ITMI20081406A1 - CRYSTAL FORM OF RASAGILINE AND PROCEDURE FOR ITS PREPARATION - Google Patents

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo: Description of the patent for industrial invention entitled:

“FORMA CRISTALLINA DI RASAGILINA E PROCEDIMENTO PER LA SUA PREPARAZIONE” "CRYSTALLINE FORM OF RASAGILINE AND PROCEDURE FOR ITS PREPARATION"

CAMPO DELL’INVENZIONE FIELD OF THE INVENTION

La presente invenzione riguarda (R)-N-propargil-1-amminoindano in forma cristallina, un procedimento per la sua preparazione ed una sua composizione farmaceutica. The present invention relates to (R) -N-propargyl-1-aminoindane in crystalline form, a process for its preparation and a pharmaceutical composition thereof.

STATO DELLA TECNICA STATE OF THE TECHNIQUE

(R)-N-Propargil-1-amminoindano, ovvero Rasagilina, avente formula (R) -N-Propargil-1-aminoindane, or Rasagiline, having formula

è un composto, commercializzato come sale mesilato, avente una potente, selettiva ed irreversibile attività IMAO (inibizione della monoammino ossidasi) ed utilizzato in clinica anche come anti-Parkinson e nel trattamento di vari disordini di tipo neurologico. is a compound, marketed as a mesylate salt, having a potent, selective and irreversible MAOI activity (monoamine oxidase inhibition) and also used in the clinic as an anti-Parkinson's and in the treatment of various neurological disorders.

US 5,532,415 ne descrive la preparazione e l’isolamento come sale cloridrato, tartrato e mesilato. US 5,532,415 describes its preparation and isolation as hydrochloride, tartrate and mesylate salt.

Fino ad ora il composto (R)-N-propargil-1-amminoindano, qui di seguito identificato per semplicità anche come Rasagilina, non era mai stato isolato in forma solida. Ad esempio la parte sperimentale di US 5,532,415 descrive il suo isolamento sciolto in vari solventi oppure come un olio, ed la sua utilizzazione come tale nella successiva preparazione dei suoi sali. Until now the compound (R) -N-propargyl-1-aminoindane, hereinafter also identified for simplicity as Rasagiline, had never been isolated in solid form. For example, the experimental part of US 5,532,415 describes its isolation dissolved in various solvents or as an oil, and its use as such in the subsequent preparation of its salts.

La presente invenzione si basa sulle proprietà fisiche di Rasagilina base libera in forma cristallina. Come noto, le proprietà fisiche di un farmaco sono di fondamentale importanza in tecnica farmaceutica nell’allestimento di forme farmaceutiche. Un aspetto importante dei farmaci in forma solida, soprattutto nel caso di sali di addizione di acidi ad ammine, è la loro solubilità, parametro cruciale che condiziona la velocità di dissoluzione in fluidi acquosi e quindi la biodisponibilità del farmaco. Come noto, forme farmaceutiche quali cerotti medicati (transdermici) oppure creme necessitano per il loro allestimento di principi attivi farmaceutici ad elevata lipofilia, che consentano la loro dissoluzione in matrici grasse o generalmente idrofobiche. The present invention is based on the physical properties of free base Rasagiline in crystalline form. As is known, the physical properties of a drug are of fundamental importance in pharmaceutical technique in the preparation of pharmaceutical forms. An important aspect of drugs in solid form, especially in the case of addition salts of acids to amines, is their solubility, a crucial parameter that conditions the speed of dissolution in aqueous fluids and therefore the bioavailability of the drug. As is known, pharmaceutical forms such as medicated (transdermal) patches or creams require highly lipophilic active pharmaceutical ingredients for their preparation, which allow their dissolution in fatty or generally hydrophobic matrices.

