ITMI961884A1 - Uso di proteine come agenti anti-retrovirali - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "USO DI PROTEINE COME AGENTI ANTI-RETROVIRALI "
La presente invenzione ha per oggetto l'uso di una proteina estratta da organi animali, di peso molecolare di circa 14 Kda, per la preparazione di medicamenti ad attività anti-retrovirale, in particolare anti-virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
Le dimensioni del problema connesso all'infezione del retrovirus HIV sono ben note. In particolare, la crescente diffusione dell'infezione e la gravità della malattia provocata dal virus, nota come Sindrome da Immunodeficienza Acquisita o AIDS, hanno stimolato ingenti sforzi di ricerca che stanno producendo promettenti risultati per quanto riguarda le possibilità di controllo e di terapia dell'infezione. Ad esempio, gli inibitori delle protessi hanno affiancato di recente gli inibitori della trascrittasi inversa quali la azido timidina. Continuano inoltre le ricerche di vaccini profilattici o terapeutici, purtroppo finora ostacolati dalla notevole capacità dell 'HIV di eludere il sistema immunitario grazie a continue mutazioni.
Il maggior problema della terapia farmacologica risiede invece attualmente nel fenomeno dell'insorgenza di resistenza ai farmaci impiegati.
Si è ora trovato che le proteine estraibili con acido perclorico da organi di mammiferi, descritte in WO 92/10197, sono in grado di inibire la replicazione virale in vitro producendo una risposta immune e citotossica nei riguardi dei linfociti infettati dal virus in pazienti affetti da AIDS conclamato. E1 preferita in particolare la proteina avente la sequenza sotto riportata.
Detta proteina, indicata di seguito con la sigla pl4 avendo un peso molecolare di circa 14 Kd, è ottenibile per estrazione perclorica di fegati di mammiferi e successiva purificazione per dialisi, HPLC e cromatografia a scambio idrofobico, secondo quanto descritto in W096/02567.
L'invenzione riguarda inoltre anche l'uso di proteine presentanti un grado di omologia di almeno l'80% con la sequenza sopra riportata, preferibilmente di almeno il 90%. Proteine con sequenze molto simili a quella sopra riportata, isolata da fegato di capra, sono state descritte da diversi autori (ad esempio: Levy-Favatier et al., in Eur. J. Biochem.
1903, 212(3), 665-73) che ne hanno dedotto la sequenza dal cDNA isolato da diverse specie animali, in particolare da fegato di ratti.
L'attività anti-HIV delle proteine pl4 è stata messa in evidenza utilizzando sieri di animali o esseri umani preventivamente immunizzati con pl4. A tale scopo, la proteina veniva somministrata a dosi di 1-2 mg per via sottocutanea ogni sette giorni per 4-6 settimane, fino al raggiungimento di un titolo significativo di anticorpi anti-pl4. I sieri così ottenuti venivano incubati su cellule E-line (una linea di linfociti umani HuT78 cronicamente infettati con il virus HlV-lgp^) ° cellule HuT78 normali non infettate.
Tali cellule sono state mescolate in proporzione 1:1000 (1 cellula E-line producente virus ogni 1000 cellule Hut78 normali) piastrate in piastre da 24 pozzetti alla concentrazione di 1x10^ cellule/pozzetto in 1 mi di terreno di coltura RPMI 1640 contenente 5% di siero fetale bovino e antibiotici. Ad ogni pozzetto è stato quindi aggiunto il siero da testare alla concentrazione finale del 5% in modo da avere una concentrazione totale di siero del 10%. I campioni di controllo hanno ricevuto terreno di coltura RPMI 1640 contenente 5% di siero fetale bovino più il 5% di siero umano normale non scomplementato.
Come controllo positivo sono stati utilizzati sieri iperimmuni di coniglio anti HIV-1, in grado di inibire 11infettività virale di circa 3 log.
Dopo 5 giorni di incubazione, i terreni di coltura sono stati centrifugati ed il virus prodotto valutato utilizzando un test commerciale di dosaggio della proteina p24 del core di HIV-1.
I sieri in esame hanno dimostrato percentuali di inibizione elevate tali da far supporre un'attività terapeutica delle proteine pl4, utilizzabili come antigeni immunogenici, o di anticorpi contro dette proteine. .
Tale attività è stata infatti confermata, sia pure in un numero per ora limitato di casi, anche in vivo su pazienti HIV-positivi e con AIDS conclamato.
Sei pazienti sono stati trattati sottocute con 1 mg di pl4 ogni 7 giorni per quattro settimane.
Dopo ogni iniezione e prima del trattamento sono stati misurati i seguenti parametri:
aumento percentuale del rapporto T4/T8;
aumento percentuale dei recettori a rosette;
- conta dei linfociti;
aumento dei T4;
aumento percentuale e conta di cellule B;
aumento percentuale e conta di granulociti;
conta di 0KT8 o 0KT4;
I parametri serologici alla fine del trattamento tendevano a un miglioramento e alla normalizzazione del quadro ematico.
I pazienti sono tuttora in vita, a distanza di alcuni anni dal trattamento, e si trovano in condizioni decisamente soddisfacenti.
La proteina pl4 può essere somministrata secondo l'invenzione ricorrendo ad opportune formulazioni, per lo più iniettabili, eventualmente contenenti adiuvanti convenzionali quali idrossido di alluminio, polisaccaridi, proteine di supporto ecc.
Le modalità di somministrazione (dosi, frequenza di somministrazione, ecc.) saranno determinate caso per caso, a seconda di diversi fattori quali condizioni del paziente, stadio della malattia, parametri ematici e serologici. Il titolo di anticorpi anti-pl4 può essere utilizzato per il monitoraggio della terapia, unitamente ai soliti parametri di funzionalità immunologica già utilizzati. In linea di massima, si può comunque prevedere un'iniezione sottocutanea di dosi di proteine comprese tra 0,1 e 10 mg, preferibilmente tra 1 e 2 mg, ogni 5-7 giorni, per 3-6 volte, comunque fino all'ottenimento di una risposta terapeutica oggettiva e soggettiva.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di proteine estraibili con acido perclorico da fegato di mammiferi per la preparazione di medicamenti per il trattamento di infezioni da virus della immunodeficienza umana.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui la proteina ha la seguente sequenza
- 3. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui le proteine utilizzate hanno un'omologia di almeno l'80% rispetto alla proteina della rivendicazione 2.
- 4. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo le proteine delle rivendicazioni 1-3 in miscela con opportuni adiuvanti.
- 5. Composizioni secondo la rivendicazione 4, in cui gli adiuvanti sono scelti fra idrossido di alluminio, polisaccaridi, proteine di supporto.
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