ITMI20130487A1

ITMI20130487A1 - SELECTIVE ALCHILATION OF CYCLOPENTILALCULES

Info

Publication number: ITMI20130487A1
Application number: IT000487A
Authority: IT
Inventors: Luca Carcone; Arienzo Giuseppe D; Anna Maria Piatek; Katharine Ann Powles; Marcello Rasparini
Original assignee: Chemo Res S L
Priority date: 2013-03-29
Filing date: 2013-03-29
Publication date: 2014-09-30
Also published as: WO2014154908A1

Description

Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo: Description of the industrial invention entitled:

“ALCHILAZIONE SELETTIVA DI CICLOPENTILALCOLI” "SELECTIVE ALKYLATION OF CYCLOPENTYLALLCHOLS"

Campo dell’invenzione Field of the invention

La presente invenzione riguarda un processo per la produzione di triazolo[4,5-d]pirimidine e l’uso di questi composti come intermedi per la preparazione di principi attivi farmaceutici. The present invention relates to a process for the production of triazole [4,5-d] pyrimidines and the use of these compounds as intermediates for the preparation of active pharmaceutical ingredients.

In particolare questa invenzione riguarda un processo industrialmente applicabile e vantaggioso per la preparazione di antagonisti allosterici dei recettori dell’ADP, in particolare Ticagrelor, o di intermedi utili alla loro preparazione. In particular, this invention relates to an industrially applicable and advantageous process for the preparation of allosteric antagonists of ADP receptors, in particular Ticagrelor, or of intermediates useful for their preparation.

Stato della Tecnica State of the art

Le triazolo[4,5-d]pirimidine sono una classe di composti molto interessanti per la preparazione di un gran numero di principi attivi farmaceutici, come il 3-[7-[[(1f?,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]-amino]-5-(propiltio)-3H-1 ,2,3-triazol[4,5-c/]-pirimidin-3-il]-5-(2-idrossietossi)-(1 S,2S,3R,5S)-ciclopentan-1 ,2-diolo (noto come Ticagrelor), avente la seguente formula di struttura: Triazole [4,5-d] pyrimidines are a very interesting class of compounds for the preparation of a large number of active pharmaceutical ingredients, such as 3- [7 - [[(1f?, 2S) -2- (3, 4-difluorophenyl) -cyclopropyl] -amino] -5- (propylthio) -3H-1, 2,3-triazol [4,5-c /] - pyrimidine-3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) - (1S, 2S, 3R, 5S) -cyclopentan-1, 2-diol (known as Ticagrelor), having the following structural formula:

Questo composto, prodotto da AstraZeneca (con i nomi commerciali di Brilinta<®>negli Stati Uniti e Brilique<®>o Possia<®>in Europa) è un antagonista allosterico del sottotipo P2Y-I2dei recettori dell’ADP, utile come inibitore dell’aggregazione piastrinica e indicato per la prevenzione della trombosi. This compound, manufactured by AstraZeneca (under the trade names of Brilinta <®> in the United States and Brilique <®> or Possia <®> in Europe) is an allosteric antagonist of the P2Y-I2 subtype of ADP receptors, useful as an inhibitor of platelet aggregation and indicated for the prevention of thrombosis.

Il Ticagrelor e altri composti simili sono descritti nella domanda internazionale WO 00/034283. Ticagrelor and other similar compounds are described in international application WO 00/034283.

Una della caratteristiche strutturali di Ticagrelor è la presenza di una catena idrossietilica, legata ad uno degli ossidrili installati sulla porzione carbociclica a cinque termini. One of the structural characteristics of Ticagrelor is the presence of a hydroxyethyl chain, linked to one of the hydroxyls installed on the five-membered carbocyclic portion.

Nella domanda internazionale WO 00/034283 la catena idrossietilica è introdotta alchilando un intermedio con metil(trifluorometilsolfonilossi)acetato (il triflato del metil glicolato), ottenendo una resa modesta (42%). In passaggi successivi della sintesi il gruppo estereo così introdotto viene ridotto ad alcol primario con diisobutil alluminio idruro (Dibal-H, un riducente piroforico). Questo approccio sintetico presenta molti svantaggi: il triflato del metil glicolato non è un prodotto commerciale e la sua preparazione richiede l’uso dell’anidride triflica a temperature criogeniche. L’anidride triflica è un prodotto costoso, altamente corrosivo e reattivo e quindi di difficoltosa manipolazione soprattutto su scala industriale. La riduzione del gruppo estereo a gruppo alcolico primario con Dibal-H sarebbe da evitare su scala industriale a causa delle caratteristiche di piroforicità del reagente in questione. Inoltre la riduzione con Dibal-H produce una quantità stechiometrica di sali di alluminio che vanno smaltiti opportunamente, determinando costi aggiuntivi. Oltre agli svantaggi di ordine pratico descritti sopra, l’introduzione della catena idrossietilica usando il triflato del metil glicolato non risulta ottimale da un punto di vista deH’economia atomica, definita dal rapporto del (peso molecolare del prodotto desiderato)/(peso molecolare di tutti i reagenti usati) X 100. In international application WO 00/034283 the hydroxyethyl chain is introduced by alkylating an intermediate with methyl (trifluoromethylsulfonyloxy) acetate (the triflate of methyl glycolate), obtaining a modest yield (42%). In subsequent steps of the synthesis, the ester group thus introduced is reduced to primary alcohol with diisobutyl aluminum hydride (Dibal-H, a pyrophoric reducing agent). This synthetic approach has many disadvantages: methyl glycolate triflate is not a commercial product and its preparation requires the use of triflic anhydride at cryogenic temperatures. Triflical anhydride is an expensive, highly corrosive and reactive product and therefore difficult to handle, especially on an industrial scale. The reduction of the ester group to a primary alcohol group with Dibal-H should be avoided on an industrial scale due to the pyrophoric characteristics of the reagent in question. Furthermore, the reduction with Dibal-H produces a stoichiometric quantity of aluminum salts which must be disposed of appropriately, resulting in additional costs. In addition to the practical disadvantages described above, the introduction of the hydroxyethyl chain using methyl glycolate triflate is not optimal from an atomic economy point of view, defined by the ratio of (molecular weight of the desired product) / (molecular weight of all reagents used) X 100.

La domanda internazionale WO 01/092263, descrive un processo più convergente per la sintesi di Ticagrelor. International application WO 01/092263 describes a more convergent process for the synthesis of Ticagrelor.

La porzione carbociclica a cinque termini ossidrilata è introdotta usando l’idrossietil ammino triolo protetto come acetonide, riportato di seguito: The five-membered carbohydrate-cyclic portion is introduced using the protected hydroxyethyl amino triol as acetonide, shown below:

L’uso di questo intermedio evita la riduzione del gruppo estereo ad alcol primario nei passaggi finali della sintesi; tuttavia l’introduzione del gruppo idrossietilico in Ticagrelor viene effettuata in un modo indiretto ovvero per protezione del gruppo amminico, alchilazione con un estere dell’acido bromoacetico, riduzione dell’estere ad alcol primario ed infine deprotezione del gruppo amminico. The use of this intermediate avoids the reduction of the ester group to primary alcohol in the final steps of the synthesis; however, the introduction of the hydroxyethyl group in Ticagrelor is carried out in an indirect way, ie for the protection of the amino group, alkylation with an ester of bromoacetic acid, reduction of the ester to primary alcohol and finally deprotection of the amino group.

La protezione deH’ammina (come benzil carbammato) viene effettuata con benzil cloroformiato, un reagente cancerogeno, o in alternativa con Γ N-(benzilossicarbonilossi)succinimide (nota anche come Cbz-OSu), un reattivo molto costoso e di conseguenza poco adatto a preparazioni su scala industriale. La riduzione dell’estere viene effettuata con litio boroidruro e la deprotezione del benzil carbammato è realizzata usando palladio su carbone e idrogeno. Quest’ultima reazione, se effettuata su scala industriale, richiede reattori specializzati (idrogenatori), la manipolazione di un catalizzatore piroforico e per essere economicamente accettabile deve prevedere operazioni di riciclo del catalizzatore esausto. Questa sequenza di protezione e deprotezione del gruppo amminico è quindi svantaggiosa nell’economia del processo di sintesi di Ticagrelor. The protection of the amine (as benzyl carbamate) is carried out with benzyl chloroformate, a carcinogenic reagent, or alternatively with Γ N- (benzyloxycarbonyloxy) succinimide (also known as Cbz-OSu), a very expensive reagent and consequently not suitable for preparations on an industrial scale. The reduction of the ester is carried out with lithium borohydride and the deprotection of benzyl carbamate is achieved using palladium on carbon and hydrogen. The latter reaction, if carried out on an industrial scale, requires specialized reactors (hydrogenators), the handling of a pyrophoric catalyst and to be economically acceptable it must provide for recycling operations of the exhausted catalyst. This sequence of protection and deprotection of the amino group is therefore disadvantageous in the economy of the synthesis process of Ticagrelor.