Fino ad oggi Rasagilina è stata utilizzata in terapia solo come sale mesilato, in forme solide per uso orale. D’altra parte i suoi sali di addizione con acidi organici o minerali sono scarsamente lipofili e quindi mal si prestano all’allestimento di forme farmaceutiche per uso transdermico. La presente invenzione, rendendo disponibile Rasagilina base in forma solida, maggiormente lipofila, fornisce ora al tecnico farmaceutico la possibilità di allestire forme farmaceutiche, ad esempio come adesivo o cerotto medicato transdermico (patch), in particolare a rilascio prolungato, che meglio si prestano per il trattamento a lungo termine di pazienti sofferenti di patologie disabilitanti, dove in particolare la somministrazione per via orale può essere difficoltosa ed occorre mantenere un costante livello ematico del farmaco. Until now Rasagiline has been used in therapy only as a mesylate salt, in solid forms for oral use. On the other hand, its addition salts with organic or mineral acids are poorly lipophilic and therefore do not lend themselves to the preparation of pharmaceutical forms for transdermal use. The present invention, by making Rasagiline base available in solid, more lipophilic form, now provides the pharmaceutical technician with the possibility of preparing pharmaceutical forms, for example as an adhesive or transdermal medicated plaster (patch), in particular with prolonged release, which are better suited for the long-term treatment of patients suffering from disabling diseases, where in particular the oral administration can be difficult and it is necessary to maintain a constant blood level of the drug.

SOMMARIO DELL’INVENZIONE SUMMARY OF THE INVENTION

È stato qui trovato che (R)-N-propargil-1-amminoindano può esistere in forma solida cristallina, in particolare in forma anidra, qui di seguito definita come Forma Α, stabile a temperatura ambiente. It has been found here that (R) -N-propargyl-1-aminoindane can exist in crystalline solid form, in particular in anhydrous form, hereinafter defined as Form Α, stable at room temperature.

L’invenzione fornisce pertanto (R)-N-propargil-1-amminoindano in tale forma solida, un metodo per la sua preparazione ed una composizione farmaceutica contenente tale prodotto. The invention therefore provides (R) -N-propargyl-1-aminoindane in this solid form, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing this product.

BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES AND ANALYTICAL METHODS

La forma cristallina di (R)-N-propargil-1-amminoindano, è stata caratterizzata tramite diffrazione da raggi X da polveri cristalline (XRPD) (X-ray powder diffraction), mediante spettrometro di risonanza magnetica nucleare 1H-NMR e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC). The crystalline form of (R) -N-propargyl-1-aminoindane was characterized by X-ray powder diffraction (X-ray powder diffraction), by 1H-NMR nuclear magnetic resonance spectrometer and by calorimetry differential scanning (DSC).

Il contenuto d’acqua nel composto è stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer. The water content in the compound was determined by titration with the Karl Fischer technique.

Lo spettro di diffrazione di raggi X (XRPD) è stato raccolto con il diffrattometro automatico θ/θ per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1.5418 Å), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2θ, con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 sec. The X-ray diffraction spectrum (XRPD) was collected with the automatic θ / θ diffractometer for powders and liquids APD-2000 from Ital-Structures in the following operating conditions: CuKα radiation (λ = 1.5418 Å), scanning with angular interval 3-40 ° in 2θ, with an angular step of 0.03 ° for a time of 1 sec.

Il tracciato DSC è stato acquisito con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsule di alluminio, intervallo 30-400°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min). The DSC trace was acquired with the Mettler-Toledo DSC 822e differential scanning calorimeter, under the following operating conditions: aluminum capsules, range 30-400 ° C with a rate of 10 ° C / min, with nitrogen as purge gas (80 ml / min).

Le dimensioni delle particelle sono state determinate con la nota tecnica di “laser light scattering” impiegando uno strumento Malvern Mastersizer MS1 nelle seguenti condizioni operative: The particle size was determined with the known technique of "laser light scattering" using a Malvern Mastersizer MS1 instrument under the following operating conditions:

• lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm; • campione di 500 mg disperso in 10 ml di esano (reagente ACS) con l’1% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 rpm. • 300RF mm lens with 2.4 mm laser beam length; • 500 mg sample dispersed in 10 ml of hexane (ACS reagent) with 1% of SPAN 85 <®>, without presonication, and with a stirring speed of 2500 rpm.

Figura 1: Spettro XRPD della Forma Α di (R)-N-propargil-1-amminoindano (Rasagilina cristallina); Figure 1: XRPD spectrum of Form Α of (R) -N-propargyl-1-aminoindane (crystalline Rasagiline);

Figura 2: Tracciato DSC della Forma Α di (R)-N-propargil-1-amminoindano (Rasagilina cristallina). Figure 2: DSC trace of Form Α of (R) -N-propargyl-1-aminoindane (Rasagiline crystalline).

