ITPI20070089A1 - DEVELOPMENT OF INNOVATIVE BREATHABLE PROSTHESES TESTED AND TEXTURED COVERED WITH HIGHLY BIO-COMPATIBLE MATERIALS - Google Patents
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Description
Titolo Title
“Sviluppo di protesi mammarie innovative lisce e testurizzate rivestite con materiali altamente biocompatibili” "Development of innovative smooth and textured breast implants coated with highly biocompatible materials"
Riassunto Summary
La presente invenzione concerne lo sviluppo di un processo di produzione su scala pilota per la realizzazione di prototipi di protesi mammarie permanenti innovative, impermeabili, lisce e testurizzate, rivestite con materiali biocompatibili. Gli impianti mammari atlualmente utilizzati nella sostituzione della mammella nella chirurgia plastica ricost uttiva o nell’aumento del volume della mammella nella chirurgia plastica additiva, hanno involucri realizzati con elastomeri siliconici riempiti in gel siliconico ad alta coesività e con la superficie testurizzata tramite materiali inorganici. Le protesi mammarie descritte nella presente invenzione presentano aspetti innovativi per quanto concerne: 1. sviluppo e caratterizzazione di involucri impermeabili della protesi; 2. sviluppo di processi di testurizzazione; 3. sviluppo di materiali per riempimento; 4. sviluppo e caratterizzazione di rivestimenti ad alta biocompatibilità. Di particolare rilevanza il rivestimento con carbonio pirolitico turbostratico dello spessore di 0,3-0, 8 micron mai realizzato in precedenza su protesi testurizzate e che è responsabile della maggior parte dei vantaggi che questi impianti presentano rispetto a quelli sinora in commercio The present invention relates to the development of a production process on a pilot scale for the production of innovative, waterproof, smooth and textured permanent breast prosthesis prototypes, coated with biocompatible materials. Breast implants currently used in breast replacement in reconstructive plastic surgery or in breast augmentation in additive plastic surgery, have casings made with silicone elastomers filled with highly cohesive silicone gel and with a textured surface using inorganic materials. The breast implants described in the present invention have innovative aspects as regards: 1. development and characterization of waterproof envelopes of the prosthesis; 2. development of texturing processes; 3. development of filling materials; 4. development and characterization of highly biocompatible coatings. Of particular importance is the coating with turbostratic pyrolytic carbon with a thickness of 0.3-0.8 microns never previously made on textured prostheses and which is responsible for most of the advantages that these implants have compared to those on the market so far.
Stato dell’arte relativo alla presente invenzione State of the art relating to the present invention
La presente invenzione concerne la realizzazione di prototipi di protesi mammarie permanenti innovative, impermeabili, lisce e testurizzate, rivestite con materiali biocompatibili. Tali impianti mammari vengono utilizzati nella sostituzione della mammella nella chirurgia plastica ricostruttiva o per l’aumento del volume della mammella nella chirurgia plastica additiva,hanno involucri realizzati con elastomeri siliconici riemp iti in gel siliconico ad alta coesività e con la superficie testurizzata tramite materiali inorg anici In questi ultimi anni sono apparsi in letteratura tentativi di rivestire gli involucri con un film sottile di materiali altamente biocompatibili. Il mercato delle protesi mammarie e in forte espansione a causa di una sempre crescente richiesta di ricostruzioni conseguenti ad interventi di mastectomia ed ad una sempre più diffusa esigenza estetica. The present invention relates to the production of innovative, waterproof, smooth and textured permanent breast prosthesis prototypes, coated with biocompatible materials. These breast implants are used in breast replacement in reconstructive plastic surgery or for breast augmentation in additive plastic surgery, they have casings made with silicone elastomers filled with highly cohesive silicone gel and with a textured surface using inorganic materials. In recent years, attempts have appeared in the literature to coat envelopes with a thin film of highly biocompatible materials. The market for breast implants is expanding rapidly due to an ever-increasing demand for reconstructions resulting from mastectomy operations and an increasingly widespread aesthetic requirement.
A questo fenomeno si associa la richiesta di protesi sempre più sicure a lungo termine E’ noto, anche a causa dell’enorme rilevanza data dagli organi di informazione, della gravità dei fenomeni riscontrati nell’impiego di protesi polimeriche (poliuretani e siliconi) per chirurgia plastica ed estetica e dell’attenzione che le autorità di controllo in campo sanitario (soprattutto negli Stati Uniti) hanno rivolto riguardo tali materiali, arrivando a sospendere l’impiego di alcune protesi in uso. This phenomenon is associated with the demand for increasingly safe long-term prostheses It is known, also due to the enormous importance given by the media, of the seriousness of the phenomena encountered in the use of polymeric prostheses (polyurethanes and silicones) for surgery plasticity and aesthetics and the attention that the control authorities in the health field (especially in the United States) have paid to these materials, coming to suspend the use of some prostheses in use.
Nonostante i notevoli progressi nella scelta dei materiali e del loro trattamento superficiale ancora oggi, nell'applicazione di protesi a lungo termine come nel caso delle protesi mammarie, sono critici i fenomeni di interazione tra la superficie del dispositivo i tessuti biologici con i quali entra in contatto. Despite the considerable progress in the choice of materials and their surface treatment, still today, in the application of long-term prostheses as in the case of breast implants, the phenomena of interaction between the surface of the device and the biological tissues with which it enters into are critical. contact.
Tipico meccanismo di reazione del tessuto biologico a contatto con la protesi è la formazione di una capsula periprotetica in tessuto fibroso come conseguenza di un processo infiammatorio (reazione da corpo estraneo), che può creare una situazione prima di disagio e poi anche di dolore fino a costringere alla rimozione della protesi stessa e della capsula fibrotica. A typical reaction mechanism of the biological tissue in contact with the prosthesis is the formation of a periprothetic capsule in fibrous tissue as a consequence of an inflammatory process (foreign body reaction), which can create a situation of discomfort and then pain up to force the removal of the prosthesis itself and the fibrotic capsule.
Trattamenti di superficie per migliorare Γ interfaccia tra protesi e tessuto biologico, rivestimenti con materiali biocompatibili che impediscano il contatto a lungo term ine dei tessuti biologici con il silicone, riempitivi costituiti da sostanze altamente tollerate da ’organismo in caso di permeazione o di rottura dell’ involucro, sono gli aspetti scientifici e tecnologici che la presente invenzione ha affrontato al fine di realizzare, mediante un processo su scala pilota ed idoneo ad essere trasferito su scala industriale, una serie protqtipale di protesi mammarie permanenti, impermeabili, testurizzate e rivestite con materiale Altamente biocompatibile Surface treatments to improve the interface between prosthesis and biological tissue, coatings with biocompatible materials that prevent long-term contact of biological tissues with silicone, fillers made up of substances highly tolerated by the organism in case of permeation or breakage of the envelope, are the scientific and technological aspects that the present invention has addressed in order to create, by means of a process on a pilot scale and suitable for being transferred on an industrial scale, a protqtipal series of permanent, waterproof, textured and coated breast implants with highly biocompatible
Descrizione dettagliata dell’invenzione Detailed description of the invention
La presente invenzione concerne in tutto o in parte le seguenti fasi del processo di produzione di prototipi di protesi mammarie. The present invention relates in whole or in part to the following stages of the production process of breast prosthesis prototypes.
1. Sviluppo e caratterizzazione di involucri impermeabili della protesi 1. Development and characterization of waterproof shells for the prosthesis
Realizzazione di involucri impermeabili al gel di silicone alternativi a quelli impiegati attualmente. Realization of waterproof silicone gel casings alternative to those currently used.
2. Sviluppo di processi di testurizzazione 2. Development of texturing processes
Realizzazione di testurizzazione con tecniche diverse da quelle descritte in letteratura. Realization of texturing with techniques other than those described in the literature.
