ITMI20090110A1 - NEW USE OF A RESVERATROL COMBINATION OR ITS ANALOGUE USE AND THE CISTEIN OR ITS DERIVATIVE - Google Patents

Description

D E S C R I Z I O N E DESCRIPTION

NUOVO USO DI UNA COMBINAZIONE DI RESVERATROLO O SUO ANALOGO E CISTEINA O SUO DERIVATO NEW USE OF A COMBINATION OF RESVERATROL OR ITS ANALOG AND CYSTEINE OR ITS DERIVATIVE

CAMPO DELL’INVENZIONE FIELD OF THE INVENTION

La presente invenzione riferisce del nuovo uso di una composizione nutraceutica comprendente come ingredienti attivi, resveratrolo o suo analogo, e la cisteina o suo derivato. Più specificamente, Finvenzione si riferisce all’uso di detto nutraceutico per il trattamento e la prevenzione di un disordine ialuronidasi-dipendente quali la senescenza cutanea e Partitrite articolare, in particolare in mammiferi comprendenti Puomo. The present invention relates to the new use of a nutraceutical composition comprising as active ingredients, resveratrol or its analogue, and cysteine or its derivative. More specifically, the invention refers to the use of said nutraceutical for the treatment and prevention of a hyaluronidase-dependent disorder such as skin senescence and joint partitritis, in particular in mammals including humans.

Il termine “nutraceutico” come ivi utilizzato denota un’utilità applicativa sia in campo nutrizionale che farmaceutico. Pertanto, le nuove composizioni nutraceutiche possono trovare uso come integratori in cibi e bevande, integratori dietetici e formulazioni farmaceutiche per applicazione enterale e parenterale in formulazioni solide come capsule e compresse, o in formulazioni liquide come sospensioni e sospensioni. E’ inoltre evidente da quanto citato poco sopra che il termine composizione nutraceutica comprende inoltre cibi e bevande contenenti gli ingredienti attivi sopra menzionati. The term "nutraceutical" as used therein denotes an applicative utility in both the nutritional and pharmaceutical fields. Therefore, the new nutraceutical compositions can find use as supplements in foods and beverages, dietary supplements and pharmaceutical formulations for enteral and parenteral application in solid formulations such as capsules and tablets, or in liquid formulations such as suspensions and suspensions. It is also evident from the aforementioned that the term nutraceutical composition also includes foods and drinks containing the active ingredients mentioned above.

STATO DELL’ARTE STATE OF THE ART

L’acido ialuronico (“LA”) si ritrova in gran parte degli organi dei vertebrati, ma è più abbondante nella matrice extracellulare dei tessuti connettivi molli, ad esempio nella pelle umana dove costituisce un’elevata frazione della matrice viscoelastica del derma Hyaluronic acid ("LA") is found in most of the vertebrate organs, but is more abundant in the extracellular matrix of soft connective tissues, for example in human skin where it constitutes a high fraction of the viscoelastic matrix of the dermis

in condizioni fisiologiche normali, l’IA è inoltre uno dei principali componenti dei fluidi sinoviali. 11 peso molecolare dell’IA neirosteoartrite o neirinfiammazione articolare declina a causa della presenza di citochine pro-infiammatorie, di radicali liberi e di enzimi litici, con un cambiamento delle proprietà vìscoelastiche dei fluidi sinoviali, con conseguente disfunzione articolare. under normal physiological conditions, AI is also one of the main components of synovial fluids. The molecular weight of AI in osteoarthritis or joint inflammation declines due to the presence of pro-inflammatory cytokines, free radicals and lytic enzymes, with a change in the viscoelastic properties of synovial fluids, resulting in joint dysfunction.

Le capacità di ritenzione delLlA è particolarmente evidente nella cute, in quanto contribuisce alla netta differenza tra una complessione (idratata) giovane e una pelle (secca) invecchiata. The retention capacity of LlA is particularly evident in the skin, as it contributes to the clear difference between a young (hydrated) complexion and an aged (dry) skin.

Il livello di 1A può diminuire a causa della ìperattività della ialuronidasi (“IAsi”). L’enzima ialuronidasi depolimerizza ΓΙΑ mediante degradazione del polimero originale in oligomeri di acido D-giucuronico e N-acetil-D-glucosamina. The level of 1A may decrease due to the overactivity of hyaluronidase (“IAsi”). The hyaluronidase enzyme depolymerizes ΓΙΑ by degrading the original polymer into oligomers of D-giucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine.

Gli inibitori di ialuronidasi possono quindi giocare un ruolo utile nel preservare funzione e struttura dell’IA nei tessuti connettivi, e quindi prevenire o trattarne i disordini collegati. Una recente rassegna sugli inibitori di ialuronidasi di Botzki, A. “Structure-based design of inibitori di ialuronidasi”, Dissertation 2004, Università di Regensburg, evidenziano la presenza di strutture differenziate (ad es, ascorbil palmitato) nell’inibizione della ialuronidasi. Hyaluronidase inhibitors can therefore play a useful role in preserving the function and structure of AI in connective tissues, and thus preventing or treating related disorders. A recent review on Botzki's hyaluronidase inhibitors, A. "Structure-based design of hyaluronidase inhibitors", Dissertation 2004, University of Regensburg, highlight the presence of differentiated structures (eg, ascorbyl palmitate) in the inhibition of hyaluronidase.

1 primi inibitori di ialuronidasi sono stali identificati tra i metalli pesanti (Fe, Cu, Zn) ed i fiavonoidi vegetali (Meyer; J Biol Chem, 1951, 188, 485-490; Houck J, C. Arch Bìochem, 1957, 71, 336-341). The first hyaluronidase inhibitors have been identified between heavy metals (Fe, Cu, Zn) and plant fiavonoids (Meyer; J Biol Chem, 1951, 188, 485-490; Houck J, C. Arch Bìochem, 1957, 71, 336-341).

