ITUB20152779A1 - Processo per la sintesi di 4-cheto prolina protetta - Google Patents
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Description
RIASSUNTO
“PROCESSO PER LA SINTESI DI 4-CHETO PROLINA PROTETTA”
Si descrive un processo per la sintesi di 4-cheto proline-N-protette (1), a partire dalla corrispondente 4-idrossi-prolina protetta, in presenza del sistema ossidante PsOg/dimetilsolfossido (DMSO):
\
PG
4-c lu· fa»- ji rwl ina jir ulLfta
a»
Detto processo può essere applicato anche in presenza di un centro chirale in posizione portante l’acido carbossilico (posizione 3) senza epimerizzazione rilevante di quest’ultimo centro.
Detto processo è particolarmente vantaggioso dal punto di vista ambientale, delle rese, della produttività e della purezza del prodotto ottenuto, in quanto non impiega l’utilizzo di ossidanti a base cromo, metalli quali rutenio o sistema ossidanti precursori di impurezze genotossiche.
“PROCESSO PER LA SINTESI DI 4-CHETO PROLINA PROTETTA”
L’invenzione riguarda n processo di preparazione di 4-cheto proline N-protette per ossidazione delle corrispondenti 4-idrossi-proline N-protette.
SFONDO DELL’INVENZIONE
I derivati 4-cheto prolinici sono importanti intermedi per la preparazione, tra l’altro, di ACE inibitori, utilizzati per il trattamento di ipertensione e malattie cardiovascolari.
Come riportato in letteratura (JACS 1957, 79, 185-92), i derivati 4-cheto prolinici sono instabili, specie in condizioni basiche, dove possono dare condensazione aldolica o apertura dell’anello con generazione di sottoprodotti e impurezze.
La sintesi degli intermedi 4-cheto prolinici tramite ossidazione dai corrispondenti derivati ossidrilici è descritta in diversi brevetti e articoli.
DD283626A5 descrive l’ossidazione della N-benzilossi-4-idrossi prolina via complesso Piridina-SOs. Anche se l’ossidazione descritta è in assenza di metalli, lo svantaggio principale risiede nell’impiego della piridina, altamente tossica.
Sono riportati anche metodi tradizionali di ossidazione utilizzando il reattivo di Jones, a base di cromo. Come noto, questi sistemi ossidativi contenti cromo sono altamente tossici ( US4296113 , JOC2001, 66, 3593; J0C2 002, 67,71 62 ) ,
In Organic Process Research & Development, 19(1), 270-283; 2015, si descrive l’ossidazione dell’idrossi prolina N-BOC utilizzando come sistema ossidante TEMPO/ipoclorito, il quale, come noto, può generare impurezze genotossiche.
US 8618310 descrive un’ossidazione in fase acquosa omogenea in presenza di Ru02e NaI04in accordo al seguente schema:
RuO-i/NalO
PG \ PG
Il prodotto che si forma precipita preservando in questo modo ulteriori reazioni di ossidazione e degradazione. Anche se dal punto di vista tossicologico e ambientale detta ossidazione risulta avere impatto minore rispetto alla letteratura precedentemente descritta, si ha tuttavia l’utilizzo di Rutenio che, oltre ad avere un certo impatto economico, necessita anche di uno stretto controllo nel prodotto isolato per limitarne la contaminazione da metalli pesanti.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si è ora trovato un vantaggioso processo di ossidazione dei derivati 4-idrossi prolinici in cui l’ossidazione è ottenuta utilizzando il sistema ossidante P2Q5/DMSO in condizioni basiche, con successivo isolamento in condizioni controllate al fine di prevenirne la degradazione nota in letteratura.
Il processo dell’invenzione è riportato nello schema seguente:
PG
in cui PG è un gruppo protettivo del gruppo amminico (come descritto nel libro: “Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition. T.W. Greene”) che comprende una funzione carbonilica ed è legato attraverso questa funzione all’azoto amminico. Uno dei gruppi più comuni è il ter-butilossicarbonile (BOC).
Il processo è costituito da un solo stadio di ossidazione al quale segue l’isolamento del prodotto. Il prodotto può essere purificato come sale di basi organiche o inorganiche e poi isolato nuovamente come acido carbossilico.
L’ossidazione avviene in una miscela di solventi organici, ad esempio una miscela di diclorometano e dimetilsolfossido oppure in dimetilsolfossido puro.
L’ossidazione avviene per aggiunte consecutive di anidride solforica (P2O5) e di una base organica come per esempio diisopropiletilammina o trietilammina.
A conversione ultimata, la miscela di reazione è spenta ed estratta in solvente organico.