3. Sviluppo di materiali per riempimento 3. Development of filling materials
Realizzazione di materiali di riempimento con caratteristiche di coesività Realization of filling materials with cohesive characteristics
4. Sviluppo e caratterizzazione di rivestimenti ad alta biocompatibilità 4. Development and characterization of highly biocompatible coatings
Realizzazione di rivestimenti che migliorino la compatibilità superficiale dell: protesi e conseguente riduzione dello spessore e consistenza della capsula periproteti ca Creation of coatings that improve the surface compatibility of the prosthesis and consequent reduction of the thickness and consistency of the periprotetic capsule
1. Sviluppo e caratterizzazione di involucri impermeabili della protesi 1. Development and characterization of waterproof shells for the prosthesis
Nelle protesi mammarie attualmente in commercio, costituite da un involucro di bilicone e riempite di gel di silicone, spesso si verifica l'inconveniente del trasudamento del gel di silicone dalle protesi con conseguenti effetti collaterali (infiammazioni, mutageni cita). In questa invenzione sono stati individuati i polimeri di natura elastomerica, con differenti caratteristiche chimico fisiche, più idonei per la realizzazione di un involucro multistrato ad elevata garanzia di impermeabilità. In breast implants currently on the market, consisting of a bilicone envelope and filled with silicone gel, the drawback of silicone gel exuding from the implants often occurs with consequent side effects (inflammation, mutagenicity). In this invention, polymers of an elastomeric nature have been identified, with different chemical and physical characteristics, most suitable for making a multilayer casing with a high guarantee of impermeability.
l izialmente sono stati selezionati diversi materiali siliconici, successivamente seno stati esaminati nuovi materiali polimerici appartenenti alla classe degli elastomeri termoplastici, eventualmente contenenti fluoro, mai sperimentati in questo settore. Gli elastomeri termoplastici costituiscono una classe di materiali polimerici caratterizzati da un comportamento meccanico di tipo elastico analogo a quello di elastomeri vulcanizzati chimicamente. Initially, various silicone materials were selected, subsequently new polymeric materials belonging to the class of thermoplastic elastomers, possibly containing fluorine, never tested in this sector were examined. Thermoplastic elastomers constitute a class of polymeric materials characterized by an elastic mechanical behavior similar to that of chemically cured elastomers.
Sono costituiti dall’ alternanza di più blocchi (almeno due) di natura plastomeri A con blocchi di natura elastomerica B (almeno uno). L’esempio più semplice è la gomma Ì BS dove S è lo stirene e B il butadiene. They consist of the alternation of several blocks (at least two) of plastomeric nature A with blocks of elastomeric nature B (at least one). The simplest example is rubber Ì BS where S is styrene and B is butadiene.
Il processo di vulcanizzazione presente in questi elastomeri è di natura fisica e quindi non sono presenti sostanze a basso peso molecolare, capaci di interagire con i tess iti dando luogo a problemi di tossicità o addirittura di cancerogenicità. The vulcanization process present in these elastomers is of a physical nature and therefore there are no low molecular weight substances, capable of interacting with the fabrics, giving rise to problems of toxicity or even carcinogenicity.
Gli elastomeri termoplastici possono essere utilizzato per la produzione di protesi mammarie con elevate garanzie di sicurezza. Thermoplastic elastomers can be used for the production of breast implants with high safety guarantees.
2. Sviluppo di processi di testurizzazione 2. Development of texturing processes
La penetrazione superficiale di fibroistociti e fibroblasti che inducono la cresciti ottimale delle fibre collagene per lo sviluppo di una capsula sottile e morbida intorno alla protesi può essere ottenuta creando una interfaccia tra la protesi stessa e l’organismo. The superficial penetration of fibrohistocytes and fibroblasts that induce the optimal growth of collagen fibers for the development of a thin and soft capsule around the prosthesis can be achieved by creating an interface between the prosthesis itself and the body.
Tale interfaccia può essere ottenuta tramite il processo di testurizzazione superficiale della protesi in materiale siliconico, che consiste nella formazione di piccoli pori per una profondità di circa 0.1 mm distribuiti uniformemente sulla superficie. Esistono differenti metodi di realizzazione del processo di testurizzazione, ma ad oggi nessuno di essi permette di realizzare un processo di testurizzazione ideale e perfettamente riproducibile. This interface can be obtained through the surface texturing process of the silicone material prosthesis, which consists in the formation of small pores for a depth of about 0.1 mm distributed uniformly on the surface. There are different methods of carrying out the texturing process, but to date none of them allows to realize an ideal and perfectly reproducible texturing process.
In questa invenzione sono stati studiati nuovi metodi di testurizzazione che siano il grado di superare gli aspetti critici dei processi oggi sul mercato. In this invention, new texturing methods have been studied that are able to overcome the critical aspects of the processes on the market today.
Il processo di testurizzazione dovrebbe risolvere il problema della capsula periprot ;tica ma potrebbe creare una maggiore difficoltà di posizionamento dovuta al coefficiente di a trito più elevato, e una più estesa superficie di contatto tra materiale siliconico ed organismo. Al fine di trovare una soluzione ottimale a tali problemi si è proceduto, come descritto nel seguito, à rivestire le protesi testurizzate con materiali altamente biocompatibili. The texturing process should solve the problem of the periprotic capsule but could create a greater difficulty in positioning due to the higher friction coefficient, and a larger contact surface between the silicone material and the organism. In order to find an optimal solution to these problems, as described below, the textured prostheses were coated with highly biocompatible materials.
Nella presente invenzione sono descritti due processi completamente innovativi per realizzaare la testurizzazione in vivo. Il primo processo comporta l’impiego di polimeri biodegradabili e bioriassorbibili , miscibili con il polimero base con il quale è stato realizzato l’involucro;il secondo processo quello di polimeri solubili in acqua ed anch’essi miscibili con i polimeri base dell’involucro. Two completely innovative processes are described in the present invention for carrying out texturing in vivo. The first process involves the use of biodegradable and bioabsorbable polymers, miscible with the base polymer with which the casing was made; the second process is that of water-soluble polymers and also miscible with the base polymers of the casing.
Tra i polimeri biodegradabili e bioriassorbibili sono stati presi in esame i copolimeri a tre blocchi del polietilenglicol con acido lattico e/o glicolico oppure con e-caprolattone. Among the biodegradable and bioabsorbable polymers, the three-block copolymers of polyethylene glycol with lactic and / or glycolic acid or with e-caprolactone were examined.
L’ultimo dipping verrà effettuato con la miscela di questi copolimeri e il silicone, quindi si procederà come usualmente. In vivo questo tipo di involucri perderà lentamente dall'ultimo strato il polimero biodegradabile. Si creeranno così dei vuoti molto simili alla testurizzazione. Come polimeri solubili in acqua sono stati presi in considerazione polimeri di comprovata biocompatibilità come ad esempio il poli N vinyl pirrolidone. The last dipping will be carried out with the mixture of these copolymers and the silicone, then proceed as usual. In vivo this type of wrapping will slowly lose the biodegradable polymer from the last layer. This will create voids very similar to texturization. Polymers with proven biocompatibility such as poly N vinyl pyrrolidone were considered as water-soluble polymers.
Il processo di testurizzazione avverrà a causa dello scioglimento in acqua di questi polimeri, che potrà essere fatto avvenire sia in vitro prima dell’impianto sia in (vivo se il polimero è perfettamente biocompatibile. The texturing process will take place due to the dissolution of these polymers in water, which can be done both in vitro before implantation and in (alive if the polymer is perfectly biocompatible.
3 Sviluppo di materiali innovativi per il riempimento degli involucri 3 Development of innovative materials for the filling of casings
Nella presente invenzione sono stati individuati i nuovi materiali di riempimento altamente biocompatibili idonei a garantire alla protesi le necessarie caratteristiche di flessibilità, consistenza ed adattabilità. In the present invention, the new highly biocompatible filling materials suitable for guaranteeing the necessary characteristics of flexibility, consistency and adaptability to the prosthesis have been identified.