Studi successivi hanno confermato Fazione inibitoria della ialuronidasi dei flavoinoidi e, più in generale, dei poli fenoli vegetali, ad es. apigenina e campferolo (Kakegawa H; Pianta Med 1988, 54, 385-389); le saponine e sapogenine da Hedera helix (Carini M; Arch Pharm, 1995, 328, 720-724); i fenoli da Areca calechu (Lee KK, Ini J Cosm Science, 2001, 23(6), 341-346); i polifenoli da sorgo (Bralley E, J Med Food, 2008, 11(2): 307-312), ecc. Subsequent studies have confirmed the inhibitory action of hyaluronidase of flavoinoids and, more generally, of plant polyphenols, eg. apigenin and campferol (Kakegawa H; Plant Med 1988, 54, 385-389); saponins and sapogenins from Hedera helix (Carini M; Arch Pharm, 1995, 328, 720-724); phenols from Areca calechu (Lee KK, Ini J Cosm Science, 2001, 23 (6), 341-346); polyphenols from sorghum (Bralley E, J Med Food, 2008, 11 (2): 307-312), etc.

Il resveratrolo (3,5,4’-(TÌidrossÌstilbene) è una fitoalexina polifenolica prodota dall’enzima stilbene sintasi. E’ nota per le proprietà anti-inflammatorie, immunomodulatorie, chemopreventive, neuro- e cardioprotettive. Resveratrol (3,5,4 '- (Thihydroxystilbene) is a polyphenolic phytoalexin produced by the stilbene synthase enzyme. It is known for its anti-inflammatory, immunomodulatory, chemopreventive, neuro- and cardioprotective properties.

Ci sono alcuni indizi che il resveratrolo possa essere un inibitore di ialuronidasi, ma ad oggi non si aveva alcuna conferma direta. Infatti, può essere tra le sostanze contribuenti a tale attività deiPestrato di semi e foglie di Vifis rotundìfolia seeds (Bralley E. e coll; J Pharm Biol, 2007, 45, 9, 667-673). La V. rotundìfolia contiene resveratrolo nella sue varie forme (cis e trans 3,5,4’-triidrossistilbene, e suoi glicosidi) insieme con un certo numero di antocìanine, proantocianidine e catechine. There are some hints that resveratrol may be a hyaluronidase inhibitor, but to date there was no direct confirmation. In fact, it may be among the substances contributing to this activity of the seed and leaf extracts of Vifis rotundìfolia seeds (Bralley E. et al; J Pharm Biol, 2007, 45, 9, 667-673). V. rotundìfolia contains resveratrol in its various forms (cis and trans 3,5,4'-trihydroxystilbene, and its glycosides) together with a certain number of anthocyanins, proanthocyanidins and catechins.

La combinazione di resveratrolo e cisteina o suo derivato appare in alcuni brevetti, ad es. U.S. Pat. No. 6,964,969 di McCleary descrive una composizione nutrizionale per normalizzare le funzioni neurologiche danneggiate o deteriorate che, tra l’altro, contiene antiossidanti scelti tra: idebenone, co~enzyma Q10, vitamina E, vitamina C, camosina, tocotrienoli, flavonoidi, vinpocetina, Se, licopene, creatine, l-arginina, taurina e Lcisteina, NADH, resveratrolo, ginkgo biloba, oligomeric proantocianidine e altri antiosidanti fenoiici. Il sopra menzionato breveto pertanto cita resveratrolo e cistina in liste di ingredienti ausiliari di un ampio ed eterogeneo gruppo di antiossidanti, utili come rinforzo ancillare e secondario della rivendicazione principale. Non si trovano specifiche combinazioni tra resveratrolo e la cisteina o suo derivato, ne si indica dosaggio e neppure fuso nelfinibire un eccesso di atività ialuronidasica. The combination of resveratrol and cysteine or its derivative appears in some patents, eg. U.S. Pat. McCleary No. 6,964,969 describes a nutritional composition to normalize damaged or impaired neurological functions which, among other things, contains antioxidants chosen from: idebenone, co ~ enzyma Q10, vitamin E, vitamin C, camosin, tocotrienols, flavonoids, vinpocetine, Se, lycopene, creatine, l-arginine, taurine and lcysteine, NADH, resveratrol, ginkgo biloba, oligomeric proanthocyanidins and other phenoic antioxidants. The aforementioned patent therefore mentions resveratrol and cystine in lists of auxiliary ingredients of a large and heterogeneous group of antioxidants, useful as ancillary and secondary reinforcement of the main claim. There are no specific combinations between resveratrol and cysteine or its derivative, neither is the dosage indicated nor fused to inhibit an excess of hyaluronidase activity.

Da notare che mentre l’atività di inibizione della ialuronidasi del resveratrolo è uno strumento potenzialmente importante per la protezione della cute e di altri tessuti connettivi (es. giunture) dalla degradazione delPIA, la scarsa biodisponibilità sistemica nell’uomo del resveratrolo (Walìe T, e coll, Drug Metab Dispos. 2004;32( 12): 1377-82) richiede un qualche meccanismo che renda effettiva tale azione nelle condizioni m vivo reali. It should be noted that while the hyaluronidase inhibition activity of resveratrol is a potentially important tool for the protection of the skin and other connective tissues (e.g. joints) from PIA degradation, the poor systemic bioavailability in humans of resveratrol (Walìe T, et al, Drug Metab Dispos. 2004; 32 (12): 1377-82) requires some mechanism that makes this action effective in real live conditions.

SOMMARIO DELL’INVENZIONE SUMMARY OF THE INVENTION

La presente invenzione è basata sul fatto che la combinazione di resveratrolo o suo analogo e cisteina o suo derivato è efficace nelEinibizione dell’attività della ialuronidasi. The present invention is based on the fact that the combination of resveratrol or its analogue and cysteine or its derivative is effective in inhibiting the activity of hyaluronidase.

Di conseguenza, la presente invenzione fornisce una composizione adeguata all’uso medicinale comprendente resveratrolo o suo analogo e la cisteina o suo derivato. Consequently, the present invention provides a composition suitable for medicinal use comprising resveratrol or its analogue and cysteine or its derivative.

La composizione può prendere forma ed esercitare l'azione di un integratore dietetico o di una vera e proprio farmaco, in funzione dal ruolo di supporto o di azione preventiva, o dall’attività strettamente terapeutica che si intende affidare alla composizione in relazione al trattamento e/o alla prevenzione dei disordini ialuronidase-dipendenti. The composition can take shape and exercise the action of a dietary supplement or a real drug, depending on the role of support or preventive action, or on the strictly therapeutic activity that is intended to be entrusted to the composition in relation to the treatment and / or the prevention of hyaluronidase-dependent disorders.

in un aspetto, la composizione dell’invenzione può essere somministrata ad un soggetto il cui disordine ialuronidasi-dìpendente è la senescenza cutanea. in one aspect, the composition of the invention can be administered to a subject whose hyaluronidase-dependent disorder is skin senescence.

