JP2000016940A - Composition containing vitamins b12 - Google Patents
Composition containing vitamins b12Info
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、α化デンプン類と
ビタミンＢ12類をセルロース系高分子化合物又はアクリ
ル系高分子化合物でコーティングしてなるビタミンＢ12
類含有組成物及びその安定化方法に関する。The present invention relates to vitamin B 12 formed by coating a cellulose based polymer compound or an acrylic polymer compound α of starch and vitamin B 12 compound
And a method for stabilizing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ビタミンＢ12はビタミンＢ1主薬製剤、
ビタミンＢ6主薬製剤、ビタミンＢ1・Ｂ6主薬製剤又は
ビタミンＥ主薬製剤等に配合される重要なビタミンであ
る。しかし、ビタミンＢ12にはビタミンＢ1（原田ら、
薬学雑誌、８９，４６４−４６８(１９６９)）、アスコ
ルビン酸〔イー．デリッター（Ｅ．ＤeＲＩＴＴＥ
Ｒ）、ジャーナル オブ ファーマシュティカル サイ
エンス（J. Pham. Sci）, ７１，１０７３−１０９６
(１９８２)〕、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6〔富山県薬事
研究会 製剤部会，家庭薬研究，１１，３３−４０(１
９９２)〕等配合性の悪い（配合禁忌の）ビタミンがあ
る。これらの配合性の悪いビタミンと共に製剤化する際
のビタミンＢ12の安定化方法としては、ビタミンＢ12は
水分により一般に不安定化されるため、素錠、フイルム
錠、糖衣錠等を製造する際に、低水分化を行い安定に製
剤化する方法が従来用いられている。また、相互作用の
大きいビタミンＢ6を糖衣層に配合し互いに接触しない
ようにして安定化させる方法（特開平９―１２４４８０
号公報）、ビタミンＢ12をデンプン及びデキストリンに
吸着させて安定化させる方法（特開平３−１７３８２３
号公報）、部分α化デンプンに吸着させて安定化させる
方法（特開平１−２０３３２９号公報）、ビタミンＢ12
とゼラチンとの混合水溶液を粉末担体に吸着後、被覆剤
でコーティングする方法（特開平１０−３６２７０号公
報）が報告されている。BACKGROUND OF THE INVENTION vitamin B 12 vitamin B 1 agent formulation,
It is an important vitamin that is blended in a vitamin B 6 main agent preparation, a vitamin B 1 · B 6 main agent preparation, a vitamin E main agent preparation, or the like. However, vitamin B 12 contains vitamin B 1 (Harada et al.
Pharmaceutical Magazine, 89, 464-468 (1969)), ascorbic acid [E. Deliter (E. DeRITTE)
R), Journal of Pharmaceutical Sciences (J. Pham. Sci), 71, 1073-1096
(1982)], Vitamin B 2 , Vitamin B 6 [Toyama Prefectural Pharmaceutical Affairs Study Group Formulation Subcommittee, Home Medicine Research, 11, 33-40 (1
992)] There is a vitamin with poor incompatibility (contraindication). The method for stabilizing vitamin B 12 when formulated with bad these formulations vitamins, because vitamin B 12 is generally destabilization by moisture, uncoated, film tablets, when manufacturing the sugar-coated tablets, etc. Conventionally, a method for stably preparing a preparation by reducing the water content has been used. Also, a method of stabilizing vitamin B 6 having a large interaction in a sugar coating layer so as not to contact with each other (Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-124480).
JP), a method of stabilizing by adsorbing vitamin B 12 to the starch and dextrin (JP 3-173823
JP), partial method of stabilizing by adsorption on α-starch (JP-A-1-203329), vitamin B 12
A method has been reported in which a mixed aqueous solution of gelatin and gelatin is adsorbed on a powder carrier and then coated with a coating agent (JP-A-10-36270).
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】製剤を低水分化するこ
とによってビタミンＢ12類を安定化させる場合、糖衣錠
等では通常、平衡相対湿度（ＥＲＨ）が６０％前後のと
ころを４０％以下にすることが望ましい。しかし、この
様な低水分安定化は実際の製造性、生産性において問題
が多い。平衡相対湿度を４０％以下の低水分状態にする
ためには糖衣工程に長時間を要するが、安定性や生産性
を上げるため短時間の操作が求められる。また、糖衣錠
においては低水分化することにより、糖衣強度が弱くな
り糖衣層のカケ等が発生するという問題点がある。さら
に、低水分化を行わない従来の技術においては、組成物
中での、とりわけビタミンＢ2類及び／またはＢ6類存在
下でのビタミンＢ12類の安定化が必ずしも十分ではな
く、しかも安定化工程が煩雑である。When stabilizing vitamin B 12 compound by low water the formulation [0005], in dragees etc. Usually, the equilibrium relative humidity (ERH) to the place of about 60% to 40% or less It is desirable. However, such low water stabilization has many problems in actual productivity and productivity. In order to reduce the equilibrium relative humidity to a low water content of 40% or less, a long time is required for the sugar coating process, but a short operation is required to increase stability and productivity. In addition, sugar-coated tablets have a problem that the sugar-coating strength is weakened by reducing the water content, and the sugar-coated layer is chipped. Further, in the conventional not perform low moisture technology, in the composition, rather than particularly vitamin B 2 compounds and / or vitamin B 12 such stabilization in the 6 class presence B is always sufficient, and stably The conversion process is complicated.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、安定で十
分な強度を有するビタミンＢ12類含有組成物を検討した
結果、ビタミンＢ12類とα化デンプン類をセルロース系
高分子化合物又はアクリル系高分子化合物でコーティン
グすることにより得られるビタミンＢ12類を含有する組
成物が安定であることを見いだし、さらに検討を加え、
本発明を完成した。Means for Solving the Problems The present inventors have made study vitamin B 12 analog-containing composition having a stable and sufficient strength, cellulose polymer compound vitamin B 12 compound and α starch ethers or found that compositions containing vitamin B 12 compound obtained by coating with an acrylic polymer compound is stable, further study was added,
The present invention has been completed.