Attualmente circa il 50% delle protesi in commercio è riempito di soluzione salina ed il restante 50% di gel di silicone. Per una piccola percentuale vengono usati polisaccaridi o altri materiali sperimentali. Currently about 50% of the prostheses on the market are filled with saline solution and the remaining 50% with silicone gel. For a small percentage, polysaccharides or other experimental materials are used.
Come riempimenti innovativi vengono proposti gli idrogeli di origine sintetica, naturale ed ottenuti con i materiali polimerici bioartificiali As innovative fillings, hydrogels of synthetic, natural origin and obtained with bioartificial polymeric materials are proposed
Da un punto di vista fisico e meccanico, gli idrogeli sono molto simili ai tessuti biologici a causa della loro fase acquosa, l’alta permeabilità a piccole molecole e le loro buone proprietà meccaniche, Sono prodotti, in genere, mediante crosslinking chimico o fisico parendo da polimeri di origine sintetica o biologica. From a physical and mechanical point of view, hydrogels are very similar to biological tissues due to their aqueous phase, high permeability to small molecules and their good mechanical properties. They are generally produced by chemical or physical crosslinking appearing from polymers of synthetic or biological origin.
Una classe di materiali di partenza, particolarmente interessante e nuova ché è stata considerata è quella dei polimeri ‘bioartificiali’, costituiti da miscele tra polimeri sintetici e polimeri naturali e con caratteristiche complessive risultanti dalla combinazione delle buone proprietà meccaniche e di processabilità dei polimeri sintetici con quelle di biocompatibilità mostrate, in generale, dai polimeri biologici. Gli idrogeli proposti come potenziali agenti di riempimento dovranno mostrare una perfetta biocompatibilità e quando possibile ina buona biodegradabilità in modo da annullare qualunque problema di danneggiamento biologico causato da una loro fuoriuscita per rottura della protesi. A particularly interesting and new class of starting materials that has been considered is that of 'bioartificial' polymers, consisting of mixtures between synthetic polymers and natural polymers and with overall characteristics resulting from the combination of the good mechanical and processability properties of synthetic polymers with those of biocompatibility shown, in general, by biological polymers. The hydrogels proposed as potential filling agents must show perfect biocompatibility and when possible ina good biodegradability in order to eliminate any problem of biological damage caused by their leakage due to rupture of the prosthesis.
4 Sviluppo e caratterizzazione di rivestimenti ad alta biocompatibitità 4 Development and characterization of highly biocompatible coatings
Al fine di migliorare l’interazione protesi-tessuto biologico, le protesi sono state rivestite con strati sottili di materiali biocompatibili. In order to improve the prosthesis-biological tissue interaction, the prostheses were coated with thin layers of biocompatible materials.
Sono stati definiti i parametri ottimali per i seguenti rivestimenti: The optimal parameters have been defined for the following coatings:
coatings di carbonio pirolitico depositato via sputtering pyrolytic carbon coatings deposited via sputtering
deposizione di materiali biologici dopo modifica chimica della superficie dell’involucro mediante plasma deposition of biological materials after chemical modification of the surface of the envelope by plasma
- rivestimenti con polimeri capaci di rilascio controllato di farmaci - coatings with polymers capable of controlled drug release
Il carbonio pirolitico è impiegato per la realizzazione di dispositivi impiantabili in po sizioni e funzioni critiche poiché possiede una elevatissima inalterabilità chimica, un carico di rottura elevato unito ad una bassa densità, una buona compatibilità con gli elementi cellulari e provoca una trascurabile alterazione delle proteine. Pyrolytic carbon is used for the realization of implantable devices in critical positions and functions since it has a very high chemical inalterability, a high tensile strength combined with a low density, a good compatibility with cellular elements and causes a negligible alteration of the proteins.
Esso può essere depositato su polimeri come film sottile mediante ‘sputtering’, effettuando cioè, sotto vuoto, un trasferimento di massa da un target di carbonio pirolitico al substrato ottenendo un’alta adesione tra film e substrato, l’assenza di alterazioni chimiche, termiche e meccaniche del substrato ed il mantenimento delle proprietà biologiche del carbonio pirolitico. Inoltre il coefficiente di attrito del carbonio pirolitico è estremamente ridotto rispetto a quello del silicone e quindi una protesi rivestita minimizzerebbe il trauma cui sono sottoposti i tessuti durante l’inserimento ed il posizionamento in sede di uni protesi mammaria. L’altra tecnologia che si intende utilizzare è quella del trattamento via p asma del silicone per funzionalizzare la superficie. I processi via plasma avvengono a e non in fase liquida, sono rapidi e possono essere effettuati in continuo e inoltre il materia e trattato esce dal processo in forma già sterile. Sono state esaminate le caratteristiche superficiali che possono essere modificate (bagnabilità, reattività, crosslinking, rugosità) in biodo da depositare uno strato sottile di materiali biologici (acido ialuronico, algjnati, ecc.). It can be deposited on polymers as a thin film by 'sputtering', i.e. carrying out, under vacuum, a mass transfer from a pyrolytic carbon target to the substrate, obtaining high adhesion between film and substrate, the absence of chemical, thermal alterations. and mechanical properties of the substrate and the maintenance of the biological properties of the pyrolytic carbon. Furthermore, the friction coefficient of the pyrolytic carbon is extremely low compared to that of silicone and therefore a coated prosthesis would minimize the trauma to which the tissues are subjected during insertion and positioning in the site of a breast prosthesis. The other technology to be used is that of the silicone treatment via p asthma to functionalize the surface. The processes via plasma take place in and not in the liquid phase, they are rapid and can be carried out continuously and furthermore the material and treated leaves the process in an already sterile form. The surface characteristics that can be modified (wettability, reactivity, crosslinking, roughness) were examined in order to deposit a thin layer of biological materials (hyaluronic acid, alginates, etc.).
Per quanto concerne i rivestimenti con polimeri capaci di rilasciare farmaci, sono itati scelti polimeri di riconosciuta biocompatibilità, biodegradabili e bioriassorbibili con proprietà elastomeriche vicine a quelle del materiale con cui è costruito l’involucro quali ai esempio alcuni nuovi poliuretani prodotti dalla Tecnologie Biomediche srl e caricati con farmaci idonei a rallentare il processo di formazione della capsula periprotetica (quali ad es. antineoplastici antibiotici). Individuati i parametri ottimali per la deposizione via ‘sputtering’ e per il trattamento via ‘plasma’ sono stati realizzati coatings e condotte caratterizzazioni chimico-fisiche, meccaniche, di adesione, di permeabilità e tests di biocompatibilità in vitro. As regards coatings with polymers capable of releasing drugs, polymers with recognized biocompatibility, biodegradable and bioabsorbable polymers with elastomeric properties close to those of the material with which the envelope are made, such as for example some new polyurethanes produced by Tecnologie Biomediche srl and loaded with drugs suitable to slow down the formation process of the periprhetic capsule (such as, for example, antineoplastic antibiotics). Once the optimal parameters were identified for deposition via 'sputtering' and for treatment via 'plasma', chemical-physical, mechanical, adhesion, permeability and biocompatibility tests in vitro were created and carried out.
Esempi di realizzazione dei dispositivi e dei materiali oggetto della invenzione Examples of realization of the devices and materials object of the invention
1 Involucri impermeabili della protesi 1 Waterproof shells of the prosthesis
1.1 Descrizione della migliore realizzazione dell’invenzione 1.1 Description of the best implementation of the invention
Descriviamo il metodo ed i materiali più usati per la realizzazione degli involucri, Ad essi faremo riferimento per l’impiego di materiali innovativi. We describe the method and the most used materials for making the casings. We will refer to them for the use of innovative materials.
Dopo una prima valutazione dei materiali siliconici presenti sul mercato è stato individuato come idoneo per la produzione di involucri un silicone elastomerico ad elevate carat eristiche meccaniche prodotto della Nusil Silicone Technology e sue miscele con differenti e astomeri termoplastici. After an initial evaluation of the silicone materials available on the market, an elastomeric silicone with high mechanical characteristics produced by Nusil Silicone Technology and its mixtures with different thermoplastic astomers was identified as suitable for the production of casings.