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Come primo oggetto, la presente invenzione fornisce (R)-N-propargil-1-amminoindano in forma solida, in particolare in forma cristallina, sostanzialmente anidra, qui di seguito definita come Forma A. Detta forma ha un contenuto in acqua compreso circa tra 0 e 0,2%, così da poter essere definita come sostanzialmente anidra. Tale forma ha un tracciato DSC come sostanzialmente riportato da Figura 2, avente un punto di fusione compreso tra circa 39 e 42°C, ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 8,4; 12,3; 12,4; 16,0; 16.8; 20,2; 20,9; 24,9; 25,4 e 26,3 ± 0,2° in 2θ. As a first object, the present invention provides (R) -N-propargyl-1-aminoindane in solid form, in particular in crystalline form, substantially anhydrous, hereinafter defined as Form A. Said form has a water content of approximately between 0 and 0.2%, so that it can be defined as substantially anhydrous. This shape has a DSC trace as substantially reported in Figure 2, having a melting point between about 39 and 42 ° C, and an XRPD spectrum as substantially illustrated by Figure 1, where the most intense diffraction peaks are found at 8, 4; 12.3; 12.4; 16.0; 16.8; 20.2; 20.9; 24.9; 25.4 and 26.3 ± 0.2 ° in 2θ.

(R)-N-Propargil-1-amminoindano in forma solida, come sopra definita, può essere preparato ad esempio mediante un procedimento comprendente: (R) -N-Propargyl-1-aminoindane in solid form, as defined above, can be prepared for example by a process comprising:

A1) formazione di una soluzione di rasagilina base in un solvente organico; A1) formation of a solution of rasagiline base in an organic solvent;

A2) raffreddamento della soluzione ad ottenere un precipitato; e A3) recupero del solido; oppure: A2) cooling the solution to obtain a precipitate; and A3) recovery of the solid; or:

B1) formazione di una soluzione di rasagilina base in un solvente organico; B1) formation of a solution of rasagiline base in an organic solvent;

B2) aggiunta di anti-solvente alla soluzione ad ottenere un precipitato; e B2) adding anti-solvent to the solution to obtain a precipitate; And

B3) recupero del solido ottenuto; oppure: B3) recovery of the solid obtained; or:

C1) formazione di una miscela di un sale di addizione di rasagilina con acqua ed un solvente organico; C1) forming a mixture of a rasagiline addition salt with water and an organic solvent;

C2) trattamento della miscela con una base di un metallo alcalino o alcalino-terroso; C2) treatment of the mixture with an alkali or alkaline earth metal base;

C3) separazione delle fasi e concentrazione della soluzione organica fino a residuo; C3) separation of the phases and concentration of the organic solution down to residue;

C4) cristallizzazione del residuo così ottenuto da un solvente apolare aprotico; e C4) crystallization of the residue thus obtained from an aprotic apolar solvent; And

C5) recupero del solido ottenuto. C5) recovery of the solid obtained.

Rasagilina base può essere preparata ad esempio in accordo a US 5,532,415. Rasagiline base can be prepared for example according to US 5,532,415.

In accordo alla alternativa A1) un solvente organico può essere, ad esempio, un solvente apolare aprotico, quale un C5-C12alcano, lineare o ramificato, ciclico o policiclico, ad esempio esano, eptano, cicloesano o decalina, o un idrocarburo aromatico, ad esempio benzene, toluene o xilene. Preferibilmente esso è un solvente apolare aprotico, preferibilmente un C5-C12alcano, in particolare cicloesano. According to alternative A1) an organic solvent can be, for example, an apolar aprotic solvent, such as a C5-C12 alkane, linear or branched, cyclic or polycyclic, for example hexane, heptane, cyclohexane or decalin, or an aromatic hydrocarbon, for example for example benzene, toluene or xylene. Preferably it is an aprotic apolar solvent, preferably a C5-C12 alkane, in particular cyclohexane.

In accordo alla alternativa A1) la formazione di una soluzione di rasagilina base in un solvente organico può essere ottenuta, ad esempio, scaldando la dispersione di rasagilina base nel solvente ad una temperatura compresa approssimativamente tra 20-100°C, preferibilmente approssimativamente tra 40°C e 85°C. According to alternative A1) the formation of a solution of rasagiline base in an organic solvent can be obtained, for example, by heating the dispersion of rasagiline base in the solvent to a temperature between approximately 20-100 ° C, preferably approximately 40 ° C and 85 ° C.