【０００５】すなわち、本発明は、（１）α化デンプン
類とビタミンＢ12類をセルロース系高分子化合物又はア
クリル系高分子化合物でコーティングしてなるビタミン
Ｂ12類含有組成物、（２）α化デンプン類が部分α化デ
ンプンである前記（１）記載の組成物、（３）ビタミン
Ｂ12類がシアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン
又はメコバラミンである前記（１）記載の組成物、
（４）α化デンプン類とビタミンＢ12類をセルロース系
高分子化合物でコーティングしてなる前記（１）記載の
組成物、（５）セルロース系高分子化合物がヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロース又はエチルセルロースである前
記（４）記載の組成物、（６）セルロース系高分子化合
物又はアクリル系高分子化合物がα化デンプン類及びビ
タミンＢ12類の総量１００重量部に対して約１〜２０重
量部である前記（１）記載の組成物、（７）前記（１）
記載の組成物と、ビタミンＢ2類及び／またはＢ6類を含
有する経口固形製剤、（８）前記（１）記載の組成物
と、ビタミンＢ2類及び／またはＢ6類を含有する錠剤、
（９）前記（８）記載の錠剤に被覆層を形成してなる被
覆錠、（１０）α化デンプン類とビタミンＢ12類をセル
ロース系高分子化合物又はアクリル系高分子化合物でコ
ーティングすることを特徴とするビタミンＢ12類含有組
成物の安定化方法、及び（１１）ビタミンＢ2類及び／
またはＢ6類存在下における前記（１０）記載の安定化
方法に関する。Namely, the present invention is, (1) alpha starch ethers and vitamin B 12 such a cellulose polymer compound or an acrylic vitamin B 12 analog-containing composition obtained by coating with a polymer compound, (2) alpha (1) the composition according to the above (1), wherein the modified starch is a partially pregelatinized starch; (3) the composition according to the above (1), wherein the vitamin B 12 is cyanocobalamin, hydroxocobalamin acetate or mecobalamin;
(4) The α starch ethers and vitamin B 12 compound coated with a cellulose based polymer compound comprising the (1) The composition according, (5) a cellulose-based polymer compound is hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose or said ethylcellulose (4) the composition according, (6) about 1-20 wt based on 100 parts by weight of cellulose polymer compound or an acrylic polymer compound is α of starches and vitamin B 12 compound (7) The composition according to (1), wherein the composition is
Tablets containing the composition according oral solid preparation containing vitamin B 2 compounds and / or B 6 compound, (8) the (1) a composition according vitamin B 2 compounds and / or B 6 compound ,
(9) the (8) by forming a coating layer on tablet according coated tablets, the coating with the cellulose based polymer compound or an acrylic polymer compound (10) alpha starch ethers and vitamin B 12 compound A method for stabilizing a composition containing vitamin B 12 and / or (11) vitamin B 2 and / or
Or (10) a method for stabilizing according in B 6 such presence.
【０００６】本発明におけるα化デンプン類とは例えば
トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデ
ンプン、コメデンプン、タピオカデンプン等各種デンプ
ン類をα化したものであり、このようなものとしては例
えば医薬品添加物規格にあるα化デンプン（英語名：Pr
egelatinized Starch）又は部分α化デンプン（英語
名：Partly Pregelatinized Starch）等を挙げることが
できる。α化デンプン類のα化率は、例えば約５０〜１
００％、好ましくは約５０〜９５％、さらに好ましくは
約８０〜９５％である。これらα化デンプン類は、通
常、平均粒径が約１〜１０００μｍ、好ましくは約１〜
５００μｍの粉末が用いられる。本発明に適する市販の
α化デンプン類としては、例えばアミコール（商品名、
日殿化学株式会社製）又はマツノリン（商品名、松谷化
学工業株式会社製）等のα化デンプン、例えばＰＣＳ
（商品名、旭化成工業株式会社製）又はスターチ１５０
０（商品名、カラコン）等の部分α化デンプンが挙げら
れる。上記α化デンプン類の中でも部分α化デンプン、
例えばＰＣＳ（商品名、旭化成工業株式会社製）が好ま
しく用いられる。部分α化デンプンのα化率は、好まし
くは約５０〜９５％、さらに好ましくは約８０〜９５％
である。本発明において用いられるα化デンプン類は、
通常ビタミンＢ12類１重量部に対して約１〜２０００重
量部であり、好ましくは約１００〜１５００重量部であ
る。The pregelatinized starch in the present invention is obtained by pregelatinizing various starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, tapioca starch and the like. Pregelatinized starch (English name: Pr
egelatinized Starch) or partially pregelatinized starch (English name: Partly Pregelatinized Starch). The rate of pregelatinization of pregelatinized starches is, for example, about 50 to 1
00%, preferably about 50-95%, more preferably about 80-95%. These pregelatinized starches usually have an average particle size of about 1 to 1000 μm, preferably about 1 to 1000 μm.
500 μm powder is used. Commercially available pregelatinized starches suitable for the present invention include, for example, AMICOL (trade name,
Pregelatinized starch such as Nitto Chemical Co., Ltd.) or Matsunoline (trade name, manufactured by Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.) such as PCS
(Trade name, manufactured by Asahi Kasei Corporation) or Starch 150
And partially gelatinized starch such as 0 (trade name, color control). Among the pregelatinized starches, partially pregelatinized starch,
For example, PCS (trade name, manufactured by Asahi Kasei Corporation) is preferably used. The degree of pregelatinization of the partially pregelatinized starch is preferably about 50-95%, more preferably about 80-95%.
It is. The pregelatinized starches used in the present invention include:
About 1 to 2000 parts by weight with respect to the normal vitamin B 12 compound 1 parts by weight, preferably from about 100 to 1500 parts by weight.
【０００７】本発明におけるビタミンＢ12類としては、
シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロ
キソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、メコバラ
ミン（メチルコバラミン）、補酵素型ビタミンＢ12等の
コバラミン類縁化合物及びその生理学的に許容しうる塩
が挙げられる。とりわけシアノコバラミンが好ましい。[0007] as a vitamin B 12 compounds of the present invention,
Cyanocobalamin, hydroxocobalamin acetate hydroxocobalamin, hydrochloric hydroxocobalamin, Mecobalamin (methylcobalamin), cobalamin analogues compounds such as coenzyme-type vitamin B 12 and its physiologically acceptable salts. Particularly, cyanocobalamin is preferable.