Le prove effettuate e i test realizzati hanno portato alla individuazione dei parametri che permettono la realizzazione di una soluzione con viscosità e concentrazioni ideili per la realizzazione di dipping su modelli di protesi :7,8% soluto su solvente (cicloesano) in volume, 12 h macerazione, 2 h di omogenizzazione a 300 rpm, filtrazione a 150 mesh. The tests carried out and the tests carried out led to the identification of the parameters that allow the creation of a solution with viscosity and concentrations ideal for the realization of dipping on prosthesis models: 7.8% solute on solvent (cyclohexane) by volume, 12 h maceration , 2 h of homogenization at 300 rpm, filtration at 150 mesh.
Sono stati realizzati alcuni modelli di tali forme utilizzando sia acciaio sia teflon bulk o delrin. E’ stata assemblata ed usata una stazione per la movimentazione su due assi delle forme tramite un controllore PLC con controllo della velocità e possibilità di programmare i tempi di rotazione e gli avvisi di fine ciclo. Some models of these shapes have been made using both steel and Teflon bulk or delrin. A station was assembled and used for handling the molds on two axes through a PLC controller with speed control and the ability to program rotation times and end-of-cycle warnings.
Sono stati individuati il numero di bagni della forma nella soluzione necessari a raggiungere uno spessore dell’involucro che sia compreso tra 0,55 e 0,75 mm, spessore adeguato a garantire caratteristiche di elasticità e resistenza dell’involucro come verific ato nelle successive prove di caratterizzazione meccanica. A seconda del volume della formi utilizzata devono essere realizzate dalle 20 alle 24 intinzioni per ottenere lo spessore desidei ato. Deve poi seguire ima cura termica essenziale per le caratteristiche meccano-elastiche. Il processo messo a punto prevede una cura a 150°C per 20 min in stufa ventilata (con un intervallo di accettabilità di 145°C - 155°C) e inserzione a caldo ed estrazione dalla stufa a freddo; segue lo smodellamento dalle forme in acciaio o teflon degli involucri (utilizzando una soluzione al 50% acqua-alcool ispropilico) e un periodo di post-cura a 140°C per 3 ore in stufa Veptilàta con inserzione ed estrazione a freddo. The number of baths of the form in the solution necessary to reach a thickness of the casing that is between 0.55 and 0.75 mm, a thickness adequate to guarantee characteristics of elasticity and resistance of the casing, as verified in the subsequent tests, have been identified. of mechanical characterization. Depending on the volume of the mold used, from 20 to 24 intinctions must be made to obtain the desired thickness. It must then follow a thermal treatment essential for the mechanical-elastic characteristics. The developed process foresees a cure at 150 ° C for 20 min in a ventilated stove (with an acceptability range of 145 ° C - 155 ° C) and hot insertion and extraction from the cold stove; This is followed by the removal of the casings from the steel or Teflon forms (using a 50% water-ispropyl alcohol solution) and a post-cure period at 140 ° C for 3 hours in a Veptilàta stove with insertion and cold extraction.
Si è proceduto alla caratterizzazione degli involucri ottenuti come sopra descritto tramite analisi chimico-fisiche (analisi chimica elementare, analisi di superficie con microscopio a scansione elettronica SEM, analisi tramite calorimetria DSC, difrattometria a infraro ssi (IR)e ultravioletto (UV), esame superficiale tramite microscopio a forza atomica, analisi meccaniche tramite DMTA su apparecchiatura Instrom), riscontrando i seguenti valori medi: Tensile Strength (Mpa): 8,9; Tear Strength (kN/m):36; Elongation (%): 1200; Durometer Hardness: 35; Modulus 200% (Mpa): 1,0. We proceeded to characterize the envelopes obtained as described above through chemical-physical analysis (elemental chemical analysis, surface analysis with SEM scanning electron microscope, analysis by DSC calorimetry, infrared (IR) and ultraviolet (UV) diffractometry, examination surface by atomic force microscope, mechanical analysis by DMTA on Instrom equipment), finding the following average values: Tensile Strength (Mpa): 8.9; Tear Strength (kN / m): 36; Elongation (%): 1200; Durometer Hardness: 35; Modulus 200% (Mpa): 1.0.
Per garantire la impermeabilità di questi involucri ai gel di silicone e agli altri gel sviluppati nella presente invenzione è stato scelto di procedere allo sviluppo di in involucro multistrato in modo da coniugare le caratteristiche del silicone elastomerico scelto (stabilità, resistenza, elasticità, inerzia chimica e biologica) con quelle di un altro silicone che abbia caraneristiche chimiche che garantiscano l’effetto barriera per molecole di silicone utilizzai» per il riempitivo delle protesi. Il materiale usato è stato un silicone della Nusil Silicone Technology la cui formulazione presenta gruppi difenilici che permettono di raggiungere 1 obiettivo preposto e di legarsi ottimamente al silicone elastomerico grazie a caratteristiche meccaniche molto simili a quest’ultimo. Risolte le problematiche dovute al diverso tipo di solvente con il quale viene fornito il silicone difenilico e si è proceduto ad interporre uno strato di 150 micron di tale silicone tra due strati di silicone elastomerico dello spessore ciascuno di 250 micron per uno spessore totale di 0,65 mm. Le caratterizzazioni chimiche, morfologiche e meccaniche hanno confermato i risultati sopra riportati e non sono state necessarie modifiche alle procedure di produzione degli involucri così come descritte. La permeabilità i. soluzioni campione di viscosità tipica dei gel di silicone è risultata nulla. To ensure the impermeability of these shells to silicone gels and other gels developed in the present invention, it was chosen to proceed with the development of a multilayer shell in order to combine the characteristics of the chosen elastomeric silicone (stability, resistance, elasticity, chemical inertness and biological) with those of another silicone that has chemical characteristics that guarantee the barrier effect for silicone molecules used for the filler of the prostheses. The material used was a silicone from Nusil Silicone Technology, the formulation of which has diphenyl groups that allow you to achieve 1 goal and to bind optimally to the elastomeric silicone thanks to mechanical characteristics very similar to the latter. The problems due to the different type of solvent with which the diphenyl silicone is supplied have been solved and a 150 micron layer of this silicone has been interposed between two elastomeric silicone layers with a thickness of 250 microns each for a total thickness of 0, 65 mm. The chemical, morphological and mechanical characterizations confirmed the above results and no changes were necessary to the manufacturing procedures of the casings as described. The permeability i. sample solutions of typical viscosity of silicone gels was found to be zero.
Descriviamo alcuni esempi di involucri realizzati con materiali innovativi rispetto a quelli siliconici e descritti per la prima volta in questa invenzione. We describe some examples of casings made with innovative materials compared to silicone ones and described for the first time in this invention.
Esempi: Examples:
Es.l Sono stati realizzati involucri per protesi mammarie impiegando elastomeri termoplastici fluorurati del tipo ABA,dove A è il segmento di natura plastomer ca ed è costituito da fluoruro di vinilidene (VF2) e B è il blocco di natura elastomerica ed è c ostituito da un terpolimero: fluoruro di vinilidene/per fluoro metil vinil etere/tetrafluor| etilene (VF2/PMVE/TFE). Ex.l Wraps for breast implants have been made using ABA type fluorinated thermoplastic elastomers, where A is the plastomeric segment and consists of vinylidene fluoride (VF2) and B is the elastomeric block and is made up of a terpolymer: vinylidene fluoride / for fluorine methyl vinyl ether / tetrafluor | ethylene (VF2 / PMVE / TFE).
Il processo di dipping e del tutto simile a quello descritto per i materiali siliconici, ma notevolmente semplificato dal fatto che non è necessario il processo di reticolazione essendo sufficiente un trattamento termico per l’eliminazione del solvente. The dipping process is very similar to that described for silicone materials, but greatly simplified by the fact that the crosslinking process is not necessary, as a heat treatment is sufficient for the elimination of the solvent.
