ITMI20131836A1 - Processo ed intermedi per la preparazione di linagliptina - Google Patents

Processo ed intermedi per la preparazione di linagliptina

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Publication number
ITMI20131836A1
ITMI20131836A1 IT001836A ITMI20131836A ITMI20131836A1 IT MI20131836 A1 ITMI20131836 A1 IT MI20131836A1 IT 001836 A IT001836 A IT 001836A IT MI20131836 A ITMI20131836 A IT MI20131836A IT MI20131836 A1 ITMI20131836 A1 IT MI20131836A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
formula
viii
group
compound
potassium
Prior art date
Application number
IT001836A
Other languages
English (en)
Inventor
Graziano Castaldi
Marta Castaldi
Mauro Gaboardi
Original Assignee
Chemelectiva S R L
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Description

”Processo ed intermedi per la preparazione di Linagliptina”
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per la sintesi di Linagliptina ed intermedi utili per la sua preparazione.
Linagliptina è un inibitore reversibile e competitivo delle dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4), enzimi che degradano gli ormoni incretine, utilizzato in adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 (diabete non insulina dipendente), per migliorare il controllo dei livelli di glucosio nel sangue.
Le incretine sono ormoni che vengono prodotti a livello gastrointestinale e sono principalmente il GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) ed il GIP (Glucosedependent Insulinotropic Peptide). Vengono secrete dopo i pasti, in particolare il GLP-1, e hanno la funzione di controllare la glicemia in vari modi: aumento della secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas, diminuzione della secrezione di glucagone (antagonista dell’insulina) da parte delle cellule alfa del pancreas, rallentamento della motilità e dunque svuotamento gastrico, con conseguente diminuzione dell’appetito.
Il GLP-1 viene degradato rapidamente a peptide inattivo dalle DDP-4, inoltre la sua produzione diminuisce col diminuire della glicemia, quindi il suo controllo su quest’ultima risulta essere calibrato ed “al bisogno”, evitando così situazioni di ipersecrezione di insulina e conseguenti pericolose ipoglicemie.
Nei diabetici, l’azione naturale del GLP-1 risulta essere deficitaria, quindi si è pensato di ripristinare tale attività in modo da sfruttarla, in particolare, per la terapia orale del diabete mellito di tipo 2, patologia in cui il pancreas non è in grado di produrre abbastanza insulina per controllare i livelli di glucosio nel sangue, o in cui l’organismo non è in grado di utilizzare in modo efficace l’insulina, col conseguente vantaggio della diminuzione degli svariati e problematici effetti avversi legati ad una terapia orale prolungata con i farmaci tradizionali.
Linagliptina, agendo da inibitore delle DDP-4, inibisce la degradazione degli ormoni incretine nell’organismo, in particolare del GLP-1, aumentando il loro livello nel sangue e stimolando il pancreas a produrre più insulina quando il tasso glicemico è alto, diminuendo così la quantità di glucosio prodotto dal fegato, inoltre diminuisce i livelli di glucagone, permettendo il controllo del diabete mellito di tipo 2.
Linagliptina è un composto di formula (I)
O
N
N N
N
N (I)
ON N
NH2
chimicamente noto come 8-[3(R)-aminopiperidin-1-yl]-7-(2-butinil)-3-metil-1-(4-metilquinazolin-2-ilmetil)xantina, descritto in US 7.407.955 e commercializzato col nome di Tradjenta<®>.
Diversi sono i metodi di sintesi di Linagliptina noti in letteratura.
US 7.407.955 descrive i seguenti processi per la sintesi di Linagliptina:
NH2
O N O
N H
N N N
N N Z N
N N
ONN ONN NH2
(I)
O TFA o HCl o TBMS
o TMSI
N O
N N Solvente
N N N N N O N N O N N N O N N O N
(I)
dove Z rappresenta un gruppo uscente quale ad esempio un alogeno, un
gruppo ossidrilico, un gruppo mercapto o altri comunemente noti.
US 7.820.815 descrive il seguente processo per la sintesi di Linagliptina
HN
O
N O
O
O N
N N
N N
NN N
Z ONN O N N ONN O
O NNN N N ONN NH2
(I)
dove Z rappresenta un gruppo uscente quale ad esempio un alogeno, un gruppo ossidrilico, un gruppo mercapto o altri comunemente noti.
EP 2 468 749 descrive processi per la sintesi di Linagliptina che comprendono un riarrangiamento di Lossen o di Curtius dei seguenti composti in Linagliptina:
O
N
N N
N
N
O N N
COX
dove X rappresenta idrogeno o un gruppo ossidrilico, alchile C1-C8, alcossi C1-C4, arile, amminico, N3o un alogeno.
Abbiamo ora trovato un processo per la sintesi di Linagliptina che, attraverso l’introduzione del gruppo alchinico in forma mascherata, permette una riduzione delle reazioni secondarie e l’ottenimento di Linagliptina e dei suoi intermedi con rese e purezze elevate.