La concentrazione di rasagilina base nel solvente organico, in particolare in un solvente apolare aprotico, come prima definito, è normalmente compresa tra 0,1M e 10M, preferibilmente tra 1M e 2M. The concentration of rasagiline base in the organic solvent, in particular in an aprotic apolar solvent, as defined above, is normally between 0.1M and 10M, preferably between 1M and 2M.

In accordo alla alternativa A2) il raffreddamento della soluzione, ad ottenere un precipitato di rasagilina solida, può essere effettuata ad temperatura compresa in genere tra -20°C e 40°C, più preferibilmente approssimativamente tra 0°C e 10°C. According to alternative A2) the cooling of the solution, to obtain a precipitate of solid rasagiline, can be carried out at a temperature generally comprised between -20 ° C and 40 ° C, more preferably between approximately 0 ° C and 10 ° C.

Il prodotto solido cristallino può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, opzionalmente seguite da essiccamento sotto vuoto. Preferibilmente il prodotto è recuperato per filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto a temperatura ambiente. The crystalline solid product can be recovered according to known techniques, for example by filtration or centrifugation, optionally followed by drying under vacuum. Preferably the product is recovered by filtration, followed by drying under vacuum at room temperature.

In accordo alla alternativa B1) un solvente organico può essere ad esempio, un solvente polare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere, ad esempio dietiletere, metil-tert-butil etere, tetraidrofurano o diossano; un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, dicloroetano, cloroformio o clorobenzene; un solvente apolare aprotico, quale un idrocarburo aromatico, ad esempio benzene, toluene o xilene; un estere, ad esempio acetato di etile o di metile; oppure un C3-C12chetone, ad esempio acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone; od una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi. Preferibilmente esso è scelto tra acetonitrile, acetato di etile e tetraidrofurano, in particolare acetato di etile. According to alternative B1) an organic solvent can be, for example, an aprotic polar solvent, typically dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide; an ether, for example diethyl ether, methyl-tert-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; a chlorinated solvent, for example, dichloromethane, dichloroethane, chloroform or chlorobenzene; an aprotic apolar solvent, such as an aromatic hydrocarbon, for example benzene, toluene or xylene; an ester, for example ethyl or methyl acetate; or a C3-C12 ketone, for example acetone, methylethyl ketone, methylisobutyl ketone; or a mixture of two or more, preferably two or three, of said solvents. Preferably it is selected from acetonitrile, ethyl acetate and tetrahydrofuran, in particular ethyl acetate.

In accordo alla alternativa B1) una soluzione di rasagilina base in un solvente organico può essere ottenuta ad esempio come sopra riportato per il metodo di alternativa A1). Analogamente, la concentrazione di rasagilina base nel solvente organico, in particolare in un solvente polare aprotico, è normalmente compresa tra 1M e 10M, preferibilmente tra 2M e 5M. According to alternative B1) a solution of rasagiline base in an organic solvent can be obtained for example as reported above for the alternative method A1). Similarly, the concentration of rasagiline base in the organic solvent, in particular in an aprotic polar solvent, is normally between 1M and 10M, preferably between 2M and 5M.

In accordo alla alternativa B2) un anti-solvente è ad esempio un solvente apolare aprotico, preferibilmente un C5-C12alcano, lineare o ramificato, ciclico o policiclico, più preferibilmente esano, eptano, cicloesano o decalina. According to alternative B2) an anti-solvent is for example an aprotic apolar solvent, preferably a C5-C12 alkane, linear or branched, cyclic or polycyclic, more preferably hexane, heptane, cyclohexane or decalin.

Il recupero del solido può essere ottenuto ad esempio come sopra riportato per il metodo di alternativa A3). The recovery of the solid can be obtained for example as reported above for the alternative method A3).