Le proprietà meccaniche sono ottime. The mechanical properties are excellent.
Modulo 100% : 8-10 (MPa); Resistenza a trazione : 10-12(MPa); Allungamento a rottura (%) : 200-600; Permeabilità idraulica: zero; Permeabilità ai gel : zero. 100% modulus: 8-10 (MPa); Tensile strength: 10-12 (MPa); Elongation at break (%): 200-600; Hydraulic permeability: zero; Permeability to gels: zero.
Es.2 In modo del tutto simile all’es. precedente possono essere utilizzati tutti gli elastomeri termoplastici che siano perfettamente biocompatibili e presentino idonee proprietà chimico fisiche e meccaniche. Ex.2 In a very similar way to ex. above, all thermoplastic elastomers that are perfectly biocompatible and have suitable chemical, physical and mechanical properties can be used.
2 Processi di testurizzazione 2 Texturing processes
2.1 Descrizione della migliore realizzazione dell’invenzione 2.1 Description of the best implementation of the invention
Nella presente invenzione sono descritti due processi completamente innovativi per realizzare la testurizzazione in vivo. Il primo processo comporta Γ impiego di polimeri biodegradabili e bioriassorbibili, miscibili con il polimero base con il quale è stato realizzato Γ involucro; il secondo processo quello di polimeri solubili in acqua ed anch’essi miscibili con i polimeri base dell’ involucro. Two completely innovative processes are described in the present invention for carrying out in vivo texturing. The first process involves Γ the use of biodegradable and bioabsorbable polymers, miscible with the base polymer with which it was made Γ casing; the second process is that of water-soluble polymers and also miscible with the base polymers of the shell.
Tra i polimeri biodegradabili e bioriassorbibili sono stati presi in esame i copolimeri a tre blocchi del polietilenglicol con acido lattico e/o glicolico oppure con e-caprolattone L’ultimo dipping viene effettuato con la miscela di questi copolimeri e il silicone, quindi si procede come usualmente. In vivo questo tipo di involucri perde lentamente dall’ ultimo strato il polimero biodegradabile. Si creeranno così dei vuoti molto simili alla testurizzazione . Come polimeri solubili in acqua sono stati presi in considerazione polimeri di comprovata biocompatibilità come ad esempio il poli N vinyl pirrolidone. Among the biodegradable and bioabsorbable polymers, the three-block copolymers of polyethylene glycol with lactic and / or glycolic acid or with e-caprolactone were examined.The last dipping is carried out with the mixture of these copolymers and silicone, then proceed as follows usually. In vivo, this type of casing slowly loses the biodegradable polymer from the last layer. This will create voids very similar to texturization. Polymers with proven biocompatibility such as poly N vinyl pyrrolidone were considered as water-soluble polymers.
Il processo di testurizzazione avviene a causa dello scioglimento in acqua di questi folimeri, che è fatto avvenire sia in vitro prima deirimpianto sia in vivo se il polimero è perfettamente biocompatibile. The texturing process occurs due to the dissolution of these folymers in water, which is done both in vitro before implantation and in vivo if the polymer is perfectly biocompatible.
3 Materiali per riempimento 3 Materials for filling
3.1 Descrizione della migliore realizzazione dell’invenzione 3.1 Description of the best implementation of the invention
Nella presente invenzione vengono proposti i seguenti idrogeli basati su polimeri naturali, polimeri sintetici e su polimeri bioartificiali come alternative innovative agli idrogeli siliconici descritti in precedenza. In the present invention the following hydrogels based on natural polymers, synthetic polymers and bioartificial polymers are proposed as innovative alternatives to the silicone hydrogels described above.
3.1.1 Idrogeli naturali 3.1.1 Natural hydrogels
Idrogeli di gellano Gellan hydrogels
Il gellano appartiene alla famiglia di polisaccaridi classificati come “gomme“ in virtù della proprietà di formare in acqua, fredda o calda, soluzioni viscose, dispersioni o gels. Gellan belongs to the family of polysaccharides classified as "gums" by virtue of the property of forming viscous solutions, dispersions or gels in cold or hot water.
Gli idrogeli hanno trovato largo impiego industriale per le proprietà di sospensione e stabilizzazione e sono pertanto usati come agenti gelificanti, emulsionanti, adesivi, flocculanti, leganti, e lubrificanti. Hydrogels have found wide industrial use for their suspension and stabilization properties and are therefore used as gelling agents, emulsifiers, adhesives, flocculants, binders, and lubricants.
Abbassando la temperatura delle soluzioni acquose di gellano, avviene piuttosto bruscamente la formazione di un idrogelo. By lowering the temperature of aqueous solutions of gellan, the formation of a hydrogel occurs rather abruptly.
La temperatura di gelificazione Tgel, dipende dalla concentrazione delle soluzioni abquose di gellano; intorno a 30°C per concentrazioni dello 0,5 % in peso e intorno ai 45°C per soluzioni del 2%. La trasformazione è termoreversibile e molti autori sono concordi nell’attribuirla ad una transizione conformazionale del polimero. The gelation temperature Tgel depends on the concentration of the abquose solutions of gellan; around 30 ° C for concentrations of 0.5% by weight and around 45 ° C for solutions of 2%. The transformation is thermoreversible and many authors agree in attributing it to a conformational transition of the polymer.
Il processo di gelificazione è influenzato dal peso molecolare, dalla concentrazione el polimero, dal grado di deacetilazione (se acetilato la gelificazione non avviene) natura e dalla concentrazione dei sali aggiunti (la presenza dei sali migliora le proprietà meccaniche del gel ). The gelation process is influenced by the molecular weight, the concentration of the polymer, the degree of deacetylation (if acetylated, gelation does not occur), the nature and the concentration of the added salts (the presence of the salts improves the mechanical properties of the gel).
Gli idrogeli di gellano sono stati preparati come descritto nel seguito. The gellan hydrogels were prepared as described below.
Il gellano utilizzato è stato acquistato dalla Sigma Aldrich, la quantità di sali è stata misurata mediante Emission Spectometer Plasma 400 della Perkin Elmer ottenendo i seguenti Risultati: Na<+>16 mg/gr, K<‘>10 mg/gr, Ca<4>^ 4 mg/gr Mg<++>1 mg/gr The gellan used was purchased from Sigma Aldrich, the quantity of salts was measured by Perkin Elmer's Emission Spectometer Plasma 400 obtaining the following results: Na <+> 16 mg / gr, K <'> 10 mg / gr, Ca < 4> ^ 4 mg / gr Mg <++> 1 mg / gr
Il pH di una soluzione aH’1% è risultato pari 7.76 e la temperatura di geliiìcazione Idi 35-40 °C. La soluzione di gellano all’ 1% è stata preparata sciogliendo 1 gr di polisaccaride in 100 mi di acqua distillata a 90°C sotto continua agitazione. Dopo completa dissoluzione 10 mi di soluzione sono stati posti in una capsula Petri e lasciati raffreddare fino a temperatura ambiente, dopo raffreddamento si osservava la formazione di un gel trasparente ed elistico. Come è già stato detto il processo di gelificazione è influenzato dal peso molecolare, dalla concentrazione del polimero, dal grado di deacetilazione, dalla natura e dalla concentrazione dei sali aggiunti. Variando opportunamente questi parametri si possono ottenere idrogeli con caratteristiche simili a quelle descritte per i gel di silicone. The pH of a 1% solution was equal to 7.76 and the freezing temperature was 35-40 ° C. The 1% gellan solution was prepared by dissolving 1 g of polysaccharide in 100 ml of distilled water at 90 ° C under continuous stirring. After complete dissolution 10 ml of solution were placed in a Petri dish and allowed to cool down to room temperature, after cooling the formation of a transparent and helistic gel was observed. As has already been said, the gelling process is influenced by the molecular weight, the concentration of the polymer, the degree of deacetylation, the nature and concentration of the added salts. By suitably varying these parameters it is possible to obtain hydrogels with characteristics similar to those described for silicone gels.