Costituisce quindi oggetto della presente invenzione un processo per la sintesi di Linagliptina che comprende:
d) la reazione dell’intermedio di formula (VI)
Cl CH3
O
N (VI) N N
Br
N
ON N
CH3CH3
con un composto di formula (VII)
R
(VII)
N
H
dove R rappresenta un gruppo COOR1oppure un gruppo NHCOOR1, dove R1rappresenta un gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato,
in presenza di un catalizzatore e di una base, in un solvente polare aprotico,
a dare l’intermedio di formula (VIII)
Cl CH3
O
N
N N
N (VIII)
N
ON N
CH3CH3<R>
dove R ha i significati sopra riportati;
e) l’eventuale trasformazione dell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo COOR1nell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1;
f) la conversione a Linagliptina del composto (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1, per trattamento con basi.
Nel passaggio d) del processo oggetto della presente invenzione il catalizzatore utilizzato è scelto preferibilmente tra potassio ioduro, tetrabutilammonio ioduro, sodio ioduro, rame ioduro, ancor più preferibilmente viene utilizzato potassio ioduro e la base utilizzata è preferibilmente scelta tra sodio idrossido, potassio idrossido, sodio carbonato, potassio carbonato, ancor più preferibilmente viene utilizzato potassio carbonato.
Nel passaggio d) il solvente polare aprotico utilizzato è preferibilmente scelto tra dimetilsolfossido, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide o miscele di detti solventi tra loro. Preferibilmente viene utilizzato dimetilsolfossido.
Preferibilmente il passaggio e) del processo oggetto della presente invenzione viene effettuato in presenza didifenilfosforilazide e di una ammina terziaria scelta preferibilmente tra trietilammina, tributilammina, diisopropiletilammina, N,N-dimetilaminopiridina e di un alcol opportuno C1-C4lineare o ramificato preferibilmente scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo, ter-butanolo.
Nel passaggio f) del processo oggetto della presente invenzione, le basi utilizzate sono scelte preferibilmente tra sodio terbutossido, potassio terbutossido, sodio idruro, sodio ammide. Preferibilmente viene utilizzato potassio terbutossido.
L’intermedio (VI) può essere ottenuto mediante un processo che comprende:
a) la reazione del composto di formula (II)
HN N
Br (II)
ON N
CH3
con un composto di formula (III), in presenza di una base, in un
solvente polare aprotico
Cl Cl (III)
CH3
a dare l’intermedio di formula (IV)
Cl CH3
O (IV)
HN N
Br
ON N
CH3
b) la reazione dell’intermedio di formula (IV) con un composto di
formula (V)
N
X
N (V)
CH3
dove X rappresenta un alogeno, preferibilmente cloro, in presenza
di un catalizzatore e di una base, in solvente polare aprotico, a dare
l’intermedio di formula (VI).
Rappresenta quindi un ulteriore oggetto della presente invenzione un
processo per la sintesi di Linagliptina che comprende:
a) la reazione del composto di formula (II)
O
H HN N (II)
Br
ON N
CH3
con un composto di formula (III), in presenza di una base, in un
solvente polare aprotico
Cl Cl
CH3(III)
a dare l’intermedio di formula (IV)
Cl CH3
O
HN N
Br (IV)
ON N
CH3
b) la reazione dell’intermedio di formula (IV) con un composto di
formula (V)
N
X
N (V)
CH3
dove X rappresenta un alogeno, preferibilmente cloro, in presenza
di un catalizzatore e di una base, in solvente polare aprotico, a dare
l’intermedio di formula (VI)
Cl CH3
O
N
N N (VI)
Br
N
ON N
CH3CH3
d) la reazione dell’intermedio di formula (VI) con un composto di formula (VII)
R
(VII)
N
H
dove R rappresenta un gruppo COOR1oppure un gruppo NHCOOR1, dove R1rappresenta un gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato,
in presenza di un catalizzatore e di una base, in un solvente polare aprotico,
a dare l’intermedio di formula (VIII)
Cl CH3
O (VIII)
N
N N
N
N
ON N
CH3CH3<R>
dove R ha i significati sopra riportati;
e) l’eventuale trasformazione dell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo COOR1nell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1;
f) la conversione a Linagliptina del composto (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1, per trattamento con basi.
Nel passaggio a) del processo oggetto della presente invenzione viene utilizzata una base organica o inorganica preferibilmente scelta tra trietilammina, tributilammina, diisopropiletilammina, sodio idrossido, potassio idrossido, sodio carbonato, potassio carbonato. Preferibilmente viene utilizzata trietilammina.
Il solvente polare aprotico utilizzato è scelto preferibilmente tra dimetilsolfossido, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide o miscele di detti solventi tra loro. Preferibilmente viene utilizzato dimetilsolfossido.
