ITMI940699A1 - Processo per la preparazione di 5-ammino-2, 2-dialchil-1, 3-diossani - Google Patents
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Description
"Processo per la preparazione di 5-ammino-2,2-dialchil-1,3-diossani"
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di chetali del 2-ammino-1,3-propandiolo e più in particolare riguarda un processo per la preparazione di 5-ammino-2,2-dialchil-1,3-diossani.
I chetali del 2-ammino-1,3-propandiolo trovano vantaggiosamente impiego quali intermedi di sintesi nella preparazione del composto (S)-N,N'-bis-12-idrossi-1-(idrossimetil)etil]-5-[(2-idrossi-1-oxopropi1)ammino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarbossammide, noto con la denominazione comune internazionale di Iopamidolo (Merck Index,XI ed.,pag.799,n° 4943).
Lo Iopamidolo è stato descritto per la prima volta dalla società svizzera Savac A.G. nel brevetto inglese n° 1.472.050 e trova impiego in diagnostica quale mezzo di contrasto non ionico per raggi X.
La preparazione dello Iopamidolo, descritta in tale brevetto, prevede la reazione di condensazione del dicloruro dell’acido L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalico con 2-ammino-1,3-propandiolo, meglio noto come serinolo, in dimetilacetammide ed in presenza di una base.
Alternativamente,nello stesso brevetto,viene descritto un metodo comprendente la reazione di condensazione del dicloruro dell’acido di cui sopra, con un chetale del serinolo; la successiva idrolisi acida del dichetale formatosi, eseguita mediante tecniche convenzionali, permette poi di ottenere il prodotto desiderato.
Tra i possibili chetali del serinolo utilizzabili in tale sintesi vengono citati, ad esempio, i 5-ammino-2,2-dialchil-l,3--diossani.
In letteratura sono riportati diversi processi per la preparazione dei 5-ammino-2,2-dialchil-1,3-diossani.
La domanda di brevetto inglese n° 2.081.256 (Rhòne-Poulenc Industries) ed il brevetto americano n° 3.812.186 (Eprova A.G.) descrivono la preparazione di 5-ammino-2,2-dialchil-i,3-diossani per idrogenazione catalitica dei corrispondenti 5-nitro derivati, a loro volta preparati per diretta ciclizzazione del 2-nitro-1,3-propandiolo con un opportuno chetone, in presenza di trifluoruro di boro eterato.
Nel brevetto americano n° A.978.793 (U.R. Grace & Co.) viene descritta la preparazione di 5-ammino-2,2-dialchil-1,3-diossani che prevede dapprima la sintesi dei corrispondenti 5-nitro-derivati, attraverso un processo in tre passaggi a partire da nitrometano e formaldeide, e successivamente la riduzione del nitrogruppo.
I processi di preparazione dei 5-ammino-2,2-dialchil-l,3-diossani descritti in letteratura presentano il notevole inconveniente di utilizzare come intermedi dei nitroderivati,che sono composti particolarmente instabili ed esplosivi.
Tra i possibili metodi per la preparazione di arrenine primarie sono altresì noti in letteratura processi comprendenti la riduzione delle ossime.
Tali riduzioni possono venir effettuate utilizzando agenti riducenti convenzionali o mediante idrogenazione catalitica [M. Hudlicky, Reduction in Organic Chemistry, Academic Press, (1984)].
Tuttavia, per quanto di nostra conoscenza, non è mai stata descritta in letteratura la preparazione di chetali del serinolo per riduzione delle corrispondenti ossime.
Abbiamo ora trovato e costituisce oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di 5-ammino-l,3-diossani di formula
(I)
in cui
R ed Ri, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un alchile lineare o ramificato C1-C4, un fenile oppure, insieme all'atomo di carbonio cui sono legati, formano un anello cicloalifatico C5-C6, comprendente la riduzione delle ossime di formula
(II)
in cui R ed R1 hanno i significati sopra riportati, mediante idrogenazione catalitica in un adatto solvente.
I composti di formula I possono venir eventualmente idrolizzati a serinolo secondo metodologie convenzionali.
Tanto il serinolo che gli amminochetali di formula I sono intermedi utili nella preparazione dello Iopamidolo, come ad esempio descritto nel già citato brevetto inglese n.1.472.050. Rientrano nello spirito della presente invenzione anche i composti di formula I e II in cui uno od ambedue R ed R1 sono fenili sostituiti.