Una reazione di alchilazione all’ossigeno in presenza di un’ammina secondaria non protetta è nota su Ticagrelor, ad esempio, nella domanda internazionale WO 13/023511 : An oxygen alkylation reaction in the presence of an unprotected secondary amine is known on Ticagrelor, for example, in international application WO 13/023511:

Questo passaggio viene condotto, secondo l’insegnamento di questa domanda, trattando l'alcol sciolto in tetraidrofurano con terz-butilato di potassio e di seguito con bromoacetato di etile, portando a una resa del tutto insoddisfacente (9%). This step is carried out, according to the teaching of this question, by treating the alcohol dissolved in tetrahydrofuran with potassium tert-butylate and then with ethyl bromoacetate, leading to a completely unsatisfactory yield (9%).

Scopo di questa invenzione è quello di fornire un metodo per la sintesi di un antagonista allosterico dei recettori deH’ADP, in particolare Ticagrelor, che si realizzi in un numero inferiore di passaggi sintetici rispetto a quelli dei processi noti, in ottime rese e che fornisca Ticagrelor di purezza adeguata per l’uso farmaceutico. The purpose of this invention is to provide a method for the synthesis of an allosteric antagonist of ADP receptors, in particular Ticagrelor, which is carried out in a lower number of synthetic steps than those of the known processes, in excellent yields and which provides Ticagrelor of adequate purity for pharmaceutical use.

Sommario deH’invenzione Summary of the invention

Questi obiettivi sono stati raggiunti con la presente invenzione che, in un suo primo aspetto, riguarda una reazione di alchilazione selettiva all’ossigeno di ammino alcoli senza ricorrere alla protezione del gruppo amminico. In un suo secondo aspetto, l’invenzione riguarda un processo che comprende come primo passaggio la reazione di alchilazione selettiva all’ossigeno, e successivamente uno o più passaggi di trasformazione del prodotto di O-alchilazione in un antagonista allosterico dei recettori dell’ADP, in particolare Ticagrelor; infine, l’invenzione riguarda composti intermedi ottenuti nel processo. These objectives have been achieved with the present invention which, in its first aspect, concerns a selective alkylation reaction of amino alcohols to oxygen without resorting to the protection of the amino group. In a second aspect, the invention relates to a process which comprises as a first step the selective alkylation reaction to oxygen, and subsequently one or more steps of transformation of the O-alkylation product into an allosteric antagonist of ADP receptors, in particular Ticagrelor; finally, the invention relates to intermediate compounds obtained in the process.

Descrizione dettagliata dell’invenzione Detailed description of the invention

Tutti i termini utilizzati in questa domanda, salvo diversa indicazione, devono essere intesi nel loro significato ordinario per quanto noto nel campo. Altre specificazioni più dettagliate per alcuni termini usati nella presente domanda sono riportati qui di seguito e vanno applicati in maniera uniforme a tutta la descrizione e le rivendicazioni, salvo diversa indicazione. All terms used in this application, unless otherwise indicated, must be understood in their ordinary meaning as far as known in the field. Other more detailed specifications for some terms used in the present application are set forth below and are to be applied uniformly to the entire description and claims, unless otherwise indicated.

il simbolo . (legame tratteggiato) presente in alcune formule della descrizione e delle rivendicazioni indica che il sostituente è diretto al di sotto del piano del foglio. Il simbolo — (legame a cuneo) presente in alcune formule della descrizione e delle rivendicazioni indica che il sostituente è diretto al di sopra del piano del foglio. the symbol . (dashed link) present in some formulas of the description and claims indicates that the substituent is directed below the plane of the sheet. The symbol - (wedge bond) present in some formulas of the description and claims indicates that the substituent is directed above the plane of the sheet.

I composti preparati per mezzo dei processi della presente invenzione possono avere uno o più stereocentri e possono esistere, essere usati o essere isolati in forme enantiomericamente arricchite o come miscele racemiche, nonché in forme diastereoisomericamente pure o miscele diastereoisomeriche. Va inteso che i processi della presente invenzione possono dare origine a miscele racemiche o a miscele enantiomericamente arricchite. Va inoltre inteso che i prodotti della presente invenzione possono essere isolati come miscele racemiche o in forma enantiomericamente arricchita. Le procedure di purificazione e caratterizzazione di questi composti sono noti al tecnico medio e includono per esempio le tecniche di cristallizzazione o la cromatografia su fase stazionaria chirale. Compounds prepared by the processes of the present invention can have one or more stereocenters and can exist, be used or be isolated in enantiomerically enriched forms or as racemic mixtures, as well as in diastereoisomerically pure forms or diastereoisomeric mixtures. It should be understood that the processes of the present invention can give rise to racemic mixtures or to enantiomerically enriched mixtures. It should also be understood that the products of the present invention can be isolated as racemic mixtures or in enantiomerically enriched form. The procedures for purification and characterization of these compounds are known to the skilled person and include for example crystallization techniques or chiral stationary phase chromatography.

II simbolo “*” (asterisco) presente in alcune formule della descrizione e delle rivendicazioni indica un centro stereogenico (di asimmetria); tuttavia, l’assenza di asterischi non implica necessariamente che nel composto non vi siano stereocentri. Queste formule possono far riferimento ad una miscela racemica o enantiomericamente arricchita o ad una miscela di diastereoisomeri. The symbol "*" (asterisk) present in some formulas of the description and claims indicates a stereogenic center (of asymmetry); however, the absence of asterisks does not necessarily imply that there are no stereocenters in the compound. These formulas may refer to a racemic or enantiomerically enriched mixture or to a mixture of diastereomers.

Una miscela di enantiomeri (R,S) può contenere i due enantiomeri in qualsiasi rapporto tra loro. La purezza enantiomerica viene generalmente espressa come "eccesso enantiomerico” o e. e. che viene definito, per esempio per l’enantiomero (S), come [(S-R)/{R+S)]x 100, dove S e R sono le rispettive quantità dei due enantiomeri (S) e (R) (come determinato per esempio tramite HPLC o GC su fase stazionaria chirale o tramite polarimetria). A mixture of enantiomers (R, S) can contain the two enantiomers in any ratio to each other. The enantiomeric purity is generally expressed as "enantiomeric excess" or e. E. Which is defined, for example for the (S) enantiomer, as [(S-R) / {R + S)] x 100, where S and R are the respective quantities of the two enantiomers (S) and (R) (as determined for example by HPLC or GC on chiral stationary phase or by polarimetry).

Il temine “racemico” si riferisce ad un campione di un composto chirale che contiene uguali quantità dei due isomeri ottici (+) e (-). The term "racemic" refers to a sample of a chiral compound that contains equal quantities of the two optical isomers (+) and (-).

Il termine “enantiomericamente arricchito” come usato nella presente domanda significa che uno dei enantiomeri è presente in eccesso rispetto all’altro enantiomero. Il termine “enantiomero (S) o (R) purificato” significa che la sua purezza enantiomerica è di solito almeno del 96%, preferibilmente almeno del 99%, ancora più preferibilmente almeno del 99,5%. The term "enantiomerically enriched" as used in the present application means that one of the enantiomers is present in excess with respect to the other enantiomer. The term "purified (S) or (R) enantiomer" means that its enantiomeric purity is usually at least 96%, preferably at least 99%, even more preferably at least 99.5%.

Va inoltre inteso che ogni composto descritto nella presente invenzione può rappresentare un suo sale o un suo co-cristallo. It should also be understood that each compound described in the present invention can represent its salt or its co-crystal.

