ITRM20120179A1 - DIRECT CRYSTALLIZATION OF ENANTIOMERS BY HETEROGENEOUS STEREOSELECTIVE NUCLEON ON MEMBRANE - Google Patents

Description

CRISTALLIZZAZIONE DIRETTA DI ENANTIOMERI MEDIANTE NUCLEAZIONE STEREOSELETTIVA ETEROGENEA SU MEMBRANA DIRECT CRYSTALLIZATION OF ENANTIOMERS BY HETEROGENOUS STEREOSELECTIVE NUCLEATION ON MEMBRANE

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DESCRIZIONE DESCRIPTION

Campo dell’invenzione Field of invention

La presente invenzione riguarda un procedimento per la cristallizzazione diretta di enantiomeri mediante nucleazione stereoselettiva su membrana. Più in particolare, l’invenzione concerne una tecnica innovativa per la separazione di isomeri ottici o per la produzione di un eccesso enantiomerico, da miscela racemica o avente qualsivoglia composizione di enantiomeri D e L. The present invention relates to a process for the direct crystallization of enantiomers by stereoselective nucleation on a membrane. More specifically, the invention concerns an innovative technique for the separation of optical isomers or for the production of an enantiomeric excess, from a racemic mixture or having any composition of D and L enantiomers.

Antefatto dell’invenzione Background of the invention

Sono detti isomeri quei composti aventi stessa formula strutturale. Gli isomeri si dividono in due classi principali: gli isomeri costituzionali, che differiscono per il modo in cui gli atomi sono legati tra loro, e gli stereoisomeri, che si distinguono solo per la loro disposizione tridimensionale nello spazio. Appartengono a quest’ultima classe gli enantiomeri (o isomeri ottici), molecole le cui immagini speculari non sono sovrapponibili (molecole chirali). Due enantiomeri presentano proprietà chimiche e fisiche sostanzialmente identiche, ma differenti interazioni con altre molecole chirali; inoltre, essi possiedono attività ottica in quanto capaci di ruotare il piano della luce polarizzata di una eguale misura ma in direzione opposta. È detto levogiro o levorotatorio l’enantiomero (indicato dalla lettera “L†o dal segno “-“) che ruota la luce piano-polarizzata in senso antiorario; viceversa, à ̈ detto destrogiro o destrorotatorio l’enantiomero (indicato dalla lettera “D†o dal segno “+†) che ruota la luce piano-polarizzata in senso orario. Una miscela costituita da una coppia di enantiomeri presenti in quantità equimolare à ̈ detta racemica o racemato. Those compounds having the same structural formula are called isomers. Isomers are divided into two main classes: constitutional isomers, which differ in the way the atoms are linked together, and stereoisomers, which are distinguished only by their three-dimensional arrangement in space. Enantiomers (or optical isomers) belong to this last class, molecules whose mirror images are not superimposable (chiral molecules). Two enantiomers exhibit substantially identical chemical and physical properties, but different interactions with other chiral molecules; moreover, they possess optical activity as they are able to rotate the plane of polarized light by an equal measure but in the opposite direction. The enantiomer (indicated by the letter â € œLâ € or by the sign â € œ -â € œ) which rotates the plane-polarized light counterclockwise is called levorotatory or levorotatory; vice versa, the enantiomer (indicated by the letter â € œDâ € or by the sign â € œ + â €) which rotates the plane-polarized light clockwise is called dextrorotatory or dextrorotatory. A mixture consisting of a pair of enantiomers present in equimolar quantities is called racemic or racemate.

Sebbene due enantiomeri presentino proprietà chimiche e fisiche sostanzialmente identiche (e, pertanto, siano difficili da separare), à ̈ dimostrato che gli organismi reagiscono in modo differente rispetto alla somministrazioni di farmaci chirali. Although two enantiomers exhibit substantially identical chemical and physical properties (and, therefore, are difficult to separate), organisms have been shown to react differently than when administered chiral drugs.

Sin dalla scoperta della stereoisomeria nei sistemi biochimici, compiuta da Pasteur nel 1860, la purificazione di miscele enantiomeriche ha rivestito primaria importanza nell’ambito dell’industria farmaceutica. In genere à ̈ solo uno dei due enantiomeri ad essere attivo (ad esempio, l’enantiomero levogiro del tetramisolo - detto anche levamisolo - à ̈ un antielmintico ad ampio spettro d’azione, mentre la sua forma destrogira à ̈ inattiva). Pertanto, l’eccesso di una forma enantiomerica rispetto al racemato accresce l’efficacia del farmaco (ad esempio l’escitalopram, enantiomero destrogiro usato come antidepressivo in quanto inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, presenta un’attività due volte superiore rispetto al racemo citalopram). In altri casi, addirittura, la sola presenza di uno dei due enantiomeri può comportare effetti collaterali gravissimi (come nel caso della talidomide, un sedativo che - commercializzato negli anni cinquanta e sessanta nella forma racemica – si rivelò altamente teratogeno allorquando assunto in gravidanza). Since Pasteurâ € ™ s discovery of stereoisomerism in biochemical systems in 1860, the purification of enantiomeric mixtures has been of primary importance in the pharmaceutical industry. It is generally only one of the two enantiomers that is active (for example, the levorotatory enantiomer of tetramisole - also called levamisole - is a broad spectrum anthelmintic, while its dextrorotatory form is inactive). Therefore, the excess of an enantiomeric form with respect to the racemate increases the efficacy of the drug (for example escitalopram, a dextrorotatory enantiomer used as an antidepressant as a selective inhibitor of serotonin reuptake, has an activity twice as high compared to the racemic citalopram). In other cases, even the presence of one of the two enantiomers alone can cause very serious side effects (as in the case of thalidomide, a sedative that - marketed in the fifties and sixties in the racemic form - proved to be highly teratogenic when taken in pregnancy ).

La sintesi asimmetrica e la separazione di enantiomeri da miscele racemiche rappresentano i metodi usati per la preparazione di enantiomeri puri. I processi per la risoluzione delle miscele racemiche sono vari; tra i più comuni si citano: Asymmetric synthesis and separation of enantiomers from racemic mixtures represent the methods used for the preparation of pure enantiomers. The processes for the resolution of racemic mixtures are various; among the most common are mentioned:

1. tecniche di separazione cromatografiche, quali le tradizionali cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) e gas-cromatografia (GC) o la più recente elettrocromatografia capillare che, pur garantendo elevata discriminazione chirale, sono costose e al momento non applicabili su vasta scala; 1. chromatographic separation techniques, such as traditional high performance liquid chromatography (HPLC) and gas chromatography (GC) or the more recent capillary electrochromatography which, while ensuring high chiral discrimination, are expensive and currently not applicable on a large scale;

2. la cristallizzazione preferenziale di conglomerati (per semina di un enantiomero che agisca da germe per la nucleazione), efficace ma limitata solo a conglomerati – ovvero una miscela di cristalli di enantiomeri puri – che ricorrono con una frequenza inferiore al 10% dei casi; 2. the preferential crystallization of conglomerates (by sowing an enantiomer that acts as a germ for nucleation), effective but limited only to conglomerates - that is a mixture of crystals of pure enantiomers - which occur with a frequency of less than 10 % of cases;

3. la tradizionale trasformazione degli enantiomeri in sali diasteroisomerici e successiva separazione per mezzo di metodi fisici: a fronte di una più semplice separazione, i sali diastomerici spesso presentano una più bassa attività farmacologica; 3. the traditional transformation of enantiomers into diasteroisomeric salts and subsequent separation by means of physical methods: compared to a simpler separation, diastomeric salts often have a lower pharmacological activity;

4. la risoluzione cinetica stereoselettiva mediata da enzimi nel caso in cui gli enantiomeri presentino una differente velocità di reazione. Il metodo à ̈ costoso, complesso e applicabile in un numero limitato di casi. 4. the stereoselective kinetic resolution mediated by enzymes in the case in which the enantiomers have a different reaction rate. The method is expensive, complex and applicable in a limited number of cases.

