ITMI20110847A1 - Uso di un composto solforato per il trattamento di iperomocisteinemia e patologie correlate - Google Patents

Uso di un composto solforato per il trattamento di iperomocisteinemia e patologie correlate Download PDF

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anethole trithione
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hcys
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Ranieri Rossi
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Soldato Piero Del
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“USO DI UN COMPOSTO SOLFORATO PER IL TRATTAMENTO DI IPEROMOCISTEINEMIA E PATOLOGIE CORRELATE”
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce all’uso di anetolo tritione, da solo o in combinazione con altri opportuni principi attivi, nel trattamento di iperomocisteinemia e di patologie correlate iperomocisteinemia.
Stato della tecnica
L’omocisteina (hCys) è un prodotto intermedio del metabolismo dell’ aminoacido essenziale metionina e rappresenta il punto di congiunzione tra la via di transulfurazione (TSP), che porta alla produzione di cisteina, taurina e solfato, ed il processo di rimetilazione di hCys stessa a riformare la metionina.
La concentrazione intracellulare di hCys è mantenuta bassa attraverso il suo catabolismo e l’esporto nel plasma. L’omocisteina contenuta nel plasma è principalmente metabolizzata per via renale, ma solo una piccola porzione è escreta con le urine [Mudd et al., 1995; Friedman et al., 2001],
Livelli elevati di hCys nel plasma umano e nell’urina sono stati inizialmente osservati in soggetti caratterizzati da alcuni difetti congeniti rari a carico delle vie metaboliche che coinvolgono l’omocisteina (condizione nota come omocistinuria). Manifestazioni cliniche tipiche deH’omocistinuria sono ritardo mentale, ectopia lentis, osteoporosi, anormalità scheletriche e steatosi epatica. Inoltre, tali soggetti mostrano un rischio elevato di aterosclerosi prematura e malattia trombotica, che rappresentano la causa principale di morte [Mudd et al., 1995],
Più recentemente è stato dimostrato che anche aumenti moderati di hCys nel plasma (iperomocisteinemia (HhCys) moderata) sono associati con malattie vascolari coronariche, cerebrali e periferiche [Wilcken and Wilcken, 2001]; malattie neurodegenerative (glaucoma, morbo di Parkinson, malattia di Alzheimer, etc.) [Herrmann et al., 2011]; malattie metaboliche (diabete, sindrome metabolica, etc.) [Turgut et al., 2010; Vayà et al., 2011], HhCys e uno sbilanciamento tiolo/disolfuro sono stati anche associati ai danni prodotti dalle radiazioni ionizzanti [Koch et al., 1997; Batra et al., 2010;]. hCys gioca anche un ruolo patogeno rilevante nel danno radicalico del DNA cellulare provocato dalle radiazioni ionizzanti ed inquinanti ambientali (Oikawa, 2005; Furukawa et al., 2005).
I livelli circolanti di hCys possono aumentare come conseguenza di varie cause, fra cui:
i) disordini genetici: romocistinuria è una condizione molto rara ed, in genere, è correlata ad una perdita di un’attività enzimatica. Una deficienza eterozigotica degli enzimi cistationina-P-sintasi e metilentetraidrofolato reduttasi può portare ad una HhCys moderata;
ii) fattori nutrizionali: hCys può aumentare in soggetti privi di disordini genetici per deficienza di uno o più dei tre nutrienti chiave: folato, cobalamina o vitamina B6, a causa della dieta, del malassorbimento o di altre cause ancora non definite. Alcuni di questi soggetti, che presentano all’apparenza un metabolismo normale dei tre nutrienti, potrebbero presentare delle varianti genetiche latenti o non ancora identificate;
iii) condizioni cliniche che provocano un metabolismo anormale di hCys, in particolare malattie renali. Pazienti uremici hanno livelli elevati di hCys nel plasma [Chauveau et al., 1992] ed, inoltre, è stato osservato che i livelli plasmatici di hCys sono inversamente correlati alla velocità di filtrazione glomerulare sia in soggetti sani che in pazienti diabetici.
