ITFI20060162A1

ITFI20060162A1 - Composizione farmaceutica per la somministrazione orale di acidi grassi omega polienoici ed uno o piu' principi attivi con essi incompatibili, e processo per la sua preparazione.

Info

Publication number: ITFI20060162A1
Authority: IT
Inventors: Tiziano Alighieri; Serozh Avenessian; Roberto Valducci
Original assignee: Valpharma Sa
Priority date: 2006-06-26
Filing date: 2006-06-26
Publication date: 2007-12-27
Also published as: CN101472569A

Description

Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:

"Composizione farmaceutica per la somministrazione orale di acidi grassi omega polienoici ed uno o più principi attivi con essi incompatibili, e processo per la sua preparazione"

CAMPO DELL'INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce al campo delle composizioni farmaceutiche, ed in particolare ad una nuova composizione farmaceutica per la somministrazione orale di acidi grassi omega polienoici e di uno o più principi attivi con essi incompatibili.

STATO DELLA TECNICA

Gli acidi grassi omega polienoici sono acidi grassi poiinsaturi a catena lunga, compresa tra 18 e 22 atomi di carbonio; tra questi, essenziali sono gli acidi omega-3-polienoici, nei quali il primo legame insaturo si trova tra il terzo ed il quarto atomo di carbonio, a partire dal gruppo metile terminale, e gii acidi omega-6-polienoici, nei quali il primo legame insaturo si trova tra il sesto ed il settimo atomo di carbonio.

Tra gli acidi grassi omega-3-polienoici, di cui è ricco l'olio di pesce, i più diffusi sono l'acido eicosapentaenoico, indicato generalmente con l<'>acronimo EPA, e l’acido docosaesaenoico, indicato con l'acronimo DHA. Un altro importante acido grasso omega-3-polienoico, questo di origine non marina ma vegetale, è l'acido alfa-linolenico, indicato con l’acronimo ALA.

E’ oramai ampiamente dimostrato che gli acidi grassi omega poiienoicì competono con l'acido arachidonico per il legame con gli enzimi cicloossigenasi e lipoossigenasi, generando un abbassamento dei livelli di trigliceridi nei sangue; essi possiedono inoltre un'azione antiaggregante e antitrombotica dovuta al loro effetto di riduzione della sintesi del trombossano A2; promuovono la vasodilatazione ed aumentano il tempo di sanguinamento.

Grazie a questi loro preziosi effetti biologici, gli acidi grassi omega poiienoicì sono indicati nella profilassi delle recidive dopo interventi di angioplastica e per ridurre gli attacchi dì angina, nonché nel trattamento delle ipertrigliceridemie, in associazione ad una modificazione del regime dietetico o anche laddove la risposta alle diete ed altre misure non farmacologiche da sole, si sia dimostrata inadeguata.

Nella stragrande maggioranza dei casi le fonti alimentari di acidi grassi omega poiienoicì non sono infatti sufficienti ad ottenere una risposta terapeutica efficiente, e tali acidi debbono essere assunti sotto forma di composizioni farmaceutiche.

L’assunzione di acidi grassi omega poiienoicì può permettere ai farmaci che abbassano il colesterolo, come le statine, ad esempio la simvastatina, di funzionare con maggiore efficacia, così come gli stessi acidi grassi possono potenziare gli effetti di farmaci assunti per fluidificare il sangue, come gli antiaggreganti piastrinici, ad esempio l'acido acetilsalicilico.

Fino ad oggi l’ipotesi dell'associazione fìsica nella stessa formulazione degli acidi grassi omega polienoici con uno o più altri principi attivi con essi incompatibili, come ad esempio la simvastatina oppure l'acido acetilsalicilico, è stata considerata irrealizzabile, a causa dell'incompatibilità dei componenti che porterebbe alla formazione di sostanze di degradazione.

Per quanto è a conoscenza della Richiedente, non sono stati fino ad oggi realizzati prodotti che comprendono questi principi attivi in un'unica composizione, ma piuttosto, per ottenere i benefici effetti della loro associazione, si è dovuto ricorrere alla somministrazione di diverse formulazioni, ciascuna contenente un solo principio attivo.

I vantaggi di poter disporre al contrario di un’unica composizione per la somministrazione orale contemporanea di acidi grassi omega polienoici con principi attivi con essi incompatibili, specie in termini di compliance del paziente, sono evidenti, ed è pertanto sentita l'esigenza di mettere a punto una composizione di questo tipo.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE

Ora la Richiedente ha trovato che è possibile realizzare una nuova composizione farmaceutica contenente nella stessa unità di dosaggio acidi grassi omega polienoici ed uno o più principi attivi con essi incompatibili, come ad esempio statine o antiaggreganti piastrinici, permettendone la contemporanea somministrazione.

La nuova composizione farmaceutica così formulata presenta un’elevata stabilità, e consente di somministrare per via orale in un’unica capsula i principi attivi in vari dosaggi.