Nel passaggio b) del processo oggetto della presente invenzione il catalizzatore utilizzato è scelto preferibilmente tra potassio ioduro, tetrabutilammonio ioduro, sodio ioduro, rame ioduro, ancor più preferibilmente viene utilizzato potassio ioduro e la base utilizzata è preferibilmente scelta tra sodio idrossido, potassio idrossido, sodio carbonato, potassio carbonato, ancor più preferibilmente viene utilizzato potassio carbonato e il solvente polare aprotico utilizzato è preferibilmente scelto tra dimetilsolfossido, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide o miscele di detti solventi tra loro. Più preferibilmente viene utilizzato dimetilsolfossido.
Alternativamente l’intermedio di formula (VI) può essere ottenuto mediante un processo di sintesi che comprende:
a) la reazione del composto di formula (II)
O
H HN N (II)
Br
ON N
CH3
con un composto di formula (III), in presenza di una base, in un
solvente polare aprotico
Cl Cl
CH3(III)
a dare l’intermedio di formula (IV)
Cl CH3
O
HN N
Br (IV)
ON N
CH3
b’) la reazione del composto di formula (IV) con cloroacetonitrile, in
presenza di un catalizzatore e di una base in un solvente polare
aprotico, a dare l’intermedio di formula (IX)
Cl CH3
O
NC N N
Br (IX)
ON N
CH3
c) la reazione dell’intermedio di formula (IX) con 2-amminoacetofenone in presenza di acido cloridrico anidro in 1,4-diossano, a dare l’intermedio di formula (VI).
Rappresenta quindi un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo per la sintesi di Linagliptina che comprende:
a) la reazione del composto di formula (II)
O
H HN N (II)
Br
ON N
CH3
con un composto di formula (III), in presenza di una base, in un solvente polare aprotico
Cl Cl (III)
CH3
a dare l’intermedio di formula (IV)
Cl CH3
O
HN N
Br (IV)
ON N
CH3
b’) la reazione del composto di formula (IV) con cloroacetonitrile, in presenza di un catalizzatore e di una base in un solvente polare aprotico, a dare l’intermedio di formula (IX)
Cl CH3
O
NC N N
Br (IX)
ON N
CH3
c) la reazione dell’intermedio di formula (IX) con 2-amminoacetofenone in presenza di acido cloridrico anidro, in 1,4-diossano a dare l’intermedio di formula (VI)
Cl CH3
O
N
N N (VI)
Br
N
ON N
CH3CH3
d) la reazione dell’intermedio di formula (VI) con un composto di formula (VII)
R
(VII)
N
H
dove R rappresenta un gruppo COOR1oppure un gruppo NHCOOR1, dove R1rappresenta un gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato,
in presenza di un catalizzatore e di una base, in un solvente polare aprotico,
a dare l’intermedio di formula (VIII)
dove R ha i significati sopra riportati;
e) l’eventuale trasformazione dell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo COOR1nell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1;
f) la conversione a Linagliptina del composto (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1, per trattamento con basi.
Nel passaggio b’) il catalizzatore utilizzato è scelto preferibilmente tra potassio ioduro, tetrabutilammonio ioduro, sodio ioduro, rame ioduro, preferibilmente viene utilizzato potassio ioduro.
La base utilizzata è scelta preferibilmente tra sodio idrossido, potassio idrossido, sodio carbonato, potassio carbonato, preferibilmente viene utilizzato potassio carbonato.
Il solvente polare aprotico utilizzato è scelto preferibilmente tra dimetilsolfossido, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide, o miscele di detti solventi tra loro. Preferibilmente viene utilizzato dimetilsolfossido.
Una forma pratica preferita di attuazione del processo oggetto della presente invenzione è la seguente.
Il composto (II) viene fatto reagire con il composto (III) in presenza di trietilammina in dimetilsolfossido a circa 50°C, a dare il composto (IV) che viene successivamente posto a reagire in dimetilsolfossido con 2-(clorometil)-4-metilchinazolina in presenza di potassio carbonato e potassio ioduro a circa 60°C fino ad ottenere il composto (VI). (R)-isopropil-piperidin-3-il carbammato in dimetilsolfossido viene fatto reagire con il composto (VI) in presenza di potassio carbonato e potassio ioduro a dare (R)-isopropil 1-(7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-il carbammato che viene fatto successivamente reagire in presenza di dimetilacetammide e potassio terbutossido a dare (R)-isopropil 1-(7-(but-2-inil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil) - 2,6 - diosso - 2,3,6,7 - tetraidro-1H-purin - 8 - il) piperidin-3-il carbammato, che viene convertito in Linagliptina mediante reazione di idrolisi in presenza di acqua, dimetilacetammide e potassio idrossido.
I composti di formula (IV), (VI), (VIII) e (IX) sono nuovi intermedi utili nella sintesi di Linagliptina e rappresentano un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Sebbene l’invenzione sia stata descritta nei suoi aspetti caratteristici, modifiche ed equivalenti che sono evidenti all’esperto del ramo sono incluse nella seguente invenzione.