Secondo il suo primo aspetto, la presente invenzione riguarda una reazione di alchìlazione selettiva all’ossigeno di un amminoalcol di formula generale (I) con un composto di formula generale (IV) a dare un composto O-alchilato di formula generale (II), senza ricorrere alla protezione del gruppo amminico del composto di partenza, secondo lo schema: According to its first aspect, the present invention relates to a selective alkylation reaction to oxygen of an amino alcohol of general formula (I) with a compound of general formula (IV) to give an O-alkylated compound of general formula (II), without resorting to the protection of the amino group of the starting compound, according to the scheme:

in cui: in which:

- R<1>e R<2>sono scelti, indipendentemente l’uno dall’altro, tra H e alchile C1-C6; in alternativa R<1>e R<2>insieme possono formare un anello spiro-fuso da 5 a 6 termini, opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6; - R <1> and R <2> are chosen, independently of each other, between H and C1-C6 alkyl; alternatively R <1> and R <2> together can form a spiro-fused ring of 5 to 6 terms, optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl;

- R<3>è scelto tra H e OR<5>; - R <3> is chosen between H and OR <5>;

- R<4>è scelto tra H, alchile C1-C6, un gruppo protettivo degli alcoli rimovibile per trattamento in condizioni acide, oppure forma insieme a R<5>un radicale alchilene C2-C3 opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6; - R <4> is selected from H, C1-C6 alkyl, a protective group of the alcohols removable by treatment in acidic conditions, or together with R <5> it forms a C2-C3 alkylene radical optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl;

- R<5>è alchile C1-C6 o forma insieme a R<4>un radicale alchilene C2-C3, opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6; - R <5> is C1-C6 alkyl or forms together with R <4> a C2-C3 alkylene radical, optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl;

- X è uno dei gruppi uscenti noti al tecnico medio, per esempio selezionato tra un alogeno (preferibilmente CI, Br o I) o un solfonato alchilico o arilico opzionalmente sostituito (preferibilmente mesilato, benzensolfonato o tosilato); con la condizione che quando R<3>è H, R<4>è H o un gruppo protettivo degli alcoli; e che quando R<3>è OR<5>, R<4>è un alchile C1-C6 o in alternativa forma insieme a R<5>un radicale alchilene C2-C3, opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6. - X is one of the leaving groups known to the skilled person, for example selected from a halogen (preferably Cl, Br or I) or an optionally substituted alkyl or aryl sulfonate (preferably mesylate, benzenesulfonate or tosylate); with the proviso that when R <3> is H, R <4> is H or a protecting group of the alcohols; and that when R <3> is OR <5>, R <4> is a C1-C6 alkyl or alternatively forms together with R <5> a C2-C3 alkylene radical, optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl.

Il composto di formula (I), impiegato come reagente di partenza nella reazione di alchilazione selettiva aN‘ossigeno dell’invenzione, è noto e può essere ottenuto per esempio usando la procedura descritta nella domanda internazionale WO 00/034283; i composti riconducibili alla formula generale (IV) sono commerciali o possono essere sintetizzati secondo tecniche correnti nella sintesi organica. The compound of formula (I), used as a starting reagent in the selective oxygen alkylation reaction of the invention, is known and can be obtained for example using the procedure described in international application WO 00/034283; the compounds referable to the general formula (IV) are commercial or can be synthesized according to current techniques in organic synthesis.

La reazione di alchilazione selettiva all’ossigeno viene condotta trasformando l'amminoalcol di formula (I) in una sua forma reattiva per trattamento con idruro di sodio (NaH) a una temperatura compresa tra -20 e 25 °C, in un solvente scelto tra dimetilformammide, /V-metilpirrolidone o, preferibilmente, dimetilacetammide, quindi aggiungendo un composto di formula (IV) a una temperatura compresa tra -20 e 25 °C, preferibilmente a 0 °C. The selective alkylation reaction with oxygen is carried out by transforming the amino alcohol of formula (I) into a reactive form thereof by treatment with sodium hydride (NaH) at a temperature between -20 and 25 ° C, in a solvent selected from dimethylformamide, / V-methylpyrrolidone or, preferably, dimethylacetamide, then adding a compound of formula (IV) at a temperature between -20 and 25 ° C, preferably at 0 ° C.

L’idruro di sodio viene impiegato in quantità sovrastechiometrica rispetto alla quantità di amminoalcol di formula (I) usato; quantità dì NaH utili agli scopi dell'invenzione sono comprese tra 2 e 6 equivalenti, preferibilmente di circa 4 equivalenti. Sodium hydride is used in a super-close-in amount with respect to the amount of amino alcohol of formula (I) used; amounts of NaH useful for the purposes of the invention are between 2 and 6 equivalents, preferably about 4 equivalents.

Il composto (IV) viene impiegato in quantità variabile tra 1 e 5 equivalenti rispetto alla quantità di amminoalcol di formula (I) usato, preferibilmente in quantità di circa 2,5 equivalenti. Compound (IV) is used in an amount ranging from 1 to 5 equivalents with respect to the amount of amino alcohol of formula (I) used, preferably in amounts of about 2.5 equivalents.

La quantità di idruro di sodio impiegata e la modalità di aggiunta del composto di formula (IV) determinano una maggiore o minore selettività verso la formazione del prodotto O-alchilato (II). The quantity of sodium hydride used and the method of addition of the compound of formula (IV) determine a greater or lesser selectivity towards the formation of the O-alkylated product (II).

Preferibilmente il composto di formula (IV) viene addizionato in porzioni successive per limitare la reazione collaterale di eliminazione secondo lo schema seguente: Preferably the compound of formula (IV) is added in successive portions to limit the side reaction of elimination according to the following scheme:

Reazione Reaction

La quantità di composto di formula (IV) da aggiungere nelle singole porzioni e la tempistica delle aggiunte stesse possono essere facilmente determinate da un tecnico medio effettuando un controllo analitico sulla massa di reazione, calcolando la percentuale di conversione raggiunta e procedendo all’aggiunta successiva se in due controlli analitici successivi non viene osservato un avanzamento nel grado di conversione. The amount of compound of formula (IV) to be added in the individual portions and the timing of the additions themselves can be easily determined by an average technician by carrying out an analytical check on the reaction mass, calculating the conversion percentage achieved and proceeding to the next addition if in two subsequent analytical checks no progress in the degree of conversion is observed.

Preferibilmente, il composto di partenza usato nella reazione di alchilazione selettiva all’ossigeno oggetto fin qui descritta è un amminoalcol enantiomericamente arricchito di formula (la) e porta alla formazione di un prodotto O-alchilato enantiomericamente arricchito di formula (Ila): Preferably, the starting compound used in the selective alkylation reaction to oxygen object described up to now is an amino alcohol enantiomerically enriched with formula (la) and leads to the formation of an O-alkylated product enantiomerically enriched with formula (Ila):

In un suo secondo aspetto, l’invenzione riguarda un processo per la preparazione di un antagonista allosterico dei recettori dell’ADP, (III), in particolare Ticagrelor, comprendente le operazioni: In a second aspect, the invention relates to a process for the preparation of an allosteric antagonist of ADP receptors (III), in particular Ticagrelor, including the operations:

A) trasformare l’amminoalcol (I) nel prodotto O-alchilato (II): A) transform the amino alcohol (I) into the O-alkylated product (II):

B) trasformare il prodotto O-alchilato (II) in un antagonista allosterico dei recettori dell’ADP, (III): B) transform the O-alkylated product (II) into an allosteric antagonist of ADP receptors, (III):

in cui i sostituenti R<1>, R<2>, R<3>e R<4>assumono i significati riportati in precedenza. in which the substituents R <1>, R <2>, R <3> and R <4> take on the meanings reported above.

La prima operazione A) del processo corrisponde alla reazione di alchilazione selettiva all’ossigeno descritta in precedenza. The first step A) of the process corresponds to the selective alkylation reaction to oxygen described above.

La seconda operazione, B), del processo dell’invenzione, può essere condotta secondo due schemi sintetici alternativi, indicati nel seguito come B.i), B.ii). The second operation, B), of the process of the invention, can be carried out according to two alternative synthetic schemes, indicated below as B.i), B.ii).