【０００８】本発明におけるセルロース系高分子化合物
としては、エチルセルロース〔例、アクアコート（商品
名、旭化成工業株式会社）等〕、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウ
ム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208，ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース2906，ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース2910等）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、メチルセルロース等が挙げられる。この
うち好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース又は
エチルセルロース、より好ましくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースが用いられる。これらは単独で、混合
物で又は異なる化合物を何度かに分けてコーティングす
ることができる。本発明におけるアクリル系高分子化合
物としてはアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共
重合体乳濁液、アミノアルキルメタアクリレートポリマ
ー（例、オイドラギッドＲＳ，オイドラギッドＲＬ，オ
イドラギッドＥ等）、メタアクリル酸コポリマー（例、
メタアクリル酸コポリマーＬ，メタアクリル酸コポリマ
ーＬＤ，メタアクリル酸コポリマーＳ等）、等が挙げら
れる。このうち好ましくはメタアクリル酸コポリマー、
より好ましくはメタアクリル酸コポリマーＬＤが用いら
れる。これらは単独で、混合物で又は異なる化合物を何
度かに分けてコーティングすることができる。また、充
填剤（例、滅菌タルク等）等をアクリル系高分子化合物
に配合し、コーティングしてもよい。コーティングに用
いるセルロース系高分子化合物又はアクリル系高分子化
合物はα化デンプン類及びビタミンＢ12類の総量１００
重量部に対して好ましくは約１〜２０重量部、より好ま
しくは約３〜１５重量部用いられる。これらセルロース
系高分子化合物及びアクリル系高分子化合物は単独でも
混合物としても用いることができる。混合物の場合、セ
ルロース系高分子化合物およびアクリル系高分子化合物
がα化デンプン類及びビタミンＢ12類の総量１００重量
部に対して好ましくは約１〜２０重量部、より好ましく
は約３〜１５重量部用いられる。これら高分子化合物又
はその混合物のうち、好ましくはセルロース系高分子化
合物が用いられる。これら高分子化合物又はその混合物
を含有するコーティング液は、溶液又は懸濁液の状態で
用いられる。溶液又は懸濁液に用いられる溶媒としては
例えば水、エチルアルコール等のアルコール類、アセト
ン等のケトン類、ｎ−ヘキサン等の炭化水素類又はそれ
らの混合液等が挙げられる。好ましくは水が用いられ
る。コーティング液の濃度は好ましくは約１〜２０重量
％、より好ましくは約３〜１５重量％である。コーティ
ング液の使用量は、α化デンプン類及びビタミンＢ12類
の混合物を上記記載の範囲にコーティングできる量であ
れば、何ら制限されるものではない。In the present invention, examples of the cellulosic polymer compound include ethyl cellulose (eg, Aquacoat (trade name, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.)), carboxymethyl ethyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, low-substituted hydroxy. Propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (eg, hydroxypropylmethylcellulose 2208, hydroxypropylmethylcellulose 2906, hydroxypropylmethylcellulose 2910, etc.), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methylcellulose and the like. Of these, preferably hydroxypropyl methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, methylcellulose or ethylcellulose, more preferably hydroxypropylmethylcellulose is used. They can be coated alone, in a mixture or in several portions with different compounds. Examples of the acrylic polymer compound in the present invention include an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer emulsion, an aminoalkyl methacrylate polymer (eg, Eudragg RS, Eudragg RL, Eudragit E, etc.), a methacrylic acid copolymer (example) ,
Methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, etc.). Of these, preferably methacrylic acid copolymer,
More preferably, methacrylic acid copolymer LD is used. They can be coated alone, in a mixture or in several portions with different compounds. Further, a filler (eg, sterile talc or the like) or the like may be mixed with the acrylic polymer compound and coated. The total amount of cellulose polymer compound or an acrylic polymer compound α of starches and vitamin B 12 compounds used in the coating 100
It is preferably used in an amount of about 1 to 20 parts by weight, more preferably about 3 to 15 parts by weight based on parts by weight. These cellulose polymer compounds and acrylic polymer compounds can be used alone or as a mixture. In the case of a mixture, preferably from about 1 to 20 parts by weight per 100 parts by weight of cellulose polymer compound and an acrylic polymer compound is α of starches and vitamin B 12 compounds, more preferably from about 3 to 15 weight Used by the department. Of these polymer compounds or mixtures thereof, a cellulose-based polymer compound is preferably used. The coating liquid containing these polymer compounds or a mixture thereof is used in the form of a solution or a suspension. Examples of the solvent used for the solution or suspension include water, alcohols such as ethyl alcohol, ketones such as acetone, hydrocarbons such as n-hexane, or a mixture thereof. Preferably, water is used. The concentration of the coating liquid is preferably about 1 to 20% by weight, more preferably about 3 to 15% by weight. The amount of the coating solution, as long as it is an amount capable of coating a mixture of α-starch ethers and vitamin B 12 compound in the range described above, shall by no means be restricted.
【０００９】本発明組成物は固形であることが好まし
い。本発明組成物においてビタミンＢ12類はα化デンプ
ン類に分散（とりわけ、均一に分散）していることが好
ましい。ビタミンＢ12類をα化デンプン類に分散させる
方法は一般に公知法を用いることができる。例えば、ビ
タミンＢ12類を水又は水で希釈した有機溶媒に溶解又は
懸濁してビタミンＢ12類含有添加液を得る。この添加液
をα化デンプン類に添加してビタミンＢ12類がα化デン
プン類中に均一に分散するように混合したのち、得られ
た混合物を乾燥させる方法が挙げられる。ビタミンＢ12
類含有添加液の添加方法としては注液又は噴霧しながら
添加し、α化デンプン類と混合してもよい。該混合は粉
末状のまま、あるいは練合等いかなる混合方法を採用し
てもよい。混合の際、例えば撹拌造粒機、流動層造粒機
又は転動造粒機を用いて造粒乾燥し、これを整粒して粒
状としてもよい。混合あるいは造粒によって、ビタミン
Ｂ12類はα化デンプン類に均一に混合・分散すると共に
α化デンプン類に付着ないし吸着され、さらに添加液中
の水の存在によってα化デンプン類の一部が膨潤し、さ
らには糊化することにより、ビタミンＢ12類を包み込
み、このことがビタミンＢ12類の安定化に一層寄与す
る。一般にビタミンＢ12類含有添加液は溶液として使用
する方が分散状態が良好で含量の均一な組成物とするこ
とができるが、懸濁液であってもα化デンプン類の糊化
作用により、安定な組成物とすることができる。この工
程におけるビタミンＢ12類含有添加液の濃度及び添加量
は何ら制限されるものではないが、作業上の観点から添
加液中のビタミンＢ12類含有添加液の濃度は好ましくは
０．０１〜３０重量％、より好ましくは０．０５〜１０
重量％である。また、ビタミンＢ12類含有添加液の添加
量は、具体的にはα化デンプン類に付着ないし吸着され
る量であればよい。例えば、α化デンプン類１００重量
部に対して、約０．５〜１０００重量部、好ましくは約
１０〜７５０重量部、より好ましくは約３０〜１００重
量部である。有機溶媒としてはエチルアルコール等のア
ルコール類、アセトン等のケトン類を挙げることができ
る。ビタミンＢ12類含有添加液はゼラチンを含まない水
溶液であることが好ましく、有機溶媒を含まない水溶液
であることがさらに好ましい。混合後の粉末あるいは混
合造粒後の粒子は所望により乾燥させ、粉砕及び／又は
整粒して粒状ないし粉末状のビタミンＢ12類含有末とす
ることができる。The composition of the present invention is preferably solid. In the composition of the present invention, the vitamin B 12 is preferably dispersed (particularly, uniformly dispersed) in the pregelatinized starch. As a method for dispersing vitamin B 12 in pregelatinized starch, generally known methods can be used. For example, to obtain a vitamin B 12 compounds containing additive liquid vitamin B 12 compound dissolved or suspended in an organic solvent diluted with water or water. After vitamin B 12 compound with the addition of this additive solution in α-starch ethers are mixed so as to uniformly dispersed in the α-starch ethers, and a method of drying the resulting mixture. Vitamin B 12
As a method of adding the compound-containing additive liquid, it may be added while pouring or spraying, and mixed with pregelatinized starch. The mixing may be performed in a powder state or by any mixing method such as kneading. At the time of mixing, the mixture may be granulated and dried using, for example, a stirring granulator, a fluidized-bed granulator or a tumbling granulator, and the granulated product may be granulated. By mixing or granulation, vitamin B 12 is uniformly mixed and dispersed in pregelatinized starch, and adheres or is adsorbed to pregelatinized starch. In addition, due to the presence of water in the additive solution, part of pregelatinized starch is reduced. swollen, by further gelatinized, wraps vitamin B 12 compound, which is further contributes to the stabilization of vitamin B 12 compound. Generally vitamin B 12 analog-containing additive liquid can be better used as a solution to a homogeneous composition of good content dispersed state, but gelatinization action of α-starch ethers even suspension, A stable composition can be obtained. The concentration and amount of vitamin B 12 analog-containing additive liquid is not in any way limited in this step, the concentration of vitamin B 12 analog-containing loading buffer added solution from the viewpoint of the work is preferably 0.01 30% by weight, more preferably 0.05 to 10
% By weight. The amount of vitamin B 12 analog-containing additive solution, specifically may be an amount which is attached to adsorbed to α-starch ethers. For example, the amount is about 0.5 to 1000 parts by weight, preferably about 10 to 750 parts by weight, more preferably about 30 to 100 parts by weight, based on 100 parts by weight of pregelatinized starches. Examples of the organic solvent include alcohols such as ethyl alcohol and ketones such as acetone. Vitamin B 12 compounds containing additive solution is preferably an aqueous solution that does not contain gelatin, more preferably an aqueous solution free of organic solvent. Powder or mixture after granulation of particles after mixing were dried if desired, can be crushed and / or sieved to a granular or powdery vitamin B 12 analog-containing powder.