Un sale d’addizione di rasagilina può essere, ad esempio, un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile, ad esempio un sale con un acido inorganico forte o un acido organico carbossilico o solfonico, tipicamente acido cloridrico, acido tartarico o acido metansolfonico. Preferibilmente tale sale è rasagilina mesilato. A rasagiline addition salt can be, for example, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, for example a salt with a strong inorganic acid or an organic carboxylic or sulphonic acid, typically hydrochloric acid, tartaric acid or methanesulfonic acid. Preferably this salt is rasagiline mesylate.

Un sale d’addizione di rasagilina può essere ottenuto secondo metodi noti nell’arte, ad esempio come riportato in US 5,532,415. A rasagiline addition salt can be obtained according to methods known in the art, for example as reported in US 5,532,415.

In accordo alla alternativa C1) un solvente organico può essere ogni solvente organico in grado di portare in soluzione la rasagilina base che si forma nel successivo passaggio C2), ad esempio esso può essere un solvente polare o apolare, protico o aprotico, come sopra definito, preferibilmente cloruro di metilene, toluene, cloroformio, acetone, tetraidrofurano, etile acetato ed acetonitrile, più preferibilmente etile acetato. According to the alternative C1) an organic solvent can be any organic solvent capable of dissolving the rasagiline base formed in the subsequent step C2), for example it can be a polar or apolar, protic or aprotic solvent, as defined above , preferably methylene chloride, toluene, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate and acetonitrile, more preferably ethyl acetate.

Una base di un metallo alcalino o alcalino-terroso, può essere ad esempio una sua base inorganica, quale un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso, tipicamente un idrossido di sodio, potassio o bario; o un carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso, tipicamente sodio bicarbonato o potassio carbonato, preferibilmente bicarbonato di sodio. A base of an alkaline or alkaline-earth metal can be for example an inorganic base thereof, such as a hydroxide of an alkaline or alkaline earth metal, typically a hydroxide of sodium, potassium or barium; or a carbonate or bicarbonate of an alkali or alkaline earth metal, typically sodium bicarbonate or potassium carbonate, preferably sodium bicarbonate.

La concentrazione fino a residuo della soluzione organica può essere attuata in accordo a metodi noti nell’arte. The concentration up to residue of the organic solution can be carried out in accordance with methods known in the art.

La cristallizzazione del residuo così ottenuto può essere effettuata sciogliendo prima il residuo in un solvente apolare aprotico, come prima definito, preferibilmente un C5-C12alcano, più preferibilmente cicloesano e, se necessario, scaldando la miscela così formata, preferibilmente in un intervallo di temperatura compreso tra 25°C e 85°C; e quindi raffreddando la soluzione, ad ottenere un precipitato di rasagilina solida, preferibilmente ad temperatura compresa in genere tra -20°C e 40°C, più preferibilmente approssimativamente tra 0°C e 10°C. The crystallization of the residue thus obtained can be carried out by first dissolving the residue in an aprotic apolar solvent, as defined above, preferably a C5-C12 alkane, more preferably cyclohexane and, if necessary, by heating the mixture thus formed, preferably in a temperature range including between 25 ° C and 85 ° C; and then by cooling the solution, to obtain a precipitate of solid rasagiline, preferably at a temperature generally comprised between -20 ° C and 40 ° C, more preferably approximately between 0 ° C and 10 ° C.

Il successivo recupero di rasagilina in forma cristallina può essere attuato come prima descritto. The subsequent recovery of rasagiline in crystalline form can be carried out as described above.

La dimensione dei cristalli di rasagilina in forma solida cristallina, ottenuti in accordo ai metodi qui descritti, è caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm, dove D50indica il diametro delle particelle tale che il 50% (in volume) del campione di particelle ha un diametro uguale o inferiore allo specifico valore. Tale valore, se desiderato, può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura. Rasagilina in forma solida cristallina presenta una purezza uguale o maggiore del 99,5%, preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%, come da determinazione HPLC. The size of rasagiline crystals in crystalline solid form, obtained according to the methods described here, is characterized by a value of D50 between about 25 and 250 µm, where D50 indicates the diameter of the particles such that 50% (by volume) of the sample of particles has a diameter equal to or less than the specified value. This value, if desired, can be reduced by micronization or fine milling. Rasagiline in crystalline solid form has a purity equal to or greater than 99.5%, preferably equal to or greater than 99.9%, as per HPLC determination.