Preparazione di idrogeli di gellano in forma di microsfere Preparation of gellan hydrogels in the form of microspheres
Microsfere di gellano dal diametro compreso tra i 10-25 micron sono stata ottenute utilizzando la tecnica della singola emulsione acqua/olio. Gellan microspheres with a diameter between 10-25 microns were obtained using the single water / oil emulsion technique.
La fase acquosa risulta costituita da una soluzione di gellano al 1,5%, la fase oleosa da una soluzione di fosfatidilcolina (PC) al 2% (agente surfattante) in diclorometano. The aqueous phase is constituted by a 1.5% gellan solution, the oily phase by a 2% phosphatidylcholine (PC) solution (surfactant agent) in dichloromethane.
La soluzione di PC in diclorometano è stata posta in un pallone e portata alla temperatura di 50 °C , la soluzione calda di gellano (50 °C) è stata versata lentamente nel pallone sotto continua agitazione (800 rpm) e mantenuta in agitazione per 30 minuti. The solution of PC in dichloromethane was placed in a flask and brought to a temperature of 50 ° C, the hot solution of gellan (50 ° C) was slowly poured into the flask under continuous stirring (800 rpm) and kept stirring for 30 minutes.
Successivamente il pallone è stato tolto dal bagno a 50 °C dopo 2 ore alla stessa Velocità di agitazione il pallone è stato raffreddato in bagno di ghiaccio e la velocità è stata ridotta a 200 rpm per permettere la gelazione delle microparticelle di gellano. Subsequently the flask was removed from the bath at 50 ° C after 2 hours at the same stirring speed, the flask was cooled in an ice bath and the speed was reduced to 200 rpm to allow the gelation of the gellan microparticles.
Dopo raffreddamento il contenuto del pallone è stato posto in frigo per tutta la notte. After cooling, the contents of the flask were placed in the fridge overnight.
Il giorno dopo il contenuto del pallone è stato posto in un imbuto separatore che ha permesso di recuperare le particelle, dopo molteplici lavaggi con CaCl2le micro sfere seno state essiccate e caratterizzate. The day after, the contents of the flask were placed in a separating funnel which allowed the particles to be recovered, after multiple washes with CaCl2, and the breast micro spheres were dried and characterized.
La proprietà più interessante delle microsfere di gellano, emersa durante la caratteri; nazione, consiste nella capacità di assorbire acqua in funzione del pH del mezzo. I vantaggi ieri vanti dall’impiego di microsfere nella produzione di protesi mammarie sono numerosi, rii lordiamo tra gli altri la facile iniettabilità, la migliore idratazione che comporta impiego di minori quantità di polimero a parità di volume riempito The most interesting property of gellan microspheres, which emerged during the character; nation, consists in the ability to absorb water as a function of the pH of the medium. The advantages yesterday from the use of microspheres in the production of breast implants are numerous, including easy injectability, better hydration which involves the use of smaller quantities of polymer for the same filled volume
3.1.2 Idrogeli sintetici 3.1.2 Synthetic hydrogels
Idrogeli di PVA PVA hydrogels
Tra le varie tecniche utilizzate per produrre idrogeli di PVA, il procedimento descritto da Nambu [M. Nambu, European Pat. 0058497 B1 (1985)] è uno dei più interessali . Questo metodo si basa su una reticolazione fìsica ottenuta mediante cicli di congelamentoscongelamento ripetuti di soluzioni acquose di PVA. Tali cicli portano alla forre azione di cristalliti che agiscono come centri di reticolazione tra le catene di PVA e producono un idrogelo con elevata capacità di rigonfiamento. Among the various techniques used to produce PVA hydrogels, the process described by Nambu [M. Nambu, European Pat. 0058497 B1 (1985)] is one of the most interesting. This method is based on a physical crosslinking obtained by repeated freezing-thawing cycles of aqueous solutions of PVA. These cycles lead to the forre action of crystallites which act as cross-linking centers between the PVA chains and produce a hydrogel with a high swelling capacity.
La struttura spaziale degli idrogeli di PVA è stabilizzata da legami idrogeno intra - ed intermolecolare che si formano grazie ai numerosi gruppi ossidrilici situati sulla catena polimerica. Diversi studi hanno stabilito che le proprietà degli idrogeli di PVA dipendono da: The spatial structure of PVA hydrogels is stabilized by intra- and intermolecular hydrogen bonds that are formed thanks to the numerous hydroxyl groups located on the polymer chain. Several studies have established that the properties of PVA hydrogels depend on:
- peso molecolare e grado di idrolisi del polimero; - concentrazione della soluzione iniziale di PVA; - natura del solvente; -temperatura e durata del congelamento; - velocità di scongelamento; - numero di cicli. - molecular weight and degree of hydrolysis of the polymer; - concentration of the initial PVA solution; - nature of the solvent; -temperature and duration of freezing; - defrost speed; - number of cycles.
Variando opportunamente i parametri descritti in precedenza si ottengono anche in questo caso idrogeli con caratteristiche ottimali per impiego nella realizzazione di protesi mammarie. By suitably varying the parameters described above, hydrogels with optimal characteristics for use in the production of breast implants are also obtained in this case.
3.1.3 Idrogeli bioartificiali 3.1.3 Bioartificial hydrogels
Idrogeli di PNIPAAm/Alginato/ Gelatina. PNIPAAm / Alginate / Gelatin hydrogels.
L' alginato è un sale derivato dall'acido alginico, un polisaccaride idrosolubile di origine naturale, estratto principalmente dalle alghe brune. Alginate is a salt derived from alginic acid, a water-soluble polysaccharide of natural origin, mainly extracted from brown algae.
La presenza di cationi bivalenti, come i metalli alcalino-terrosi, permette l'instaurarsi ponti ionici tra le diverse catene, creando così una struttura tridimensionale gelificata. dalla soluzione acquosa. The presence of divalent cations, such as alkaline earth metals, allows the establishment of ionic bridges between the different chains, thus creating a gelled three-dimensional structure. from the aqueous solution.
Preparazione di idrogeli di PNIPAAm/Alginato/ Gelatina Preparation of PNIPAAm / Alginate / Gelatin hydrogels
Si preparano rispettivamente una soluzione di PNIPAAm ( 1% peso/volume) una soluzione di alginato (2%) ed una soluzione di gelatina (2%). A solution of PNIPAAm (1% weight / volume), an alginate solution (2%) and a gelatin solution (2%) are prepared respectively.
Si miscelano le tre soluzioni a temperatura ambiente in modo da evitare la gelazione del polimero sintetico ottenendo ima soluzione omogenea avente un rapporto in peso PNIPAAm/Alginato/ Gelatina 1:2:2. The three solutions are mixed at room temperature in order to avoid gelation of the synthetic polymer, obtaining a homogeneous solution having a weight ratio PNIPAAm / Alginate / Gelatin 1: 2: 2.
La soluzione viene quindi versata in opportuni contenitori nei quali vengono aggiunti pochi mi di una soluzione di CaCl2al 2.5 % dopo 5 minuti il materiale parzialmente gelificato viene estratto dai contenitori e posto in una soluzione di CaCl2per 20 minuti il fine di completare il processo di gelazione dell' alginato. The solution is then poured into suitable containers in which a few ml of a 2.5% CaCl2 solution are added after 5 minutes the partially gelled material is extracted from the containers and placed in a CaCl2 solution for 20 minutes in order to complete the gelation process of the 'alginate.
Si pongono quindi i campioni in una soluzione di acido acetico 0.5 M per 16 ore al fine di instaurare interazioni ioniche tra la gelatina e l'alginato stabilizzanti la molecolaproteica. Si procede quindi a lavaggi ripetuti dei campioni con acqua distillata per rimuovere l'acido acetico, gli idrogeli ottenuti vengono conservati in freezer a -18 °C. The samples are then placed in a 0.5 M acetic acid solution for 16 hours in order to establish ionic interactions between the gelatin and the alginate stabilizing the protein molecule. The samples are then repeatedly washed with distilled water to remove the acetic acid, the hydrogels obtained are stored in the freezer at -18 ° C.