【００１０】上記のように、本発明組成物においてビタ
ミンＢ12類はα化デンプン類と共存ないし接触して均一
に分散されていればよい。例えば、α化デンプン類とビ
タミンＢ12類とを共に乾燥状態で、ボールミル式又はハ
ンマーミル式等の粉体混合機を使って両成分がよく混和
するまで混合して混合粉体として得る。この混合粉体に
水又は水で希釈した有機溶媒を添加したのち乾燥させて
もよい。また、デンプン類をアルファー化する工程でビ
タミンＢ12類をそのままで、あるいは前記添加液を加
え、α化デンプン類によく混和させる等の方法により調
製することもできる。上述の方法によって得られたビタ
ミンＢ12類含有顆粒ないし粉末（ビタミンＢ12類含有
末）をさらにセルロース系高分子化合物又はアクリル系
高分子化合物でコーティングし、製剤化することにより
本発明組成物を得ることができる。コーティングは自体
公知の方法により行うことができる。最も好ましくは流
動層造粒法により造粒とコーティングを一貫して行う。
具体的には流動層造粒機を用いて、ビタミンＢ12類含有
添加液をα化デンプン類に噴霧することによりビタミン
Ｂ12類含有末を得る。続けて該添加液を前記コーティン
グ液に変更してさらに噴霧し、コーティングする方法で
ある。この方法によれば製造工程においてビタミンＢ12
類含有末を別途乾燥する工程を含まず、噴霧する液体を
変えることにより本発明組成物を得ることができる。本
方法により工程及び製造時間の短縮を行うことができ
る。[0010] As described above, vitamin B 12 compound in the present invention the composition only needs to be uniformly dispersed coexist or contact with α-starch ethers. For example, in both the dry state and α starch ethers and vitamin B 12 compound, obtained as a mixed powder by mixing until both components using a ball mill type or a powder mixer such as a hammer mill type is well mixed. After adding water or an organic solvent diluted with water to the mixed powder, drying may be performed. Further, as it is vitamin B 12 compound in the step of pregelatinized starches, or the additive solution was added, may be prepared by methods such as for mixed well to α-starch ethers. Was coated with the resulting vitamin B 12 analog-containing granules or powders (vitamin B 12 analog-containing powder) further cellulose polymer compound or an acrylic polymer compound by the method described above, the present invention composition by formulating Obtainable. The coating can be performed by a method known per se. Most preferably, granulation and coating are performed consistently by a fluidized bed granulation method.
Specifically by using a fluidized bed granulator, to obtain a vitamin B 12 analog-containing powder by spraying a vitamin B 12 analog-containing additive solution in α of starches. Subsequently, the additive liquid is changed to the coating liquid and sprayed further to coat the liquid. According to this method, vitamin B 12
The composition of the present invention can be obtained by changing the liquid to be sprayed without including a step of separately drying the powder containing the same. According to this method, the steps and the manufacturing time can be reduced.
【００１１】ビタミンＢ12類の安定性を損なわない程度
の量で、通常使われている添加剤、例えば賦形剤(例、
乳糖、デンプン、デキストリン、モデファイドフードス
ターチ、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、沈降
炭酸カルシウム等)、結合剤(例、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プル
ラン等)、崩壊剤（例、カルメロースカルシウム、クロ
スカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、
ヒドロキシプロピルスターチ等）、滑剤(例、プロピレ
ンオキサイド−エチレンオキサイドコーポリマー、ポリ
エチレングリコール等)等を組成物中に配合してもよ
い。これら添加剤の配合割合はその添加剤の種類によっ
ても異なるが、一般的に本発明のα化デンプン類１００
重量部に対して５０重量部以下である。本発明組成物に
は上記のように得られる顆粒状ないし粉末状のビタミン
Ｂ12類含有組成物、及び該組成物とさらにビタミンＢ1
類，Ｂ2類，Ｂ6類等のビタミン類といった第２の有効成
分（主薬）とを含有する組成物、さらに該組成物を成型
した製剤も含まれる。第２の有効成分として好ましくは
ビタミンＢ2類及び／又はＢ6類、より好ましくはビタミ
ンＢ1類，Ｂ2類及びＢ6類が挙げられる。このような製
剤の剤形としては、例えば顆粒剤、錠剤等の各種経口固
型製剤、好ましくは錠剤、さらに好ましくは被覆錠、よ
り好ましくは糖衣錠が挙げられる。上記のビタミンＢ1
類としてはビタミンＢ1及びその誘導体（例えば、フル
スルチアミン、プロスルチアミン、ジセチアミン、オク
トチアミン、チアミンジスルフィド、シコチアミン、ビ
スイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン
等）又はこれらの塩（例えば、塩酸フルスルチアミン
等）等が挙げられる。好ましくは塩酸フルスルチアミン
が挙げられる。ビタミンＢ1類の配合量はビタミンＢ12
類１重量部に対して好ましくは約５０〜１００００重量
部、より好ましくは約１００〜５０００重量部、さらに
好ましくは約１０００〜３０００重量部である。上記の
ビタミンＢ2類としてはリボフラビン、リン酸リボフラ
ビンナトリウム、酪酸リボフラビン等が挙げられる。好
ましくはリボフラビンが挙げられる。ビタミンＢ2類の
配合量はビタミンＢ12類１重量部に対して好ましくは約
０．１〜１０００重量部、より好ましくは約１０〜８０
０重量部、さらに好ましくは約１００〜５００重量部で
ある。上記のビタミンＢ6類としては塩酸ピリドキシ
ン、ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等が挙げられ
る。好ましくは塩酸ピリドキシンが挙げられる。ビタミ
ンＢ6類の配合量はビタミンＢ12類１重量部に対して好
ましくは約２０〜１０００重量部、より好ましくは約５
０〜６００重量部である。上記被覆錠としては、糖衣錠
のみならずフイルムコーティング錠であってもよい。フ
イルムコーティング錠に用いられるフイルムコーティン
グ基剤としては、好ましくは上記セルロース系高分子化
合物又はアクリル系高分子化合物として例示された化合
物等が挙げられる。フイルムコーティング基剤に用いら
れるセルロース系高分子化合物としては、好ましくはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピ
ルセルロース，メチルセルロースまたはエチルセルロー
スが挙げられる。フイルムコーティング基剤に用いられ
るアクリル系高分子化合物としては、好ましくはアミノ
アルキルメタアクリレートポリマー（例、オイドラギッ
ドＲＳ，オイドラギッドＲＬ，オイドラギッドＥ等）等
が挙げられる。An amount of a commonly used additive such as an excipient (eg, excipient) in an amount not to impair the stability of vitamin B 12
Lactose, starch, dextrin, modified food starch, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, precipitated calcium carbonate, etc.), binders (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, etc.), disintegrants (eg, carmellose calcium) , Croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch,
Hydroxypropyl starch or the like), a lubricant (eg, propylene oxide-ethylene oxide copolymer, polyethylene glycol, etc.) may be blended in the composition. Although the mixing ratio of these additives differs depending on the type of the additives, generally, the pregelatinized starches 100 of the present invention are used.