Il prodotto di reazione è quindi precipitato dalla soluzione organica concentrata di fine workup in forma salificata, per esempio come sale di feniletilammina, naftilammina o dicicloesilammina.
La successiva desalificazione in solvente organico quale metiltertbutiletere e successiva precipitazione da acetonitrile fornisce il prodotto di ossidazione desiderato in elevata purezza.
Secondo una versione preferita dell’invenzione, il processo è eseguito come segue:
1 mole di idrossi prolina N-protetta viene basificata con 1.0-1.1 moli di base organica, preferibilmente diisopropilammina in dimetilsolfossido. Si impiegano 5-25 volumi di solvente, preferibilmente 14÷ 16 volumi rispetto alla quantità di idrossi prolina N-protetta, o miscele di dimetilsolfossido/cloruro di metilene. Ad una temperatura inferiore a 25°C, preferibilmente alla temperatura compresa tra 15°C-18°C si aggiunge, a porzioni, la base organica, preferibilmente diisopropilammina, in aliquote di 0.25-0.65 moli alla volta, preferibilmente 0.4-0. 5 moli, per un totale di 7÷18 porzioni, preferibilmente 9÷11 porzioni, e, in rapida successione, porzioni di anidride fosforica, in aliquote di 0.08-0.21 moli alla volta, preferibilmente 0.14-0.17 moli, per un totale di 7÷18 porzioni, preferibilmente 9÷ 11 porzioni ad una temperatura al di sotto di 25°C, preferibilmente alla temperatura compresa tra 15°C-20°C.
La reazione è controllata mediante analisi UPLC utilizzando una colonna ACQUITY BEH C18 e acqua/acetonitrile/ 0,1% di trifluoroacetico come fase eluente.
A reazione terminata si acidifica a PH compreso tra 2.0-4.0, preferibilmente 2. 5-3. 5 con acido cloridrico.
Si estrae quindi con un solvente organico, preferibilmente cloruro di metilene contro-estraendo la fase acquosa per recuperare prodotto con il medesimo solvente. Dopo concentrazione si ottiene un olio utilizzabile direttamente nel successivo stadio di salificazione.
L’olio ottenuto è disciolto in solvente organico, preferibilmente etilacetato. Si impiegano 5-8 volumi di solvente, preferibilmente 6÷7 volumi rispetto alla quantità di Idrossi prolina N-protetta iniziale. Alla soluzione ottenuta, ad una temperatura al di sotto di 25 °C, preferibilmente compresa tra 20°C-25°C, si aggiunge 1.5-2. 5 moli di base organica, feniletilammina o naftilammina o dicicloesilammina. Tali moli sono riferite al contenuto di idrossi prolina N-protetta presente nell’olio di partenza titolata.
La sospensione così ottenuta viene filtrata. Il solido così ottenuto, se necessario, può essere ulteriormente purificato mediante ricristallizzazione o spappolamento da etilacetato o da altri solventi noti.
Il sale dell’acido della 4-cheto prolina N-protetta è quindi sciolto in 3-5 volumi di acqua e 4-6 volumi di solvente organico, preferibilmente metiltertbutiletere. La sospensione ottenuta è acidificata con acidi inorganici, preferibilmente acido fosforico, e la fase organica evaporata a secchezza. L’olio ottenuto è quindi disciolto in 3-5 volumi rispetto al sale di partenza in solvente organico, preferibilmente etilacetato.
Il solido filtrato viene essiccato sotto vuoto alla temperatura di 45°C-55°C per ottenere 4-cheto prolina N-protetta.
Il solido così ottenuto, se necessario, può essere ulteriormente purificato mediante ricristallizzazione o spappolamento da etilacetato o da altri solventi organici noti in letteratura.
Il processo dell’invenzione è particolarmente vantaggioso in quanto, a differenza dei processi noti, è condotto senza l’utilizzo di sistemi ossidanti contenenti specie dannose o tossiche, ed in assenza di metalli il cui utilizzo andrebbe strettamente monitorato nel prodotto isolato. Anche dal punto di vista economico detta ossidazione presenta il vantaggio di utilizzare reagenti a basso impatto di costo e i cui sottoprodotti sono facilmente rimovibili in fase acquosa.
Infine detto processo risulta essere sicuro anche dal punto di vista calorimetrico ed è pertanto scalabile in impianto industriale.
L’invenzione è illustrata in dettaglio nei seguenti esempi.