Sono altresì presenti nella letteratura scientifica e brevettuale applicazioni di processi a membrana per la purificazione di enantiomeri. Il brevetto US 6485650 (A.S. Bhown) descrive un metodo per la separazione di enantiomeri mediante membrane liquide supportate (SLM): la membrana non ha di per sé proprietà enantioselettive, ma la sua struttura porosa à ̈ utilizzata per immobilizzare un carrier chirale in fase liquida capace di complessare selettivamente uno specifico enantiomero e di trasportarlo attraverso la membrana stessa. L’enantiomero viene quindi recuperato da un fluido di sweep. Applications of membrane processes for the purification of enantiomers are also present in the scientific and patent literature. US patent 6485650 (A.S. Bhown) describes a method for the separation of enantiomers by supported liquid membranes (SLM): the membrane itself does not have enantioselective properties, but its porous structure is used to immobilize a chiral carrier in phase liquid capable of selectively complexing a specific enantiomer and transporting it through the membrane itself. The enantiomer is then recovered from a sweep fluid.

Il brevetto US 5080795 (W.H. Pirkle et al.) differisce, rispetto al metodo descritto in precedenza, per una variante tecnica che consente di controllare la temperatura delle due fasi poste a contatto con la membrana. Numerosi sono i possibili carrier identificati in letteratura: dialchiltartrati, acido dibenzoiltartarico, acido polilattico ecc.. Tali metodi, peraltro, hanno trovato scarsa applicazione a livello industriale a causa della insufficiente stabilità delle SLM. US patent 5080795 (W.H. Pirkle et al.) Differs from the method described above in a technical variant which allows to control the temperature of the two phases placed in contact with the membrane. Numerous are the possible carriers identified in the literature: dialkyltartrates, dibenzoyltartaric acid, polylactic acid, etc. These methods, however, have found little application at industrial level due to the insufficient stability of SLM.

La pubblicazione di J.H. Kim e coll. (J.H. et al., Optical resolution of alpha-amino acids through enantioselective polymeric membranes based on polysaccharides, Journal of Membrane Science, (2003) 213, 273-283) descrive la preparazione di membrane enantioselettive a partire da sodio alginato e chitosano e l’applicazione alla risoluzione ottica di alfaamminoacidi. I test di filtrazione su una soluzione racemica di triptofano hanno permesso di ottenere un eccesso enantiomerico pari a circa il 98%. The publication of J.H. Kim and coll. (J.H. et al., Optical resolution of alpha-amino acids through enantioselective polymeric membranes based on polysaccharides, Journal of Membrane Science, (2003) 213, 273-283) describes the preparation of enantioselective membranes starting from sodium alginate and chitosan and € ™ application to the optical resolution of alpha amino acids. Filtration tests on a racemic solution of tryptophan allowed to obtain an enantiomeric excess of about 98%.

La pubblicazione di M. Yoshikawa e coll. (Yoshikawa M. et al., Molecularly imprinted polymeric membranes for optical resolution, Journal of Membrane Science, (1995) 108, 171-175) descrive la preparazione di membrane polimeriche a stampo molecolare (molecularly-imprinted) partendo da resina polistirenica e utilizzando derivati tetrapeptidici quali molecole stampo. Test su soluzioni racemiche di triptofano hanno mostrato una maggiore velocità di permeazione dell’enantiomero L attraverso la membrana. The publication by M. Yoshikawa et al. (Yoshikawa M. et al., Molecularly imprinted polymeric membranes for optical resolution, Journal of Membrane Science, (1995) 108, 171-175) describes the preparation of molecularly-imprinted polymeric membranes starting from polystyrene resin and using tetrapeptide derivatives such as template molecules. Tests on racemic solutions of tryptophan showed a higher permeation rate of the L enantiomer through the membrane.

È da notare che in tutti i casi precedentemente discussi, presentati solo a scopo esemplificativo di una vasta letteratura, l’impiego della membrana à ̈ esclusivamente finalizzato al trasporto preferenziale in fase liquida di uno dei due enantiomeri attraverso la membrana stessa, e non alla cristallizzazione. It should be noted that in all the cases previously discussed, presented only as an example of a vast literature, the use of the membrane is exclusively aimed at the preferential transport in the liquid phase of one of the two enantiomers through the membrane itself, and not at crystallization.

L’articolo scientifico di A. Swang-Ariyaksul e coll.(Swang-Ariyaksul A.et al., Chiral separation using a novel combination of cooling crystallization and a membrane barrier: Resolution of DL-glutamic acid, Chemical Engineering Science, (2009) 64, 1980-1984) riferisce di un processo di separazione chirale che combina cristallizzazione per raffreddamento e semina, e separazione con membrana. Nello specifico, la membrana à ̈ utilizzata per impedire che i cristalli passino da un compartimento all’altro; essa, invece, risulta permeabile ad entrambi gli enantiomeri che sono trasportati sotto gradiente di concentrazione da un compartimento all’altro e in verso opposto. Ad esempio, se nel compartimento di destra vengono prodotti mediante semina dei cristalli dell’enantiomero L e in quello di sinistra cristalli dell’enantiomero D, l’enantiomero L che à ̈ in soluzione attraversa la membrana da sinistra (maggiore concentrazione di L) a destra (minore concentrazione di L), mentre l’enantiomero D si muove in verso opposto. In definitiva, in tale procedimento, la membrana à ̈ utilizzata per trasportare gli enantiomeri ma non ha alcun ruolo nella cristallizzazione enantioselettiva che à ̈ invece promossa da semina e raffreddamento. The scientific article by A. Swang-Ariyaksul and coll. (Swang-Ariyaksul A.et al., Chiral separation using a novel combination of cooling crystallization and a membrane barrier: Resolution of DL-glutamic acid, Chemical Engineering Science, ( 2009) 64, 1980-1984) reports on a chiral separation process that combines crystallization by cooling and seeding, and membrane separation. Specifically, the membrane is used to prevent crystals from passing from one compartment to another; on the other hand, it is permeable to both enantiomers which are transported under a concentration gradient from one compartment to the other and in the opposite direction. For example, if in the right compartment crystals of the L enantiomer are produced by seeding and in the left one crystals of the D enantiomer, the L enantiomer which is in solution crosses the membrane from the left (higher concentration of L) to the right (lower concentration of L), while the enantiomer D moves in the opposite direction. Ultimately, in this process, the membrane is used to transport the enantiomers but has no role in the enantioselective crystallization which is instead promoted by sowing and cooling.

Sommario dell’invenzione Summary of the invention

Alla luce di tale tecnica anteriore, la presente invenzione si à ̈ proposta di utilizzare membrane aventi proprietà stereoselettive (intrinseche o indotte dalla funzionalizzazione della membrana con ricognitori chirali) capaci di riconoscere uno specifico enantiomero con lo scopo di promuoverne la nucleazione eterogenea stereospecifica sulla superficie della membrana stessa. In the light of this prior art, the present invention has proposed to use membranes having stereoselective properties (intrinsic or induced by the functionalization of the membrane with chiral reconnaissance) capable of recognizing a specific enantiomer with the aim of promoting its stereospecific heterogeneous nucleation on the surface of the membrane itself.

Diversamente dalle soluzioni descritte nella tecnica anteriore sopra citata, la soluzione tecnica proposta secondo l’attuale invenzione: i) à ̈ finalizzata alla cristallizzazione diretta di uno specifico enantiomero; ii) non attua un trasporto selettivo degli enantiomeri attraverso la membrana (il trasporto selettivo riguarda il solvente o, eventualmente, l’antisolvente); iii) utilizza la membrana sia per controllare il grado di sovrassaturazione della soluzione enantiomerica, sia per promuovere la nucleazione eterogenea stereoselettiva. Unlike the solutions described in the prior art cited above, the technical solution proposed according to the present invention: i) is aimed at the direct crystallization of a specific enantiomer; ii) does not carry out a selective transport of the enantiomers across the membrane (the selective transport concerns the solvent or, possibly, the antisolvent); iii) uses the membrane both to control the degree of oversaturation of the enantiomeric solution and to promote stereoselective heterogeneous nucleation.