La presente invenzione sarà ora illustrata per mezzo di alcuni esempi, che non devono essere visti come limitanti la portata dell’invenzione.
Tutti i termini utilizzati nella presente domanda, salvo indicazioni contrarie, devono essere compresi nel loro comune significato come conosciuti nell'arte. Altre definizioni più specifiche per alcuni termini, come utilizzati in questa domanda, sono messe in evidenza più avanti e si applicano costantemente per tutta la descrizione e le rivendicazioni, a meno che una diversa definizione fornisca esplicitamente una definizione più ampia.
Il termine “solvente polare” si riferisce ad un solvente che tende a fornire protoni, quale acqua; un alcool, per esempio, metanolo, etanolo, propanolo, iso-propanolo, butanolo, tert-butanolo; o un solvente polarizzato, quale, per esempio, esteri, per esempio, etil acetato, butil acetato; nitrili, per esempio, acetonitrile; eteri, per esempio, tetraidrofurano, diossano; chetoni, per esempio, acetone, metilbutilchetone; e simili.
Ulteriori informazioni sui solventi non polari o polari, protici o aprotici possono essere trovate nei manuali di chimica organica o in monografie specializzate, per esempio: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., John A. Riddick, et al., Vol. II, in “Techniques of Chemistry Series”, John Wiley & Sons, NY, 1986. Tali solventi sono noti alla persona esperta del ramo, ed è evidente alla persona esperta del ramo, che i diversi solventi o loro miscele possono essere preferiti a secondo dei composti specifici e delle condizioni di reazione, essendo la loro scelta influenzata, per esempio, dalla solubilità e reattività dei reagenti, dai range di temperature preferite.
Sebbene l’invenzione sia stata descritta nei suoi aspetti caratteristici, modifiche ed equivalenti che sono evidenti all’esperto del ramo sono incluse nella seguente invenzione.
La presente invenzione sarà ora illustrata per mezzo di alcuni esempi, che non devono essere visti come limitanti la portata dell’invenzione.
ESEMPI
ESEMPIO 1. Sintesi di 8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dione.
In un pallone di reazione sono stati caricati 8-bromo-3-metil-1H-purina-2,6-(3H,7H)-dione (10,00 g, 41,00 mmol), dimetilsolfossido (30 ml), trietilammina (6,25 mL, 45,10 mmol), la temperatura è stata portata a circa 50°C ed è stato caricato 1,3-diclorobutene (4,40 ml, 41,00 mmol). La miscela di reazione è stata mantenuta in queste condizioni per circa un’ora. A reazione terminata, il solido formatosi è stato filtrato ed essiccato in stufa sottovuoto a 50°C a dare 12,10 g di 8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dione.
<1>H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 11,32 (s, 1H), δ 5,84 ( t, 1 H), δ 4,98 (d, 2H), δ 3,33 (m, 3H), δ 2,50 (s, 1H), δ 2,13 (s, 2H).
<13>C-NMR (DMSO, 300MHz): δ 154,54 (C), δ 151,11 (C), δ 149,87 (C), δ 133,77 (C), δ 128,16 (C), δ 121,09 (CH), δ 109,18 (C), δ 46,00 (CH2), δ 29,10 (CH3), δ 26,16 (CH3).
ESEMPIO 2. Sintesi di 8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil)-1H-purin-2,6(3H,7H)-dione.
In un pallone di reazione sono stati caricati 8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dione (5,00 g, 14,98 mmol), dimetilsolfossido (50 ml), potassio carbonato (2,07 g, 14,98 mmol), potassio ioduro (0,25 g, 1,50 mmol) e 2-(clorometil)-4-metilchinazolina (2,89 g, 14,98 mmol). La temperatura è stata portata a circa 60°C e la reazione è stata mantenuta in queste condizioni per circa tre ore. A reazione terminata, è stata aggiunta acqua demineralizzata (40 ml) e il solido formatosi è stato filtrato sottovuoto e lavato con acqua demineralizzata (1 x 20 ml) ed essiccato in stufa sottovuoto a 50°C a dare 6,43 g di 8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil)-1H-purin-2,6(3H,7H)-dione.
<1>H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 8,04 (d, 1H), δ 7,84 (d, 1H),δ 7,78 (t, 1H), δ 7,54 (t, 1H) δ 5,70 (t, 1 H), δ 5,55 (s, 2 H), δ 5,12 (d, 2H), δ 3,59 (s, 3H), δ 2,89 (s,3H) δ 2,12 (s, 3H).
<13>C-NMR (DMSO, 300MHz): δ 168,74 (C), δ 160,54 (C), δ 154,26 (C), δ 151,44 (C), δ 149,95 (C), δ 148,85 (C), δ 134,88 (C), δ 133,44 (CH), δ 128,89 (CH), δ 127,64 (C), δ 126,92 (CH), δ 124,96 (CH), δ 123,22 (C), δ 119,63 (CH), δ 109,06 (C), δ 77,19 (CH2), δ 45,92 (CH2), δ 29,99 (CH3), δ 26,20 (CH3), δ 21,87 (CH3).