Esempio 1: sintesi di N-BOC-4-cheto prolina sale di naftilammina Ad una soluzione di N-BOC idrossi prolina (25 g, 0,108 moli) in dimetilsolfossido (350 mi) si aggiunge diisopropilammina (14,0 g, 0,108 moli). Si raffredda quindi la soluzione ottenuta a 16-1 7°C e si aggiunge in 10 porzioni circa aliquote di diisopropilammina (6,28 g, 0,0486 moli) seguite da corrispondenti aliquote di anidride fosforica (4,60g, 0,0162 moli).
Si controlla quindi la reazione tramite UPLC. A reazione terminata si gocciola lentamente la miscela di reazione in una miscela di cloruro di metilene (250 mi) e acqua (30 mi) a pH 3.0±0.5, a una temperatura compresa tra 0-5°C e mantenendo il pH costante compreso tra 3.0±0.5 mediante aggiunta simultanea di acido cloridrico (circa 40 mi).
Dopo aver separato le fasi la fase acquosa è contro estratta con diclorometano (150 mi) e le fasi organiche riunite lavate con acqua (2X100 mi).
Si concentra quindi a olio anidrificando con etilacetato.
L’olio ottenuto è disciolto in etilacetato (162 mi). Alla soluzione ottenuta, ad una temperatura compresa tra 20°C-25°C, si aggiunge naftilammina (18,6 g, 0,13 moli). Il prodotto ottenuto è filtrato e lavato con etilacetato (41 mi).
Il solido isolato viene essiccato a pressione ridotta a 50°C ottenendo N-BOC-4-cheto prolina sale di naftilammina (24,2 g, 0,065 mol) come solido bianco. Resa molare da N-BOC-idrossi prolina: 60%.
Esempio 2: sintesi di N-BOC-4-cheto prolina da N-BOC-4-cheto prolina sale di naftilammina
Si sospendono 23,2 g di sale di naftilammina della 4-cheto prolina N-protetta (93%, 0,058 mol) in una miscela di 100 mi di acqua e 250 mi di metiltertbutiletere. Alla sospensione si aggiunge acido fosforico 85% fino a pH 2±0.5. Si separano le fasi e la fase acquosa si contro- e strae con metiltertbutil etere (125 mi). Le fasi organiche riunite si lavano quindi con acqua (50 mi) e si evapora a secchezza, anidrificando con etilacetato (3X50 mi). Al residuo oleoso ottenuto si aggiunge etilacetato (25 mi) e si agita a 25±5°C per IH. Si filtra quindi il solido lavando con etilacetato (10 mi). Il prodotto ottenuto è quindi essiccato a pressione ridotta alla temperatura di 50°C per ottenere 4-cheto prolina N-protetta (12,2 g, 0,053 mol) come solido bianco. Purezza HPLC: 99,5%
Resa molare da N-BOC-cheto prolina sale di naftilammina: 91%.
Il solido così ottenuto, se necessario, può essere ulteriormente purificato mediante ricristallizzazione o spappolamento da etilacetato o da altri solventi organici noti.
UPLC-MS [M+H+] = 228
IH NMR (400 MHz, DMSO)
δ 12.85 (s, IH), 4.54 (m, IH), 3.86-3.78 (m, IH), 3.69-3.64 (m, IH), 3.16-3.06 (m, IH), 2.53-2.45 (m, IH DMSO), 1.42 and 1.40 (2 x s, 9H).
Esempio 3: sintesi di N-BOC-4-cheto prolina sale di dicicloesilammina
Ad una soluzione di N-BOC idrossi prolina (37,5 g, 0,162 moli) in dimetilsolfossido (530 mi) si aggiunge diisopropilammina (21,0 g, 0,162 moli). Si raffredda quindi la soluzione ottenuta a 16-17°C e si aggiunge in 10 porzioni circa aliquote di diisopropilammina (9,42 g, 0,0729 moli) seguite da corrispondenti aliquote di anidride fosforica (6,90 g, 0,0243 moli).
Si controlla quindi la reazione tramite UPLC. A reazione terminata si gocciola lentamente la miscela di reazione in una miscela di cloruro di metilene (400 mi) e acqua (45 mi) a pH 3.0±0.5, a una temperatura compresa tra 0-5°C e mantenendo il pH costante compreso tra 3.0±0.5 mediante aggiunta simultanea di acido cloridrico (circa 60 mi).
Dopo aver separato le fasi la fase acquosa è contro estratta con diclorometano (230 mi) e le fasi organiche riunite lavate con acqua (2X150 mi).
Si concentra quindi a olio anidrificando con etilacetato.
L’olio ottenuto è disciolto in etilacetato (250 mi). Alla soluzione ottenuta, ad una temperatura compresa tra 20°C-25°C, si aggiunge dicloesilammina (35,3 g, 0,2 moli). Il prodotto ottenuto è filtrato e lavato con etilacetato (60 mi).