Data l’elevata purezza di Rasagilina base, come ottenibile col procedimento dell’invenzione, questa può essere vantaggiosamente utilizzata per la preparazione di sali di Rasagilina aventi elevata purezza, ad esempio uguale o maggiore del 99,5%, preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%, come da determinazione HPLC. Given the high purity of Rasagiline base, as obtainable with the process of the invention, this can be advantageously used for the preparation of Rasagiline salts having high purity, for example equal to or greater than 99.5%, preferably equal to or greater than 99 , 9%, as per HPLC determination.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione è una composizione farmaceutica, in particolare nella forma di cerotto medicato, preferibilmente transdermico, comprendente come principio attivo Rasagilina base in forma solida, in particolare in forma cristallina, sostanzialmente anidra, preferibilmente come Forma A, come qui definita, ed un opportuno veicolante e/o eccipiente. Tale forma farmaceutica può essere allestita in accordo a metodi noti in tecnica farmaceutica. A further object of the present invention is a pharmaceutical composition, in particular in the form of medicated plaster, preferably transdermal, comprising as the active ingredient Rasagiline base in solid form, in particular in crystalline form, substantially anhydrous, preferably as Form A, as defined herein, and a suitable carrier and / or excipient. This pharmaceutical form can be prepared according to methods known in the pharmaceutical technique.

Il seguente esempio illustra l’invenzione. The following example illustrates the invention.

Esempio. Preparazione (R)-N-propargil-amminoindano in forma cristallina Example. Preparation (R) -N-propargyl-aminoindane in crystalline form

(R)-Rasagilina mesilato (10,1 g, 38 mmoli) viene sospesa in una miscela di acqua (50 ml) ed etile acetato (200 ml) e trattata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio fino ad un intervallo di pH compreso tra circa 8 e 9. Le fasi sono separate e quella organica è lavata con acqua (2 x 50 ml) e filtrata su carta, quindi concentrata a pressione ridotta fino a peso costante. Il residuo oleoso ottenuto è trattato con cicloesano (25 ml) e la miscela ottenuta è scaldata sotto agitazione fino ad ottenere una soluzione limpida. La soluzione è quindi raffreddata lentamente e mantenuta in agitazione per 3 ore a 5°C. I cristalli ottenuti sono filtrati, lavati con cicloesano ed essiccati sotto vuoto. Si ottengono 5,1 g di rasagilina in forma solida cristallina, con una resa del 78%; p.f. 40-41°C; e purezza del 99,8% HPLC. (R) -Rasagiline mesylate (10.1 g, 38 mmol) is suspended in a mixture of water (50 ml) and ethyl acetate (200 ml) and treated with a saturated solution of sodium bicarbonate up to a pH range included between about 8 and 9. The phases are separated and the organic one is washed with water (2 x 50 ml) and filtered on paper, then concentrated under reduced pressure to constant weight. The oily residue obtained is treated with cyclohexane (25 ml) and the mixture obtained is heated under stirring until a clear solution is obtained. The solution is then slowly cooled and kept under stirring for 3 hours at 5 ° C. The crystals obtained are filtered, washed with cyclohexane and dried under vacuum. 5.1 g of rasagiline in crystalline solid form are obtained, with a yield of 78%; m.p. 40-41 ° C; and purity of 99.8% HPLC.

Il contenuto d’acqua nel composto determinato mediante titolazione secondo Karl Fischer risulta circa 0,1%. Lo stesso prodotto presenta un tracciato DSC come sostanzialmente riportato da Figura 2, ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 8,4; 12,3; 12,4; 16,0; 16.8; 20,2; 20,9; 24,9; 25,4 e 26,3 ± 0,2° in 2θ. The water content in the compound determined by titration according to Karl Fischer is approximately 0.1%. The same product has a DSC trace as substantially reported in Figure 2, and an XRPD spectrum as substantially illustrated by Figure 1, where the most intense diffraction peaks are found at 8.4; 12.3; 12.4; 16.0; 16.8; 20.2; 20.9; 24.9; 25.4 and 26.3 ± 0.2 ° in 2θ.