In un altro aspetto, la composizione dell’invenzione può essere somministrata ad un soggetto il cui disordine ialuronidasi-dìpendente è l’artitrite articolare. In another aspect, the composition of the invention can be administered to a person whose hyaluronidase-dependent disorder is joint arthritis.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Si è sorprendentemente trovato che una composizione contenente una combinazione con le seguenti componenti caratteristiche: resveratrolo o suo analogo, e la cisteina o suo derivato, o un loro sale farmacologicamente accettabile, è estremamente efficace della prevenzione e/o nel trattamento terapeutico dei disordini causati dalla iperattività della ialuronidasi, quale risultato del potente effetto sinergico esercitato dai suoi componenti. It has surprisingly been found that a composition containing a combination with the following characteristic components: resveratrol or its analogue, and cysteine or its derivative, or a pharmacologically acceptable salt thereof, is extremely effective in the prevention and / or therapeutic treatment of disorders caused by hyperactivity of hyaluronidase, as a result of the powerful synergistic effect exerted by its components.

Pertanto, la presente invenzione rivela l’uso del resveratrolo o suo analogo, e la cisteina o suo derivato, o un loro sale farmacologicamente accettabile, per preparare un prodotto farmaceutico nel quale i due componenti sono mescolati insieme o confezionati separatamente per la prevenzione e il trattamento di forme collegate a disordini della ialuronidasi. Therefore, the present invention discloses the use of resveratrol or its analogue, and cysteine or its derivative, or a pharmacologically acceptable salt thereof, to prepare a pharmaceutical product in which the two components are mixed together or packaged separately for prevention and treatment of forms related to hyaluronidase disorders.

I due ingredienti possono essere mescolati insieme o confezionati separatamente per “l’uso coordinato” di detti ingredienti. The two ingredients can be mixed together or packaged separately for "coordinated use" of said ingredients.

il termine "resveratrolo, o suo analogo” come utilizzato in questo contesto comprende composti descritti dalla formula (ì): the term "resveratrol, or its analogue" as used herein includes compounds described by the formula (ì):

dove: where is it:

A denota un legame carbonio-carbonio singolo o doppio tipo trans; e R<1>, R<2>, R<’>\ R<4>, R<3>e R<6>indipendentemente denotano idrogeno, o gruppi idrossi, o idrossietere o idrossi estere. A denotes a trans-type single or double carbon-carbon bond; and R <1>, R <2>, R <’> \ R <4>, R <3> and R <6> independently denote hydrogen, or hydroxy groups, or hydroxy ether or hydroxy ester.

1 gruppi idrossi eterificati o esterificati possono derivare da catene alchiliche non-sostituite o sostituite, lineari o ramificate di da 1 a 26 atomi di carbonio; o da acidi carbossilici alifatici, arilalifatici o aromatici non-sostituiti o sostituiti, lineari o ramificati aventi da 1 a 26 atomi di carbonio. I gruppi idrossi eterificati possono inoltre essere un gruppo glicoside e i gruppi esterificati possono inoltre essere un gruppo glucuronìde o sulfato. The etherified or esterified hydroxy groups can derive from unsubstituted or substituted, linear or branched alkyl chains of from 1 to 26 carbon atoms; or from aliphatic, arylaliphatic or aromatic non-substituted or substituted linear or branched carboxylic acids having from 1 to 26 carbon atoms. The etherified hydroxy groups can also be a glycoside group and the esterified groups can also be a glucuronide or sulfate group.

Esempi di composti di formula 1 dove A è -CH=CH- sono il resveratrolo Examples of compounds of formula 1 where A is -CH = CH- are resveratrol

il piceatannolo e la the piceatannol and the

rapontigenina ( rapontigenin (

Esempi di composti di formula I dove A è -CH2-CH3- sono il diìdroresveratrolo (R = R = R<5>= H; R<2>= R<4>= R<6>= OH), diidropiceatannoio e la tristian Examples of compounds of formula I where A is -CH2-CH3- are dihydroresveratrol (R = R = R <5> = H; R <2> = R <4> = R <6> = OH), dihydropiceatanoum and tristian

II resveratrolo può essere preparato sinteticamente, o può essere estratto da prodotti naturali contenenti resveratrolo, come Vitis vinifera, Vitis rotundifolia, Vitis lambrusca e altre 17/ A spp. O dalle radici del genus Polygonum genus, ad es. P. cuspidatum e P. muli forum. Resveratrol can be prepared synthetically, or it can be extracted from natural products containing resveratrol, such as Vitis vinifera, Vitis rotundifolia, Vitis lambrusca and other 17 / A spp. Or from the roots of the genus Polygonum genus, eg. P. cuspidatum and P. muli forum.

11 termine "cisteina o suo derivato” come utilizzato in questo contesto comprende composti descritti dalla formula (II): The term "cysteine or its derivative" as used herein includes compounds described by formula (II):

dove: where is it:

R denota un gruppo acile C3-C22, opzionalmente sostituito; R denotes an optionally substituted C3-C22 acyl group;

R’ denota un gruppo alchile C]-C2;>;opzionalmente sostituito; R 'denotes a C] -C2 alkyl group;>; optionally substituted;

R” denota un gruppo alchile o carbossialchile C2-C22, opzionalmente sostituito. R ”denotes a C2-C22 alkyl or carboxyalkyl group, optionally substituted.

Tra le sostanze di formula (II) sono preferiti la l-cisteina in forma di cloridrato e/o di idrato. Tra i derivati amidici è preferita la N-acetil-l-cistina (NAC) (R = COCH3, R\ R” = H). Tra i tiol-derivati è preferita la S-carbossìmetil-l-cìsteina (R” = CH2COOH, R, R’ = H), Tra i derivati è preferita la l-cisteina etìl estere cloridrato (R’ = CH2CH3, R. R” = H). Among the substances of formula (II), 1-cysteine in the form of hydrochloride and / or hydrate are preferred. Among the amide derivatives, N-acetyl-1-cystine (NAC) (R = COCH3, R \ R "= H) is preferred. Among the thiol derivatives, S-carboxy methyl-1-cysteine (R "= CH2COOH, R, R '= H) is preferred. Among the derivatives, 1-cysteine ethyl ester hydrochloride (R' = CH2CH3, R. R "= H).