4 Rivestimenti ad alta biocompatibilità 4 Highly biocompatible coatings
4.1 Descrizione della migliore realizzazione delVinvenzione 4.1 Description of the best implementation of the invention
4.L1 Coatings di carbonio pirolitico depositato via sputtering 4.L1 Coatings of pyrolytic carbon deposited via sputtering
Nella presente invenzione sono stati valutati alcuni rivestimenti ad alta biocompaiibilità che permettano il miglioramento delle caratteristiche di interazione delle protesi con i tessuti biologici. Come già illustrato nei paragrafi precedenti, il primo materiale che è stato in considerazione è stato il carbonio pirolitico, nel particolare stato fisico definito In the present invention some highly biocompatible coatings have been evaluated which allow the improvement of the interaction characteristics of the prostheses with biological tissues. As already illustrated in the previous paragraphs, the first material that was considered was pyrolytic carbon, in the particular physical state defined
che rende il reticolo atomico particolarmente compatto e soprattutto inerte nei confronti di qualunque interazione chimica o biologica Diverse sperimentazioni di basi hanno evidenziato assenza o drastica riduzione della reazione tissutale al contatto con dispositivi rivestiti in carbonio turbo strafico nonché della presenza di un effetto barriera alla diffusione eli sostanze dal materiale substrato entro il tessuto biologico. which makes the atomic lattice particularly compact and above all inert against any chemical or biological interaction Several experiments of bases have shown the absence or drastic reduction of the tissue reaction in contact with devices coated in turbo straphic carbon as well as the presence of a barrier effect to diffusion substances from the substrate material within the biological tissue.
In base a tale premesse si è provveduto al rivestimento in carbonio pirolitico di protesi" mammarie lisce e testurizzate e alla successiva caratterizzazione evidenziando i seguenti aspetti: On the basis of this premise, the pyrolytic carbon coating of smooth and textured "breast implants" was carried out and the subsequent characterization highlighted the following aspects:
si ottiene un rivestimento estremamente ridotto (circa 0,3 -0,8 micron) e quindi tale da non alterare la flessibilità dell’involucro siliconico, ma grazie alla compattezza del reticolo atomico del carbonio pirolitico viene inibito il passaggio di molecole organiche dal silicone verso i tessuti circostanti. an extremely reduced coating is obtained (about 0.3 -0.8 microns) and therefore such as not to alter the flexibility of the silicone shell, but thanks to the compactness of the atomic lattice of the pyrolytic carbon the passage of organic molecules from the silicone towards the surrounding tissues.
- Il valore estremamente ridotto del coefficiente di attrito del carbonio pirolitico minimizza la resistenza all’inserimento e scorrimento durante il posizionamento della protesi permettendo di operare con minore trauma per la zona di inserzione - The extremely low value of the friction coefficient of the pyrolytic carbon minimizes the resistance to insertion and sliding during the positioning of the prosthesis, allowing to operate with less trauma for the insertion area
I parametri definiti per il rivestimento in Carbofilm sono: atmosfera 5 x 10-3 mbar; tensione 75 V; corrente d’arco 7 A; tempo 2 ore; temperatura sorgente 140 °C. The parameters defined for the Carbofilm coating are: atmosphere 5 x 10-3 mbar; voltage 75 V; arc current 7 A; time 2 hours; source temperature 140 ° C.
4.1.2 Deposizione di materiali biologici dopo modifica chimica della Superficie dell’involucro mediante plasma. 4.1.2 Deposition of biological materials after chemical modification of the envelope surface by plasma.
La seconda classe di materiali che è stata studiata ai fini di un rivestimento innovativo delle protesi mammarie è quella dei polisaccaridi ed in particolare dell’acido ialuronico, un polisaccaride naturale ad elevata idrofìlicità, biodegradabile e biocompatibile ed il cui ruolo è determinante in molti meccanismi biologici che coinvolgono e promuovono la rigenerazione cellulare. Il processo di rivestimento si avvale di una prima fase costituita dall’ attivazione delle superfici da rivestire mediante gas allo stato di plasma e da una successiva che coinvolge la formazione di un legame chimico di tipo covalente tra la superficie e l’acido ialuronico. Si è proceduto a verificare se il processo di attivazione al plasma e la successiva reazione di coating chimico con acido ialuronico risultasse efficace al fine del miglioramento delle proprietà di superficie, senza intaccare le caratteristiche fisico-meccaniche del lulk. Su campioni di 2x2 cm e sottoposti all’attivazione su entrambe le superfici sono stati valutati parametri quali: gas da impiegare, tempo di scarica, potenza per la fase di plasma, concentrazione reagenti e tempo di reazione per la fase di coating. The second class of materials that has been studied for the purpose of an innovative coating of breast implants is that of polysaccharides and in particular of hyaluronic acid, a natural polysaccharide with high hydrophilicity, biodegradable and biocompatible and whose role is decisive in many biological mechanisms. which involve and promote cell regeneration. The coating process uses a first phase consisting of the activation of the surfaces to be coated by gas in the plasma state and a subsequent one that involves the formation of a covalent chemical bond between the surface and the hyaluronic acid. We proceeded to verify whether the plasma activation process and the subsequent chemical coating reaction with hyaluronic acid were effective in improving the surface properties, without affecting the physical-mechanical characteristics of the lulk. On 2x2 cm samples and subjected to activation on both surfaces, parameters such as: gas to be used, discharge time, power for the plasma phase, concentration of reagents and reaction time for the coating phase were evaluated.
Come gas è stato impiegato l’aria, che a parità di efficacia rispetto all’azoto, risulta piu economico e sicuro. È stato utilizzato come sistema di scarica un generatore a radiofrequenze con potenza tra 30 e 50 W. In particolare alla potenza di 50 W sono stati testati tempi di reazione compresi tra 15” e 2 min. Al termine del trattamento i campioni sono stati confrontati con involucri siliconici tal quale, sia in termini morfologici che di riduzione dell’angolo di contatto dovuto all’incremento di idrofilicità superficiale da parte del layer di acido ialuronico. Su campioni trattati per 45 sec. con plasma in aria è stato quindi testato nel corso delle successive 24 ore la stabilità del coating di acido ialuronico tramiti misura dell’angolo di contatto trovando una variazione minima tra la prima misura a 0 ore e l’ultima a 24 ore (da 55° a 59°) verificando che il layer idrofilico di molecole anioni che resta stabilmente adeso alla superficie nelle 24 ore successive al trattamento. Per la reazione di coating si procede all’ immersione dei campioni attivati con plasma in un bagno di polietilimmina diluita per circa 90 min. Dopo lavaggio dei campioni con acqua fino a pH neutro si immergono i campioni in una soluzione acquosa di acido ialuronico e quindi si aggiunge NHS e EDC in concentrazione variabile tra 0,25 e 0,5 % p/v. Air was used as a gas, which, with the same effectiveness as nitrogen, is cheaper and safer. A radiofrequency generator with power between 30 and 50 W was used as a discharge system. In particular, at a power of 50 W, reaction times between 15 ”and 2 min were tested. At the end of the treatment, the samples were compared with silicone casings as is, both in terms of morphology and reduction of the contact angle due to the increase in surface hydrophilicity by the hyaluronic acid layer. On samples treated for 45 sec. with plasma in air the stability of the hyaluronic acid coating was then tested over the next 24 hours by measuring the contact angle, finding a minimum variation between the first measurement at 0 hours and the last at 24 hours (from 55 ° at 59 °) verifying that the hydrophilic layer of anion molecules that remains stably adhered to the surface in the 24 hours following the treatment. For the coating reaction, the plasma-activated samples are immersed in a diluted polyethylimine bath for about 90 min. After washing the samples with water up to neutral pH, the samples are immersed in an aqueous solution of hyaluronic acid and then NHS and EDC in a concentration varying between 0.25 and 0.5% w / v are added.