Il solido isolato viene essiccato a pressione ridotta a 50°C ottenendo N-BOC-4-cheto prolina sale di dicicloesilammina (45,2 g, 0,11 mol) come solido bianco.
Resa molare da N-BOC-idrossi prolina: 68%.
Esempio 4: sintesi di N-BOC-4-cheto prolina da N-BOC-4-cheto prolina sale di dicicloesilammina
Si sospendono 40 g di sale di dicicloesilammina della 4-cheto prolina N-protetta (93%, 0,09 mol) in una miscela di 155 mi di acqua e 390 mi di metiltertbutiletere. Alla sospensione si aggiunge acido fosforico 85% fino a pH 2±0.5. Si separano le fasi e la fase acquosa si contro-estrae con metiltertbutil etere (200 mi). Le fasi organiche riunite si lavano quindi con acqua (80 mi) e si evapora a secchezza, anidrificando con etilacetato (3X80 mi). Al residuo oleoso ottenuto si aggiunge etilacetato (31 mi) e si agita a 25±5°C per IH. Si filtra quindi il solido lavando con etilacetato (15 mi). Il prodotto ottenuto è quindi essiccato a pressione ridotta alla temperatura di 50°C per ottenere 4-cheto prolina N-protetta (19 g, 0,083 mol) come solido bianco. Purezza HPLC: 99,6%.
Resa molare da N-BOC-cheto prolina sale di dicicloesilammina: 92%. Il solido così ottenuto, se necessario, può essere ulteriormente purificato mediante ricristallizzazione o spappolamento da etilacetato o da altri solventi organici noti.
UPLC-MS [M+H+] = 228
IH NMR (400 MHz, DMSO)
δ 12.85 (s, IH), 4.54 (m, IH), 3.86-3.78 (m, IH), 3.69-3.64 (m, IH), 3.16-3.06 (m, IH), 2.53-2.45 (m, IH DMSO), 1.42 and 1.40 (2 x s, 9H).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo di preparazione di 4-cheto proline N-protette che comprende Γ ossidazione delle corrispondenti 4-idrossi-proline N-protette per mezzo di P205/dimetilsolfossido (DMSO) in condizioni basiche, 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui Γ ossidazione avviene in una miscela di diclorometano e dimetilsolfossido oppure in dimetilsolfossido puro. 3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui l’ossidazione avviene per aggiunte consecutive di anidride solforica (P2O5) e di una base organica. 4. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui la base organica è diisopropiletilammina o trietilammina. 5. Processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui la 4 cheto prolina N-protetta e la N-BOC 4-cheto-prolina e la 4-idrossi-prolina N-protetta è la N-BOC-4-idrossi-prolina. 6. Processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui il prodotto è purificato come sale di basi organiche o inorganiche e poi isolato nuovamente come acido carbossilico. Milano, 3 agosto 2015
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| ITUB2015A002779A ITUB20152779A1 (it) | 2015-08-03 | 2015-08-03 | Processo per la sintesi di 4-cheto prolina protetta |
| PCT/EP2016/068347 WO2017021378A1 (en) | 2015-08-03 | 2016-08-01 | Process for the synthesis of protected 4-keto-proline |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| EP0752419A2 (de) * | 1995-07-04 | 1997-01-08 | Degussa Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Ketoprolin-Derivaten |
| WO2005095340A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-13 | Degussa Ag | Process for preparing n-protected 4-ketoproline derivatives |
| CN102453033A (zh) * | 2010-10-29 | 2012-05-16 | 上海医药工业研究院 | 一种乙内酰脲衍生物的制备方法 |
-
2015
- 2015-08-03 IT ITUB2015A002779A patent/ITUB20152779A1/it unknown
-
2016
- 2016-08-01 WO PCT/EP2016/068347 patent/WO2017021378A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0752419A2 (de) * | 1995-07-04 | 1997-01-08 | Degussa Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Ketoprolin-Derivaten |
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| CN102453033A (zh) * | 2010-10-29 | 2012-05-16 | 上海医药工业研究院 | 一种乙内酰脲衍生物的制备方法 |
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| Title |
|---|
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| TIDWELL T T: "OXIDATION OF ALCOHOLS BY ACTIVATED DIMETHYL SULFOXIDE AND RELATED REACTIONS: AN UPDATE", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE, no. 10, 1 October 1990 (1990-10-01), pages 857 - 870, XP000160078, ISSN: 0039-7881, DOI: 10.1055/S-1990-27036 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017021378A1 (en) | 2017-02-09 |
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