Per gli scopi della presente invenzione, il termine sali fisiologicamente accettabili si riferisce a sali medicalmente accettabili che non contrastano con fattività inibitoria sulla ialuronidasi. Esempi appropriati comprendono sali di addizione con acidi organici o inorganici come acido acetico, acido tartarico, acido lattico, acido maleìco, acido fumarico, acido citrico, acido metanesulfonico, acido solforico, acido fosforico, acido nitrico, o acido cloridrico. In aggiunta, uno 0 entrambi gli idrogeni carbossilic possono essere rimpiazzati da appropriati cationi, ad es. Na\ K<+>, Mg<2+>, Ca<2>", NH4<+>, o NR/ (dove R è un CMalchile). For the purposes of the present invention, the term physiologically acceptable salts refers to medically acceptable salts which do not contrast with inhibitory effectiveness on hyaluronidase. Suitable examples include organic or inorganic acid addition salts such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or hydrochloric acid. In addition, either or both carboxylic hydrogens can be replaced by appropriate cations, e.g. Na \ K <+>, Mg <2+>, Ca <2> ", NH4 <+>, or NR / (where R is a CMalkyl).

E’ inoltre inteso che cisteina e suoi derivati possono essere nella forma zwitterionica, quando compatibile, ed in tutte le forme idrate così come nelle forme anidre. It is also understood that cysteine and its derivatives can be in the zwitterionic form, when compatible, and in all hydrated forms as well as in the anhydrous forms.

La composizione nutraceutica della presente invenzione contiene resveratrolo o suo analogo in quantità sufficiente a fornire ad un uomo adulto (dì peso circa 70 kg) un dosaggio da circa 0.5 mg/giomo a circa 3000 mg/giomo, preferibilmente da circa 25 mg/giomo a circa 500 mg/giomo. Pertanto, se la composizione nutraceutica è un cibo 0 bevanda la quantità di resveratrolo è opportunamente dosata nell’intervallo da circa 1 mg a circa 500 mg per porzione. Se ia composizione nutraceutica è una formulazione medicinale tale formulazione potrà contenere da circa 0.5 mg a circa 1500 mg per unità dosata solida, ad es. per capsule o compresse, o da circa 0.5 mg per dose giornaliera a circa 3000 mg per dose giornaliera di una formulazione liquida. The nutraceutical composition of the present invention contains resveratrol or its analog in sufficient quantity to provide an adult man (weighing about 70 kg) with a dosage from about 0.5 mg / day to about 3000 mg / day, preferably from about 25 mg / day to about 500 mg / day. Therefore, if the nutraceutical composition is a food or drink, the amount of resveratrol is appropriately dosed in the range from about 1 mg to about 500 mg per serving. If the nutraceutical composition is a medicinal formulation, this formulation may contain from about 0.5 mg to about 1500 mg per solid dosed unit, e.g. for capsules or tablets, or from about 0.5 mg per daily dose to about 3000 mg per daily dose of a liquid formulation.

Il rapporto peso-su-peso tra resveratrolo e cisteina o derivati può variare da 100: 1 a 1:100. The weight-to-weight ratio between resveratrol and cysteine or derivatives can range from 100: 1 to 1: 100.

Preferibilmente la composizione comprenderà trans-resveratrolo e cisteina o derivati in rapporto ponderale da 1 : l a 1 : 100, preferibilmente da 1 :5 a 1 :20. Preferably the composition will comprise trans-resveratrol and cysteine or derivatives in a weight ratio from 1: 1 to 1: 100, preferably from 1: 5 to 1: 20.

La composizione può essere somministrata con una frequenza di varie volte al giorno fino a una volta ogni due giorni, preferibilmente quotidianamente. Il trattamento dovrebbe essere continuativo. In generale per la somministrazione ad adulti, un dosaggio giornaliero appropriato è nell’intervallo da circa 5 mg a circa 500 mg, sebbene il limite superiore possa essere oltrepassato se/quando necessario. 11 dosaggio giornaliero può essere somministrato in una singola dose o in dosi suddivise. The composition can be administered with a frequency of several times a day up to once every two days, preferably daily. Treatment should be continuous. In general, for administration to adults, an appropriate daily dosage is in the range from about 5 mg to about 500 mg, although the upper limit can be exceeded if / when necessary. The daily dosage can be administered in a single dose or in divided doses.

La presente composizione può essere somministrata in qualsiasi forma convenzionale, preferibilmente per via orale, per esempio come compressa, compressa rivestita, pastiglia, losanga, sospensione acquosa o oleosa, soluzione liquida, polvere o granuli disperdigli, emulsioni, capsule molli o dure, o sciroppi o elisir. Le composizioni concepite per l’uso orale posso essere preparate secondo ogni metodo noto nella fabbricazione di composizioni medicinali e tali composizioni possono contenere uno o più agenti scelti nel gruppo comprendente edulcoranti, aromatizzanti, coloranti e conservanti in modo da ottenere preparazioni medicinalmente eleganti e palatabili. The present composition can be administered in any conventional form, preferably orally, for example as a tablet, coated tablet, lozenge, lozenge, aqueous or oily suspension, liquid solution, powder or dispersion granules, emulsions, soft or hard capsules, or syrups. or elixir. The compositions designed for oral use can be prepared according to any known method in the manufacture of medicinal compositions and these compositions may contain one or more agents selected from the group comprising sweeteners, flavorings, dyes and preservatives in order to obtain medicinally elegant and palatable preparations.