ESEMPIO 3. Sintesi di (R)-isopropil 1-(7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-il carbammato.
In un pallone di reazione sono stati caricati (R)-isopropil-piperidin-3-il carbammato (0,92 g, 4,90 mmol), dimetilsolfossido (10 ml) e, mantenendo la miscela di reazione sotto agitazione, sono stati caricati 8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil) -3-metil - 1 - ((4-metilchinazolin-2-il)metil) -1H-purin-2,6(3H,7H)-dione (2,42 g, 4,90 mmol) e potassio carbonato (0,74 g, 5,39 mmol). La temperatura è stata portata a circa 80°C ed è stato caricato potassio ioduro in quantità catalitiche e la miscela di reazione è stata mantenuta in queste condizioni x 40 ore. A reazione terminata, la temperatura è stata portata a quella ambiente ed è stata aggiunta acqua demineralizzata (15 ml) e il solido ottenuto è stato filtrato e lavato con acqua demineralizzata (1 x 15 ml) ed essiccato in stufa sottovuoto a 50°C a dare 2,30 g di (R)-isopropil-1-(7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-il carbammato.
<1>H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 7,99 (d, 1H), δ 7,85 (d, 1H), δ 7,75 (t, 1H), δ 7,51 (t, 1H), δ 5,84 (t, 1H), δ 5,54 (s, 2H), δ 5,28 (s, 1H), δ 4,88 (t, 1H), δ 4,83 (d, 1H), δ 3,89 (m, 1H), δ 3,58 (m, 3H), δ 3,19 (m, 3 H), δ 2,88 (m, 3H), δ 2,14 (s, 2H), δ 2,10 (s, 3H), δ 1,83 (m, 2H), δ 1,73 (m, 2H), δ 1,21 (d, 6H).
<13>C-NMR (DMSO, 300MHz): δ 168,63 (C), δ 161,13 (C), δ 156,47 (C), δ 155,63 (C), δ 153,00 (C), δ 151,92 (C), δ 150,03 (C), δ 149,00 (C), δ 133, 33 (CH), δ 128,97 (CH), δ 126,81 (CH), δ 124,93 (CH), δ 123,25 (C), δ 121,45 (CH), δ 105,00 (C), δ 68,04 (CH), δ 54,69 (CH2), δ 51,84 (CH2), δ 46,45 (CH), δ 46,34 (CH2), δ 44,58 (CH2), δ 44,46 (CH2), δ 29,85 (CH3), δ 29,80 (CH2), δ 26,17 (CH3), δ 22,17 (2 CH3), δ 21,85 (CH3).
ESEMPIO 4. Sintesi di (R)-etil 1-(7-(3-clorobut-.2-enil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil)-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-carbossilato.
In un pallone di reazione sono stati caricati (R)-etil-piperidin-3-carbossilato (0,29 g, 1,02 mmol), dimetilsolfossido (5 ml) e, mantenendo la miscela di reazione sotto agitazione, sono stati caricati potassio ioduro in quantità catalitiche, potassio carbonato (0,14 g, 1,02 mmol) e 8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil) - 3 - metil - 1 - ((4-metilchinazolin-2-il)metil)-1H-purin-2,6(3H,7H)-dione (0,50 g, 1,02 mmol). La temperatura è stata portata a circa 60°C e mantenuta in queste condizioni per circa 15 ore. A reazione terminata, la temperatura è stata portata a quella ambiente ed è stata aggiunta acqua demineralizzata (5 ml). Il solido ottenuto è stato filtrato e lavato con acqua demineralizzata (1 x 5 ml) ed essiccato in stufa sottovuoto a 50°C a dare 0,48 g di (R)-etil 1-(7-(3-clorobut-.2-enil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil)-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-carbossilato.
<1>H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 7,98 (d, 1H), δ 7,84 (d, 1H), δ 7,74 (t, 1H), δ 7,50 (t, 1H), δ 5,87 (m, 1H), δ 5,54 (s, 2H), δ 4,81 (d, 2H), δ 4,17 (m, 2H), δ 3,69 (m, 1H), δ 3,55 (s, 3H), δ 3,43 (m, 1H), δ 3,17 (m, 1H), δ 3,00 (m, 1H), δ 2,87 (s, 3H), δ 2,76 (m, 1H), δ 2,09 (m, 4H), δ 1,84 (m, 3H), δ 1,26 (t, 3H).
ESEMPIO 5. Sintesi di (R)-isopropil 1-(7-(but-2-inil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil)-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il) piperidin-3-il carbammato.