Diversi studi osservazionali hanno riportato una correlazione significativa tra HhCys e il rischio di sviluppare nefropatia, retinopatia e malattia vascolare (incluso infarto del miocardio e ictus) in pazienti diabetici.
I meccanismi molecolari che accelerano l’insorgenza di danno vascolare neiriperomocisteinemia moderata rimangono poco noti, anche se sono state proposte alcune teorie.
Sempre maggiori evidenze indicano che un aumento medio dei livelli plasmatici di hCys può avere effetti avversi sull’endotelio. E ormai accettato che sia il danno che la disfunzione endoteliale sono indotti da HhCys, cui si associa una riduzione dell’omeostasi vascolare e della perfusione tissutale. Inoltre, HhCys aumenta l’aggregazione piastrinica, la proliferazione delle cellule muscolari lisce e agisce sulla cascata di coagulazione e sulla fibrinolisi, convertendo un endotelio normale ad un fenotipo più pro-trombotico [Perna et al., 2003],
L’ipotesi dello stress ossidativo è spesso chiamata in causa per spiegare l’azione di danno di hCys sulle cellule vascolari e sui tessuti, poiché questo composto, in certe condizioni, può avere un effetto pro-ossidante [Loscalzo, 1996], Infatti, hCys può andare incontro ad ossidazione in presenza di metalli di transizione e di ossigeno e può portare alla produzione di numerose specie ossigeno reattive (ROS). Le ROS possono danneggiare direttamente alcune funzioni endoteliali, mediante interazione con proteine, DNA o strutture lipidiche, o indirettamente dopo reazione con ossido nitrico (NO). Ad esempio, l’anione superossido (02·) reagendo con NO forma perossinitrito, provocando un doppio danno sinergico; in quanto, da un lato si forma una molecola altamente dannosa, dall’altro si sottrae NO diminuendone la disponibilità e, quindi, riducendo le normali risposte di vasodilatazione [Gryglewski et al., 1986],
La formazione di ROS mediata dall’omocisteina potrebbe essere, quindi, particolarmente pericolosa in situazioni patologiche come il diabete, in cui il livello di ROS è già alto.
Un primo approccio preso in considerazione consiste nel ridurre l’incidenza delle malattie cardiovascolari abbassando il livello di hCys con una terapia vitaminica o con strategie alternative.
Negli ultimi cinque anni sono stati intrapresi alcuni trial prospettici di grandi dimensioni allo scopo di studiare gli effetti della riduzione dei livelli circolanti di hCys con acido folico, vitamina B12 e vitamina B6 (nell’insieme indicati come terapia vitaminica) sugli eventi a livello cardiovascolare. La facilità di somministrazione di questi cofattori, non costosi e presenti in natura, ha permesso di utilizzare un approccio semplice per testare l’ipotesi della hCys.
I risultati ottenuti da studi con modelli animali e trial di piccole dimensioni, in cui sono stati valutati endpoint intermedi, come la funzione endoteliale, marker di stress ossidativo, infiammazione, hanno suggerito che il trattamento con la terapia vitaminica fornisce risultati affidabili e coerenti [Loscalzo, 2006],
Tuttavia, sono stati intrapresi anche trial clinici multipli randomizzati allo scopo di testare Tefficacia della terapia vitaminica, utilizzata allo scopo di abbassare i livelli di hCys circolante, su diversi outcome, valutando, in particolare, la prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare e cerebrovascolare.
Le conclusioni ottenute da questi diversi trial sono variegate ma, in generale, i risultati sono negativi nonostante la terapia vitaminica riduca significativamente i livelli di hCys [Maron and Loscalzo, 2009],
Per esempio, gli studi Vitamin Intervention For Stroke Prevention (VISP), Hearth Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) e Norwegian Vitamin Trial (NORVIT) hanno testato l’effetto della terapia vitaminica sul rischio ricorrente dell’infarto del miocardio, ictus e morte improvvisa associata a malattie cardiovascolari [Toole et al., 2004; Lonn et al., 2006; Bonaa et al., 2006], In questi studi i livelli basali di hCys erano 12.7± 0.85 μΜ e la terapia vitaminica ha abbassato questi livelli di circa il 21%; tuttavia questo non è stato accompagnato da una riduzione delle manifestazioni cliniche primarie.