Le compresse contengono i principi attivi in miscela con eccipienti atossici e medicinalmente accettabili appropriati per la fabbricazione di compresse. Questi eccipienti sono ad esempio diluenti inerti, tipo calcio carbonato, sodio carbonato, lattosio, destrosio, saccarosio, cellulosa, amido di mais, fecola di patate, calcio o sodio fosfato; agenti di granulazione e disintegranti, ad esempio, amido di mai sena, acido alginico, alginati o amido glicolato sodico; agenti leganti, ad esempio amido, gelatina o acacia; agenti lubricanti, ad esempio silice, magnesio o calcio stearato, acido stearico o talco; miscele effervescenti; coloranti, edulcoranti, bagnanti come la lecitina, polisorbati o lauril solfato. Le compresse possono essere non ricoperte o ricoperte con tecniche note per ritardare la disintegrazione e l’assorbimento nel tratto gastrointestinale in modo da fornire un’azione prolungata in un lungo periodo. Per esempio, possono essere impiegati materiali a ritardo quali gliceril monostearato o gliceril distearato. Tali preparazioni possono essere fabbricate con metodi noti, per esempio mediante miscelazione, granulazione, compressazione, ricopertura a zucchero o processi di filmazione. The tablets contain the active ingredients in admixture with non-toxic and medicinally acceptable excipients appropriate for the manufacture of tablets. These excipients are for example inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch, potato starch, calcium or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example, corn starch, alginic acid, alginates or sodium starch glycolate; binding agents, for example starch, gelatin or acacia; lubricating agents, for example silica, magnesium or calcium stearate, stearic acid or talc; effervescent mixtures; dyes, sweeteners, wetting agents such as lecithin, polysorbates or lauryl sulfate. The tablets can be uncoated or coated with known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract in order to provide a prolonged action over a long period. For example, delayed materials such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be employed. Such preparations can be manufactured by known methods, for example by mixing, granulating, compressing, sugar coating or filming processes.

Formulazioni per uso orale possono essere presentate come capsule di gelatine dura dove l’ingrediente attivo è mescolato con un diluente solido, ad es. calcio carbonato, calcio fosfato o caolino, o come capsule di gelatina molle dove il principio attivo è presente tal quale, o mescolato con acqua o con mezzo oleoso, ad es. olio di arachidi, di oliva o paraffina liquida. Le sospensioni acquose contengono i materiali attivi in miscela con eccipienti appropriati per la fabbricazione di sospensioni acquose. Tali eccipienti sono agenti sospendenti, ad es. sodio carbossimetilcellulosa, metilcellulosa, idrossipropilmetil-celiulosa, sodio alginato, polivinylpirrolidone, gomma tragacanta e gomma acacia; disperdenti o agenti bagnanti possono essere i fosfatidi naturali, ad es. lecitina, o i prodotti di condensazione di un alchilene ossido con un acido grasso, ad es. poliossietilene stearato, o i prodotti di condensazione di un etilene ossido con un alcol abiatico, ad es, eptadecaetileneossice^mol, o ì prodotti di condensazione di etilene ossido con un estere parziale derivato da acidi grassi e exitolo come il poliossietilene sorbito! monooleato. Formulations for oral use can be presented as hard gelatine capsules where the active ingredient is mixed with a solid diluent, eg. calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules where the active ingredient is present as it is, or mixed with water or an oily medium, eg. peanut oil, olive oil or liquid paraffin. The aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients appropriate for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, e.g. sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and acacia gum; dispersants or wetting agents can be natural phosphatides, eg. lecithin, or the condensation products of an alkylene oxide with a fatty acid, e.g. polyoxyethylene stearate, or the condensation products of an ethylene oxide with an abiatic alcohol, e.g., heptadecaethylene oxide ^ mol, or the condensation products of ethylene oxide with a partial ester derived from fatty acids and exitol such as sorbed polyoxyethylene! monooleate.

Dette sospensioni acquose possono contenere uno o più conservanti, ad es. etil o n-propil pidrossibenzoato, uno o più coloranti, e/o uno o più agenti edulcoranti quali saccarosio, saccarina, glucosio, sorbitolo e mannitolo. Said aqueous suspensions can contain one or more preservatives, e.g. ethyl or n-propyl hydroxybenzoate, one or more dyes, and / or one or more sweetening agents such as sucrose, saccharin, glucose, sorbitol and mannitol.

Le sospensioni oleose possono essere formulate sospendendo gli ingredienti attivi in olio vegetale, ad es. olio di arachidi, di oliva, di sesamo, di cocco, o in un olio minerale come la paraffina liquida. Le sospensioni oleose possono contenere agenti vi scosi zzanti, ad es. cera d’api, paraffina solida, o alcool ceti fico. Oily suspensions can be formulated by suspending the active ingredients in vegetable oil, e.g. peanut, olive, sesame, coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain viscous agents, e.g. beeswax, solid paraffin, or alcohol class.

Agenti edulcoranti, quali quelli illustrate sopra e agenti aromatizzanti possono fornire una preparazione orale palatabile. Queste composizioni possono essere conservate mediante aggiunta di un antiossidante quale l’acido ascorbico. Polveri e granulati disperdibili appropriati per la preparazione di una sospensione acquosa mediante addizione di acqua forniscono gli ingredienti attivi in miscela con un agente disperdente o bagnate, un agente sospendente e uno o più conservanti. Adeguali agenti disperdenti e bagnanti o agenti sospendenti sono esemplificati da quelli citati in precedenza. Sweetening agents such as those illustrated above and flavoring agents can provide a palatable oral preparation. These compositions can be preserved by adding an antioxidant such as ascorbic acid. Suitable dispersible powders and granulates for the preparation of an aqueous suspension by addition of water provide the active ingredients in admixture with a dispersing agent or wets, a suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing and wetting agents or suspending agents are exemplified by those mentioned above.

Altri eccipienti come agenti edulcoranti, aromatici e coloranti possono essere presenti. Other excipients such as sweetening, flavoring and coloring agents may be present.

Le composizioni medicinali dell’invenzione possono essere anche in forma di emulsioni O/A. La fase oleosa può essere un olio vegetale, ad es. olio di olive o di arachidi, o un olio minerale, ad es. paraffina liquida, o miscele tra questi. The medicinal compositions of the invention can also be in the form of O / A emulsions. The oily phase can be a vegetable oil, e.g. olive or peanut oil, or a mineral oil, eg. liquid paraffin, or mixtures of these.

Adeguati agenti emulsionanti possono essere le gomme naturali, ad es. gomma acacia o gomma tragacanta, fosfolipidi naturali, ad es. lecitina di soia e esteri o esteri parziali derivati da acidi grassi e sorbitolo, ad es. sorbitan mono-oleato e prodotti di condensazione con ossido di etilene, ad es. poliossietilene sorbitan monooleato. Suitable emulsifying agents can be natural rubbers, eg. acacia gum or tragacanth gum, natural phospholipids, eg. soy lecithin and esters or partial esters derived from fatty acids and sorbitol, e.g. sorbitan mono-oleate and condensation products with ethylene oxide, e.g. polyoxyethylene sorbitan monooleate.