In un pallone di reazione sono stati caricati sotto atmosfera inerte (R)-isopropil 1-(7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-il carbammato (0,50 g, 0,84 mmol), dimetilacetammide (5 ml), la temperatura è stata portata ad una temperatura compresa tra circa 0°C e 5°C e, mantenendo la miscela di reazione sotto agitazione, è stato caricato potassio tert-butossido (0,16 g, 1,70 mmol) e la miscela di reazione è stata mantenuta in queste condizioni per circa 13 ore. A reazione terminata, sono stati aggiunti acqua demineralizzata (5 ml) e toluene (5 ml); la fase organica è stata ridotta a residuo mediante distillazione sottovuoto a dare 0,32 g di (R)-isopropil 1-(7(but-2-inil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil)-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-il carbammato.
<1>H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 8,20 (d, 1H), δ 7,86 (t, 1H), δ 7,75 (d, 1H), δ 7,65 (t, 1H), δ 7,19 (d, 1H), δ 5,30 (s, 2H), δ 4,86 (s, 2H), δ 4,75 (m, 2H), δ 3,65 (m, 3H), δ 3,38 (d, 2H), δ 3,00 (t, 1H), δ 2,95 (s, 4H), δ 1,84 (m, 2H), δ 1,80 (m, 3H), δ 1,77 (m, 1H), δ 1,45 (m, 1H), δ 1,15 (d, 6H).
<13>C-NMR (DMSO, 300MHz): δ 170,00 (C), δ 163,89 (C), δ 157 (C), δ 156,30 (C), δ 155,75 (C), δ 153,49 (C), δ 150 (C), δ 147,90 (C), δ 133,89 (CH), δ 129 (CH), δ 127,71 (CH), δ 126,29 (CH), δ 123,06 (C), δ 103,93 (C), δ 81,65 (C), δ 75,00 (C), δ 68,30 (CH), δ 53,00 (CH2), δ 50,00 (CH2), δ 47,25 (CH3), δ 45,00 (CH2), δ 33,70 (CH2), δ 32,17 (CH2), δ 30,00 (CH3), δ 23,69 (CH2), δ 22,61 (CH3), δ 22,61 (CH3), δ 3,63 (CH3)
ESEMPIO 6. Sintesi di Linagliptina.
In un pallone di reazione sono stati caricati sotto atmosfera inerte (R)-isopropil 1-(7-(but-2-inil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil)-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-il carbammato (0,30 g, 0,55 mmol), dimetilacetammide (5 ml), la temperatura miscela di reazione è stata portata ad una temperatura compresa tra circa 0°C e 5°C e, sotto agitazione, sono stati caricati potassio idrossido (0,032 g, 0,57 mmol) e acqua (3 ml). La temperatura è stata portata a circa 50°C e la miscela di reazione è stata mantenuta in queste condizioni per circa cinque ore. A reazione terminata, è stata aggiunta acqua demineralizzata (5 ml), il solido formatosi è stato filtrato e lavato con acqua demineralizzata (1 x 5 ml) e seccato in stufa sottovuoto a circa 50°C a dare 0,23 g. di Linagliptina.
ESEMPIO 7. Sintesi di 2-(8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-2,6diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-1-il)acetonitrile
In un pallone di reazione sono stati caricati 8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dione (1,00 g, 3,00 mmol), dimetilsolfossido (10 ml), potassio carbonato (0,46 g, 3,30 mmol), potassio ioduro in quantità catalitiche e 2-cloroacetonitrile (0,19 mL, 3,00 mmol). La temperatura viene portata a circa 70°C e la miscela di reazione viene mantenuta in queste condizioni per circa tre ore. A reazione terminata sono stati aggiunti acqua demineralizzata (10 ml) e toluene (10 ml); la fase acquosa è stata estratta con toluene (4 x 10 ml) e le fasi organiche riunite sono state ridotte a residuo mediante distillazione sottovuoto a dare 1,05 g di 2 - (8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil) - 3 - metil - 2,6-diosso - 2,3,6,7 - tetraidro - 1H-purin-1-il)acetonitrile.
<1>H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 5,66 (t, 1H), δ 5,07 (d, 2H), δ 4,88 (s, 2H), δ 3,58 (s, 3H), δ 2,18 (s, 3H).
ESEMPIO 8. Sintesi di (R)-isopropil 1-(7-(3-clorobut-2-enil)-1-(cianometil)-3-(metil-2,6-diosso-2,4,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)peridin-3-il carbammato.
In un pallone di reazione sono stati caricati 2-(8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-1-il)acetonitrile (1 g, 2,70 mmol), dimetilsolfossido (10 ml), potassio carbonato (0,41 g, 3,00 mmol), (R)-isopropil-piperidin-3-il carbammato (0,50 g, 2,70 mmol). La temperatura è stata portata a circa 70°C e la miscela di reazione viene mantenuta in queste condizioni per circa 5 ore. A reazione terminata sono stati aggiunti acqua demineralizzata (5 ml) e toluene (5 ml); la fase acquosa è stata estratta con toluene (3 x 5 ml) e le fasi organiche riunite sono state ridotte a residuo mediante distillazione sottovuoto a dare 1,37 g di (R)-isopropil 1-(7-(3-clorobut-2-enil)-1-(cianometil)-3-(metil-2,6-diosso-2,4,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-il carbammato.