È stato infatti osservato, nell’ambito degli studi condotti in relazione alla presente invenzione, come sia possibile produrre un eccesso enantiomerico utilizzando un innovativo processo di cristallizzazione diretta via nucleazione eterogenea stereoselettiva su una membrana che abbia proprietà stereoselettive, che sia cioà ̈ capace di riconoscere e interagire preferenzialmente con un dato enantiomero. In fact, it has been observed, in the context of the studies conducted in relation to the present invention, how it is possible to produce an enantiomeric excess using an innovative process of direct crystallization via stereoselective heterogeneous nucleation on a membrane that has stereoselective properties, which is capable of recognize and interact preferentially with a given enantiomer.

Secondo il processo proposto si ottiene pertanto una cristallizzazione diretta per nucleazione stereoselettiva su membrane funzionalizzate con selettori chirali, o preparate a partire da materiali che abbiano proprietà stereoselettive, o realizzate con tecniche di imprinting molecolare, e che comunque mostrino la capacità di riconoscere uno specifico enantiomero. Nel processo secondo l’invenzione la membrana à ̈ utilizzata allo scopo di: i. controllare il grado di sovrassaturazione della soluzione enantiomerica mediante il trasporto selettivo di solvente (o, eventualmente, di antisolvente), tenendo presente che la velocità di trasporto transmembrana dipende sia dai parametri strutturali della membrana (porosità, tortuosità, diametro dei pori, spessore ecc.) che dalle condizioni operative; According to the proposed process, therefore, a direct crystallization is obtained by stereoselective nucleation on membranes functionalized with chiral selectors, or prepared starting from materials that have stereoselective properties, or made with molecular imprinting techniques, and which in any case show the ability to recognize a specific enantiomer . In the process according to the invention, the membrane is used for the purpose of: i. control the degree of oversaturation of the enantiomeric solution by means of the selective transport of solvent (or, possibly, of antisolvent), bearing in mind that the transmembrane transport speed depends both on the structural parameters of the membrane (porosity, tortuosity, pore diameter, thickness, etc. ) and operating conditions;

ii. promuovere, sulla superficie della membrana, la nucleazione eterogenea stereoselettiva dello specifico enantiomero che interagisce preferenzialmente con la membrana stessa. ii. to promote, on the membrane surface, the stereoselective heterogeneous nucleation of the specific enantiomer which interacts preferentially with the membrane itself.

Descrizione dettagliata dell’invenzione Detailed description of the invention

Forma pertanto oggetto specifico della presente invenzione un procedimento per separare enantiomeri o produrre un eccesso enantiomerico mediante cristallizzazione diretta su membrana, comprendente le seguenti operazioni: Therefore, the specific object of the present invention is a process for separating enantiomers or producing an enantiomeric excess by direct crystallization on the membrane, comprising the following operations:

(a) porre una soluzione enantiomerica contenente almeno un enantiomero D e un enantiomero L (a composizione racemica o avente qualsivoglia composizione) di un composto otticamente attivo in uno o più solventi in contatto con una membrana, da uno dei due lati di detta membrana; (a) placing an enantiomeric solution containing at least one D enantiomer and one L enantiomer (with racemic composition or having any composition) of an optically active compound in one or more solvents in contact with a membrane, on one of the two sides of said membrane;

(b) porre una soluzione estraente costituita da un liquido puro, o una miscela di liquidi o una soluzione di uno o più solidi in uno o più liquidi, in contatto con detta membrana dal lato opposto rispetto alla soluzione enantiomerica; (b) placing an extracting solution consisting of a pure liquid, or a mixture of liquids or a solution of one or more solids in one or more liquids, in contact with said membrane on the opposite side with respect to the enantiomeric solution;

(c) ottenere un trasporto selettivo di solvente dalla soluzione enantiomerica alla soluzione estraente; e (c) obtaining a selective solvent transport from the enantiomeric solution to the extracting solution; And

(d) allo stesso tempo, ottenere la formazione di nuclei cristallini di uno specifico di detti enantiomeri D o L sulla superficie o nei pori o in qualunque altro punto della struttura di detta membrana, secondo un meccanismo di nucleazione eterogenea stereoselettiva, e recuperare i cristalli formati dalla membrana; (d) at the same time, obtain the formation of crystalline nuclei of a specific of said D or L enantiomers on the surface or in the pores or in any other point of the structure of said membrane, according to a stereoselective heterogeneous nucleation mechanism, and recover the crystals formed by the membrane;

in cui detta membrana: wherein said membrane:

i) Ã ̈ tale da promuovere un trasporto selettivo di solvente attraverso di essa; e i) is such as to promote selective solvent transport through it; And

ii) ha proprietà stereoselettive, cioà ̈ à ̈ capace di riconoscere e interagire preferenzialmente con uno di detti enantiomeri D o L. ii) has stereoselective properties, that is, it is capable of recognizing and interacting preferentially with one of said D or L enantiomers.

Ai fini della presente descrizione si definisce “membrana†qualunque membrana convenzionale o barriera selettiva che, interposta tra due fasi, consente il trasporto specifico di uno o più componenti da una fase all'altra (“trasporto trans-membrana†). Le fasi suddette possono presentarsi in qualunque stato di aggregazione: solido, liquido o gassoso o qualunque combinazione fra essi. La membrana può essere porosa, con una dimensione media dei pori che varia tra 0,1 nm e 50 µm, o densa, cioà ̈ con pori di dimensioni inferiori a 0,1 nm. For the purposes of this description, a "membrane" is defined as any conventional membrane or selective barrier which, interposed between two phases, allows the specific transport of one or more components from one phase to another ("trans-membrane transport"). The aforementioned phases can occur in any state of aggregation: solid, liquid or gaseous or any combination between them. The membrane can be porous, with an average pore size ranging between 0.1 nm and 50 µm, or dense, that is, with pores smaller than 0.1 nm.

La membrana può essere composta da materiale inorganico o organico, da materiali polimerici o da una combinazione di essi in strutture ibride o composite. Essa può essere realizzata in qualunque possibile forma; forme tipiche sono membrane piane, tubolari, a fibre cave, a fibre capillari, in forma di fogli avvolti a spirale ecc. I pori della membrana possono avere qualunque genere di forma, quali - ad esempio - a forma rotonda, a forma di fenditura, a forma esagonale, a forma irregolare, spugnosa o altro. La membrana può essere idrofila o idrofoba, o può presentare zone idrofile alternate a zone idrofobe. Dette classi di membrane possono essere applicate nel processo secondo l'invenzione in dipendenza dalla natura della soluzione enantiomerica trattata. The membrane can be composed of inorganic or organic material, polymeric materials or a combination of them in hybrid or composite structures. It can be realized in any possible form; typical forms are flat, tubular, hollow fiber, capillary fiber membranes, in the form of spiral-wound sheets, etc. The pores of the membrane can have any kind of shape, such as - for example - round shape, slit shape, hexagonal shape, irregular shape, spongy or other. The membrane can be hydrophilic or hydrophobic, or it can have hydrophilic areas alternating with hydrophobic areas. Said classes of membranes can be applied in the process according to the invention depending on the nature of the enantiomeric solution treated.

Si dice “funzionalizzata†la membrana nella cui struttura siano stati innestati, mediante opportuni procedimenti chimici o fisici, gruppi funzionali o molecole allo scopo di favorire interazioni specifiche tra la membrana stessa e uno o più componenti della soluzione. The membrane in the structure of which functional groups or molecules have been grafted, by means of appropriate chemical or physical procedures, is said to be â € œfunctionalizedâ € in order to favor specific interactions between the membrane itself and one or more components of the solution.

Nel caso della presente invenzione sono di interesse specifico: A. membrane funzionalizzate con ricognitori molecolari specifici quali macrocicli chirali, oligosaccaridi lineari o ciclici, o qualunque altro composto che possa dare luogo a complessi di inclusione hostguest, di origine naturale o di sintesi, o che abbia la capacità di riconoscere preferenzialmente un dato enantiomero; In the case of the present invention, the following are of specific interest: A. membranes functionalized with specific molecular recognizers such as chiral macrocycles, linear or cyclic oligosaccharides, or any other compound that can give rise to hostguest inclusion complexes, of natural or synthetic origin, or which has the ability to preferentially recognize a given enantiomer;

B. membrane realizzate a partire da polimeri chirali, pro-chirali o sindiotattici o isotattici o atattici o eutattici aventi proprietà stereoselettive; B. membranes made from chiral, pro-chiral or syndiotactic or isotactic or atactic or eutactic polymers having stereoselective properties;

C. membrane realizzate con tecniche di imprinting molecolare che determinino una preferenziale interazione con uno specifico enantiomero. C. membranes made with molecular imprinting techniques that determine a preferential interaction with a specific enantiomer.