In una meta-analisi Bazzano e colleghi [Bazzano et al., 2006] hanno esaminato l’effetto della somministrazione di acido folico e vitamine B6 e B12 per la prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Il rischio di malattia cardiovascolare è rimasto elevato, essendo in totale 0.95, 1.04 per la malattia coronarica e 0.86 per l’ictus. Inoltre, una riduzione del rischio relativo per la malattia cardiovascolare <0.75 è stata trovata solamente in uno dei dodici studi analizzati. Sono state proposte diverse possibili ragioni per spiegare Γ inconsistenza tra le conclusioni ottenute in studi epidemiologici e trial clinici, ma, in ogni caso, si può concludere che la terapia basata sulla somministrazione di acido folico e vitamine B non rappresenta la soluzione auspicata e che questi farmaci non garantiscono un beneficio preventivo in pazienti con HhCys moderata.
Recentemente sono stati pubblicati i risultati di un importante trial clinico multicentrico, in cui è stato osservato che dosi farmacologiche di vitamine B e acido folico (la classica terapia vitaminica) in pazienti diabetici provocano addirittura una maggiore diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e un aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari rispetto al gruppo trattato con placebo [House et al., 2010],
Quindi, sebbene studi osservazionali dimostrino che esiste una correlazione significativa tra iperomocisteinemia ed il rischio di sviluppare nefropatia diabetica, retinopatia e malattie vascolari, l’utilizzo della terapia vitaminica non ha dato i risultati attesi, anzi sono stati registrati effetti addirittura peggiorativi.
La terapia a base di acido folico e di vitamine B per ridurre l’iperomocisteinemia sembra sia da sconsigliare, in particolare in pazienti diabetici, anche alla luce di un altro recente studio clinico [Imasa et al., 2009], in cui è stato rilevato un aumento di mortalità e di eventi cardiovascolari acuti nei pazienti dopo questo tipo di trattamento farmacologico.
Quindi, se da una parte nel paziente diabetico la HhCys rappresenta un serio fattore di rischio, le terapie adottate fino ad oggi sembrano aumentare il rischio piuttosto che ridurlo.
A tal proposito è importate rilevare la differenza fra l’abbassamento dell’omocisteina nell’individuo sano ed in quello affetto dalle patologie sopramenzionate. In quest’ultimo caso si instaura un circolo vizioso, per cui l’omocisteina trova l’ambiente ideale per l’aggravamento del processo patologico, a differenza di quanto accade nel tessuto sano. Si può infatti osservare che l’acido folico o altre terapie che nel tessuto sano abbassano i livelli di omocisteina, in quello patologico producono effetti addirittura peggiorativi. Come concluso da Marion e Loscalzo, 2009 questi trattamenti a base di acido folico e vitamine hanno deluso le aspettative.
Varie molecole contenenti gruppi tiolici sono state testate per la loro capacità di ridurre i livelli di omocisteina circolante.
La N-acetil cisteina (NAC) è un composto tiolico, precursore della cisteina, ampiamente utilizzato come mucolitico, in particolare per il trattamento della malattia polmonare cronica ostruttiva e per altre condizioni patologiche in cui si suppone che lo stress ossidativo abbia un ruolo [Sadowska et al., 2006], NAC è un farmaco ben tollerato e senza effetti collaterali importanti a dosaggi terapeutici. E stato dimostrato che la somministrazione di NAC a soggetti sani è in grado di modificare lo stato redox del plasma alterando l’equilibrio tiolo/disolfuro. In particolare, è stata osservata una diminuzione dose-dipendente dei livelli plasmatici di hCys a distanza di trenta minuti dalla somministrazione orale di NAC, con una tendenza a recuperare i valori iniziali dopo 4 ore [Hultberg et al., 1994], Al momento NAC rappresenta il principale agente studiato in vivo per la sua capacità di scambiare con hCys legata alle proteine. E stata dimostrata la sua capacità di diminuire i tioli totali come Cys e hCys mediante il rilascio della frazione legata covalentemente ad un residuo cisteinico dell’albumina. NAC sembra in grado di aumentare l’escrezione urinaria in soggetti con normale funzionalità renale [Ventura et al., 2003], ma i dati fino ad ora disponibili sono contrastanti. Ad esempio, Friedman e collaboratori [Friedman et al., 2003] hanno osservato che una terapia cronica con NAC somministrata per via orale non è in grado di ridurre significativamente i livelli di hCys in soggetti sottoposti ad emodialisi.