<1>H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 5,78 (t, 1H), δ5,56 (m, 1H), δ 4,90 (s, 2H), δ 4,80 (d, 2H), δ 3,87 (s, 1H), δ 3,48 (m, 4H), δ 3,18 (m, 3H), δ 2,20 (m, 3H), δ 1,87 (m, 2H), δ 1,73 (m, 3H), δ 1,23 (m, 6H).
13C-NMR (DMSO, 300MHz): δ 157,14 (C), δ 155,55 (C), δ 152,67 (C), δ 150,55 (C), δ 148,55 (C), δ 134,22 (C), δ 121,84 (CH), δ 115,18 (C), δ 104,32 (C), δ 68,14 (CH), δ 54,59 (CH2), δ 51,20 (CH2), δ 46,36 (CH), δ 44,68 (CH2), δ 43,81 (CH2), δ 41,08 (CH), δ 30,00 (CH3), δ 29,61 (CH2), δ 28,44 (CH2), δ 26,24 (CH3), δ 22,27 (2 CH3).
ESEMPIO 9 . Sintesi di (R)-isopropil 1-(7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-il carbammato.
In un pallone di reazione sono stati caricati 2-amminoacetofenone (0,17 g, 1,26 mmol), 1,4-diossano (1 ml), la temperatura è stata portata a circa 10°C ed sono stati caricati acido cloridrico gassoso (0,29 g, 7,56 mmol), (R)-isopropil 1-(7-(3-clorobut-2-enil)-1-(cianometil)-3-(metil-2,6-diosso-2,4,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)peridin-3-il carbammato (0,5 g, 1,05 mmol) e la miscela di reazione è stata mantenuta in queste condizioni per circa tre ore. A reazione terminata, la temperatura è stata portata a circa 5°C e sono stati aggiunti sodio idrossido soluzione 50% (0,60 g, 7,56 mmol) e il solido formatosi è stato filtrato e lavato con acqua demineralizzata (1 x 0,5 ml) e 1,4-diossano (1 x 0,5 ml) ed essiccato in stufa sottovuoto a 50°C a dare 0,47 g di (R)-isopropil 1-(7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1-((4metilchinazolin-2-il)metil-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-il carbammato.
ESEMPIO 10. Sintesi di 8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil)-1H-purin-2,6(3H,7H)-dione.
In un pallone di reazione sono stati caricati 2-amminoacetofenone (0,43 g, 3,20 mmol), 1,4-diossano (2,5 ml), la temperatura è stata portata a circa 10°C ed sono stati caricati acido cloridrico gassoso (0,70 g, 19,2 mmol), 2-(8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-1H-purin-1-il)acetonitrile (1,0 g, 2,70 mmol) e la miscela di reazione è stata mantenuta in queste condizioni per circa tre ore. A reazione terminata, la temperatura è stata portata a circa 5°C e sono stati aggiunti sodio idrossido soluzione 50% (1,54 g, 19,2 mmol) e il solido formatosi è stato filtrato e lavato con acqua demineralizzata (1 x 1 ml) e 1,4-diossano (1 x 1 ml) ed essiccato in stufa sottovuoto a 50°C a dare 1,1 g di 8-bromo-7-(3-clorobut-2-enil)-3-metil-1-((4-metilchinazolin-2-il)metil)-1H-purin-2,6(3H,7H)-dione.

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la sintesi di Linagliptina che comprende: d) la reazione dell’intermedio di formula (VI) Cl CH3 O N (VI) N N Br N ON N CH3CH3 con un composto di formula (VII) R (VII) N H dove R rappresenta un gruppo COOR1oppure un gruppo NHCOOR1, dove R1rappresenta un gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato, in presenza di un catalizzatore e di una base, in un solvente polare aprotico, a dare l’intermedio di formula (VIII) Cl CH3 O N N N N (VIII) N ON N CH3CH3<R> dove R ha i significati sopra riportati; e) l’eventuale trasformazione dell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo COOR1nell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1; f) la conversione a Linagliptina del composto (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1, per trattamento con basi.
  2. 2. Un processo per la sintesi di Linagliptina che comprende: a) la reazione del composto di formula (II) O H HN N (II) Br ON N CH3 con un composto di formula (III), in presenza di una base, in un solvente polare aprotico Cl Cl CH3(III) a dare l’intermedio di formula (IV) Cl CH3 O HN N Br (IV) ON N CH3 b) la reazione dell’intermedio di formula (IV) con un composto di formula (V) N X N (V) CH3 dove X rappresenta un alogeno, preferibilmente cloro, in presenza di un catalizzatore e di una base, in solvente polare aprotico, a dare l’intermedio di formula (VI) Cl CH3 O N N N Br (VI) N ON N CH3CH3 d) la reazione dell’intermedio di formula (VI) con un composto di formula (VII) R (VII) N H dove R rappresenta un gruppo COOR1oppure un gruppo NHCOOR1, dove R1rappresenta un gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato, in presenza di un catalizzatore e di una base, in un solvente polare aprotico, a dare l’intermedio di formula (VIII) Cl CH3 O N N N N (VIII) N ON N CH3CH3<R> dove R ha i significati sopra riportati; e) l’eventuale trasformazione dell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo COOR1nell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1; f) la conversione a Linagliptina del composto (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1, per trattamento con basi.