L’emulsione può inoltre contenere un agente edulcorante o aromatizzante. Sciroppi e elisir possono essere formulati con agenti edulcoranti, ad es. glicerina, sorbitolo o saccarosio. In particolare uno sciroppo per diabetici potrà contenere solo prodotti come ad es. sorbitolo, clic non metabolizza a glucosio o solo in limitatissime quantità. The emulsion may also contain a sweetening or flavoring agent. Syrups and elixirs can be formulated with sweetening agents, eg. glycerin, sorbitol or sucrose. In particular, a syrup for diabetics may contain only products such as eg. sorbitol, click does not metabolize to glucose or only in very limited quantities.

La sospensione può essere formulate secondo tecniche note utilizzando appropriati agenti bagnanti o disperdenti come già citato in precedenza. The suspension can be formulated according to known techniques using appropriate wetting or dispersing agents as already mentioned above.

In un ambito realizzativo preferito, la composizione secondo la presente invenzione comprende anche un fitosterolo e/o fitoestrogeno purificati da fonti naturali con tecniche note. In a preferred embodiment, the composition according to the present invention also comprises a phytosterol and / or phytoestrogen purified from natural sources with known techniques.

In alternativa sono inoltre utili alla presente composizione versioni sintetiche o semisintetiche o derivati di fìtosteroli e fitoestrogeni. dato che i metodi dì sintesi o derivatizzazione sono conosciuti. Alternatively, synthetic or semi-synthetic versions or derivatives of phytosterols and phytoestrogens are also useful for the present composition. since the methods of synthesis or derivatization are known.

Utili fìtosteroli comprendono campesterolo, sitosterolo, fucosterolo, stigmasteroìo, stigmastanolo, o stigmastadienone. Un composto fitosterolico preferito è il β -si tosterò lo, ma anche α-o y-sitosterolo sono utili. Altri fìtosteroli preferiti comprendono i loro derivati o coniugati, ad es. P-sitosterol-3-0-P-D-g!ucopiranoside. Nella presente composizione può anche essere impiegata una miscela di fìtosteroli. Useful phytosterols include campesterol, sitosterol, fucosterol, stigmasterol, stigmastanol, or stigmastadienone. A preferred phytosterol compound is the β-I will roast it, but α-or y-sitosterol are also useful. Other preferred phytosterols include their derivatives or conjugates, e.g. P-sitosterol-3-0-P-D-g! Ucopyranoside. A mixture of phytosterols can also be used in the present composition.

Utili fitoestrogeni comprendono lignani, isoflavoni, flavoni, o cumestani e loro derivati o coniugati. I fitoestrogeni comprendono sìa le forme lìbere (non -coniugate) che le coniugate, per esempio, coniugati solfati o sol fonati, o coniugati glucosidi, glucuronici, or sulfoglucuronici. Può inoltre essere utilizzata una miscela di fitoestrogeni. Useful phytoestrogens include lignans, isoflavones, flavones, or cumestanes and their derivatives or conjugates. Phytoestrogens include both free (non-conjugated) and conjugated forms, for example, sulfate or sulphonate conjugates, or glucoside, glucuronic, or sulfoglucuronic conjugates. A blend of phytoestrogens can also be used.

Appropriati lignani comprendono sesamina, justiciresinolo, lariciresinolo, isolariciresinolo. seco isolariciresinolo, O-demetilsecoisolariciresinolo, dìdemetilsecoìsolarìciresinolo, demetossisecoisolariciresinolo, matairesinolo, siringaresinolo, episiringaresinolo, diasìringaresinolo, massoniresinolo, lirioresinolo, entrodiolo, entero lattone, gomisin A, gomisin C, gomisin D, acido nordiidroguaiaretico, acido l’-O-metil nordiidroguaiaretico, arctigenina, o d’-O-demetilarctigem<'>na e loro derivati o coniugati. Tipici lignani coniugati comprendono siringaresinol-3-D-glucoside, massoniresinolo 4<,>-0-D-glucopiranoside, secoisolariciresinolo diglicoside, butirrolactone lignan-disaccaride. Suitable lignans include sesamine, justiciresinol, lariciresinol, isolariciresinol. seco isolariciresinol, O-demethylsecoisolaricresinol, dìdemethylsecoìsolarìciresinol, demethoxysecoisolaricresinol, matairesinol, syringaresinol, episiringaresinol, diasiringsinol, freemasonresinol, lyrioresinol, nordiomysecosolarisol, gyrioresinol, entrodiomin, hydroxygyl-lactone , or d'-O-demetilarctigem <'> na and their derivatives or conjugates. Typical conjugated lignans include syringaresinol-3-D-glucoside, 4 <,> - 0-D-glucopyranoside masoniresinol, diglycoside secoisolariciresinol, butyrolactone lignan-disaccharide.

Appropriati isoflavoni comprendono genisteina, daidzeina, biocanin A, gliciteina, zearalenone, β-zearalenolo, fonnononetina, labumetina, isoprunetina, O-desmetilangolensina, ipriflavone, floretina, baicaleina, alpinumisoflavone, idrossialpinumisoflavone e loro derivati o coniugati. Un tipico derivato di fitoestrogeni è l’equolo, un metabolita della daidzeina. Altri utili derivati comprendono diidrodaidzeina, tetraidrodaidzeina, diidrogenisteina. Suitable isoflavones include genistein, daidzein, biocanin A, glycitein, zearalenone, β-zearalenol, fonnononetin, labumetin, isoprunetin, O-desmethylangolensin, ipriflavone, phloretin, baicalein, alpinumisoflavone, hydroxyalpinumisoflavone and their derivatives. A typical derivative of phytoestrogens is equol, a metabolite of daidzein. Other useful derivatives include dihydrodaidzein, tetrahydrodaidzein, dihydrogenysteine.

