ITMI20070410A1 - Composti mucolitici enantiomericamente puri ed un procedimento per la loro preparazione - Google Patents
Composti mucolitici enantiomericamente puri ed un procedimento per la loro preparazione Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20070410A1 ITMI20070410A1 ITMI20070410A ITMI20070410A1 IT MI20070410 A1 ITMI20070410 A1 IT MI20070410A1 IT MI20070410 A ITMI20070410 A IT MI20070410A IT MI20070410 A1 ITMI20070410 A1 IT MI20070410A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- group
- preparation
- pure
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960003262 erdosteine Drugs 0.000 description 2
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N thiodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC(O)=O UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
- 2 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 7888 M Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
MV/mg “COMPOSTI MUCOLITICI ENANTIOMERICAMENTE PURI ED UN PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE”
a nome : EDMOND PHARMA s.r.l.
con sede in: Milano
* * *
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda composti mucolitici, in particolare l’erdosteina.
SFONDO DELL’INVENZIONE
L’Erdosteina (Ia)
O
H
S N
*
<S>
OCOOH
I a
descritta per la prima volta in FR 2,502,153 e in US 4,411,909 si è dimostrata, sotto forma di racemo, un mucolitico molto efficiente. Si è ora trovato che i singoli enantiomeri dell’erdosteina, dei suoi esteri e sali farmacologicamente accettabili hanno proprietà farmacologiche diverse.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda composti mucolitici di formula generale (I)
O
H
S N
*
<S>
OCOOR1
I
in cui * indica un atomo di carbonio stereogenico
- 3 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri in forma di singoli enantiomeri I-(R) ed I-(S)
O O
H H
S N<R>S NS<S>
OCOOR1<S>
OCOOR1
<I - (R)>I - (S)
in cui R1rappresenta idrogeno, un gruppo alchilico o un gruppo
CH2 n
X
dove n è 0 o 1, e X indica un idrogeno, un gruppo alchilico, un gruppo alcossilico o un gruppo nitro.
Il termine “gruppo alchilico” indica un gruppo alchilico da 1 a 3 atomi di carbonio, ovvero metile, etile, propile o isopropile. Il termine “gruppo alcossilico” indica un gruppo (C1-C3)alcossi, ovvero metossi, etossi, propossi e isopropossi.
In particolare, l’invenzione riguarda gli enantiomeri (S) dei composti di formula (I), la cui attività mucolitica è superiore a quella degli enantiomeri (R).
L’invenzione comprende anche sali farmacologicamente accettabili dell’erdosteina.
Un ulteriore aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento per la sintesi degli enantiomeri I-(R) ed I-(S) comprendente la reazione tra omocisteina-γ-tiolattone enantiomericamente pura ed un’anidride mista di formula II
<R>2<O>O
O<S>
OCOOR1
II
- 4 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri in cui R1è come definito come sopra e R2è un gruppo alchilico da 1 a 5 atomi di carbonio in presenza di una base.
L’anidride di formula II può essere ottenuta mediante reazione tra un alchilcloroformiato ed un composto di formula III
H O
<S>
OCOOR1
I I I
in cui R1è definito come sopra,
Lo schema seguente illustra in particolare la sintesi dei composti I-(S).
H O O<R>O
2<O>O
<S>Cl OR2S NH2
OCOOR1O<S>S
base OCOOR1
base
O H S N S<S>OCOOR1
I V -(S)
Più in dettaglio, l’acido tiodiglicolico o uno dei suoi derivati viene fatto reagire con un alchilcloroformiato in presenza di una base che agisce da accettore di protoni, per esempio trietilammina o un’ammina terziaria, in un solvente organico inerte. L’anidride mista così formata viene quindi fatta reagire in situ con omocisteina-γ-tiolattone enantiomericamente pura in presenza di una base, che ancora una volta agisce da accettore di protoni, nello stesso mezzo di reazione. L’enantiomero desiderato viene ottenuto e - 5 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri isolato direttamente dal mezzo di reazione. Nel caso dell’erdosteina, il prodotto viene recuperato sotto forma di sale, per esempio sotto forma di sale d’ammonio che, dopo isolamento, viene acidificato ottenendo S-erdosteina pura. Nel caso in cui invece R1sia diverso da idrogeno, è necessario un ulteriore passaggio di purificazione per ottenere un composto con una purezza farmaceuticamente accettabile.
Il processo viene effettuato in un solvente organico inerte ai reagenti utilizzati, e ad una temperatura tale per cui le specie labili non vengano degradate e la reazione proceda a completezza in un tempo ragionevole. Solvente preferito è l’acetone.
L’invenzione verrà ora illustrata in maggior dettaglio nel seguente esempio.