In un trial di lunga durata placebo-controllato pazienti sottoposti a emodialisi sono stati trattati per via orale con acido dimercaptosuccinico, un composto che contiene 2 gruppi SH liberi per molecola, ritenuto quindi un buon candidato per favorire reazioni di scambio tiolico. Tuttavia questo composto non è risultato efficace nel ridurre i livelli di hCys circolante in seguito ad una somministrazione prolungata (8 settimane) [House et al., 2004],
Un altro composto in grado di scambiare rapidamente con hCys e di aumentare la sua frazione libera disponibile per la clearance è MESNA (2-mercapto-etansulfonato sodico). Questa molecola è un analogo tiolico della taurina ed è indicato per la prevenzione della cistite emorragica durante alcuni tipi di chemioterapia. E interessante notare che un effetto collaterale delFinfusione endovenosa di MESNA è rappresentato dalla deplezione dei tioli plasmatici come Cys e hCys in soggetti sottoposti a concomitante chemioterapia [Lauterburg et al., 1994], La somministrazione orale di 10 mg/kg è risultata in grado di diminuire rapidamente i livelli plasmatici di hCys. Questo effetto è, in parte, mediato da una aumentata escrezione renale, ma, la maggior parte della deplezione di hCys sembra imputabile al suo aumentato metabolismo renale o extrarenale [Urquhart et al., 2007],
Sebbene i risultati di questi studi dimostrino chiaramente che alcuni composti tiolici possano diminuire i livelli di hCys circolante, alcuni aspetti devono essere tuttora chiariti. In particolare, deve essere ancora dimostrato che trattamenti di lungo termine siano in grado di ridurre significativamente hCys. Per esempio, anche se NAC o MESNA provocano una rapida diminuzione nell’hCys piasmatica, dopo 4 settimane i livelli di hCys non sono significativamente diversi da quelli misurati prima dei trattamenti [Urquhart et al., 2008; Cutler et al., 2009],
Questo fenomeno sembra sia dovuto a diverse ragioni tra cui un aumento dell’ esporto di hCys dalle cellule a seguito dei trattamenti.
Inoltre, dovrebbe essere preso in considerazione il fatto che questi trattamenti richiedono la somministrazione di alte dosi dei farmaci (cioè 2-4 g/die di NAC), riducendo in questo modo la compliance dei pazienti visto che i trattamenti devono essere effettuati per mesi.
I ditioltioni sono molecole polisolforate, principalmente di origine sintetica, che si trovano in tracce anche in alcune piante (es. crucifere).
L’anetolo tritione è stato ampiamente studiato ed introdotto in terapia alcune decadi fa come agente coleretico. Attualmente viene utilizzato sia come coleretico sia per la cura della xerostomia. L’anetolo tritione è stato sperimentato come agente in grado di proteggere contro l’epatotossicità e la perossidazione lipidica indotte rispettivamente da acetaminofene e tetracloruro di carbonio [Sen et al., 1996], Inoltre, è studiato come possibile antitumorale [Zhang and Munday, 2008],
Pertanto sussiste tuttora la necessità di nuovi principi attivi utili nel trattamento delLiperomocisteinemia e di patologie correlate airiperomocisteinemia.
Sommario dell’invenzione
La presente invenzione è relativa all’uso di anetolo tritione per la prevenzione e/o il trattamento di iperomocisteinemia e di patologie correlate airiperomocisteinemia.