Lo schema sintetico B.i) può essere realizzato quando R<3>è uguale a OR<5>e R<4>è un alchile C1-C6 o in alternativa forma insieme a R<5>un radicale alchilene C2-C3, opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6; in quest’ultimo caso, detto radicale alchilene, i due atomi di ossigeno a cui questo è legato e l’atomo di carbonio legato ai due atomi di ossigeno, possono formare per esempio un anello 1 ,3-diossolanico o 1 ,3-diossanico. Questo schema sintetico comprende i seguenti passaggi: The synthetic scheme B.i) can be realized when R <3> is equal to OR <5> and R <4> is a C1-C6 alkyl or alternatively it forms together with R <5> a C2-C3 alkylene radical, optionally substituted 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl; in the latter case, called alkylene radical, the two oxygen atoms to which it is bonded and the carbon atom bonded to the two oxygen atoms, can form, for example, a 1, 3-dioxolane or 1, 3-dioxane ring . This brief outline includes the following steps:

B.i.1 ) convertire il prodotto O-alchilato (II) nell’aldeide (III”) B.i.1) convert the O-alkylated product (II) into aldehyde (III ")

B.i.2) ridurre l’aldeide (III”) per ottenere per ottenere un antagonista allosterico dei recettori dell’ADP, (III). B.i.2) reduce aldehyde (III ") to obtain an allosteric antagonist of ADP receptors (III).

Nel passaggio B.i.1 ) il prodotto O-alchilato (II) viene convertito nell’aldeide (III”) mediante l’impiego di condizioni acide, per esempio usando una di quelle descritte in T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (1999) per la deprotezione di acetali e chetali. Acidi utili allo scopo sono gli acidi minerali, per esempio l’acido cloridrico, le soluzioni acquose di acido solforico o acido fosforico, opzionalmente in combinazione con uno o più solventi organici miscibili con l’acqua, per esempio metanolo, etanolo, isopropanolo, tetraidrofurano, 1 ,4-diossano o una loro miscela. Preferibilmente tale passaggio viene condotto in una soluzione acquosa di acido cloridrico in combinazione con metanolo. In alternativa questo passaggio può essere condotto usando una soluzione di uno o più acidi inorganici in un alcol, per esempio cloruro di idrogeno anidro in metanolo, o usando acidi organici, per esempio carbossilici (come l’acido formico, acetico o trifluoroacetico) o solfonici (come l’acido metansolfonico, canforsolfonico o para-toulensolfonico) opzionalmente in miscela con un solvente organico come un alcol (per esempio metanolo, etanolo o isopropanolo), un etere (per esempio tetraidrofurano o il 1 ,4-diossano) o una loro miscela ed opzionalmente in presenza di acqua. Opzionalmente tale passaggio può essere condotto isolando gli intermedi di reazione di formula (II·) e (II”): In step B.i.1) the O-alkylated product (II) is converted to aldehyde (III ") through the use of acidic conditions, for example using one of those described in T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (1999 ) for the deprotection of acetals and ketals. Acids useful for this purpose are mineral acids, for example hydrochloric acid, aqueous solutions of sulfuric acid or phosphoric acid, optionally in combination with one or more organic solvents miscible with water, for example methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran , 1, 4-dioxane or a mixture thereof. Preferably, this step is carried out in an aqueous solution of hydrochloric acid in combination with methanol. Alternatively this step can be carried out using a solution of one or more inorganic acids in an alcohol, for example anhydrous hydrogen chloride in methanol, or using organic, for example carboxylic acids (such as formic, acetic or trifluoroacetic acid) or sulphonic acids. (such as methanesulfonic, camphorsulfonic or para-toulenesulfonic acid) optionally in admixture with an organic solvent such as an alcohol (for example methanol, ethanol or isopropanol), an ether (for example tetrahydrofuran or 1, 4-dioxane) or one of them mixture and optionally in the presence of water. Optionally, this step can be carried out by isolating the reaction intermediates of formula (II ·) and (II "):

Nel passaggio B.i.2) l'aldeide (III”) (opzionalmente isolata) viene convertita in un antagonista allosterico dei recettori dell'ADP, (III), per trattamento con un agente riducente, opzionalmente dopo correzione del pH della miscela di reazione. In step B.i.2) the aldehyde (III ") (optionally isolated) is converted into an allosteric antagonist of the ADP receptors, (III), by treatment with a reducing agent, optionally after correction of the pH of the reaction mixture.

Agenti riducenti idonei allo scopo sono generalmente noti nel campo e sono descritti, per esempio, in S. D. Burke (ed.), Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Oxidizing and Reducing Agents, Wiley (1999); preferibilmente questo passaggio viene condotto usando come agente riducente un idruro di boro (per esempio il sodio, litio o potassio boro idruro o il sodio triacetossi boro idruro), il borano complessato con una base di Lewis, per esempio l'ammoniaca, un’ammina (primaria, secondaria o terziaria), una piridina, un solfuro, una fosfina o un etere. In alternativa questa passaggio può essere condotto usando come agente riducente il sodio ditionito (Na2S204). Suitable reducing agents are generally known in the art and are described, for example, in S. D. Burke (ed.), Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Oxidizing and Reducing Agents, Wiley (1999); preferably this step is carried out using as reducing agent a boron hydride (for example sodium, lithium or potassium boron hydride or sodium triacetoxy boron hydride), borane complexed with a Lewis base, for example ammonia, an amine (primary, secondary or tertiary), a pyridine, a sulfide, a phosphine or an ether. Alternatively, this step can be carried out using sodium dithionite (Na2S204) as the reducing agent.

La riduzione dell’aldeide (III”) in un antagonista allosterico dei recettori dell’ADP, (III), può essere condotta in una varietà molto ampia di solventi, per esempio un alcol (preferibilmente metanolo, etanolo o isopropanolo), un etere (preferibilmente tetraidrofurano o 1 ,4-diossano), un acido carbossilico (preferibilmente acido acetico) o una loro miscela, opzionalmente in presenza di acqua. The reduction of aldehyde (III ") into an allosteric antagonist of ADP receptors, (III), can be carried out in a very wide variety of solvents, for example an alcohol (preferably methanol, ethanol or isopropanol), an ether ( preferably tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), a carboxylic acid (preferably acetic acid) or a mixture thereof, optionally in the presence of water.

Lo schema sintetico preferito B.ii) può essere realizzato quando R<3>è H e R<4>è H o un gruppo protettivo degli alcoli rimovibile per trattamento in condizioni acide, per esempio un etere, preferibilmente tetraidropiran-2-ile, o un trialchilsilile, preferibilmente trimetilsilile. Questo schema sintetico comprende la trasformazione del composto (II) in un antagonista allosterico (III) dei recettori dell’ADP tramite trattamento acido, per esempio uno di quelli descritti in precedenza per effettuare l’operazione B.i.1). The preferred synthetic scheme B.ii) can be realized when R <3> is H and R <4> is H or a protective group of the alcohols which can be removed by treatment in acidic conditions, for example an ether, preferably tetrahydropyran-2-yl, or a trialkylsilyl, preferably trimethylsilyl. This synthetic scheme includes the transformation of compound (II) into an allosteric antagonist (III) of ADP receptors by acid treatment, for example one of those described above to carry out operation B.i.1).

Preferibilmente questo passaggio viene condotto usando una soluzione acquosa di un acido minerale scelto tra acido cloridrico, acido solforico o acido fosforico, o una soluzione acquosa di un acido carbossilico o di un acido solfonico in presenza di un solvente miscibile con l’acqua, per esempio metanolo, etanolo, isopropanolo, tetraidrofurano, 1 ,4-diossano o una loro miscela. Preferably this step is carried out using an aqueous solution of a mineral acid selected from hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or an aqueous solution of a carboxylic acid or a sulphonic acid in the presence of a water-miscible solvent, for example methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane or a mixture thereof.