Infatti, poiché l'uso al quale sono destinati i composti di formula I prevede la loro idrolisi con perdita del frammento R-CO-Ri,poco importa la natura dei gruppi R ed Ri e la loro scelta sarà guidata sostanzialmente da criteri economici.
Con il termine idrogenazione catalitica intendiamo una reazione di riduzione condotta in presenza di catalizzatori, in cui l'agente riducente è costituito da idrogeno (J.March,Advanced Organic Chemistry, IV Ed., 1026).
Il processo oggetto della presente invenzione è di facile applicazione industriale ed i composti di formula I e II sono stabili e non presentano quindi il rischio di esplosioni durante la realizzazione del processo.
Esempi specifici dei composti di formula I preparatali secondo il processo oggetto della presente invenzione sono:
5-ammino-2,2-dimetil-l ,3-diossano
5-ammino-2 ,2-dietil-1 ,3-diossano
5-ammino-2-etil-2-metìl-1,3-diossano
5-ammino-2-fenil-1,3-diossano
3-ammiino-1,5-dioxaspiro[5,5]undecano
3-ammino-l,5-dioxaspiro[4,5]decano
Le 1,3-diossan-5-one ossime di formula II sono nuove e costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Tali composti possono venir preparati per diretta chetalizzazione o acetalizzazione della 1,3-diidrossiacetone ossima con un chetone o un'aldeide ed in presenza di un acido oppure, preferibilmente, per reazione dei corrispondenti 1,3-diossan-5-oni con cloridrato dì idrossilammina, secondo i metodi usualmente adottati nella preparazione delle ossime <J. March,Advanced Organic Chemistry, IV Ed., 906-907).
Gli 1,3-diossan-5-oni di cui sopra sono prodotti noti e preparatili secondo metodi noti [CD. Hoppe et al., Tetrahedron, 45(2), 687, (1989)].
Le ossime di formula II secondo il processo oggetto della presente invenzione,vengono quindi idrogenate cataliticamente in presenza di adatti solventi di reazione,per ottenere i composti di formula I.
Esempi di catalizzatori utilizzabili sono quelli comunemente impiegati nelle reazioni di idrogenazione catalitica.
Preferibilmente,vengono impiegati rodio su allumina, nichel Raney e palladio su carbone.
Il catalizzatore viene impiegato in quantità preferibilmente comprese tra 0,001 e 0,01 moli per mole di substrato da idrogenare.
E' possibile anche impiegare quantità superiori di catalizzatore, ad esempio fino al 10-15% in moli rispetto al substrato. La reazione di idrogenazione secondo il processo oggetto' della presente invenzione viene condotta,come precedentemente indicato, in presenza di adatti solventi inerti nelle condizioni di reazione.
Con il termine solventi inerti intendiamo i solventi che non danno luogo a reazioni chimiche con i reattivi o con i prodotti di reazione.
Adatti solventi sono quelli comunemente impiegati nelle reazioni di idrogenazione catalitica quali, ad esempio,gli alcoli inferiori C1-C4.
Preferibilmente vengono utilizzati metanolo o etanolo.
Pressione e temperatura non rappresentano parametri critici di reazione.
Preferibilmente, l'idrogenazione viene condotta ad una pressione compresa tra 1 e 10 bar e ad un a temperatura compresa tra 20 e 80°C.
Condizioni più drastiche di pressione o temperatura sono ugualmente efficaci ma inutili.
In una forma preferita di attuazione, il processo oggetto della presente invenzione viene realizzato secondo le seguenti modalità operative.
In un reattore adatto a sopportare pressioni interne si carica un'opportuna quantità di composto di formula II in un adatto solvente (ad esempio metanolo), e quindi viene aggiunta un'opportuna quantità di catalizzatore.
Il sistema così ottenuto viene portato in atmosfera di idrogeno secondo le metodologie comunemente adottate, e mantenuto sotto agitazione per alcune ore (5-24) alla temperatura e pressione prescelte (ad esempio 60°C e 7 bar).