In particolare, anetolo tritione può essere utilizzato in combinazione con uno o più opportuni principi attivi.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
E stato sorprendentemente trovato che anetolo tritione può essere utilizzato per la prevenzione e/o il trattamento di iperomocisteinemia e di patologie correlate all’ iperomocisteinemia.
L’anetolo tritione è infatti risultato attivo, ad esempio, in alcuni modelli sperimentali di iperomocisteinemia.
L’anetolo tritione (AT) [5-(4-metossifenil)-3H-l,2-ditiol-3-tione] è un ditioltione.
Le patologie correlate all’iperomocisteinemia possono essere patologie coronariche, cerebrovascolari, vascolari periferiche, neurodegenerative, come ad esempio glaucoma, malattia di Alzheimer, morbo di Parkinson, morbo di Crohn, degenerazione maculare, primarie o secondarie alla malattia diabetica e/o con fattori eziologici diversi, quali ad esempio microbi, radiazioni ionizzanti, agenti inquinanti ambientali, etc.
Secondo un aspetto dell’invenzione, anetolo tritione può essere impiegato nella prevenzione e/o nel trattamento dell’iperomocisteinemia e di patologie correlate all’ iperomocisteinemia in pazienti affetti da diabete.
In particolare, nei pazienti diabetici le patologie correlate possono essere la nefropatia diabetica, la retinopatia diabetica, il glaucoma, etc.
L’anetolo tritione può essere utilizzato per la prevenzione e/o il trattamento di iperomocisteinemia e di patologie correlate airiperomocisteinemia anche in combinazione con uno o più opportuni principi attivi.
I principi attivi che possono essere utilizzati in combinazione con l’anetolo tritione per la prevenzione e/o il trattamento di iperomocisteinemia e di patologie correlate airiperomocisteinemia sono, ad esempio, agenti anti-omocisteinemici (acido folico, complessi vitaminici, etc); agenti antinfiammatori non steroidei e steroidei (diclofenac, etodolac, naprossene, ibuprofene, flurbiprofene, meloxicam, prednisolone, betametasone, desametasone, flumetasone, salicilati, etc); agenti cardiovascolari (aspirina, clopidogrel, eparine a diverso peso molecolare, beta-bloccanti adrenergici, inibitori angiotensinici, etc); agenti anti-diabetici (insuline, ipoglicemizzanti, etc); agenti anti-neurodegenerativi (antiparkinsoniani, anti-alzheimer, antiglaucoma, etc).
La presente invenzione è inoltre relativa a composizioni farmaceutiche per la prevenzione e/o il trattamento deiriperomocisteinemia e di patologie correlate all’ iperomocisteinemia comprendenti anetolo tritione, da solo o in combinazione con uno o più opportuni principi attivi, e almeno un eccipiente o veicolo farmaceuticamente accettabile.
Tali composizioni sono somministrate ad esempio per via orale, per via parenterale iniettiva e per via topica, preferibilmente sono somministrate per via orale.
Le composizioni farmaceutiche possono essere formulate mediante metodi convenzionali.
Forme di dosaggio preferibili sono formulazioni solide per somministrazione orale, quali ad esempio polveri, granuli, compresse, pillole e capsule.
Ulteriori forme di dosaggio possono essere formulazioni liquide per somministrazione orale, tra le quali, ad esempio, emulsioni, sciroppi, elisir, sospensioni e soluzioni.
L’anetolo tritione può essere somministrato con un dosaggio giornaliero da 0,01 mg a 200 mg per via orale; da 0,000001 a 0,001 mg/ml per via parenterale; da 0,0001 a 0,1% per via topica.
L’invenzione è illustrata in modo maggiormente dettagliato nei seguenti esempi sperimentali.
Esempi
E stato condotto uno studio per valutare la capacità di anetolo tritione di ridurre i livelli plasmatici di hCys.
Lo studio è stato condotto su ratti iperomocisteinemici (con iperomocisteinemia moderata, hCys piasmatica pari a 20 μΜ circa) e su ratti con livelli di hCys nella norma (hCys piasmatica pari a circa 2-3 μΜ).