ESEMPIO - Sintesi di S-Erdosteina
Ad una soluzione di acido tiodiglicolico (280 g) in acetone (5 L) si aggiunge trietilammina (265 mL), dopodiché si aggiunge etilcloroformiato (182 mL), mantenendo la temperatura attorno a 10°C. La sospensione viene lasciata sotto agitazione per circa 1 ora alla stessa temperatura, quindi si aggiunge S-omocisteina-γ-tiolattone (250 g) in una porzione. Si gocciola trietilammina (226 mL) nel giro di circa un’ora, quindi la sospensione viene filtrata per eliminare i sali. Si aggiunge ammoniaca acquosa al 28% (185 mL) per precipitare il sale d’ammonio del prodotto desiderato, che viene filtrato sotto vuoto. Il solido risultante viene sciolto in acqua (1 L) e acidificato a pH 3 con l’aggiunta di acido cloridrico al 37%. L’S-erdosteina così ottenuta viene filtrata ed essiccata ottenendo 250 g di composto puro.
Claims (3)
- - 6 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I-(R) ed I-(S) O O H H S N<R>S NS<S> OCOOR<S>1OCOOR1 <I - (R)>I - (S) e loro sali farmaceuticamente accettabili in cui R1indica idrogeno, un gruppo alchilico da uno a tre atomi di carbonio o un gruppo CH2 n X in cui n è 0 o 1, e X indica idrogeno, un gruppo da uno a tre atomi di carbonio, un gruppo C1-C3-alcossi o un gruppo nitro.
- 2. Composto di formula I-(S) in cui il R1è idrogeno e i sali farmaceuticamente accettabili di tale composto.
- 3. Processo per la preparazione dei composti di formula I-(R) o I-(S) comprendente la reazione tra (R) o (S) omocisteina-γ-tiolattone con un’anidride mista di formula II <R>2<O>O O<S> OCOOR1 II in cui R1è definito come sopra e R2è un gruppo alchilico da 1 a 5 atomi di carbonio in presenza di una base. Milano, 1° marzo 2007
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20070410 ITMI20070410A1 (it) | 2007-03-01 | 2007-03-01 | Composti mucolitici enantiomericamente puri ed un procedimento per la loro preparazione |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20070410 ITMI20070410A1 (it) | 2007-03-01 | 2007-03-01 | Composti mucolitici enantiomericamente puri ed un procedimento per la loro preparazione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20070410A1 true ITMI20070410A1 (it) | 2008-09-02 |
Family
ID=40312787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI20070410 ITMI20070410A1 (it) | 2007-03-01 | 2007-03-01 | Composti mucolitici enantiomericamente puri ed un procedimento per la loro preparazione |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20070410A1 (it) |
-
2007
- 2007-03-01 IT ITMI20070410 patent/ITMI20070410A1/it unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101699095B1 (ko) | ２-아실아미노-３-디페닐프로판산의 제조 및 분할 방법 | |
| ATE544744T1 (de) | Verfahren zur herstellung von benzoesaure derivaten | |
| JP2012515142A5 (it) | ||
| IL166985A (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| ES2387802T3 (es) | Procedimiento novedoso para la fabricación de bisulfato de (+)-(S)-clopidogrel forma I | |
| ES2298049A1 (es) | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. | |
| ATE242241T1 (de) | Imidazopyridinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| WO1999002500A1 (es) | Resolucion de aminas | |
| ES2373738T3 (es) | Método de preparación de derivados puros del 4-pirrolidinofenilbencil éter como inhibidores de la maob. | |
| FR2950889A1 (fr) | Procede de synthese de l'ergothioneine et analogues | |
| ITMI20070410A1 (it) | Composti mucolitici enantiomericamente puri ed un procedimento per la loro preparazione | |
| IT1319195B1 (it) | Processo per la produzione dell'acido r(+)alfa-lipoico. | |
| US20220017527A1 (en) | Novel procedure for the formation of 2h-benzotriazole bodies and congeners | |
| US8481779B2 (en) | Method for producing N-substituted-2-amino-4-(hydroxymethylphosphinyl)-2-butenoic acid | |
| JP2010540632A (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| Hulst et al. | The rational design and application of new chiral phosphonates for the enantiomeric excess determination of unprotected amino acids. Remarkable pH dependency of the diastereomeric shift differences. | |
| JP4592680B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体の製造方法およびその製造方法で使用される中間体 | |
| WO2012081036A2 (en) | A process for preparation of 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazinedione) | |
| JP3896450B2 (ja) | Ｎ−置換あるいはｎ，ｎ−ジ置換スルフェンアミド化合物の製造方法 | |
| RU2128166C1 (ru) | Способ получения n-моноалкилпроизводных аминокислоты (варианты) и способ получения n-алкиламиноиминометансульфокислоты | |
| JP3896456B2 (ja) | スルフェンアミド化合物の製造方法 | |
| JP2007063147A (ja) | Ｎ−カルボン酸無水物の製造方法 | |
| JP2017066077A (ja) | イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 | |
| Rao et al. | L-Proline: An Efficient and Selective Catalyst for Transamidation of Thioamides with Amines | |
| WO2003068728A1 (fr) | Procede de production de $g(b)-phenylalamine optiquement active |