Dopo 16 ore di reazione i campioni vengono lavati con acqua bidistillata ed essiccati sotto cappa a flusso laminare. I campioni sono quindi stati caratterizzati usando l’angolo di contatto. Per il livello di idrofilicità indotta da acido ialuronico si è verificato (su unq media di 12 determinazioni) su 4 campioni in tre diverse zone una media di 35° per l’angolo di contato con una deviazione standard di 1°, confermando l’omogeneità del coating lungo la siperficie. Si è verificata anche la riduzione dell’adesione cellulare impiegando fibroblasti L929 a contatto con i campioni per 3 ore. La valutazione al microscopio ottico ha dimostralo che in presenza del coating di HA non si osservano adesioni significative rispetto al TQ e la diminuzione è stimata essere dell’ordine del 90%. Si è verificato anche l’adesività batterica tramite S. Epidermidis in concentrazioni di le<9>cfu/cm<2>per 2 ore di contatto. Dopo lavaggio e sonificazione dall’esame SEM si è verificata una riduzione da le<6>a 3e<3>. Si è quindi verificato: aumento del potere idrofilico; riduzione dell’ adesione/attivazione cellulare aspecifica After 16 hours of reaction, the samples are washed with double distilled water and dried under a laminar flow hood. The samples were then characterized using the contact angle. For the level of hydrophilicity induced by hyaluronic acid, an average of 35 ° for the contact angle with a standard deviation of 1 ° was verified on 4 samples in three different areas, confirming the homogeneity of the coating along the surface. There was also a reduction in cell adhesion using L929 fibroblasts in contact with the samples for 3 hours. The evaluation under the optical microscope showed that in the presence of the HA coating no significant adhesions are observed compared to the TQ and the decrease is estimated to be of the order of 90%. Bacterial adhesiveness was also verified through S. Epidermidis in concentrations of le <9> cfu / cm <2> for 2 hours of contact. After washing and sonification from the SEM examination there was a reduction from le <6> to 3e <3>. It therefore occurred: an increase in hydrophilic power; reduction of non-specific cell adhesion / activation
inibizione dell’adesione batterica. inhibition of bacterial adhesion.
4.1.3 Rivestimenti con polimeri capaci di rilascio controllato di farmaci 4.1.3 Coatings with polymers capable of controlled drug release
Per il rilascio controllato di farmaci antiinfiammatori e antimitotici sono stati utilizzati rivestimenti finali delle protesi con polimeri biostabili o biodegradabili capaci rilasciare tali farmaci in essi contenuti, in modo controllato. Tra i migliori polimeri impiegati per questo scopo riportiamo come esempio i poliuretani elastomerici biodegradabili non prodotti nella presente invenzione. For the controlled release of anti-inflammatory and antimitotic drugs, final coatings of the prostheses were used with biostable or biodegradable polymers capable of releasing these drugs contained in them, in a controlled way. Among the best polymers used for this purpose we report as an example the biodegradable elastomeric polyurethanes not produced in the present invention.
I poliuretani rappresentano un’importante sottoclasse nella famiglia degli elastomeri termoplastici. Contengono un legame metanico analogo al gruppo carbamma o e sono costituiti dall’ alternanza in catena di blocchi soft (ovvero flessibili) e hard (rigi Polyurethanes represent an important subclass in the family of thermoplastic elastomers. They contain a methane bond similar to the carbam group or and consist of the alternation in a chain of soft (i.e. flexible) and hard (rigid) blocks
Lo sviluppo di poliuretani degradagli in ambiente fisiologico è più recente, ostacolo principale, dovuto al fatto che i diisocianati comunemente usati come precursori The development of polyurethanes degrading in a physiological environment is more recent, a main obstacle, due to the fact that the diisocyanates commonly used as precursors
per degradazione prodotti tossici o cancerogeni, è stato superato utilizzane o sia un diisocianato abiatico derivato dalla L-lisina (LDI) i cui possibili prodotti di degra lezione in ambiente acquoso sono etanolo e L-lisina sia 1 ,4-butandiisocianato (BDI) che per degradazione putrescina ovvero una diammina coinvolta nei processi di proliferazione cellulare. E’ stata realizzata la sintesi, la caratterizzazione e la funzionalizzazione di poliuretani biodegradabili di interesse applicativo nel settore biomedico, secondo le procedure descritte in letteratura. for degradation of toxic or carcinogenic products, the use of either an abiatic diisocyanate derived from L-lysine (LDI) has been exceeded, whose possible degradation products in aqueous environment are ethanol and L-lysine both 1, 4-butanediisocyanate (BDI) and by putrescine degradation or a diamine involved in cell proliferation processes. The synthesis, characterization and functionalization of biodegradable polyurethanes of application interest in the biomedical sector was carried out, according to the procedures described in the literature.
Le reazioni di funzionalizzazione dei poliuretani con sequenze peptidiche di interesse vengono eseguite utilizzando come estensori di catena unità strutturali contenenti i peptide stesso e opportuni spaziatori. Le unità strutturali sono sintetizzate secondo i protocolli standard di sintesi peptidica in fase solida. Il ruolo dello spaziatore è quello di assicurare al peptide la libertà conformazionale necessaria per un’efficace interazione con i recettori cellulari in ambiente biologico. La procedura di sintesi è riportata in una tesi laurea. The functionalization reactions of polyurethanes with peptide sequences of interest are carried out using structural units containing the peptide itself and suitable spacers as chain extenders. The structural units are synthesized according to standard solid phase peptide synthesis protocols. The role of the spacer is to ensure the conformational freedom of the peptide necessary for effective interaction with cell receptors in a biological environment. The synthesis procedure is reported in a degree thesis.
Essendo l’invenzione stata cosi descritta, risulta evidente che la stessa possa essere vta in molti modi. Tali variazioni non possono essere considerate come allontanamenti dallo spirito e dallo scopo dell’invenzione, e se risultano ovvie ad un esperto del settore debbono essere considerate incluse dentro gli scopi delle seguenti rivendicazioni. Since the invention has been described in this way, it is clear that it can be defeated in many ways. These variations cannot be considered as departures from the spirit and purpose of the invention, and if they are obvious to an expert in the field they must be considered included within the scope of the following claims.
Noi rivendichiamo: We claim:
1 - Un involucro per protesi mammarie realizzato in materiale polimerico è costituito da un qualunque elastomero termoplastico impermeabili ai gel normalmente impiegati come riempitivi e di idonee proprietà chimico fisiche e meccaniche. 1 - A breast prosthesis envelope made of polymeric material is made of any thermoplastic elastomer impermeable to the gels normally used as fillers and of suitable chemical, physical and mechanical properties.
2 - Un involucro come nella rivendicazione 1 dove il materiale polimerico è una qualunque miscela degli elastomeri termoplastici. 2 - A shell as in claim 1 wherein the polymeric material is any mixture of the thermoplastic elastomers.
3- Un involucro come nelle rivendicazioni 1-2 testurizzato in vivo con il metodo basato sull’uso di un ultimo strato costituito da una miscela del materiale polimerico con cui è realizzato l’involucro con un polimero biodegradabile e bioriassorbibile, capace di rilasciare farmaci. 3- An envelope as in claims 1-2 textured in vivo with the method based on the use of a last layer consisting of a mixture of the polymeric material with which the envelope is made with a biodegradable and bioabsorbable polymer, capable of releasing drugs.
4 - Un involucro come nelle rivendicazioni 1-2 testurizzato in vivo con il metodo basato sull’uso di un ultimo strato costituito da una miscela del materiale polimerico con cui è realizzato l’involucro con un polimero idrosolubile, capace di rilasciare farmaci. 4 - An envelope as in claims 1-2 textured in vivo with the method based on the use of a last layer consisting of a mixture of the polymeric material with which the envelope is made with a water-soluble polymer, capable of releasing drugs.
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