Appropriati flavoni comprendono apigenina, galangina, fisetina, morina, crisina, tectocrisina, miricetìna, luteolina, 2,5-diìdrossi-6,7-dimetossiflavonone e derivati o coniugati. Sono inoltre preferiti xantumolo, isoxantumolo. desmetossixantumolo, naringenina, 6- e 8-prenilnaringenine, 6 -gerani Inari ngenina, otenuti dal luppolo e dalla birra. Utili flavoni coniugati comprendono i flavon glucosidi, ad es. 7-metossi-flavone-5-0-glucoside. Suitable flavones include apigenin, galangin, fisetin, morine, chrysin, tectocrysin, myricethin, luteolin, 2,5-dihydroxy-6,7-dimethoxyflavonone and derivatives or conjugates. Also preferred are xanthumol, isoxanthumol. desmethoxyxanthumol, naringenin, 6- and 8-prenilnaringenine, 6-gerani Inari ngenina, obtained from hops and beer. Useful conjugated flavones include flavon glucosides, e.g. 7-methoxy-flavone-5-0-glucoside.

in un altra forma realizzativa, il fìtoestrogeno è un cumestano. Esempi comprendono cumestrolo, wedelolattone, 4<:>-metossicoumestrolo e plicadina, o loro derivati o coniugati. Esempi utili di derivati di cumestani comprendono LQB16, LQB34 (PCALC36), LQB93 e LQB96 (Kaushik-Basu N. e coll., Nucleic Acids Research, 2008, 36(5): 1482-1496, Identification e characterization of coumestans as nove! HCV NS5B polymerase inhibitors). Gli esempi a seguire illustrano ulteriormente la presente invenzione. in another embodiment, the phytoestrogen is a coumestane. Examples include cumestrol, wedelolactone, 4 <:> - methoxycoumestrol and plicadine, or their derivatives or conjugates. Useful examples of cumestane derivatives include LQB16, LQB34 (PCALC36), LQB93 and LQB96 (Kaushik-Basu N. et al., Nucleic Acids Research, 2008, 36 (5): 1482-1496, Identification and characterization of coumestans as nove! HCV NS5B polymerase inhibitors). The following examples further illustrate the present invention.

L’effetto inibitore del resveratrolo e cisteina e derivati sulla ialuronidase bovina può essere misurata con un metodo turbidimetrico (Di Ferrante N.; J. Bìol. Chem., 1956, 220, 303-306). L’attività enzimatica è quantificata mediante determinazione della turbidità causata dalla precipitazione del residuo substrato ad alto peso molecolare (PM > 6-8 kDa) con sale di ammonio quaternario. Tale sistema si utilizza anche per lo screening degli inibitori di ialuronidase (Tung JS, Mark GE, Hollis GF; Ànal. Biochem. 1994, 223, 149-152). L’enzima (800 U/ml) e IA (0.40 mg/ml) sono incubati a 37°C per 1 h. L’attività enzimatica è misurata come % dell’lA indigesto con precipitato di cetilpirìdinio cloruro con assorbenza a 415 nm (A<415>nm) dopo la reazione enzimatica. Le seguenti formule sono state utilizzate per i calcoli: (i) A<415>nm valore del IA intatto indigesto, preso come riferimento 100%. The inhibitory effect of resveratrol and cysteine and derivatives on bovine hyaluronidase can be measured with a turbidimetric method (Di Ferrante N .; J. Biol. Chem., 1956, 220, 303-306). The enzymatic activity is quantified by determining the turbidity caused by the precipitation of the high molecular weight substrate residue (MW> 6-8 kDa) with quaternary ammonium salt. This system is also used for the screening of hyaluronidase inhibitors (Tung JS, Mark GE, Hollis GF; Ànal. Biochem. 1994, 223, 149-152). The enzyme (800 U / ml) and IA (0.40 mg / ml) are incubated at 37 ° C for 1 h. Enzymatic activity is measured as% of indigestible Al with a precipitate of cetylpyridium chloride with absorbency at 415 nm (A <415> nm) after the enzymatic reaction. The following formulas were used for the calculations: (i) A <415> nm intact indigestible IA value, taken as 100% reference.

(ii) % Attività enzimatica = (100%) - {A<415>nm di IA enzima/A<415>nm di IA x 100} La miscela di incubazione contenente 20 pi di tampone citrato-fosfato (soluzione A: 0.1 M Na2FIP04, 0.1 M NaCl, soluzione B: 0.1 M acido citrico, 0.1 M NaCl; soluzione A e B vengono mescolate in proporzioni appropriate a raggiungere pH 5,0), 30 μΐ di soluzione di BSA (0.2 mg/ml in acqua), 30 pi di soluzione di IA substrato (2 mg/ml in acqua), 50 μΐ di H20, 10 μΐ di Me2SO, e 30 μΐ di soluzione di enzima (54 ng di IA da testicolo bovino in 30 μΐ di soluzione BSA). Per determinare le attività inibenti dei vari composti, invece di 10 μΐ di Me?SO, sono state utilizzati 10 μΐ con varie concentrazioni. La concentrazione finale di Me2SO era 3,8% (v/v). Dopo incubazione della miscela del test per 30 min a 37 °C, 720 μΐ odi una soluzione al 2.5% (p/v) di cetiltrimetillammonio cloruro (2.5 g in 100 mi di NaOH 1⁄2M, pH 12.5) sono state aggiunte per precipitare ii substrato residuo ad alto peso molecoare e fermare la reazione enzimatica. La miscela è incubata a 25 °C per 20 min, e la turbidità di ciascun campione determinata a 415 nm con spettro foto me tro Uvikon 930 UV. Gli sperimenti sono stati condoti (30 μΐ di soluzione of BSA usati invece di) sono stati presi come riferimento di attività enzimatica 0%. (ii)% Enzyme activity = (100%) - {A <415> nm of IA enzyme / A <415> nm of IA x 100} The incubation mixture containing 20 µl of citrate-phosphate buffer (solution A: 0.1 M Na2FIP04, 0.1 M NaCl, solution B: 0.1 M citric acid, 0.1 M NaCl; solution A and B are mixed in appropriate proportions to reach pH 5.0), 30 μΐ of BSA solution (0.2 mg / ml in water), 30 µl substrate IA solution (2 mg / mL in water), 50 μΐ of H20, 10 μΐ of Me2SO, and 30 μΐ of enzyme solution (54 ng of IA from bovine testis in 30 μΐ of BSA solution). To determine the inhibitory activities of the various compounds, instead of 10 μΐ of Me? SO, 10 μΐ with various concentrations were used. The final concentration of Me2SO was 3.8% (v / v). After incubation of the test mixture for 30 min at 37 ° C, 720 μΐ or a 2.5% (w / v) solution of cetyltrimethylammonium chloride (2.5 g in 100 ml of 1⁄2M NaOH, pH 12.5) was added to precipitate ii residual substrate with high molecular weight and stop the enzymatic reaction. The mixture is incubated at 25 ° C for 20 min, and the turbidity of each sample determined at 415 nm with photometric spectrum Uvikon 930 UV. The experiments were conducted (30 μΐ of solution of BSA used instead of) were taken as a reference of 0% enzymatic activity.