Opzionalmente tale passaggio può essere condotto isolando i composti intermedi di formula (V’) e (V”), prodotti durante la reazione: Optionally, this step can be carried out by isolating the intermediate compounds of formula (V ') and (V "), produced during the reaction:

Preferibilmente, nell’operazione A) del processo dell’invenzione viene impiegato come composto di partenza l’amminoalcol enantiomericamente arricchito di formula (la), portando alla formazione di Ticagrelor: Preferably, in step A) of the process of the invention, the enantiomerically enriched amino alcohol with formula (la) is used as the starting compound, leading to the formation of Ticagrelor:

Il composto (III”) è nuovo ed è un ulteriore oggetto della presente invenzione. Il composto (II), con la condizione che R<3>sia uguale ad OR<5>ed R<4>sia un alchile C1-C6 0 in alternativa formi insieme ad R<5>un radicale alchilene C2-C3, opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6, è a sua volta nuovo e costituisce un oggetto aggiuntivo della presente invenzione. Compound (III ") is new and is a further object of the present invention. Compound (II), with the condition that R <3> is equal to OR <5> and R <4> is a C1-C6 0 alkyl alternatively forms a C2-C3 alkylene radical together with R <5>, optionally replaced by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl, is in turn new and constitutes an additional object of the present invention.

1 composti ottenuti attraverso i processi della presente invenzione possono essere usati nei passaggi successivi senza ulteriori purificazioni o possono essere separati e purificati tramite uno dei metodi noti al tecnico medio, come la cristallizzazione, la cromatografia, o trasformandoli in un sale o in un co-cristallo, o lavando con un solvente organico o una soluzione acquosa, opzionalmente modificando il pH. The compounds obtained through the processes of the present invention can be used in the subsequent steps without further purification or they can be separated and purified by one of the methods known to the skilled person, such as crystallization, chromatography, or by transforming them into a salt or a co- crystal, or by washing with an organic solvent or aqueous solution, optionally changing the pH.

L’invenzione verrà ulteriormente illustrata tramite i seguenti esempi. The invention will be further illustrated through the following examples.

Esempio 1 Example 1

Preparazione di N-(( 1 R2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)-3-((3aS,4R.6S.6aR)-2.2-dimetil-6-(2-((tetraidro-2H-piran-2-il)ossi)etossi)tetraidro-3a/y-ciclopentarc/iri .3T diossol-4-il)-5-(propiltio)-3/-/-H .2.31triazoloi4.5-c/lpirimidin-7-ammina (composto 2). Preparation of N - ((1 R2S) -2- (3,4-difluorophenyl) cyclopropyl) -3 - ((3aS, 4R.6S.6aR) -2.2-dimethyl-6- (2 - ((tetrahydro-2H- pyran-2-yl) oxy) ethoxy) tetrahydro-3a / y-cyclopentarc / iri .3T dioxol-4-yl) -5- (propylthio) -3 / - / - H .2.31triazoloi4.5-c / lpirimidin- 7-amine (compound 2).

In questo esempio si impiegano come reagenti il composto (1), composto di formula (I) in cui R<1>e R<2>sono entrambi metile e i centri stereogenici hanno la configurazione indicata, e il composto (4), composto di formula (IV) in cui R<3>è idrogeno, R<4>è tetraidropiran-2-ile e X è Br. In this example, compound (1), compound of formula (I) in which R <1> and R <2> are both methyl and the stereogenic centers have the indicated configuration, and compound (4), composed of formula (IV) where R <3> is hydrogen, R <4> is tetrahydropyran-2-yl and X is Br.

Il composto (1) (250 mg, 0,48 mmol) sciolto in dimeti!acetammide anidra (1,0 mL) viene aggiunto, sotto azoto e a 0 °C, ad una sospensione di NaH (60% in olio minerale) (77 mg, 1,92 mmol) in dimetilacetammide anidra (1,0 mL). Terminata l'aggiunta si porta a 25 °C e si lascia sotto agitazione per 1 ora. Compound (1) (250 mg, 0.48 mmol) dissolved in anhydrous dimethylacetamide (1.0 mL) is added, under nitrogen and at 0 ° C, to a suspension of NaH (60% in mineral oil) (77 mg, 1.92 mmol) in anhydrous dimethylacetamide (1.0 mL). At the end of the addition the mixture is brought to 25 ° C and is left under stirring for 1 hour.

Si raffredda la miscela a 0 °C e si aggiunge 2-(2-bromoetossi)tetraidro-2/7-pirano (4) (96%, 104 mg, 0,48 mmol) sciolto in dimetilacetammide anidra (0,5 mL). Terminata l'aggiunta si mantiene sotto agitazione magnetica a 0 °C controllando il decorso della reazione usando il metodo HPLC riportato di seguito. Quando due controlli analitici successivi non mostrano avanzamento nel grado di conversione (dopo circa 2 ore), si aggiunge una seconda porzione di composto (4) (104 mg, 0,48 mmol) sciolto in dimetilacetammide anidra (0,5 mL) e si mantiene sotto agitazione magnetica a 0 °C, controllando il decorso della reazione in HPLC. The mixture is cooled to 0 ° C and 2- (2-bromoethoxy) tetrahydro-2/7-pyran (4) (96%, 104 mg, 0.48 mmol) dissolved in anhydrous dimethylacetamide (0.5 mL) is added . At the end of the addition it is maintained under magnetic stirring at 0 ° C, checking the course of the reaction using the HPLC method reported below. When two subsequent analytical controls show no progress in the degree of conversion (after about 2 hours), a second portion of compound (4) (104 mg, 0.48 mmol) dissolved in anhydrous dimethylacetamide (0.5 mL) is added and keeps under magnetic stirring at 0 ° C, controlling the course of the reaction in HPLC.

Si aggiunge quindi una terza porzione di composto (4) (dopo circa 19 ore) (52 mg, 0,24 mmol) sciolto in dimetilacetammide anidra (0,25 mL) e si mantiene sotto agitazione magnetica a 0 °C controllando il decorso della reazione in HPLC. Dopo 22 ore. L’analisi HPLC mostra: composto (1) 1,5%, composto (2) 88,0%, /V-alchilato 0,2%, di-alchilato 10,3%, questi ultimi aventi le seguenti formule di struttura: A third portion of compound (4) is then added (after about 19 hours) (52 mg, 0.24 mmol) dissolved in anhydrous dimethylacetamide (0.25 mL) and kept under magnetic stirring at 0 ° C, controlling the course of the reaction in HPLC. After 22 hours. The HPLC analysis shows: compound (1) 1.5%, compound (2) 88.0%, / V-alkylated 0.2%, di-alkylated 10.3%, the latter having the following structural formulas:

/V-alchilato di-alchilato / V-alkylated di-alkylated

Si aggiunge quindi una soluzione acquosa satura di NH4CI (5 mL) e acqua (5 mL), si estrae con acetato di etile (3 x 10 mL). Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (2 x 10 mL) e con salamoia (10 mL), quindi seccate su Na2S04, filtrate, concentrate a residuo e purificate per cromatografia flash eluendo con acetato di etile/esano 1:1, ottenendo il prodotto puro (2) (207 mg, 67%) e 65 mg di prodotto con una purezza HPLC del 58 %, corrispondenti a 38 mg di prodotto puro. Resa complessiva 79%. A saturated aqueous solution of NH4CI (5 mL) and water (5 mL) is then added, extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The combined organic phases are washed with water (2 x 10 mL) and brine (10 mL), then dried on Na2SO4, filtered, concentrated to residue and purified by flash chromatography eluting with ethyl acetate / hexane 1: 1, obtaining the pure product (2) (207 mg, 67%) and 65 mg of product with an HPLC purity of 58%, corresponding to 38 mg of pure product. Overall yield 79%.