Dopo somministrazione intraperitoneale di 10 mg/kg di anetolo tritione, i livelli di hCys piasmatica in ratti resi iperomocisteinemici in maniera stabile mediante aggiunta di metionina nella dieta (1,5 g/kg), venivano drasticamente ridotti dopo Ih e rimanevano pari a circa il 40% dei livelli basali per tutto il periodo di osservazione (4 giorni dalla data di somministrazione), malgrado gli animali continuassero a ricevere una dieta arricchita in metionina.
Nei ratti con livelli normali di hCys, la somministrazione orale di anetolo tritione (4 mg/kg/die) ha portato ad una diminuzione stabile di circa il 50% dei livelli di hCys.
Analogamente ratti sottoposti al test del carico di metionina (100 mg/kg somministrazione orale in singola dose), trattati intraperitonealmente con 20 mg/kg di anetolo tritione raggiungevano picchi circolanti di hCys più bassi circa del 70% rispetto ai tratti trattati solamente con il veicolo.
E stato quindi inaspettatamente trovato che anetolo tritione è in grado di ridurre in modo stabile i livelli di hCys in ratti iperomocisteinemici (con iperomocisteinemia moderata, hCys piasmatica pari a 20 μΜ circa).
Una ulteriore conferma dell’effetto di AT sul metabolismo deH’hCys è stato valutato nel modello di fegato isolato perfuso di ratto. In questo caso il trattamento con 20 mg/L di AT (nel liquido di perfusione) diminuiva di circa il 70% (rispetto al controllo trattato solo con il veicolo) il rilascio da parte del fegato di omocisteina.
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Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Anetolo tritione per l’uso nella prevenzione e/o nel trattamento di iperomocisteinemia e di patologie correlate airiperomocisteinemia.
  2. 2. Anetolo tritione secondo la rivendicazione 1, per l’uso in patologie correlate all’ iperomocisteinemia scelte dal gruppo consistente in patologie coronariche, cerebrovascolari, vascolari periferiche, neurodegenerative primarie o secondarie alla malattia diabetica e/o con fattori eziologici diversi.
  3. 3. Anetolo tritione secondo la rivendicazione 2, per l’uso in patologie correlate all’ iperomocisteinemia scelte dal gruppo consistente in glaucoma, malattia di Alzheimer, morbo di Parkinson, morbo di Crohn, degenerazione maculare, nefropatia diabetica.
  4. 4. Anetolo tritione secondo le rivendicazioni 1-3, per l’uso in combinazione con almeno un opportuno principio attivo.
  5. 5. Anetolo tritione secondo la rivendicazione 4, per l’uso in combinazione con almeno un principio attivo scelto dal gruppo consistente in agenti antiomocisteinemici; agenti antinfiammatori non steroidei e steroidei; agenti cardiovascolari; agenti anti-diabetici; agenti anti-neurodegenerativi.
  6. 6. Anetolo tritione secondo la rivendicazione 5, per l’uso in combinazione con almeno un principio attivo scelto dal gruppo consistente in acido folico, complessi vitaminici; diclofenac, etodolac, naprossene, ibuprofene, flurbiprofene, meloxicam, prednisolone, betametasone, desametasone, flumetasone, salicilati; aspirina, clopidogrel, eparine a diverso peso molecolare, beta-bloccanti adrenergici, inibitori angiotensinici; insuline, ipoglicemizzanti; antiparkinsoniani, anti-alzheimer, antiglaucoma.
  7. 7. Anetolo tritione secondo le rivendicazioni 1-6, per l’uso per via orale.
  8. 8. Anetolo tritione secondo le rivendicazioni 1-6, per l’uso per via parenterale.
  9. 9. Anetolo tritione secondo le rivendicazioni 1-6, per l’uso per via topica.
  10. 10. Uso di anetolo tritione per la preparazione di un medicamento per la prevenzione e/o il trattamento di iperomocisteinemia e di patologie correlate all’ iperomocisteinemia.
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