Le sostanze delle prova inibiscono Latti vità della ialuronidasi in modo dose-dipendente, come illustrato nella Tabella 1. Test substances inhibit hyaluronidase lactivity in a dose-dependent manner, as shown in Table 1.

Claims (19)

RIVENDICAZIONI 1. Una composizione per la prevenzione ed il trattamento di un disordine ialuronidasidipendente contenente, in combinazione, una quantità effettiva di resveratrolo o suo analogo e la cisteina o suo derivato. CLAIMS 1. A composition for the prevention and treatment of a hyaluronid-dependent disorder containing, in combination, an effective quantity of resveratrol or its analogue and cysteine or its derivative. 2. La composizione secondo la rivendicazione 1 , dove detto disordine ialuronidasidipendente è la senescenza cutanea. 2. The composition according to claim 1, wherein said hyaluronid-dependent disorder is skin senescence. 3. La composizione secondo la rivendicazione 1 , dove detto disordine ialuronidasidipendente è Lartrite articolare. 3. The composition according to claim 1, wherein said hyaluronid-dependent disorder is joint arthritis. 4. La composizione secondo le rivendicazioni 1 -3. dove la cisteina è in forma di 1-cisteina HC1 3⁄40. 4. The composition according to claims 1 -3. where cysteine is in the form of 1-cysteine HC1 3⁄40. 5. La composizione secondo le rivendicazioni 1-3, dove detto derivato della cisteina è la N-acetiM-cisteina (NAC) 5. The composition according to claims 1-3, wherein said cysteine derivative is N-acetiM-cysteine (NAC) 6. La composizione secondo ciascuno delle rivendicazioni 1-5, formulato in una preparazione per somministrazione orale. The composition according to each of claims 1-5, formulated in a preparation for oral administration. 7. La composizione secondo la rivendicazione 6 inoltre comprendente uno o più fìtoestrogeni. 7. The composition according to claim 6 further comprising one or more phytoestrogens. 8. La composizione secondo la rivendicazione 6 dove il fitoestrogeno è un lignano. 8. The composition according to claim 6 wherein the phytoestrogen is a lignano. 9. La composizione secondo la rivendicazione 6 dove il fitoestrogeno è un isoflavone. 9. The composition according to claim 6 wherein the phytoestrogen is an isoflavone. 10. La composizione secondo la rivendicazione 6 dove il fitoestrogeno è un flacone o un cumestano. 10. The composition according to claim 6 wherein the phytoestrogen is a vial or a coumestane. 1 1. La composizione secondo la rivendicazione 6 inoltre comprendente uno o più fitosteroli. 1 1. The composition according to claim 6 further comprising one or more phytosterols. 12. La composizione secondo la rivendicazione 1 1 dove il fitosterolo è scelto nel gruppo comprendente β-sitosterolo, campesterolo, γ-sitosterolo, fucosterolo, stigmasterolo, stigmastanolo, or stigmastadienone. The composition according to claim 1 where the phytosterol is selected from the group comprising β-sitosterol, campesterol, γ-sitosterol, fucosterol, stigmasterol, stigmastanol, or stigmastadienone. 13. Uso di una combinazione in quantità efficace di resveratrolo o suo analogo e la cisteina 0 suo derivato per la fabbricazione di una composizione nutraceutiva per prevenire o trattare un disordine ialuronidasi-dipendente. 13. Use of a combination in effective quantity of resveratrol or its analog and cysteine or its derivative for the manufacture of a nutraceutical composition to prevent or treat a hyaluronidase-dependent disorder. 14. L’uso secondo la rivendicazione 13, dove la cisteina è in forma di 1-cisteina HC1 H20. 14. The use according to claim 13, where the cysteine is in the form of 1-cysteine HCl H20. 15. L’uso secondo la rivendicazione 13, dove detto derivato della cisteina è la N-acetil-1-cisteina (NAC). 15. The use according to claim 13, where said cysteine derivative is N-acetyl-1-cysteine (NAC). 16. L’uso secondo ciascuno delle rivendicazioni 13-15, dove detta composizione comprende 1 seguenti principi attivi nelle seguenti proprozioni: resveratrolo mg 25, 1-cisteina HC1 H20 mg 100, isoflavoni da soia mg 60, lìgnani mg 60. 16. The use according to each of claims 13-15, where said composition comprises the following active ingredients in the following proportions: resveratrol 25 mg, 1-cysteine HC1 H20 100 mg, soy isoflavones 60 mg, lgnanes 60 mg. 17. L’uso secondo ciascuno delle rivendicazioni 13-15, dove detta composizione comprende i seguenti principi attivi nelle seguenti proprozioni: resveratrolo mg 25. N-acetil-1-cisteìna (NAC) mg 100, isoflavoni da soia mg 60, lignani mg 60. The use according to each of claims 13-15, wherein said composition comprises the following active ingredients in the following proportions: resveratrol 25 mg. N-acetyl-1-cysteine (NAC) 100 mg, soy isoflavones 60 mg, lignans mg 60. 18. L’uso secondo ciascuno delle rivendicazioni 13-17, dove detto composizione è indicata per la prevenzione e il trattamento di disordini ialuronidase-dipendente in un paziente con senescenza cutanea. 18. The use according to each of claims 13-17, where said composition is indicated for the prevention and treatment of hyaluronidase-dependent disorders in a patient with skin senescence. 19. L’uso secondo ciascuno delle rivendicazioni 13-17, dove detto composizione è indicata per la prevenzione e il trattamento di disordini ialuronidase-dipendente in un paziente con artrite articolare.19. The use according to each of claims 13-17, where said composition is indicated for the prevention and treatment of hyaluronidase-dependent disorders in a patient with joint arthritis.