<1>H NMR (300 MHz, CD3OD, miscela di 2 diastereoisomeri) δ 7.29 - 6.97 (m, 3H), 5.54 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1 H), 5.07 (td, J = 6.8, 3.3 Hz, 1 H), 4.79 (dt, J = 4.5, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 3.1 Hz, 0.5H, diast. 1), 4.48 (t, J = 3.1 Hz, 0.5H, diast 2), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.20 - 2.86 (m, 3H) 2.64 (t, J = 6.4, Hz, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.86 -1.24 (m, 10H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H) 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). <1> H NMR (300 MHz, CD3OD, mixture of 2 diastereomers) δ 7.29 - 6.97 (m, 3H), 5.54 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1 H), 5.07 (td, J = 6.8, 3.3 Hz, 1 H), 4.79 (dt, J = 4.5, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 3.1 Hz, 0.5H, diast. 1), 4.48 (t, J = 3.1 Hz, 0.5H, diast 2), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.20 - 2.86 (m, 3H) 2.64 (t, J = 6.4, Hz, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.86 -1.24 (m, 10H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H) 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

<13>C NMR (75 MHz, CD3OD, miscela di 2 diastereoisomeri) δ 172.01, 155.61, 151.46 (dd, J = 246, 14 Hz), 150.63, 150.13 (dd, J = 245, 12 Hz) 139.94, 124.56, 123.97, 117.94 (d, J = 17 Hz), 116.65 (d, J = 17 Hz), 113.58, 100.22 (diast. 1), 100.12 (diast. <13> C NMR (75 MHz, CD3OD, mixture of 2 diastereomers) δ 172.01, 155.61, 151.46 (dd, J = 246, 14 Hz), 150.63, 150.13 (dd, J = 245, 12 Hz) 139.94, 124.56, 123.97, 117.94 (d, J = 17 Hz), 116.65 (d, J = 17 Hz), 113.58, 100.22 (diast. 1), 100.12 (diast.

2), 85.54, 84.78, 83.54, 69.88 (diast. 1), 69.81 (diast. 2), 67.68 (diast. 1), 67.63 (diast. 2), 63.90, 63.05 (diast. 1), 62.97 (diast. 2) , 36.52 (diast. 1), 36.45 (diast. 2), 34.58, 34.10, 31.57, 27.21, 26.50, 25.53, 24.93, 23.91, 20.37 (diast. 1), 20.34 (diast. 2), 85.54, 84.78, 83.54, 69.88 (diast. 1), 69.81 (diast. 2), 67.68 (diast. 1), 67.63 (diast. 2), 63.90, 63.05 (diast. 1), 62.97 (diast. 1), 2), 36.52 (diast. 1), 36.45 (diast. 2), 34.58, 34.10, 31.57, 27.21, 26.50, 25.53, 24.93, 23.91, 20.37 (diast. 1), 20.34 (diast.

2), 15.80, 13.83. 2), 15.80, 13.83.

Metodo HPLC HPLC method

Colonna: Symmetry C18250 x 4,6 mm 5pm o equivalente Column: Symmetry C18250 x 4.6mm 5pm or equivalent

Flusso: 1 ,0 mL/min Flow: 1.0 mL / min

Volume di iniezione: 5 pL Injection volume: 5 pL

Lunghezza d'onda: 210 e 220 nm Wavelength: 210 and 220 nm

T colonna: 30 °C T column: 30 ° C

Fase mobile: Mobile phase:

Fase A: soluzione acquosa di H3P04allo 0,1% Phase A: 0.1% aqueous solution of H3P04

Fase B: acetonitrile Phase B: acetonitrile

Gradiente: Gradient:

Tempi di ritenzione (minuti): Retention times (minutes):

Composto (1): 27,9 Compound (1): 27.9

A/-alchilato: 33,1 A / -alkylate: 33.1

Composto (2): 33,4 Compound (2): 33.4

di-alchilato: 40,1 di-alkylate: 40.1

Esempio 2 Example 2

Preparazione di N-(('\ R2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)-3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-dimetosietossi)-2.2-dimetiltetraidro-3a/-/-ciclopentarc/1f1,31diossol-4-il)-5-(propiltio)-3/-/-n ,2,31triazolor4,5-c/lpirimidin-7-amine (composto 3) Preparation of N - (('\ R2S) -2- (3,4-difluorophenyl) cyclopropyl) -3 - ((3aS, 4R, 6S, 6aR) -6- (2,2-dimethosethoxy) -2.2-dimethyltetrahydro- 3a / - / - cyclopentarc / 1f1,31 dioxol-4-yl) -5- (propylthio) -3 / - / - n, 2,31triazolor4,5-c / lpirimidin-7-amine (compound 3)

In questo esempio si impiegano come reagenti il composto (1) dell’esempio 1 e il composto (5), composto di formula (IV) in cui R<3>è un radicale metossi, R<4>un metile e X è Br. In this example the compound (1) of Example 1 and the compound (5), compound of formula (IV) in which R <3> is a methoxy radical, R <4> a methyl and X is Br .

Il composto (1) (250 mg, 0,48 mmol) sciolto in dimetilacetammide anidra (1,0 mL) viene aggiunto, sotto azoto e a 0 °C, ad una sospensione di NaH (60% in olio minerale) (77 mg, 1,92 mmol) in dimetilacetammide anidra (1,0 mL). Terminata l'aggiunta si porta a 25 °C e si lascia sotto agitazione per 30 minuti. Compound (1) (250 mg, 0.48 mmol) dissolved in anhydrous dimethylacetamide (1.0 mL) is added, under nitrogen and at 0 ° C, to a suspension of NaH (60% in mineral oil) (77 mg, 1.92 mmol) in anhydrous dimethylacetamide (1.0 mL). At the end of the addition the mixture is brought to 25 ° C and is left under stirring for 30 minutes.

Si raffredda la miscela a 0 °C e si aggiunge bromoacetaldeide dimetil acetale (5) (97%, 84 mg, 0,48 mmol) sciolta in dimetilacetammide anidra (0,5 mL). Terminata l'aggiunta si mantiene sotto agitazione magnetica a 25 °C controllando il decorso della reazione usando il metodo HPLC riportato in precedenza. The mixture is cooled to 0 ° C and bromoacetaldehyde dimethyl acetal (5) (97%, 84 mg, 0.48 mmol) dissolved in anhydrous dimethylacetamide (0.5 mL) is added. At the end of the addition it is maintained under magnetic stirring at 25 ° C, checking the course of the reaction using the HPLC method reported previously.

Quando due controlli analitici successivi non mostrano avanzamento nel grado di conversione (dopo circa 20 ore), si raffredda la miscela a 0 °C, si aggiunge una seconda porzione di composto (5) (97%, 84 mg, 0,48 mmol) sciolta in dimetilacetammide anidra (0,5 mL) e si mantiene sotto agitazione magnetica a 25 °C, controllando il decorso della reazione in HPLC. Dopo 22 ore l’analisi HPLC mostra: composto (1) 29,3%, composto (3) 70,7%. When two successive analytical controls show no progress in the degree of conversion (after about 20 hours), the mixture is cooled to 0 ° C, a second portion of compound (5) is added (97%, 84 mg, 0.48 mmol) dissolved in anhydrous dimethylacetamide (0.5 mL) and maintained under magnetic stirring at 25 ° C, controlling the course of the reaction in HPLC. After 22 hours the HPLC analysis shows: compound (1) 29.3%, compound (3) 70.7%.

Si aggiunge una soluzione acquosa satura di NH4CI (5 mL) e acqua (5 mL), si estrae con acetato di etile (3 x 10 mL). Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (2 x 10 imL) e con salamoia (10 mL), quindi seccate su Na2S04, filtrate, concentrate a residuo e purificate per cromatografia flash eluendo con acetato di etile/esano 1 :1 ottenendo il prodotto puro (3), (175 mg, 60%). A saturated aqueous solution of NH4CI (5 mL) and water (5 mL) is added, extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The combined organic phases are washed with water (2 x 10 µL) and brine (10 mL), then dried on Na2SO4, filtered, concentrated to residue and purified by flash chromatography eluting with ethyl acetate / hexane 1: 1 obtaining the product pure (3), (175 mg, 60%).

<1>H NMR (301 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 6.89 (m, 3H), 5.48 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1 H), 5.04 (td, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.98 (td, J = 5.9, 2.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.34 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.28 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 - 2.83 (m, 3H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1 H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.26 (m, 6H), 1 .49 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). <1> H NMR (301 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 6.89 (m, 3H), 5.48 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1 H), 5.04 (td, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.98 (td, J = 5.9, 2.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.34 (dd, J = 10.4 , 5.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 - 2.83 (m, 3H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1 H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.26 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

<13>C NMR (76 MHz, CD3OD) δ 172.07, 155.67, 151.49 (dd, J = 245, 13 Hz), 150.65, 150.15 (dd, J = 245, 13 Hz), 149.86, 139.95, 124.61 , 123.97, 118.05 (rotamero 1), 117.82 (rotamero 2), 116.74 (rotamero 1 ), 116.51 (rotamero 2), 113.70, 104.15, 85.55, 85.03, 83.55, 70.18, 63.81 , 54.48, 36.33, 34.57, 34.10, 27.18, 25.56, 24.90, 23.92, 15.78, 13.79. <13> C NMR (76 MHz, CD3OD) δ 172.07, 155.67, 151.49 (dd, J = 245, 13 Hz), 150.65, 150.15 (dd, J = 245, 13 Hz), 149.86, 139.95, 124.61, 123.97, 118.05 (rotamer 1), 117.82 (rotamer 2), 116.74 (rotamer 1), 116.51 (rotamer 2), 113.70, 104.15, 85.55, 85.03, 83.55, 70.18, 63.81, 54.48, 36.33, 34.57, 34.10, 27.18, 25.56, 24.90, 23.92, 15.78, 13.79.