It is 50 parts by weight or less based on parts by weight. Granular or powdery vitamin B 12 analog-containing composition of the present invention the composition obtained above, and further vitamin B 1 and the composition
S, B 2 compounds, the second active ingredient such as vitamins B 6, etc. (agent) and the composition containing also includes further molded formulation the composition. The second active ingredient preferably includes vitamins B 2 and / or B 6 , more preferably vitamins B 1 , B 2 and B 6 . Examples of the dosage form of such preparations include various oral solid preparations such as granules and tablets, preferably tablets, more preferably coated tablets, and more preferably sugar-coated tablets. Vitamin B 1 above
As the class, vitamin B 1 and its derivatives (eg, fursultiamine, prosultiamine, dicetiamine, octiamine, thiamine disulfide, sicotiamine, bisbutiamine, bisbenthamine, benfotiamine, etc.) and salts thereof (eg, Fursultiamine hydrochloride and the like). Preferably, fursultiamine hydrochloride is used. The amount of vitamin B 1 class vitamin B 12
The amount is preferably about 50 to 10000 parts by weight, more preferably about 100 to 5000 parts by weight, and still more preferably about 1000 to 3000 parts by weight with respect to 1 part by weight of the class. The vitamin B 2 such the riboflavin, riboflavin sodium phosphate, riboflavin butyrate and the like. Preferably, riboflavin is used. The amount of vitamin B 2 compounds is preferably from about 0.1 to 1,000 parts by weight based on vitamin B 12 compound 1 part by weight, more preferably about 10 to 80
0 parts by weight, more preferably about 100 to 500 parts by weight. Examples of the vitamin B 6 include pyridoxine hydrochloride, pyridoxine, pyridoxal phosphate, and the like. Preferably, pyridoxine hydrochloride is used. The amount of the vitamin B 6 is preferably about 20 to 1,000 parts by weight, more preferably about 5 to 1 part by weight of the vitamin B 12.
0 to 600 parts by weight. The coated tablet may be not only a sugar-coated tablet but also a film-coated tablet. As the film-coating base used for the film-coated tablet, preferably, the compounds exemplified as the above-mentioned cellulosic polymer compound or acrylic polymer compound and the like are mentioned. As the cellulosic polymer compound used for the film coating base, preferably, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose or ethylcellulose is used. As the acrylic polymer compound used for the film coating base, an aminoalkyl methacrylate polymer (eg, Eudragg RS, Eudragit RL, Eudragit E, etc.) is preferably exemplified.
【００１２】α化デンプン類とビタミンＢ12類とをセル
ロース系高分子化合物又はアクリル系高分子化合物でコ
ーティングして得られるビタミンＢ12類を含有する本発
明組成物は、自体公知の製剤学的手法の組み合わせによ
り製造することができる。例えば、糖衣錠は以下のよう
にして製造することができる。ビタミンＢ12類以外の主
薬成分（例えば、ビタミンＢ1類，Ｂ2類又はＢ6類等の
ビタミン類等）を賦形剤（例、乳糖又はコーンスターチ
等）及び結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース
等）等を用いて撹拌造粒又は流動層造粒を行う。得られ
た造粒末をパワーミルを用いて整粒後、前記記載の方法
等で得られたビタミンＢ12類を含有する本発明組成物、
崩壊剤（例、コーンスターチ等）、滑沢剤（例、ステア
リン酸マグネシウム等）等を混合機（例、タンブラー型
混合機）を用いて混合する。得られた混合末を錠剤機に
より、好ましくは約０．１〜３．０トン／杵、より好ま
しくは約０．５〜２．０トン／杵の打錠圧で錠剤（素
錠）を製錠する。得られた素錠に被覆層（糖衣層，フイ
ルムコーティング層等）を形成させてもよい。例えば、
糖衣機を使用して、滅菌タルク及びアラビアゴム末等の
散布剤を散布しながら、酸化チタン、滅菌タルク、グラ
ニュウ糖、所望によりビタミンＢ2類及び／又はビタミ
ンＢ6類等を含有する練込液を注入し、糖衣層を形成す
る。その後、所望により一部ないし全配合量のビタミン
Ｂ2類、グラニュウ糖等からなるビタミンＢ2類シロップ
液で黄色に着色する。さらに、必要により、カルナウバ
ロウ又は白ロウ等によりつや出しを行う。また、上記糖
衣層の形成時に、グラニュウ糖に代えてフイルムコーテ
ィング基剤を用いることによりフイルムコーティング層
を形成することができる。The present invention compositions containing α-starch ethers and vitamin B 12 compound and the cellulose-based polymer compound or an acrylic polymer compound vitamin B 12 compound obtained by coating with the known formulations biological It can be manufactured by a combination of methods. For example, sugar-coated tablets can be manufactured as follows. Agent components other than vitamin B 12 (such vitamin B 1 class, B 2 acids or vitamins, etc. B 6, etc.) and an excipient (e.g., lactose or corn starch and the like) and a binder (e.g., hydroxypropyl cellulose Etc.) to perform stirring granulation or fluidized bed granulation. After sizing in a power mill and the resulting granules, the present invention compositions containing vitamin B 12 compound obtained by the method such as the described,
A disintegrant (eg, corn starch, etc.), a lubricant (eg, magnesium stearate, etc.) and the like are mixed using a mixer (eg, a tumbler type mixer). The obtained mixed powder is formed into tablets (uncoated tablets) with a tablet machine at a compression pressure of preferably about 0.1 to 3.0 tons / punch, more preferably about 0.5 to 2.0 tons / punch. Lock. A coating layer (sugar coating layer, film coating layer, etc.) may be formed on the obtained uncoated tablet. For example,
Using a sugar-coating machine, kneading containing titanium oxide, sterile talc, granulated sugar, and, if desired, vitamin B 2 and / or vitamin B 6 while spraying a spraying agent such as sterilized talc and gum arabic powder. The solution is injected to form a sugar coating layer. Thereafter, if necessary, a part or all of the vitamin B 2 , a vitamin B 2 syrup solution comprising granulated sugar or the like is colored yellow. Further, if necessary, polishing is performed with carnauba wax or white wax. When forming the sugar coating layer, the film coating layer can be formed by using a film coating base instead of the granulated sugar.