Nel processo oggetto della presente invenzione, la membrana può essere inserita in un “modulo†; per modulo si intende un'unità in grado di contenere una o più membrane posizionate in mezzo a uno o più raccordi di ingresso ed uno o più raccordi di uscita. Il modulo può essere rinforzato da un materiale come ceramica, metalli, polimeri ecc. Il modulo può, eventualmente, contenere una successione sequenziale di più membrane disposte secondo una configurazione concentrica fra di loro. In the process object of the present invention, the membrane can be inserted in a â € œmoduleâ €; by module we mean a unit capable of containing one or more membranes positioned in the middle of one or more inlet fittings and one or more outlet fittings. The module can be reinforced by a material such as ceramic, metals, polymers etc. The module can possibly contain a sequential succession of several membranes arranged in a concentric configuration between them.

Ai fini della presente descrizione si intende in generale per “soluzione enantiomerica†(o “soluzione di cristallizzazione†) una miscela in fase liquida di almeno una coppia enantiomeri e di un solvente, essendo quest’ultimo un fluido o una combinazione di più fluidi in cui gli enantiomeri abbiano una solubilità non nulla. For the purposes of this description, the term `` enantiomeric solution '' (or `` crystallization solution '') generally refers to a mixture in the liquid phase of at least one pair of enantiomers and a solvent, the latter being a fluid or a combination of more fluids in which the enantiomers have a non-zero solubility.

Si intende inoltre per “antisolvente†un fluido o una combinazione di più fluidi che differiscono in composizione chimica dal solvente e che, quando mescolati con la soluzione di cristallizzazione in qualsiasi proporzione, riduce la solubilità della sostanza di interesse. Il termine antisolvente può riferirsi ad un liquido, ad un fluido supercritico, ad un gas liquefatto e compresso, ad un vapore denso o ad una miscela di due o più di essi. Antisolventi preferiti includono alcoli, chetoni, acidi carbossilici, esteri, eteri, alcani, acqua, ammine, sali di ammonio quaternario, liquidi ionici, diossido di carbonio gassoso e liquidi supercritici. Esempi di antisolventi particolarmente preferiti includono acqua, metanolo, etanolo, esano, pentano, polietilenglicole, liquidi ionici che comprendono complessi (metallici) di EDTA. Furthermore, an “anti-solvent” means a fluid or a combination of several fluids which differ in chemical composition from the solvent and which, when mixed with the crystallization solution in any proportion, reduces the solubility of the substance of interest. The term antisolvent can refer to a liquid, a supercritical fluid, a liquefied and compressed gas, a dense vapor or a mixture of two or more of them. Preferred antisolvents include alcohols, ketones, carboxylic acids, esters, ethers, alkanes, water, amines, quaternary ammonium salts, ionic liquids, gaseous carbon dioxide and supercritical liquids. Examples of particularly preferred antisolvents include water, methanol, ethanol, hexane, pentane, polyethylene glycol, ionic liquids which include EDTA (metal) complexes.

Il trasporto di materia attraverso la membrana à ̈ promosso da una forza spingente rappresentata, secondo l’accezione più generale, da un gradiente di potenziale elettrochimico ovvero, secondo le accezioni più specifiche, da una differenza di attività, o di temperatura, o di pressione parziale, o di pressione idrostatica, o di potenziale elettrico tra i due lati della membrana, o da una qualunque combinazione di tali parametri. The transport of matter through the membrane is promoted by a pushing force represented, according to the most general meaning, by an electrochemical potential gradient or, according to the most specific meanings, by a difference in activity, or temperature, or partial pressure, or hydrostatic pressure, or electric potential between the two sides of the membrane, or any combination of these parameters.

La velocità del trasporto trans-membrana di materia dipende sia dai parametri strutturali della membrana (porosità, tortuosità, diametro dei pori, spessore ecc.) che dalle condizioni operative: ciò permette di controllare il grado di sovrassaturazione della soluzione enantiomerica. The speed of trans-membrane transport of matter depends both on the structural parameters of the membrane (porosity, tortuosity, pore diameter, thickness, etc.) and on the operating conditions: this allows to control the degree of oversaturation of the enantiomeric solution.

Si dice “sovrassatura†o “in sovrassaturazione†la soluzione in cui il componente che si vuol cristallizzare sia presente, nelle condizioni di temperatura e pressione operative, in una concentrazione superiore al suo valore di solubilità. Si definisce “grado di sovrassaturazione†il rapporto tra la concentrazione del componente che si vuol cristallizzare e il suo valore di solubilità alla temperatura e alla pressione del sistema. The solution in which the component to be crystallized is present, under the operating temperature and pressure conditions, in a concentration higher than its solubility value. The â € œdegree of over-saturationâ € is defined as the ratio between the concentration of the component to be crystallized and its solubility value at the temperature and pressure of the system.

Il termine “nucleazione eterogenea†assume, ai fini della presente descrizione, il significato che à ̈ ad esso attribuito dalla teoria classica della nucleazione (Classical Nucleation Theory). È altresì definita “stereoselettiva†qualsiasi interazione chimica o fisica, o qualsiasi processo (inclusa la nucleazione eterogenea), che coinvolga preferenzialmente uno specifico enantiomero. La nucleazione, ovvero il processo di formazione dei nuclei cristallini, à ̈ detta stereoselettiva (o stereospecifica) se à ̈ indirizzata verso la formazione di uno specifico enantiomero; à ̈ altresì detta “eterogenea†in quanto essa ha luogo sulla superficie, nei pori o in qualunque altro punto della membrana o perché promossa da interazioni, di qualunque tipo, tra la membrana e uno degli enantiomeri presenti nella soluzione di cristallizzazione. For the purposes of this description, the term â € œheterogeneous nucleation 'takes on the meaning attributed to it by the Classical Nucleation Theory. It is also defined â € œstereoselectiveâ € any chemical or physical interaction, or any process (including heterogeneous nucleation), which preferentially involves a specific enantiomer. Nucleation, or the process of formation of crystalline nuclei, is called stereoselective (or stereospecific) if it is directed towards the formation of a specific enantiomer; It is also called â € œheterogeneousâ € in that it takes place on the surface, in the pores or in any other point of the membrane or because it is promoted by interactions, of any kind, between the membrane and one of the enantiomers present in the crystallization solution.

Secondo la presente invenzione, la cristallizzazione diretta di uno specifico enantiomero si intende promossa dalla membrana giacché: According to the present invention, the direct crystallization of a specific enantiomer is intended to be promoted by the membrane since:

1. la membrana promuove il trasporto selettivo di solvente (o, eventualmente, di antisolvente) tra la soluzione enantiomerica e la soluzione estraente – come già notato, la velocità del trasporto transmembrana di materia, che dipende sia dai parametri strutturali della membrana (porosità, tortuosità, diametro dei pori, spessore ecc.) sia dalle condizioni operative, permette di controllare il grado di sovrassaturazione della soluzione enantiomerica; 1. the membrane promotes the selective transport of solvent (or, possibly, of antisolvent) between the enantiomeric solution and the extracting solution - as already noted, the speed of the transmembrane transport of matter, which depends both on the structural parameters of the membrane ( porosity, tortuosity, pore diameter, thickness, etc.) and from the operating conditions, allows to control the degree of oversaturation of the enantiomeric solution;

2. la membrana, grazie alle sue proprietà stereoselettive, favorisce la formazione dei nuclei cristallini di uno specifico enantiomero sulla sua superficie secondo un meccanismo di nucleazione eterogenea stereoselettiva. 2. the membrane, thanks to its stereoselective properties, favors the formation of the crystalline nuclei of a specific enantiomer on its surface according to a stereoselective heterogeneous nucleation mechanism.