Tempi di ritenzione (minuti): Retention times (minutes):

Composto (1): 27,9 Compound (1): 27.9

Composto (3): 31 ,3 Compound (3): 31, 3

Esempio 3 Example 3

Preparazione di Ticagrelor Preparation of Ticagrelor

In questo esempio si prepara Ticagrelor a partire dal composto (2) prodotto come descritto nell’esempio 1 , e seguendo lo schema sintetico preferito B.ii). In this example, Ticagrelor is prepared starting from the compound (2) produced as described in example 1, and following the preferred synthetic scheme B.ii).

Il composto (2) (500 mg, 0,77 mmol) viene sciolto in metanolo (5 mL), si raffredda a 0 °C e si aggiunge lentamente HCI acquoso 6N (1 ,0 mL). Terminata l'aggiunta si porta a temperatura ambiente. Si agita a questa temperatura per 4 ore e 30 minuti, si neutralizza (pH = 7) con NaOH 1 N, si allontana il metanolo a pressione ridotta, si riprende il residuo con acetato di etile (5 mL) e si lava con acqua (5 mL); si separano le fasi, la fase aquosa viene riestratta con acetato di etile (3 x 10 mL). La fase organica viene lavata con acqua (2 x 10 mL) e con salamoia (10 mL), anidrificata su sodio solfato, filtrata e concentrata a residuo ottenendo Ticagrelor (390 mg, 97%) come solido bianco. Compound (2) (500 mg, 0.77 mmol) is dissolved in methanol (5 mL), cooled to 0 ° C and aqueous 6N HCl (1.0 mL) slowly added. Once the addition is complete, it is brought to room temperature. The mixture is stirred at this temperature for 4 hours and 30 minutes, neutralized (pH = 7) with NaOH 1 N, the methanol is removed under reduced pressure, the residue is taken up with ethyl acetate (5 mL) and washed with water ( 5 mL); the phases are separated, the aqueous phase is re-extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The organic phase is washed with water (2 x 10 mL) and brine (10 mL), dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to the residue to obtain Ticagrelor (390 mg, 97%) as a white solid.

Esempio 4 Example 4

Preparazione di Ticagrelor Preparation of Ticagrelor

In questo esempio si prepara Ticagrelor a partire dal composto (3) prodotto come descritto nell'esempio 2, e seguendo lo schema sintetico B.i). In this example, Ticagrelor is prepared starting from the compound (3) produced as described in example 2, and following the synthetic scheme B.i).

Il composto (3) (170 mg, 0,28 mmol) è sciolto in una miscela acido acetico-acqua (1 :1 , 1 ,7 mL) e si scalda a riflusso per due ore, seguendo il corso della reazione in TLC (AcOEt, Rf(3) = 0,87; Rf(prodotto) = 0,25). Si raffredda la miscela a temperatura ambiente, si aggiunge acetato di etile (5 mL), si separano le fasi, si lava la fase organica con acqua (2 x 5 mL) e con una soluzione satura di bicarbonato di sodio (2 x 5 mL), quindi ancora con acqua (2 x 5 mL) e infine con salamoia (5 mL). Compound (3) (170 mg, 0.28 mmol) is dissolved in an acetic acid-water mixture (1: 1, 1.7 mL) and heated under reflux for two hours, following the course of the reaction in TLC ( AcOEt, Rf (3) = 0.87; Rf (product) = 0.25). The mixture is cooled to room temperature, ethyl acetate (5 mL) is added, the phases are separated, the organic phase is washed with water (2 x 5 mL) and with a saturated sodium bicarbonate solution (2 x 5 mL ), then again with water (2 x 5 mL) and finally with brine (5 mL).

Si anidrifica la fase organica su sodio solfato, si evapora il solvente a residuo e si riprende con metanolo (1 mL), si raffredda a 0 °C e si aggiunge NaBH4(10 mg, 0,28 mmol). Si agita per 30 minuti a 0 °C e per 16 ore a temperatura ambiente. The organic phase is dried on sodium sulphate, the solvent is evaporated to residue and taken up with methanol (1 mL), cooled to 0 ° C and NaBH4 (10 mg, 0.28 mmol) is added. The mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° C and for 16 hours at room temperature.

Quindi si aggiunge una soluzione satura di ammonio cloruro (2 mL) e acetato di etile (10 mL). Si agita per 30 minuti, si separano le fasi, si lava la fase organica con salamoia (2 mL), si anidrifica su sodio solfato e si concentra a residuo che viene purificato per cromatografia flash eluendo con diclorometano/metanolo 95:5 ottenendo Ticagrelor (80 mg, 55%) come solido bianco. Then a saturated solution of ammonium chloride (2 mL) and ethyl acetate (10 mL) is added. The mixture is stirred for 30 minutes, the phases are separated, the organic phase is washed with brine (2 mL), anhydrified on sodium sulphate and concentrated to the residue which is purified by flash chromatography eluting with dichloromethane / methanol 95: 5 obtaining Ticagrelor ( 80 mg, 55%) as a white solid.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Reazione di alchilazione selettiva all’ossigeno di un amminoalcol di formula generale (I) con un composto di formula generale (IV) a dare un composto 0-alchilato di formula generale (II), secondo lo schema: CLAIMS 1. Reaction of selective alkylation to oxygen of an amino alcohol of general formula (I) with a compound of general formula (IV) to give an 0-alkylated compound of general formula (II), according to the scheme:

in cui: - R<1>e R<2>sono scelti, indipendentemente l’uno dall’altro, tra H e alchile C1-C6; in alternativa R<1>e R<2>insieme possono formare un anello spiro-fuso da 5 a 6 termini, opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6; - R<3>è scelto tra H e OR<5>; - R<4>è scelto tra H, alchile C1-C6, un gruppo protettivo degli alcoli rimovibile per trattamento in condizioni acide, oppure forma insieme a R<5>un radicale alchilene C2-C3 opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6; - R<5>è alchile C1-C6 o forma insieme a R<4>un radicale alchilene C2-C3, opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6; - X è un gruppo uscente; con la condizione che quando R<3>è H, R<4>è H o un gruppo protettivo degli alcoli; e che quando R<3>è OR<5>, R<4>è un alchile C1-C6 o in alternativa forma insieme a R<5>un radicale alchilene C2-C3, opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6, detta reazione comprendente il trattamento del composto di formula (I) con idruro di sodio in quantità compresa tra 2 e 6 equivalenti rispetto al composto di formula (I) a una temperatura compresa tra -20 e 25 °C in un solvente scelto tra dimetilformammide, /V-metilpirrolidone o dimetilacetammide, e la successiva aggiunta del composto di formula (IV) in quantità compresa tra 1 e 5 equivalenti rispetto alla quantità di composto di formula (I) a una temperatura compresa tra -20 e 25 °C. in which: - R <1> and R <2> are chosen, independently of each other, between H and C1-C6 alkyl; alternatively R <1> and R <2> together can form a spiro-fused ring of 5 to 6 terms, optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl; - R <3> is chosen between H and OR <5>; - R <4> is selected from H, C1-C6 alkyl, a protective group of the alcohols removable by treatment in acidic conditions, or together with R <5> it forms a C2-C3 alkylene radical optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl; - R <5> is C1-C6 alkyl or forms together with R <4> a C2-C3 alkylene radical, optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl; - X is a leaving group; with the proviso that when R <3> is H, R <4> is H or a protecting group of the alcohols; and that when R <3> is OR <5>, R <4> is a C1-C6 alkyl or alternatively forms together with R <5> a C2-C3 alkylene radical, optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl, said reaction comprising the treatment of the compound of formula (I) with sodium hydride in a quantity comprised between 2 and 6 equivalent with respect to the compound of formula (I) at a temperature comprised between -20 and 25 ° C in a solvent selected from dimethylformamide, / V-methylpyrrolidone or dimethylacetamide, and the subsequent addition of the compound of formula (IV) in a quantity comprised between 1 and 5 equivalent with respect to the quantity of compound of formula (I) at a temperature comprised between -20 and 25 ° C.

