｘ、Ｙ、Ｚ，ＡおよびＧは前記に記載の通り）のアル
デヒドを用い、還元的アルキル化によって得られる、請
求項１〜８のいずれかに記載の化合物を製造する方法。9. A compound represented by the following general formula (2): (Wherein R 1 , R 2 and R 3 are as described above) and 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine represented by the following general formula (3): 9. A process for preparing a compound according to any one of claims 1 to 8, wherein the compound is obtained by reductive alkylation using an aldehyde of (X, Y, Z, A and G are as defined above).
化合物を下記一般式（４） 【化５】 （Ｘ、Ｙ、Ｚ，ＡおよびＧは前記に記載の通りである。
Ｑはハロゲン原子、またはＲ４ＳＯ２Ｏ−基であり、Ｒ
４は低級アルキル基、アリール基、トリフルオロメチル
基を示す）で表される化合物によってＮ−アルキル化す
ることにより、得られる請求項１〜８のいずれかに記載
の化合物を製造する方法。10. The following general formula (2): (Wherein R 1 , R 2 and R 3 are as described above) by the following general formula (4) (X, Y, Z, A and G are as described above.
Q is a halogen atom or an R4SO2O- group;
4 represents a lower alkyl group, an aryl group, and a trifluoromethyl group). A method for producing the compound according to any one of claims 1 to 8, which is obtained by N-alkylation with a compound represented by the following formula:
はその薬理学的に許容される塩、および薬剤学的に許容
される希釈剤またはキャリアーを含む医薬。11. A medicament comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
し、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−９−メチル−チエノ
［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン、１，２，３，
４−テトラヒドロ−１０−フェニル−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５−フェニル−ピリド［２，３−ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン
−１０−アミン、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、５，
６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−１，６−ナフ
チリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−メチル
−ピリド［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン、８−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メチル−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、２，３，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−９−メチル−チエノ［３，２−ｂ］
［１，６］ナフチリジン、１，２，３，４−テトラヒド
ロ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−アミン、５，６，７，８−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル、１，２，３，４−テト
ラヒドロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン−１０−アミン、２，３，４，６，７，８−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニトロ−１，６−
ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−９−フ
ェニル−チアゾロ［４，５−ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０
−フェニル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３−ジメチル−４
−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリ
ジン、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１
０−アミン、１，２，３，４，６，７，８，９−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、６，
７，８，９−テトラヒドロ−５−メチルピリド［２，３
−ｂ］［１，６］ナフチリジン、１，２，３，４−テト
ラヒドロ−８−メトキシ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフ
チリジン−１０−アミン、５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２−メチル−１，６−ナフチリジン、は除く）で表
される化合物。12. The following general formula (5): (R 1 , R 2 and R 3 are as described above, provided that 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,
6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester,
5,6,7,8-tetrahydro-9-methyl-thieno [3,2-b] [1,6] naphthyridine, 1,2,3
4-tetrahydro-10-phenyl-benzo [b]
[1,6] naphthyridine, 6,7,8,9-tetrahydro-5-phenyl-pyrido [2,3-b] [1,6] naphthyridine, 8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro- N-methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine, 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine, 5,
6,7,8-tetrahydro-3-methyl-1,6-naphthyridine, 6,7,8,9-tetrahydro-5-methyl-pyrido [2,3-b] [1,6] naphthyridine, 8-
Fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine, 5,
6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine,
1,2,3,4-tetrahydro-10-methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridine, 2,3,5,6,7,
8-hexahydro-9-methyl-thieno [3,2-b]
[1,6] naphthyridine, 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-N-methyl-benzo [b] [1,
6] naphthyridin-10-amine, 5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-1,6-naphthyridin-
3-carboxylic acid ethyl ester, 1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine, 2,3,4,6,7,8-hexahydro- 1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine, 8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-
Benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine,
5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-1,6-
Naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-9-phenyl-thiazolo [4,5-b] [1,6] naphthyridine, 8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-10
-Phenyl-benzo [b] [1,6] naphthyridine,
5,6,7,8-tetrahydro-2,3-dimethyl-4
-Phenyl-thieno [2,3-b] [1,6] naphthyridine, 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-
N-methyl-benzo [b] [1,6] naphthyridine-1
0-amine, 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine, 6,
7,8,9-tetrahydro-5-methylpyrido [2,3
-B] [1,6] naphthyridine, 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-benzo [b] [1,6] naphthyridin-10-amine, 5,6,7,8-tetrahydro-2 -Methyl-1,6-naphthyridine).
またはその薬理学上許容される塩を有効成分とするタキ
キニン受容体拮抗剤。13. A tachykinin receptor antagonist comprising the compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
またはその薬理学上許容される塩を有効成分とするＮＫ
−２受容体拮抗剤。14. An NK comprising the compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
-2 receptor antagonist.
またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする気管
支炎、頻尿、尿失禁、大腸炎の予防または治療剤。15. An agent for preventing or treating bronchitis, pollakiuria, urinary incontinence and colitis, comprising the compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする喘息
の予防または治療剤。16. An agent for preventing or treating asthma, comprising the compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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| JP2006056881A (en) * | 2004-07-21 | 2006-03-02 | Takeda Chem Ind Ltd | Fused ring compound |
| JP2006193443A (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Koei Chem Co Ltd | Method for producing alcohol compound |
| JP2013523607A (en) * | 2010-03-26 | 2013-06-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Benzonaphthyridineamine as an autotaxin inhibitor |
-
1998
- 1998-06-23 JP JP17545198A patent/JP2000038386A/en active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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