Claims (9)

RIVENDICAZIONI 1. (R)-N-Propargil-1-amminoindano in forma solida. CLAIMS 1. (R) -N-Propargyl-1-aminoindane in solid form. 2. (R)-N-Propargil-1-amminoindano, in accordo alla rivendicazione 1, in forma cristallina. 2. (R) -N-Propargyl-1-aminoindane, according to claim 1, in crystalline form. 3. (R)-N-Propargil-1-amminoindano, in accordo alle rivendicazioni 1 o 2, in forma sostanzialmente anidra. 3. (R) -N-Propargyl-1-aminoindane, according to claims 1 or 2, in substantially anhydrous form. 4. (R)-N-Propargil-1-amminoindano, in accordo alla rivendicazione 3, con un contenuto in acqua compreso circa tra 0 e 0,2%. 4. (R) -N-Propargyl-1-aminoindane, according to claim 3, with a water content comprised between about 0 and 0.2%. 5. (R)-N-Propargil-1-amminoindano, in accordo alle rivendicazioni 1, 2, 3 o 4 con un punto di fusione compreso tra circa 39 e 42°C, ed uno spettro XRPD dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 8,4; 12,3; 12,4; 16,0; 16.8; 20,2; 20,9; 24,9; 25,4 e 26,3 ± 0,2° in 2θ. 5. (R) -N-Propargyl-1-aminoindane, according to claims 1, 2, 3 or 4 with a melting point between about 39 and 42 ° C, and an XRPD spectrum where the most intense diffraction peaks they are found at 8.4; 12.3; 12.4; 16.0; 16.8; 20.2; 20.9; 24.9; 25.4 and 26.3 ± 0.2 ° in 2θ. 6. (R)-N-Propargil-1-amminoindano, in accordo alla rivendicazione 1, 2 o 3, avente un tracciato DSC come sostanzialmente riportato da Figura 2, ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1. 6. (R) -N-Propargyl-1-aminoindane, according to claim 1, 2 or 3, having a DSC trace as substantially reported in Figure 2, and an XRPD spectrum as substantially illustrated in Figure 1. 7. Procedimento per la preparazione di (R)-N-propargil-1-amminoindano, come definito in ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 6, comprendente: A1) formazione di una soluzione di rasagilina base in un solvente organico; A2) raffreddamento della soluzione ad ottenere un precipitato; e A3) recupero del solido; oppure: B1) formazione di una soluzione di rasagilina base in un solvente organico; B2) aggiunta di un anti-solvente alla soluzione ad ottenere un precipitato; e B3) recupero del solido ottenuto; oppure: C1) formazione di una miscela di un sale di addizione di rasagilina con acqua ed un solvente organico; C2) trattamento della miscela con una base di un metallo alcalino o alcalino-terroso; C3) separazione delle fasi e concentrazione della soluzione organica fino a residuo; C4) cristallizzazione del residuo così ottenuto da un solvente apolare aprotico; e C5) recupero del solido ottenuto. 7. Process for the preparation of (R) -N-propargyl-1-aminoindane, as defined in each of claims 1 to 6, comprising: A1) formation of a solution of rasagiline base in an organic solvent; A2) cooling the solution to obtain a precipitate; and A3) recovery of the solid; or: B1) formation of a solution of rasagiline base in an organic solvent; B2) adding an anti-solvent to the solution to obtain a precipitate; And B3) recovery of the solid obtained; or: C1) forming a mixture of a rasagiline addition salt with water and an organic solvent; C2) treatment of the mixture with an alkali or alkaline earth metal base; C3) separation of the phases and concentration of the organic solution up to the residue; C4) crystallization of the residue thus obtained from an aprotic apolar solvent; And C5) recovery of the solid obtained. 8. Composizione farmaceutica, comprendente come principio attivo Rasagilina base, come definita in ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 6, ed un veicolante e/o eccipiente. 8. Pharmaceutical composition, comprising as active ingredient Rasagiline base, as defined in each of claims 1 to 6, and a carrier and / or excipient. 9. Composizione farmaceutica, in accordo alla rivendicazione 8, nella forma di cerotto medicato. 10. (R)-N-Propargil-1-amminoindano, come definito in ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 6, avente una purezza uguale o maggiore del 99,5%. Milano, 29 luglio 20089. Pharmaceutical composition, according to claim 8, in the form of medicated plaster. 10. (R) -N-Propargyl-1-aminoindane, as defined in each of claims 1 to 6, having a purity equal to or greater than 99.5%. Milan, 29 July 2008