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla,vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di 2.2-dimetil-1.3-diossan-5-one ossima
Ad una soluzione di 2,2-dimetil-1,3-diossan-5-one (6,2 g; 47,7 mmoli) in piridina (6,75 g; 85,4 mmoli)viene aggiunto, sotto agitazione e nel tempo di 30 minuti,cloridrato di idrossilammina (5 g; 71,9 mmoli),mantenendo la temperatura a 15°C.
Al termine, la miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione a 25°C per 4 ore.
Vengono successivamente aggiunti cloruro di metilene ( 30 ml) e acqua (15 ml), mantenendo l'agitazione per altri 5 minuti.
Si separano le fasi e la fase organica, lavata con acqua <10 ml),viene anidrificata con solfato di sodio anidro ed evaporata a pressione ridotta.
Si ottengono così 6,7 g di 2,2-dimetil-1,3-diossan-5-one ossitna (titolo <1>H-NMR 97,5%, resa 95%).
Operando in maniera analoga ma utilizzando 1,3-diossan-5-one, 2,2-dietil-1,3-diossan-5-one e 1,5-dìoxaspiro[5,5]undecan-3--one, al posto di 2,2-dimetil-1,3-diossan-5-one, sono stati ottenuti, rispettivamente, i seguenti composti: 1,3-diossan-5--one ossima, 2,2-dietil-1,3-diossan-5-one ossima e 1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-3-one ossima.
Esempio 2
Preparazione di 5-ammino-2.2-dimetil-1.3-diossano.
In un reattore munito di agitazione meccanica vengono caricati, nell'ordine, 2,2-dimetil-1,3-diossan-5-one ossima (5 g; 34,4 mmoli), metanolo (40 ml) e rodio supportato su allumina al 5% (0,35 g; 0,17 mmoli).
Dopo aver eliminato l'aria presente, viene caricato idrogeno ad una pressione di 7 bar.
Il sistema così costituito viene quindi mantenuto sotto agitazione a 60°C per 5 óre.
Al termine della reazione,dopo aver scaricato il reattore, il catalizzatore viene allontanato per filtrazione su letto di celite ed il solvente evaporato a pressione ridotta.
Si ottengono così 5 g di prodotto grezzo che l'analisi gas-cromatografica mostra essere costituito da 5-ammino-2,2-dimetil--1,3-diossano (titolo G.C.65%,resa 72%).
Il prodotto desiderato si isola per distillazione del grezzo di reazione a 75°C e 12 mm/Hg.
Claims (9)
- Rivendicazioni 1)Un processo per la preparazione di 5-ammino-1,3-diossani di formula (I) in cui R ed R1 , uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo dì idrogeno,un alchile lineare o ramificato C1-C4, un fenile oppure, insieme all’atomo di carbonio cui sono legati, formano un anello cicloalifatico C5-C6,comprendente la riduzione delle ossime di formula <II) in cui R ed R1 hanno i significati sopra riportati, mediante idrogenazione catalitica in un adatto solvente.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'idrogenazione catalitica viene condotta usando rodio su allumina, nichel Raney o palladio su carbone.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il catalizzatore è costituito da rodio supportato su allumina al 5%.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il catalizzatore viene impiegato in quantità comprese tra 0,001 e 0,01 moli per mole di substrato da idrogenare.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente di reazione è costituito da alcoli inferiori C1-C4.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 1 o 5 in cui il solvente è metanolo o etanolo.
- 7) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione di idrogenazione viene condotta ad una pressione compresa tra 1 e 10 bar e ad una temperatura compresa tra 20 e 80°C.
- 8) Un processo per la preparazione di 5-ammino-l,3-diossani di formula (I) in cui R ed R1 ,uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un alchile lineare o ramificato C,-C*, un fenile oppure, insieme all'atomo di carbonio cui sono legati, formano un anello cicloalifatico C5-C6, comprendente la riduzione delle ossime di formula (II) in cui R ed R1 hanno i significati sopra riportati, mediante idrogenazione catalitica in presenza di rodio supportato su allumina, ad una pressione compresa tra 1 e 10bar e ad una temperatura compresa tra 20 e 80°C, in alcoli inferiori C1-C4.
- 9) Un composto di formula ( II ) in cui R ed R1 , uguali o diversi tra loro,rappresentano un atomo di idrogeno,un alchile lineare o ramificato C1-C4, un fenile oppure, insieme all'atomo di carbonio cui sono legati, formano un anello cicloalifatico C5-C6.
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