Secondo il procedimento proposto, una membrana avente le caratteristiche sopra richiamate viene posta in contatto con la soluzione enantiomerica da un lato. In una tipica applicazione la membrana à ̈ preferenzialmente idrofoba (impedisce il passaggio in fase liquida sia del solvente che degli enantiomeri in esso disciolti) ed à ̈ funzionalizzata con ricognitori molecolari specifici quali macrocicli chirali, od oligosaccaridi lineari o ciclici, o qualunque altro composto che possa dare luogo a complessi di inclusione host-guest o che abbia la capacità di riconoscere preferenzialmente un dato enantiomero. La membrana à ̈ posta in contatto, sul lato opposto rispetto alla soluzione enantiomerica, con una soluzione detta “estraente†costituita preferenzialmente da una soluzione acquosa di un sale. Allo scopo possono anche utilizzarsi soluzioni di un polielettrolita (quale, ad esempio, polivinilalcool, glicole polietilenico ecc.) o di un qualsiasi composto che conferisca alla soluzione una attività minore rispetto a quella della soluzione enantiomerica (essendo l’attività definita, in accordo con le usuali nozioni di termodinamica, come prodotto tra concentrazione e coefficiente di attività). According to the proposed process, a membrane having the aforementioned characteristics is placed in contact with the enantiomeric solution on one side. In a typical application, the membrane is preferentially hydrophobic (it prevents both the solvent and the enantiomers dissolved in it from passing into the liquid phase) and is functionalized with specific molecular reconnaissance agents such as chiral macrocycles, linear or cyclic oligosaccharides, or any other compound that can give rise to host-guest inclusion complexes or have the ability to preferentially recognize a given enantiomer. The membrane is placed in contact, on the opposite side with respect to the enantiomeric solution, with a solution called â € œextractingâ € preferably constituted by an aqueous solution of a salt. For this purpose, solutions of a polyelectrolyte (such as, for example, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, etc.) or any compound that gives the solution a lower activity than that of the enantiomeric solution (being the activity defined, in accordance with the usual notions of thermodynamics, as product between concentration and activity coefficient).

Il gradiente di attività spinge il solvente (volatile) ad evaporare attraverso la membrana e condensare sul lato della soluzione estraente; gli enantiomeri, possedendo volatilità praticamente nulla, non attraversano la membrana. La velocità del trasporto trans-membrana di materia dipende sia dai parametri strutturali della membrana (porosità, tortuosità, diametro dei pori, spessore ecc.) che dalle condizioni operative: ciò permette di controllare il grado di sovrassaturazione della soluzione enantiomerica. La presenza sulla superficie della membrana di ricognitori molecolari aventi specifica selettività verso uno dei due enantiomeri (destrogiro oppure levogiro) determina nella soluzione enantiomerica sovrassatura la formazione preferenziale di nuclei dell’enantiomero riconosciuto (nucleazione eterogenea stereoselettiva). Lo stadio di crescita della fase cristallina porta con tutta evidenza sperimentale alla formazione di un prodotto solido (e, ovviamente, ad una soluzione madre) che presenta un eccesso enantiomerico. The activity gradient pushes the solvent (volatile) to evaporate through the membrane and condense on the side of the extracting solution; the enantiomers, having practically zero volatility, do not cross the membrane. The speed of trans-membrane transport of matter depends both on the structural parameters of the membrane (porosity, tortuosity, pore diameter, thickness, etc.) and on the operating conditions: this allows to control the degree of oversaturation of the enantiomeric solution. The presence on the surface of the membrane of molecular detectors having specific selectivity towards one of the two enantiomers (dextrorotatory or levorotatory) determines in the supersaturated enantiomeric solution the preferential formation of nuclei of the recognized enantiomer (stereoselective heterogeneous nucleation). The growth stage of the crystalline phase leads with all experimental evidence to the formation of a solid product (and, obviously, to a mother solution) which has an enantiomeric excess.

Possibili varianti rispetto alla metodologia testé illustrata includono l’applicazione del vuoto, di un gas o di una miscela di gas al lato estraente (gradiente di pressione parziale), oppure l’applicazione di una differenza di temperatura tra i due lati della membrana, oppure l’impiego di un antisolvente che diffonda dal lato estraente verso la soluzione enantiomerica. Possible variations with respect to the methodology illustrated include the application of a vacuum, a gas or a mixture of gases to the extracting side (partial pressure gradient), or the application of a temperature difference between the two sides of the membrane, or the use of an antisolvent that diffuses from the extracting side towards the enantiomeric solution.

In particolare, secondo una forma di realizzazione specifica dell’invenzione, detta soluzione estraente à ̈ costituita da uno o più antisolventi, il cui trasporto selettivo attraverso la membrana determina il grado di sovrassaturazione della soluzione enantiomerica. Secondo una ulteriore forma di realizzazione specifica dell’invenzione, anche la soluzione enantiomerica può contenere uno o più antisolventi, la cui concentrazione aumenta con il progressivo diffondere del solvente attraverso la membrana verso la soluzione estraente, determinando così il grado di sovrassaturazione della soluzione enantiomerica. Secondo altre forme di realizzazione specifiche del metodo proposto, la soluzione estraente à ̈ invece costituita da un gas, o una miscela di gas a qualsiasi composizione, oppure dal vuoto. In particular, according to a specific embodiment of the invention, said extracting solution consists of one or more antisolvents, the selective transport of which through the membrane determines the degree of supersaturation of the enantiomeric solution. According to a further specific embodiment of the invention, also the enantiomeric solution can contain one or more antisolvents, the concentration of which increases with the progressive diffusion of the solvent through the membrane towards the extracting solution, thus determining the degree of supersaturation of the solution. enantiomeric. According to other specific embodiments of the proposed method, the extracting solution is instead constituted by a gas, or a mixture of gases of any composition, or by the vacuum.

Più in generale, secondo il procedimento dell’invenzione, la rimozione di solvente o l’aggiunta di antisolvente può essere promossa da una differenza di attività tra i due lati di detta membrana, o da una differenza di temperatura, da una differenza di pressione parziale, da una differenza di pressione idrostatica, una differenza di potenziale elettrico o da una qualunque combinazione di tali parametri. More generally, according to the process of the invention, the removal of solvent or the addition of antisolvent can be promoted by a difference in activity between the two sides of said membrane, or by a difference in temperature, by a difference in partial pressure, a difference in hydrostatic pressure, a difference in electric potential, or any combination of these parameters.

Altre possibili varianti rispetto alla metodologia testà ̈ illustrata includono l’uso di membrane idrofile, in cui il trasporto transmembrana di solvente o antisolvente avviene in fase liquida promosso da un gradiente di pressione idrostatica o da una differenza di potenziale elettrico che agisce sulle soluzioni presenti sui due lati della membrana. Other possible variants with respect to the methodology illustrated include the use of hydrophilic membranes, in which the transmembrane transport of solvent or antisolvent occurs in the liquid phase promoted by a hydrostatic pressure gradient or by a difference in electrical potential that acts on the solutions present. on both sides of the membrane.

Nel procedimento secondo l’invenzione, il contatto tra detta soluzione enantiomerica e la membrana può essere realizzato in modo quiescente, oppure facendo fluire una o entrambe dette soluzioni in contatto con la membrana tangenzialmente alla superficie della membrana stessa, in regime laminare o turbolento. In the process according to the invention, the contact between said enantiomeric solution and the membrane can be achieved in a quiescent way, or by making one or both of said solutions flow in contact with the membrane tangentially to the surface of the membrane itself, in a laminar or turbulent regime.

Il processo proposto secondo l’invenzione può essere realizzato vantaggiosamente in più stadi, pervenendo alla progressiva purificazione di un dato enantiomero. In questo caso le operazioni (a)-(d) sopra descritte sono reiterate una o più volte, a stadi, ad ottenere una progressiva purificazione di un dato enantiomero per mezzo di un procedimento che comprende una o entrambe le seguenti serie di operazioni: The process proposed according to the invention can be advantageously carried out in several stages, reaching the progressive purification of a given enantiomer. In this case the operations (a) - (d) described above are repeated one or more times, in stages, to obtain a progressive purification of a given enantiomer by means of a procedure that includes one or both of the following series of operations:

I. reiterare una o più volte il recupero dei cristalli, dissolvendoli nuovamente in detti uno o più solventi ed ottenendo una ricristallizzazione degli stessi mediante ripetizione delle operazioni (a)-(d); I. repeating the recovery of the crystals one or more times, dissolving them again in said one or more solvents and obtaining a recrystallization of the same by repeating operations (a) - (d);

II. reiterare una o più volte le operazioni (a)-(d) sulla soluzione enantiomerica allorché sono stati da essa separati i cristalli ottenuti. II. repeat once or more operations (a) - (d) on the enantiomeric solution when the obtained crystals have been separated from it.