【００１３】前記顆粒状ないし粉末状のＢ12類含有組成
物とさらにビタミンＢ1類，Ｂ2類，Ｂ6類等のビタミン
類とを含有する総合ビタミン製剤において、ビタミンＢ
2類又はＢ6類は素錠の被覆層（素錠被覆層）に配合する
ことができる。例えば、ビタミンＢ2類の配合量の全量
又は一部、好ましくはビタミンＢ2類の全配合量１００
重量部に対して約０．０１〜１０重量部、より好ましく
は約０．１〜５重量部を素錠被覆層に配合することがで
きる。また、例えばビタミンＢ6類の全配合量を素錠被
覆層に、ビタミンＢ2類の配合量の一部を素錠被覆層に
というように一方の全量と他方の一部を素錠被覆層にそ
れぞれ配合することもできる。さらに、このようにして
配合されたビタミンＢ2類及び／又はＢ6類の活性を損わ
ない限り、着色剤(例、タール色素、カラメル、ベンガ
ラ等)、隠ぺい剤(例、酸化チタン等)、矯味剤（例、乳
糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール等）、矯臭剤（例、
各種フレーバー等）等を素錠被覆層に配合することがで
きる。また、本発明組成物を適用しようとする製剤処方
中に例えばビタミンＣや金属イオン等の共存によりビタ
ミンＢ12類の安定性を損う薬効成分が配合されている場
合、これらの成分も素錠又は素錠被覆層中に配合するこ
とができる。[0013] The granular or powdery B 12 compounds containing composition further vitamin B 1 class, B 2 include, in multivitamin preparation containing the vitamins B 6, etc., vitamin B
Class 2 or B 6 compounds may be formulated into the coating layer of plain tablet (uncoated coating layer). For example, all or part of the amount of vitamin B 2 compounds, preferably the total amount of vitamin B 2 compounds 100
About 0.01 to 10 parts by weight, more preferably about 0.1 to 5 parts by weight, based on parts by weight can be incorporated into the uncoated tablet coating layer. In addition, for example, the whole amount of one of the vitamin B 6 and the other is partially coated in the uncoated tablet layer, and a part of the mixed amount of the vitamin B 2 is in the uncoated tablet layer. Can also be blended respectively. Furthermore, as long as the activity of the vitamin B 2 and / or B 6 compounded in this manner is not impaired, a coloring agent (eg, tar dye, caramel, bengalara, etc.), a masking agent (eg, titanium oxide, etc.) , Flavoring agents (eg, lactose, sucrose, glucose, mannitol, etc.), flavoring agents (eg,
Various flavors, etc.) can be blended in the uncoated tablet coating layer. In addition, when the stability of vitamin B 12 such that loss cormorants medicinal ingredients are formulated by the coexistence of vitamin C or a metal ion such as, for example, in pharmaceutical formulations to be applied to the present invention compositions also the components base tablets Or it can be compounded in the uncoated tablet coating layer.
【００１４】本発明組成物は哺乳動物、とりわけヒトに
安全に投与することができる。その投与態様は経口投与
が好ましい。その投与量はヒト成人（体重５０ｋｇ）１
日あたり、ビタミンＢ12類が約１〜１５００μｇであ
り、１日あたり約１〜３回投与される。The composition of the present invention can be safely administered to mammals, especially humans. The mode of administration is preferably oral administration. The dose is 1 human adult (50 kg body weight)
Per day, vitamin B 12 compound is about 1～1500Myug, is administered about 1 to 3 times per day.
【００１５】[0015]
【発明の実施の形態】本発明はさらに以下の実施例、参
考例、試験例で詳しく説明されるが、これらは単なる例
であって本発明を限定するものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, reference examples and test examples, which are merely examples and do not limit the present invention.
【００１６】[0016]
【実施例】実施例１ 部分α化デンプン〔ＰＣＳ（商品名，旭化成工業株式会
社製）〕1998ｇに流動層造粒機〔FD-3SN（株式会社パウ
レック製）〕を用いて０．２重量％シアノコバラミン水
溶液1000ｇを噴霧し、続けて４重量％ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース〔TC-5（商品名，信越化学工業株式
会社製）〕水溶液5000ｇでコーティングした。さらに乾
燥後、パワーミル〔P-3S（株式会社昭和化学機械工作所
製）〕で整粒して平均粒径約250μｍの本発明の組成物2
156ｇを得た。EXAMPLES Example 1 0.2% by weight of a partially pregelatinized starch [PCS (trade name, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.)] was added to 1998 g by using a fluidized bed granulator [FD-3SN (manufactured by Powrex)]. 1000 g of an aqueous cyanocobalamin solution was sprayed, followed by coating with 5000 g of a 4% by weight aqueous solution of hydroxypropyl methylcellulose [TC-5 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)]. After further drying, the composition of the present invention 2 having an average particle size of about 250 μm was sized by a power mill [P-3S (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.)].
156 g were obtained.
【００１７】実施例２ 部分α化デンプン〔ＰＣＳ（商品名，旭化成工業株式会
社製）〕1998ｇに流動層造粒機〔FD-3SN（株式会社パウ
レック製）〕を用いて０．２重量％シアノコバラミン水
溶液1000ｇを噴霧し、続けて滅菌タルク100ｇと３０重
量％メタアクリル酸コポリマーＬＤ分散液〔オイドラギ
ッドL30D-55（商品名，Rohm GmbH Chemishe Fabrik
製）〕333.3ｇとを水に分散させた懸濁液2000ｇでコー
ティングした。さらに乾燥後、パワーミル〔P-3S（株式
会社昭和化学機械工作所製）〕で整粒して平均粒径約25
0μｍの本発明の組成物2156ｇを得た。EXAMPLE 2 0.2% by weight cyanocobalamin was added to 1998 g of partially pregelatinized starch [PCS (trade name, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.)] using a fluidized bed granulator [FD-3SN (manufactured by Powrex)]. 1000 g of an aqueous solution is sprayed, followed by 100 g of sterile talc and a 30% by weight methacrylic acid copolymer LD dispersion [Eudragid L30D-55 (trade name, Rohm GmbH Chemishe Fabrik)
333.3 g) was coated with 2000 g of a suspension of water dispersed in water. After further drying, the particles were sized using a power mill [P-3S (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho)] and the average particle size was about 25.