2. Reazione secondo la rivendicazione 1 , in cui quando R<4>è un gruppo protettivo degli alcoli, detto gruppo è un etere o un trialchilsilile. 2. Reaction according to claim 1, wherein when R <4> is a protecting group of the alcohols, said group is an ether or a trialkylsilyl.

3. Reazione secondo la rivendicazione 2, in cui detto etere è tetraidropiran-2-ile e detto trialchilsilile è trimetilsilile. 3. A reaction according to claim 2, wherein said ether is tetrahydropyran-2-yl and said trialkylsilyl is trimethylsilyl.

4. Reazione secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detto gruppo uscente X è scelto tra un alogeno o un solfonato alchilico o arilico opzionalmente sostituito. 4. Reaction according to any one of the preceding claims, wherein said leaving group X is selected from a halogen or an optionally substituted alkyl or aryl sulfonate.

5. Reazione secondo la rivendicazione 4 in cui detto alogeno è scelto tra CI, Br e I e detto solfonato alchilico o arilico è scelto tra mesilato, benzensolfonato e tosilato. 5. Reaction according to claim 4 wherein said halogen is selected from Cl, Br and I and said alkyl or aryl sulfonate is selected from mesylate, benzenesulfonate and tosylate.

6. Reazione secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detto radicale alchilene, i due atomi di ossigeno a cui questo è legato e l’atomo di carbonio legato ai due atomi di ossigeno, formano insieme un anello 1 ,3-diossolanico o 1 ,3-diossanico. 6. Reaction according to any one of the preceding claims, wherein said alkylene radical, the two oxygen atoms to which it is bonded and the carbon atom bonded to the two oxygen atoms, together form a 1, 3-dioxolane or 1 ring , 3-dioxane.

7. Reazione secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui l'aggiunta del composto di formula (IV) viene realizzata in porzioni successive. 7. Reaction according to any one of the preceding claims, in which the addition of the compound of formula (IV) is carried out in successive portions.

8. Reazione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui il composto di partenza è un amminoalcol enantiomericamente arricchito di formula (la) e detta reazione porta alla formazione di un prodotto O-alchilato enantiomericamente arricchito di formula (Ila): 8. Reaction according to any one of claims 1 to 7, wherein the starting compound is an enantiomerically enriched amino alcohol of formula (la) and said reaction leads to the formation of an enantiomerically enriched O-alkylated product of formula (IIa):

9. Processo per la preparazione di un antagonista allosterico dei recettori dell’ADP, (III), comprendente le operazioni: A) trasformare l’amminoalcol (I) nel prodotto O-alchilato (II) secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7: 9. Process for the preparation of an allosteric antagonist of ADP receptors, (III), including the operations: A) transform the amino alcohol (I) into the O-alkylated product (II) according to any one of claims 1 to 7:

in cui i sostituenti R<1>, R<2>, R<3>e R<4>hanno i significati riportati nella rivendicazione 1 ; e B) trasformare il prodotto O-alchilato (II) in un antagonista allosterico dei recettori dell’ADP, (III): wherein the substituents R <1>, R <2>, R <3> and R <4> have the meanings reported in claim 1; And B) transform the O-alkylated product (II) into an allosteric antagonist of ADP receptors, (III):

10. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui, quando R<3>è uguale ad OR<5>e R<4>è un alchile C1-C6 o in alternativa forma insieme a R<5>un radicale alchilene C2-C3, opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6, l’operazione B viene realizzata secondo uno schema sintetico B.i) comprendente i seguenti passaggi: B.i.1 ) convertire il prodotto O-alchilato (II) nell’aldeide (III”) operando in condizioni acide: 10. Process according to claim 9 wherein, when R <3> is equal to OR <5> and R <4> is a C1-C6 alkyl or alternatively forms a C2-C3 alkylene radical together with R <5>, optionally replaced by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl, operation B is carried out according to a synthetic scheme B.i) comprising the following steps: B.i.1) convert the O-alkylated product (II) into aldehyde (III ") by operating in acidic conditions:

11. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui il passaggio B.i.1 ) viene realizzato impiegando un acido scelto tra un acido minerale, un acido carbossilico e un acido solfonico. 11. Process according to claim 10, wherein step B.i.1) is carried out using an acid selected from a mineral acid, a carboxylic acid and a sulphonic acid.

12. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 10 o 11 , in cui vengono isolati gli intermedi di reazione di formula (ΙΓ) e (II”): 12. Process according to any one of claims 10 or 11, in which the reaction intermediates of formula (ΙΓ) and (II ") are isolated:

13. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 10 a 12, in cui il passaggio B.i.2) viene realizzato per trattamento con un agente riducente, opzionalmente dopo correzione del pH della miscela di reazione. 13. Process according to any one of claims 10 to 12, wherein step B.i.2) is carried out by treatment with a reducing agent, optionally after correction of the pH of the reaction mixture.

14. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui, quando R<3>è H e R<4>è H o un gruppo protettivo di un alcol, l’operazione B viene realizzata secondo lo schema sintetico B.ii) per trattamento del composto (II) con una soluzione acquosa di un acido minerale scelto tra acido cloridrico, acido solforico o acido fosforico, o una soluzione acquosa di un acido carbossilico o di un acido solfonico in presenza di un solvente miscibile con l’acqua. 14. Process according to claim 9 wherein, when R <3> is H and R <4> is H or a protective group of an alcohol, operation B is carried out according to the synthetic scheme B.ii) by treatment of the compound (II) with an aqueous solution of a mineral acid selected from hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or an aqueous solution of a carboxylic acid or a sulphonic acid in the presence of a water-miscible solvent.

15. Processo secondo la rivendicazione 14, in cui vengono isolati gli intermedi di reazione di formula (V’) e (V”): 15. Process according to claim 14, in which the reaction intermediates of formula (V ') and (V ") are isolated:

16. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 9 a 15, in cui il composto di partenza usato nell’operazione A), è un amminoalcol enantiomericamente arricchito di formula (la), e detto processo porta alla formazione di Ticagrelor: 16. Process according to any one of claims 9 to 15, in which the starting compound used in operation A), is an enantiomerically enriched amino alcohol with formula (la), and said process leads to the formation of Ticagrelor:

17. Composto di formula generale (III”): 17. Compound with general formula (III "):

18. Composto di formula generale (II): 18. Compound of general formula (II):

in cui: - R<1>e R<2>sono scelti, indipendentemente l’uno dall’altro, tra H e alchile C1-C6; in alternativa R<1>e R<2>insieme possono formare un anello spiro-fuso da 5 a 6 termini, opzionalmente sostituito da 1, 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6; - R<3>è scelto tra H e OR<5>; - R<4>è scelto tra H, alchile C1-C6, un gruppo protettivo degli alcoli rimovibile per trattamento in condizioni acide, oppure forma insieme a R<5>un radicale alchilene C2-C3 opzionalmente sostituito da 1 , 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6; - R<5>è alchile C1-C6 o forma insieme a R<4>un radicale alchilene C2-C3, opzionalmente sostituito da 1, 2 o 3 sostituenti indipendentemente scelti tra alchile C1-C6.in which: - R <1> and R <2> are chosen, independently of each other, between H and C1-C6 alkyl; alternatively R <1> and R <2> together can form a spiro-fused ring of 5 to 6 terms, optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl; - R <3> is chosen between H and OR <5>; - R <4> is selected from H, C1-C6 alkyl, a protective group of the alcohols removable by treatment in acidic conditions, or together with R <5> it forms a C2-C3 alkylene radical optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl; - R <5> is C1-C6 alkyl or forms together with R <4> a C2-C3 alkylene radical, optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from C1-C6 alkyl.