Secondo altre forme di realizzazione specifiche della procedura dell’invenzione, infine, il prodotto cristallino arricchito nell’enantiomero desiderato può anche essere recuperato in un comparto differente dal modulo contenente la membrana. According to other specific embodiments of the procedure of the invention, finally, the crystalline product enriched in the desired enantiomer can also be recovered in a compartment different from the module containing the membrane.

Considerando il processo proposto secondo l’invenzione, à ̈ da notare che il flusso trans-membrana di solvente o di antisolvente dipende dai parametri strutturali e morfologici della membrana, dalle caratteristiche chimico-fisiche del solvente/ estraente/ antisolvente impiegato, dalla differenza di potenziale chimico tra i lati della membrana. La possibilità di modulare tali parametri conferisce, in maniera esclusiva rispetto alle convenzionali tecniche di cristallizzazione enantioselettiva, una maggiore flessibilità operativa e l’opportunità di poter controllare in modo accurato il grado e la velocità di generazione della supersaturazione. Considering the process proposed according to the invention, it should be noted that the trans-membrane flow of solvent or antisolvent depends on the structural and morphological parameters of the membrane, on the chemical-physical characteristics of the solvent / extracting / antisolvent used, on the difference in chemical potential between the sides of the membrane. The possibility of modulating these parameters gives, in an exclusive way with respect to conventional enantioselective crystallization techniques, greater operational flexibility and the opportunity to accurately control the degree and speed of generation of supersaturation.

Un ulteriore vantaggio à ̈ determinato dal fatto che la membrana promuove, sulla sua superficie, la nucleazione eterogenea stereoselettiva dello specifico enantiomero che interagisce preferenzialmente con essa. La cinetica di nucleazione dipende da taluni parametri chimico-fisici della membrana quali, in particolare, porosità, tortuosità, energia superficiale; pertanto, essa può essere controllata in maniera esclusiva rispetto alle convenzionali tecniche di cristallizzazione enantioselettiva modulando opportunamente le proprietà della membrana in fase di manifattura. A further advantage is determined by the fact that the membrane promotes, on its surface, the stereoselective heterogeneous nucleation of the specific enantiomer that interacts preferentially with it. The nucleation kinetics depend on certain chemical-physical parameters of the membrane such as, in particular, porosity, tortuosity, surface energy; therefore, it can be controlled exclusively with respect to conventional enantioselective crystallization techniques by suitably modulating the properties of the membrane in the manufacturing phase.

Volendo comparare la presente invenzione con le tecniche di filtrazione a membrana di miscele racemiche, à ̈ da rilevare che - mentre l’effi cienza di queste ultime diminuisce nel tempo a seguito della progressiva occupazione dei siti chirali - l’efficienza della presente tecnica di cristallizzazione à ̈ stabile nel tempo in quanto i nuclei enantiopuri formatisi alla superficie della membrana possono fungere da germi di nucleazione stereoselettiva per le molecole in soluzione. Wanting to compare the present invention with the membrane filtration techniques of racemic mixtures, it should be noted that - while the efficiency of the latter decreases over time as a result of the progressive occupation of the chiral sites - the efficiency of the present technique crystallization is stable over time as the enantiopure nuclei formed on the surface of the membrane can act as stereoselective nucleation germs for the molecules in solution.

Ancora, la caratteristica modularità e l’ampia gamma di tipologie delle membrane (piane, tubolari, a fibre cave ecc.) consentono una flessibilità operativa molto maggiore rispetto alle tecniche convenzionali attualmente in uso. Furthermore, the characteristic modularity and the wide range of types of membranes (flat, tubular, hollow fiber, etc.) allow a much greater operational flexibility than the conventional techniques currently in use.

Alcune forme di realizzazione del procedimento secondo l’invenzione, come pure alcuni dati sperimentali riguardanti le caratteristiche dei prodotti ottenuti e il confronto con la tecnica anteriore, sono riportati a titolo meramente esemplificativo nel seguito. Some embodiments of the process according to the invention, as well as some experimental data concerning the characteristics of the products obtained and the comparison with the prior art, are reported merely by way of example below.

ESEMPIO 1 EXAMPLE 1

Cristallizzazione enantioselettiva diretta di acido DL-mandelico su membrane polimeriche funzionalizzate con O-ottil-ossicarbonilciclodestrina β Direct enantioselective crystallization of DL-mandelic acid on polymeric membranes functionalized with O-octyl-oxycarbonylcyclodextrin β

La soluzione enantiomerica, a composizione racemica, à ̈ ottenuta sciogliendo 2,5 g di acido DL-mandelico in 10 mL di acqua ultrapura; la soluzione risultante (di seguito indicata come “soluzione racemica†) à ̈ posta in agitazione per 30 minuti a 20°C. The enantiomeric solution, with racemic composition, is obtained by dissolving 2.5 g of DL-mandelic acid in 10 mL of ultrapure water; the resulting solution (hereinafter referred to as â € œracemic solutionâ €) is stirred for 30 minutes at 20 ° C.

47,6 g di magnesio solfato anidro sono sciolti in acqua ultrapura addizionata fino a raggiungere un volume pari a 100 mL; la soluzione risultante (di seguito indicata come “soluzione estraente†), posta in agitazione per 30 minuti a 20°C, ha una concentrazione 0.5 M. 47.6 g of anhydrous magnesium sulphate are dissolved in ultrapure water added to reach a volume of 100 mL; the resulting solution (hereinafter referred to as â € œextracting solutionâ €), stirred for 30 minutes at 20 ° C, has a concentration of 0.5 M.

I test di cristallizzazione sono stati condotti utilizzando le seguenti membrane polimeriche: Crystallization tests were conducted using the following polymer membranes:

1. membrana densa di polidimetilsilossano caricata con O-ottilossicarbonil-ciclodestrina β in percentuale del 16,97% rispetto alla massa totale della membrana stessa. La membrana, ottenuta mediante tecnica di inversione di fase per evaporazione del solvente (diclorometano), à ̈ nel seguito indicata con la sigla “M1†; 1. dense membrane of polydimethylsiloxane loaded with O-octyloxycarbonyl-cyclodextrin β in a percentage of 16.97% with respect to the total mass of the membrane itself. The membrane, obtained by means of a phase inversion technique by evaporation of the solvent (dichloromethane), is hereinafter referred to as â € œM1â €;

2. membrana a bassa porosità (11,2%) di poli(vinilidenfluoruro-coesafluoropropilene) caricata con O-ottilossicarbonil-ciclodestrina β in percentuale del 12,8% rispetto alla massa totale della membrana stessa. La membrana, ottenuta mediante tecnica di inversione di fase (solvente: N,N-dimetilacetammide; non-solvente: acqua), à ̈ nel seguito indicata con la sigla “M2†; 2. membrane with low porosity (11.2%) of poly (vinylidenfluoride-cohexafluoropropylene) loaded with O-octyloxycarbonyl-cyclodextrin β in a percentage of 12.8% with respect to the total mass of the membrane itself. The membrane, obtained using a phase inversion technique (solvent: N, N-dimethylacetamide; non-solvent: water), is hereinafter referred to as â € œM2â €;

3. membrana ad elevata porosità (77%) di fluoruro di polivinilidene caricata con O-ottilossicarbonil-ciclodestrina β in percentuale del 20,0% rispetto alla massa totale della membrana stessa. La membrana, ottenuta mediante tecnica di inversione di fase indotta da non-solvente (solvente: N,N-dimetilacetammide; non-solvente: acqua), à ̈ nel seguito indicata con la sigla “M3†; 3. membrane with high porosity (77%) of polyvinylidene fluoride loaded with O-octyloxycarbonyl-cyclodextrin β in a percentage of 20.0% with respect to the total mass of the membrane itself. The membrane, obtained by a non-solvent induced phase inversion technique (solvent: N, N-dimethylacetamide; non-solvent: water), is hereinafter referred to as â € œM3â €;