  3. 3. Un processo per la sintesi di Linagliptina che comprende a) la reazione del composto di formula (II) O H HN N (II) Br ON N CH3 con un composto di formula (III), in presenza di una base, in un solvente polare aprotico Cl Cl CH3(III) a dare l’intermedio di formula (IV) Cl CH3 O HN N Br (IV) ON N CH3 b’) la reazione del composto di formula (IV) con cloroacetonitrile, in presenza di un catalizzatore e di una base in un solvente polare aprotico, a dare l’intermedio di formula (IX) Cl CH3 O NC N N Br (IX) ON N CH3 c) la reazione dell’intermedio di formula (IX) con 2-amminoacetofenone in presenza di acido cloridrico anidro, in 1,4-diossano a dare l’intermedio di formula (VI) Cl CH3 O N N N (VI) Br N ON N CH3CH3 d) la reazione dell’intermedio di formula (VI) con un composto di formula (VII) R (VII) N H dove R rappresenta un gruppo COOR1oppure un gruppo NHCOOR1, dove R1rappresenta un gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato, in presenza di un catalizzatore e di una base, in un solvente polare aprotico, a dare l’intermedio di formula (VIII) Cl CH3 O N N N N (VIII) N ON N CH3CH3<R> dove R ha i significati sopra riportati; e) l’eventuale trasformazione dell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo COOR1nell’intermedio (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1; f) la conversione a Linagliptina del composto (VIII) in cui R rappresenta un gruppo NHCOOR1, per trattamento con basi.
  4. 4. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui nel passaggio d) il catalizzatore è scelto preferibilmente tra potassio ioduro tetrabutilammonio ioduro, sodio ioduro, rame ioduro, più preferibilmente potassio ioduro e la base è preferibilmente scelta tra sodio idrossido, potassio idrossido, sodio carbonato, potassio carbonato, più preferibilmente potassio carbonato; il solvente polare aprotico è preferibilmente scelto tra dimetilsolfossido, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide o miscele di detti solventi tra loro, più preferibilmente dimetilsolfossido; il passaggio e) viene effettuato in presenza di difenilfosforilazide, e di una ammina terziaria scelta preferibilmente tra trietilammina, tributilammina, diisopropiletilammina, N,N-dimetilaminopiridina e di un alcol opportuno C1-C4lineare o ramificato preferibilmente scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo, ter-butanolo; nel passaggio f) le basi utilizzate sono scelte tra sodio terbutossido, potassio terbutossido, sodio idruro, sodio metallico, sodio ammide, più preferibilmente potassio terbutossido.
  5. 5. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui nel passaggio a) viene utilizzata una base organica o inorganica preferibilmente scelta tra trietilammina, tributilammina, diisopropiletilammina, sodio idrossido, potassio idrossido, sodio carbonato, potassio carbonato, più preferibilmente trietilammina e il solvente polare aprotico utilizzato è scelto preferibilmente tra dimetilsolfossido, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide o miscele di detti solventi tra loro, più preferibilmente dimetilsolfossido; nel passaggio b) il catalizzatore utilizzato è scelto preferibilmente tra potassio ioduro, tetrabutilammonio ioduro, sodio ioduro, rame ioduro ancor più preferibilmente potassio ioduro, la base utilizzata è preferibilmente scelta tra sodio idrossido, potassio idrossido, sodio carbonato, potassio carbonato, più preferibilmente potassio carbonato e il solvente polare aprotico è preferibilmente scelto tra dimetilsolfossido, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide o miscele di detti solventi tra loro, più preferibilmente dimetilsolfossido.
  6. 6. Processo secondo la rivendicazione 3, in cui nel passaggio b’) il catalizzatore utilizzato è scelto tra potassio ioduro, tetrabutilammonio ioduro, sodio ioduro, rame ioduro, preferibilmente potassio ioduro; la base è scelta tra sodio idrossido, potassio idrossido, sodio carbonato, potassio carbonato, preferibilmente potassio carbonato; il solvente polare aprotico è scelto tra dimetilsolfossido, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide, o miscele di detti solventi tra loro, preferibilmente dimetilsolfossido.
  7. 7. I composti di formula (IV), (VI), (VIII) e (IX) Cl CH3 O HN N Br (IV) ON N CH3 Cl CH3 O (VI) N N N Br N ON N CH3CH3 Cl CH3 O N (VIII) N N N N ON N CH3CH3<R>
  8. 8. Uso dei composti secondo la rivendicazione 8 per la sintesi di Linagliptina.
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