2156 g of a composition according to the invention of 0 μm were obtained.
【００１８】実施例３ 塩酸フルスルチアミン764.12ｇ、リボフラビン84ｇ、塩
酸ピリドキシン140ｇ、乳糖1223.88ｇ及びコーンスター
チ602ｇを６重量％ヒドロキシプロピルセルロース〔Ｈ
ＰＣ−Ｌ（商品名，日本曹達株式会社製）〕水溶液1750
ｇで流動層造粒した。得られた造粒末1128ｇをパワーミ
ル（株式会社昭和化学機械工作所製）を用いて整粒後、
実施例１で得た本発明組成物のうち176ｇ、コーンスタ
ーチ68ｇ及びステアリン酸マグネシウム4ｇと共にタン
ブラー型混合機〔ＴＭ−１５（株式会社昭和化学機械工
作所製）〕を用いて混合し、錠剤機〔クリーンプレス
コレクト１９Ｋ ＡＷＣ（株式会社菊水製作所製）〕を
用いて打錠圧１トン／杵で素錠を得た。得られた素錠85
0ｇを１２インチパンの３連糖衣機〔NO-16-D（株式会社
菊水製作所製）〕を使用し、滅菌タルク219.65ｇ及びア
ラビアゴム末4.67ｇからなる散布剤を散布しながら、滅
菌タルク127.85ｇ、グラニュウ糖234.75ｇ、アラビアゴ
ム末21.33ｇ及び酸化チタン14ｇを水に分散させた練込
液515.43ｇを注入して糖衣層を形成させた。その後、グ
ラニュウ糖127.5ｇ及びリボフラビン0.25ｇを水に分散
させたリボフラビン含有シロップ液191.75ｇを注射筒を
用いて黄色に着色し、糖衣錠（本発明の組成物）1600ｇ
を得た。こうして得られた糖衣錠（３錠中）における各
成分の含有量を〔表１〕に示した。得られた錠剤の平衡
相対湿度（ＥＲＨ）は６６．６％であった。EXAMPLE 3 764.12 g of fursultiamine hydrochloride, 84 g of riboflavin, 140 g of pyridoxine hydrochloride, 1223.88 g of lactose and 602 g of corn starch were treated with 6% by weight hydroxypropylcellulose [H
PC-L (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.)] Aqueous solution 1750
g and fluidized bed granulation. After granulating 1128 g of the obtained granulated powder using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.),
Of the composition of the present invention obtained in Example 1, 176 g, 68 g of corn starch and 4 g of magnesium stearate were mixed with a tumbler type mixer [TM-15 (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.)] to form a tablet machine [ Clean press
(Correct 19K AWC (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.)] to obtain uncoated tablets with a tableting pressure of 1 ton / punch. Obtained plain tablet 85
Using a triple sugar coating machine [NO-16-D (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.)] of 12 g of 0-g pan, while spraying a spraying agent consisting of 219.65 g of sterilized talc and 4.67 g of gum arabic powder, 127.85 of sterilized talc. g, granulose 234.75 g, gum arabic powder 21.33 g, and kneading solution 515.43 g obtained by dispersing titanium oxide 14 g in water were injected to form a sugar coating layer. Thereafter, 191.75 g of a riboflavin-containing syrup obtained by dispersing 127.5 g of granulated sugar and 0.25 g of riboflavin in water was colored yellow using a syringe, and 1600 g of sugar-coated tablets (composition of the present invention).
I got The content of each component in the sugar-coated tablets (of 3 tablets) thus obtained is shown in [Table 1]. The resulting tablets had an equilibrium relative humidity (ERH) of 66.6%.
【００１９】実施例４ 実施例３において実施例１で得た本発明組成物に変えて
実施例２で得た組成物を用いた点以外は、実施例３と同
様にして糖衣錠（本発明の組成物）1600ｇを得た。こう
して得られた糖衣錠（３錠中）における各成分の含有量
を〔表１〕に示した。得られた糖衣錠の平衡相対湿度
（ＥＲＨ）は６６．９％であった。Example 4 A sugar-coated tablet (of the present invention) was prepared in the same manner as in Example 3 except that the composition obtained in Example 2 was used in place of the composition of the present invention obtained in Example 1. (Composition) 1600 g. The content of each component in the sugar-coated tablets (of 3 tablets) thus obtained is shown in [Table 1]. The resulting dragee had an equilibrium relative humidity (ERH) of 66.9%.
【００２０】参考例１ 塩酸フルスルチアミン654.94ｇ、リボフラビン72ｇ、塩
酸ピリドキシン300ｇ、乳糖1264.68ｇ及びコーンスター
チ516ｇに０．２重量％シアノコバラミン水溶液180ｇを
噴霧した後、６重量％ヒドロキシプロピルセルロース
〔ＨＰＣ−Ｌ（商品名，日本曹達株式会社製）〕水溶液
1500ｇで流動層造粒した。得られた造粒末2656.5ｇをパ
ワーミル（株式会社昭和化学機械工作所製）を用いて整
粒後、コーンスターチ140.25ｇ及びステアリン酸マグネ
シウム8.25ｇと共にタンブラー型混合機〔ＴＭ−１５
（株式会社昭和化学機械工作所製）〕を用いて混合し、
錠剤機〔クリーンプレス コレクト１９Ｋ ＡＷＣ（株
式会社菊水製作所製）〕を用いて打錠圧１トン／杵で素
錠を得た。得られた素錠850ｇを１２インチパンの３連
糖衣機〔NO-16-D（株式会社菊水製作所製）〕を使用
し、滅菌タルク219.65ｇ及びアラビアゴム末4.67ｇから
なる散布剤を散布しながら、滅菌タルク127.85ｇ、グラ
ニュウ糖234.75ｇ、アラビアゴム末21.33ｇ及び酸化チ
タン14ｇを水に分散させた練込液515.43ｇを注入して糖
衣層を形成させた。その後、グラニュウ糖127.5ｇ及び
リボフラビン0.25ｇを水に分散させたリボフラビン含有
シロップ液191.75ｇを注射筒を用いて黄色に着色し、糖
衣錠1600ｇを得た。こうして得られた糖衣錠（３錠中）
における各成分の含有量を〔表１〕に示した。得られた
糖衣錠の平衡相対湿度（ＥＲＨ）は６６．４％であっ
た。Reference Example 1 180 g of a 0.2% by weight aqueous solution of cyanocobalamin was sprayed onto 654.94 g of fursultiamine hydrochloride, 72 g of riboflavin, 300 g of pyridoxine hydrochloride, 1264.68 g of lactose and 516 g of corn starch, and then 6% by weight of hydroxypropylcellulose [HPC-L (Product name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.)]
Fluid bed granulation was performed at 1500 g. The obtained granulated powder (2656.5 g) was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co., Ltd.), and then a tumbler mixer [TM-15] with 140.25 g of corn starch and 8.25 g of magnesium stearate.
(Manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.)]
Uncoated tablets were obtained using a tablet machine [Clean Press Collect 19K AWC (manufactured by Kikusui Seisakusho)] with a tableting pressure of 1 ton / punch. Using a triple sugar coating machine [NO-16-D (manufactured by Kikusui Seisakusho)] of 850 g of the obtained uncoated tablets, a spraying agent consisting of 219.65 g of sterilized talc and 4.67 g of gum arabic powder was sprayed. While mixing, 127.85 g of sterilized talc, 234.75 g of granulated sugar, 21.33 g of gum arabic and 155.43 g of a kneading solution in which 14 g of titanium oxide were dispersed in water were injected to form a sugar coating layer. Thereafter, 191.75 g of a riboflavin-containing syrup solution in which 127.5 g of granulose and 0.25 g of riboflavin were dispersed in water was colored yellow using a syringe to obtain 1600 g of sugar-coated tablets. Dragees (of 3 tablets) thus obtained
Are shown in Table 1. The resulting sugar-coated tablet had an equilibrium relative humidity (ERH) of 66.4%.
【００２１】参考例２ 実施例３において、実施例１で得た本発明組成物に変え
てヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液でコーテ
ィングしていない組成物、即ち実施例１において４重量
％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液でコーテ
ィングする過程を省いた組成物を用いて糖衣錠1600ｇを
得た。こうして得られた糖衣錠（３錠中）における各成
分の含有量を〔表１〕に示した。得られた糖衣錠の平衡
相対湿度（ＥＲＨ）は６６．１％であった。Reference Example 2 In Example 3, a composition not coated with an aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose instead of the composition of the present invention obtained in Example 1, that is, coated with a 4% by weight aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose in Example 1 1600 g of sugar-coated tablets were obtained by using the composition in which the step of omitting was omitted. The content of each component in the sugar-coated tablets (of 3 tablets) thus obtained is shown in [Table 1]. The resulting dragee had an equilibrium relative humidity (ERH) of 66.1%.
【００２２】[0022]
【表１】 [Table 1]
【００２３】試験例１ 実施例３及び４で得た糖衣錠 各２０錠を用いて、糖衣
錠中のシアノコバラミンの安定性を評価した。評価は４
０℃における４及び８週保存後のシアノコバラミンの安
定性をその残存率（％）を指標として、ＨＰＬＣ法（波
長 ５５０nm；カラム ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ
−３１２）にて行った。その結果を〔表２〕に示す。Test Example 1 The stability of cyanocobalamin in sugar-coated tablets was evaluated using 20 sugar-coated tablets obtained in Examples 3 and 4. Evaluation is 4
The HPLC method (wavelength 550 nm; column YMC-Pack ODS-A) was used to measure the stability of cyanocobalamin after storage at 0 ° C. for 4 and 8 weeks, using the residual ratio (%) as an index.
-312). The results are shown in [Table 2].
【００２４】[0024]
【表２】 表2に示すように実施例３及び４における、シアノコバ
ラミンは安定であった。[Table 2] As shown in Table 2, in Examples 3 and 4, cyanocobalamin was stable.
【００２５】[0025]
【発明の効果】本発明のビタミンＢ12類含有組成物はビ
タミンＢ2類又はビタミンＢ6類等の存在下でも安定であ
る。ビタミンＢ12類の残存率の低下や変色が起こりにく
い。またカケ等の少ない十分な強度を持った製剤を提供
することができる。セルロース系高分子化合物又はアク
リル系高分子化合物をコーティングに用いるため、必ず
しも有機溶剤を必要としないことから安全に本発明組成
物を得ることができる。安定化されたビタミンＢ12類含
有組成物の製造において、α化デンプン類にビタミンＢ
12類含有添加液を噴霧した後に続けてセルロース系高分
子化合物又はアクリル系高分子化合物をコーティングで
きること、ビタミンＢ12類添加液中にゼラチン等の添加
物を加える必要がないことから製造工程を簡略化するこ
とができる。[Effect of the Invention] vitamin B 12 analog-containing composition of the present invention is stable even in the presence of such vitamin B 2 such or vitamin B 6 compound. Reduction or discoloration of the remaining rate of vitamin B 12 compound is unlikely to occur. Further, it is possible to provide a preparation having sufficient strength with little chipping or the like. Since the cellulose-based polymer compound or the acrylic-based polymer compound is used for coating, the composition of the present invention can be safely obtained because an organic solvent is not necessarily required. In the production of stabilized vitamin B 12 analog-containing composition, B vitamins to α-starch ethers
The manufacturing process can be simplified because the cellulose-based polymer compound or the acrylic polymer compound can be coated continuously after spraying the additive liquid containing vitamin 12 and there is no need to add additives such as gelatin to the vitamin B additive liquid. Can be
Claims (11)
ース系高分子化合物又はアクリル系高分子化合物でコー
ティングしてなるビタミンＢ12類含有組成物。1. A α starch ethers and vitamin B 12 such a cellulose polymer compound or an acrylic polymer compound formed by coated with vitamin B 12 analog-containing composition.
請求項１記載の組成物。2. The composition according to claim 1, wherein the pregelatinized starch is a partially pregelatinized starch.
ヒドロキソコバラミン又はメコバラミンである請求項１
記載の組成物。3. The method according to claim 1, wherein the vitamin B 12 is cyanocobalamin, hydroxocobalamin acetate or mecobalamin.
A composition as described.
ース系高分子化合物でコーティングしてなる請求項１記
載の組成物。4. A formed by coating the α-starch ethers and vitamin B 12 such cellulosic polymer compound composition of claim 1.
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース又はエチルセルロースである請求
項４記載の組成物。5. The composition according to claim 4, wherein the cellulosic polymer is hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose or ethylcellulose.
高分子化合物がα化デンプン類及びビタミンＢ12類の総
量１００重量部に対して約１〜２０重量部である請求項
１記載の組成物。6. cellulose polymer compound or an acrylic polymer compound composition of claim 1 wherein from about 1 to 20 parts by weight per 100 parts by weight of α-starch ethers and vitamin B 12 compound.
及び／またはＢ6類を含有する経口固形製剤。7. A solid oral preparation comprising the composition of claim 1, vitamin B 2 compounds and / or B 6 compound.
及び／またはＢ6類を含有する錠剤。8. A tablet containing the composition of claim 1, vitamin B 2 compounds and / or B 6 compound.
る被覆錠。9. A coated tablet obtained by forming a coating layer on the tablet of claim 8.
ロース系高分子化合物又はアクリル系高分子化合物でコ
ーティングすることを特徴とするビタミンＢ12類含有組
成物の安定化方法。Stabilizing method according to claim 10] α-starch ethers and vitamin B 12 such a cellulose polymer compound or vitamin B 12 analog-containing composition characterized by coating with an acrylic polymer.
における請求項１０記載の安定化方法。11. The method according to claim 10, wherein the vitamin B 2 and / or B 6 are present.
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