4. membrana ad elevata porosità (80,5%) di poli(vinilidenfluoruro-coesafluoropropilene) caricata con O-ottilossicarbonil-ciclodestrina β in percentuale del 12,8% rispetto alla massa totale della membrana stessa. La membrana, ottenuta mediante tecnica di inversione di fase (solvente: N,N-dimetilacetammide; non-solvente: acqua), à ̈ nel seguito indicata con la sigla “M4†; 4. membrane with high porosity (80.5%) of poly (vinylidenfluoride-cohexafluoropropylene) loaded with O-octyloxycarbonyl-cyclodextrin β in a percentage of 12.8% with respect to the total mass of the membrane itself. The membrane, obtained by a phase inversion technique (solvent: N, N-dimethylacetamide; non-solvent: water), is hereinafter referred to as â € œM4â €;

Gli esperimenti di cristallizzazione sono stati effettuati in piastre con pozzetti del diametro di 20 mm. Su ciascuna membrana sono stati depositati 400 µL di soluzione racemica; l’altro lato della membrana à ̈ stato, invece, posto in contatto con 5 mL di soluzione estraente. Le piastre sono state conservate per 24 ore in un incubatore refrigerato a 12°C. Al termine della prova si à ̈ provveduto preliminarmente a rimuovere il solvente dai cristalli adesi alla superficie di ciascuna membrana mediante evaporazione sotto vuoto; quindi i cristalli sono stati sciolti in 1 mL di acqua. The crystallization experiments were performed in plates with 20 mm diameter wells. On each membrane 400 µL of racemic solution were deposited; the other side of the membrane was instead placed in contact with 5 mL of extracting solution. The plates were stored for 24 hours in a refrigerated incubator at 12 ° C. At the end of the test the solvent was preliminarily removed from the crystals adhering to the surface of each membrane by evaporation under vacuum; then the crystals were dissolved in 1 mL of water.

La soluzione così ottenuta à ̈ stata analizzata mediante cromatografia liquida HPLC [Agilent 1100 series HPLC System – USA equipaggiato con colonna CHIROBIOTIC<TM>T Astec-USA 250 mm x 4.6 mm (ID), eluente: 1% TEAA/metanolo (80/20 v/v) pH =4, 1 mL/min]. I risultati hanno mostrato che il processo di nucleazione eterogenea su membrane funzionalizzate con ricognitori molecolari stereoselettivi ha dato luogo alla formazione di un eccesso di cristalli della forma L (eeL, %). I risultati ottenuti sono riportati nella seguente Tabella 1. The solution thus obtained was analyzed by HPLC liquid chromatography [Agilent 1100 series HPLC System - USA equipped with CHIROBIOTIC <TM> T Astec-USA column 250 mm x 4.6 mm (ID), eluent: 1% TEAA / methanol (80/20 v / v) pH = 4.1 mL / min]. The results showed that the heterogeneous nucleation process on membranes functionalized with stereoselective molecular reconnovers gave rise to the formation of an excess of L-form crystals (eeL,%). The results obtained are reported in the following Table 1.

Tabella 1 Table 1

Percentuale di eccesso enantiomerico (eeL) della forma L dell’acido mandelico da esperimenti di cristallizzazione diretta di soluzione racemica su membrane polimeriche funzionalizzate con O-ottilossicarbonil-ciclodestrina β. Percentage of enantiomeric excess (eeL) of the L form of mandelic acid from direct crystallization experiments of racemic solution on polymeric membranes functionalized with O-octyloxycarbonyl-cyclodextrin β.

Membrana eeL(%) Membrane eeL (%)

M1 (PB) 10±1,5 M1 (PB) 10 ± 1.5

M2 (PSN2) 9,9±2,3 M2 (PSN2) 9.9 ± 2.3

M3 (PV) 5,3±0,22 M3 (PV) 5.3 ± 0.22

M4 (PSN1) 6,6±1,4 M4 (PSN1) 6.6 ± 1.4

ESEMPIO 2 EXAMPLE 2

Cristallizzazione enantioselettiva diretta di acido DL-glutammico su membrane polimeriche funzionalizzate con O-ottil-ossicarbonilciclodestrina β Direct enantioselective crystallization of DL-glutamic acid on polymeric membranes functionalized with O-octyl-oxycarbonylcyclodextrin β

La soluzione enantiomerica, a composizione racemica, à ̈ ottenuta sciogliendo 0,22 g di acido DL-glutammico in 10 mL di acqua ultrapura; la soluzione risultante (di seguito indicata come “soluzione racemica†) posta in agitazione per 30 minuti a 20°C. The enantiomeric solution, with racemic composition, is obtained by dissolving 0.22 g of DL-glutamic acid in 10 mL of ultrapure water; the resulting solution (hereinafter referred to as â € œracemic solutionâ €) stirred for 30 minutes at 20 ° C.

47,6 g di magnesio solfato anidro sono sciolti in acqua ultrapura addizionata fino a raggiungere un volume pari a 100 mL; la soluzione risultante (di seguito indicata come “soluzione estraente†), posta in agitazione per 30 minuti a 20°C, ha una concentrazione 0.5 M. 47.6 g of anhydrous magnesium sulphate are dissolved in ultrapure water added to reach a volume of 100 mL; the resulting solution (hereinafter referred to as â € œextracting solutionâ €), stirred for 30 minutes at 20 ° C, has a concentration of 0.5 M.

I test di cristallizzazione sono stati condotti utilizzando le membrane polimeriche M1, M2, M3 e M4 descritte nell’esempio 1. The crystallization tests were carried out using the polymeric membranes M1, M2, M3 and M4 described in example 1.

Gli esperimenti di cristallizzazione sono stati effettuati in piastre con pozzetti del diametro di 20 mm. Su ciascuna membrana sono stati depositati 400 µL di soluzione racemica; l’altro lato della membrana à ̈ stato, invece, posto in contatto con 5 mL di soluzione estraente. Le piastre sono state conservate per 24 ore in un incubatore refrigerato a 12°C. Al termine della prova si à ̈ provveduto preliminarmente a rimuovere il solvente dai cristalli adesi alla superficie di ciascuna membrana mediante evaporazione sotto vuoto; quindi i cristalli sono stati sciolti in 1 mL di acqua. The crystallization experiments were performed in plates with 20 mm diameter wells. On each membrane 400 µL of racemic solution were deposited; the other side of the membrane was instead placed in contact with 5 mL of extracting solution. The plates were stored for 24 hours in a refrigerated incubator at 12 ° C. At the end of the test the solvent was preliminarily removed from the crystals adhering to the surface of each membrane by evaporation under vacuum; then the crystals were dissolved in 1 mL of water.

La soluzione così ottenuta à ̈ stata analizzata mediante cromatografia liquida HPLC [Agilent 1100 series HPLC System – USA equipaggiato con colonna CHIROBIOTIC<TM>T Astec-USA 250 mm x 4.6 mm (ID), eluente: metanolo/acqua/acido formico (80/20/0.02 v/v), 1 mL/min]. I risultati hanno mostrato che il processo di nucleazione eterogenea su membrane funzionalizzate con ricognitori molecolari stereoselettivi ha dato luogo alla formazione di un eccesso di cristalli della forma L (eeL, %). I risultati ottenuti sono riportati nella seguente Tabella 2. The solution thus obtained was analyzed by HPLC liquid chromatography [Agilent 1100 series HPLC System - USA equipped with CHIROBIOTIC <TM> T Astec-USA column 250 mm x 4.6 mm (ID), eluent: methanol / water / acid formic (80/20 / 0.02 v / v), 1 mL / min]. The results showed that the heterogeneous nucleation process on membranes functionalized with stereoselective molecular reconnovers gave rise to the formation of an excess of L-form crystals (eeL,%). The results obtained are reported in the following Table 2.

Tabella 2 Table 2

Percentuale di eccesso enantiomerico (eeL) della forma L dell’acido glutammico da esperimenti di cristallizzazione diretta di soluzione racemica su membrane polimeriche funzionalizzate on O-ottilossicarbonilciclodestrina β. Percentage of enantiomeric excess (eeL) of the L form of glutamic acid from direct crystallization experiments of racemic solution on polymeric membranes functionalized with O-octyloxycarbonylcyclodextrin β.

Membrana eeL(%) Membrane eeL (%)

M1 (PB) 7,8±1,1 M1 (PB) 7.8 ± 1.1

M2 (PSN2) 4,0±0,89 M2 (PSN2) 4.0 ± 0.89

M3 (PV) 37±0,89 M3 (PV) 37 ± 0.89

M4 (PSN1) 25±1,6 M4 (PSN1) 25 ± 1.6

La presente invenzione à ̈ stata descritta con riferimento ad alcune sue forme di realizzazione specifiche, ma à ̈ da intendersi che variazioni o modifiche potranno essere ad essa apportate dagli esperti nel ramo senza per questo uscire dal relativo ambito di protezione. The present invention has been described with reference to some specific embodiments thereof, but it is understood that variations or modifications may be made to it by those skilled in the art without thereby departing from the relative scope of protection.

Claims (10)

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per separare enantiomeri o produrre un eccesso enantiomerico mediante cristallizzazione diretta su membrana, comprendente le seguenti operazioni: (a) porre una soluzione enantiomerica contenente almeno un enantiomero D e un enantiomero L di un composto otticamente attivo in uno o più solventi in contatto con una membrana, da uno dei due lati di detta membrana; (b) porre una soluzione estraente costituita da un liquido puro, o una miscela di liquidi o una soluzione di uno o più solidi in uno o più liquidi, in contatto con detta membrana dal lato opposto rispetto alla soluzione enantiomerica; (c) ottenere un trasporto selettivo di solvente dalla soluzione enantiomerica alla soluzione estraente; e (d) allo stesso tempo, ottenere la formazione di nuclei cristallini di uno specifico di detti enantiomeri D o L sulla superficie o nei pori o in qualunque altro punto della struttura di detta membrana, secondo un meccanismo di nucleazione eterogenea stereoselettiva, e recuperare i cristalli formati dalla membrana; in cui detta membrana: i) à ̈ tale da consentire un trasporto selettivo di solvente attraverso di essa; e ii) ha proprietà stereoselettive, cioà ̈ à ̈ capace di riconoscere e interagire preferenzialmente con uno di detti enantiomeri D o L. CLAIMS 1. A process for separating enantiomers or producing an enantiomeric excess by direct crystallization on the membrane, comprising the following operations: (a) placing an enantiomeric solution containing at least one D enantiomer and one L enantiomer of an optically active compound in one or more solvents in contact with a membrane, on one of the two sides of said membrane; (b) placing an extracting solution consisting of a pure liquid, or a mixture of liquids or a solution of one or more solids in one or more liquids, in contact with said membrane on the opposite side with respect to the enantiomeric solution; (c) obtaining a selective solvent transport from the enantiomeric solution to the extracting solution; And (d) at the same time, obtain the formation of crystalline nuclei of a specific of said D or L enantiomers on the surface or in the pores or in any other point of the structure of said membrane, according to a stereoselective heterogeneous nucleation mechanism, and recover the crystals formed by the membrane; wherein said membrane: i) is such as to allow selective solvent transport through it; And ii) has stereoselective properties, that is, it is capable of recognizing and interacting preferentially with one of said D or L enantiomers. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detta membrana à ̈ una membrana funzionalizzata con ricognitori molecolari specifici scelti del gruppo consistente in: macrocicli chirali, oligosaccaridi lineari o ciclici, composti atti a dar luogo a complessi di inclusione host-guest di origine naturale o di sintesi, composti atti a riconoscere preferenzialmente uno specifico di detti enantiomeri D o L. 2. Process according to claim 1, wherein said membrane is a membrane functionalized with specific molecular recognizers selected from the group consisting of: chiral macrocycles, linear or cyclic oligosaccharides, compounds suitable to give rise to host-guest inclusion complexes of natural origin or synthesis, compounds suitable to preferentially recognize a specific of said D or L enantiomers. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detta membrana à ̈ una membrana realizzata a partire da polimeri chirali, pro-chirali o sindiotattici o isotattici o atattici o eutattici aventi proprietà stereoselettive. 3. Process according to claim 1, wherein said membrane is a membrane made from chiral, pro-chiral or syndiotactic or isotactic or atactic or eutactic polymers having stereoselective properties. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detta membrana à ̈ una membrana realizzata con tecniche di imprinting molecolare che determinano una preferenziale interazione con uno specifico di detti enantiomeri D o L. 4. Process according to claim 1, wherein said membrane is a membrane made with molecular imprinting techniques which determine a preferential interaction with a specific one of said D or L enantiomers. 5. Procedimento secondo ognuna delle rivendicazioni 2-4, in cui nella soluzione estraente e/o nella soluzione enantiomerica sono presenti uno o più antisolventi, il cui trasporto selettivo attraverso detta membrana determina il grado di sovrassaturazione della soluzione enantiomerica. 5. Process according to any one of claims 2-4, in which one or more antisolvents are present in the extracting solution and / or in the enantiomeric solution, the selective transport of which through said membrane determines the degree of supersaturation of the enantiomeric solution. 6. Procedimento secondo ognuna delle rivendicazioni 2-4, in cui detta soluzione estraente à ̈ costituita da un gas, o una miscela di gas a qualsiasi composizione, o dal vuoto. 6. Process according to any one of claims 2-4, wherein said extracting solution is constituted by a gas, or a mixture of gases of any composition, or by vacuum. 7. Procedimento secondo ognuna delle rivendicazioni 2-4, in cui la rimozione di solvente o l’aggiunta di antisolvente à ̈ promossa da una differenza di attività tra i due lati di detta membrana, o da una differenza di temperatura, o da una differenza di pressione parziale, o da una differenza di pressione idrostatica, da una differenza di potenziale elettrico, o da una qualunque combinazione di tali parametri. 7. Process according to any one of claims 2-4, in which the removal of solvent or the addition of antisolvent is promoted by a difference in activity between the two sides of said membrane, or by a difference in temperature, or by a partial pressure difference, or from a hydrostatic pressure difference, from an electric potential difference, or from any combination of these parameters. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui il contatto tra detta soluzione enantiomerica e la membrana à ̈ realizzato in modo quiescente, oppure facendo fluire una o entrambe dette soluzioni in contatto con la membrana tangenzialmente alla superficie della membrana stessa in regime laminare o turbolento. 8. Process according to claim 7, in which the contact between said enantiomeric solution and the membrane is carried out in a quiescent way, or by making one or both of said solutions flow in contact with the membrane tangentially to the surface of the membrane itself in a laminar or turbulent regime . 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui dette operazioni (a)-(d) sono reiterate una o più volte, a stadi, ad ottenere una progressiva purificazione di un dato enantiomero, il quale procedimento comprende una o entrambe le seguenti serie di operazioni: I. reiterare una o più volte il recupero dei cristalli, dissolvendoli nuovamente in detti uno o più solventi ed ottenendo una ricristallizzazione degli stessi mediante ripetizione di dette operazioni (a)-(d); II. reiterare una o più volte dette operazioni (a)-(d) sulla soluzione enantiomerica allorché sono stati da essa separati i cristalli ottenuti. 9. Process according to claim 8, in which said operations (a) - (d) are repeated one or more times, in stages, to obtain a progressive purification of a given enantiomer, which process comprises one or both of the following series of operations: I. repeating the recovery of the crystals one or more times, dissolving them again in said one or more solvents and obtaining a recrystallization of the same by repeating said operations (a) - (d); II. repeat one or more times said operations (a) - (d) on the enantiomeric solution when the obtained crystals have been separated from it. 10. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 9, in cui il prodotto cristallino à ̈ recuperato in un comparto differente dal modulo contenente detta membrana.10. Process according to claims 1 or 9, wherein the crystalline product is recovered in a compartment different from the module containing said membrane.