Rappresenta pertanto oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica per la somministrazione orale di acidi grassi omega polienoici e dì uno o più principi attivi con essi incompatibili, comprendente una capsula contenente uno o più acidi grassi omega polienoici in miscela tra loro, ed un rivestimento filmante comprendente uno o più di detti principi attivi con essi incompatibili ed uno o più adatti agenti filmanti, eventualmente in miscela con almeno una sostanza inerte.

Costituiscono ulteriore oggetto dell’invenzione due processi per la preparazione della suddetta composizione farmaceutica.

Caratteristiche e vantaggi dell'invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

I due principi attivi presenti nella composizione farmaceutica dell’invenzione - acidi grassi da una parte ed uno o più principi attivi con essi incompatibili dall’altra - sono mantenuti isolati uno dall’altro alfinterno della stessa unità di dosaggio; in particolare, il principio attivo presente in dosaggio più elevato, ossia l'acido grasso, è incapsulato, ad esempio in una capsula di gelatina molle o dura, mentre il secondo principio attivo, eventualmente in miscela con uno o più altri principi attivi, è distribuito uniformemente attorno alla capsula, mediante uno dei due processi di preparazione descritti qui di seguito.

Secondo l'invenzione, le presenti composizioni contengono tipicamente all'interno della capsula da 100 a 1.500 mg di acidi grassi, preferibilmente circa 1.000 mg. Tali acidi grassi sono preferibilmente scelti nel gruppo consistente dì acidi grassi omega-3-polienoici, acidi grassi omega-6-polienoici, e loro miscele, più preferibilmente sono miscele di acidi grassi omega-3-polienoici.

Particolarmente preferite secondo l’invenzione sono le miscele di acidi grassi omega-3-poiienoici, contenenti EPA e DHA in quantità compresa tra 20 e 98% in peso rispetto al peso totale della miscela, e preferibilmente in quantità pari ad almeno il 60% in peso. In tali miscele il rapporto in peso tra EPA e DHA è ad esempio compreso tra 0,05 e 2,5, e preferibilmente è compreso tra 0,9 e 1 ,5.

Il secondo principio attivo - o principi attivi se più di uno - è presente nella composizione dell'Invenzione in quantità variabile a seconda del principio attivo, ad esempio in quantità compresa tra 10 e 160 mg per la simvastatina e in quantità compresa tra 10 e 300 mg per l'acido acetilsalicilico, per quanto dosaggi diversi possano essere realizzati secondo l'invenzione ottenendo comunque ottimi risultati in termini di stabilità della composizione.

Secondo l'invenzione, per principi attivi incompatibili con gli acidi grassi omega polienoici si intendono in particolare antiaggreganti piastrinici, preferibilmente l'acido acetilsalicilico, e statine, preferibilmente la simvastatina. Particolarmente preferite sono le composizioni dell’invenzione che comprendono addi grassi omega polienoici e acido acetilsalicilico, oppure acidi grassi omega polienoici e simvastatina, da sola o in miscela con un ulteriore principio attivo incompatibile con i suddetti acidi grassi.

Il secondo principio attivo - o principi attivi se più di uno - è applicato sulla capsula con uno o più agenti filmanti ed eventualmente una o più sostanze inerti, facendo uso di adatti solventi.

Tra gli agenti filmanti di possibile utilizzo secondo l'invenzione, preferiti sono gli agenti filmanti scelti tra idrossipropìlmetilcellulosa, polivinilpìrrolidone, copolimeri polivinilalcol / polietilenglicol, polimetacrilato basico come il prodotto noto con il nome commerciale di Eudragit<®>E, e loro miscele; mentre l'eventuale sostanza inerte è scelta ad esempio tra talco e lattosio monoidrato.

Per quanto riguarda la quantità di agente filmante nelle presenti composizioni, nel caso delle statine il rapporto in peso tra agente filmante e statina è preferibilmente 0,5:5, mentre nel caso dell'acido acetilsalicilico il rapporto in peso tra agente filmante e acido è preferibilmente pari a 1 :0, 5.

Per la sostanza inerte, se presente, le quantità usate secondo l'invenzione sono le stesse sopra riportate per l'agente filmante.

Le presenti composizioni farmaceutiche possono essere preparate con un processo di preparazione, che costituisce anch’esso oggetto dell’invenzione e comprende i seguenti stadi:

i) preparazione della capsula contenente uno o più acidi grassi omega polienoici in miscela tra loro;

ii) preparazione di una soluzione o sospensione comprendente almeno un agente filmante ed un adatto solvente, il secondo principio attivo o una miscela di principi attivi incompatibili con detti acidi grassi, ed eventualmente una o più sostanze inerti;

iii) applicazione sulla capsula proveniente dallo stadio I) del rivestimento filmante, mediante nebulizzazione della soluzione o della sospensione preparata allo stadio ii) con tecniche ed apparecchiature comunemente usate nel campo delle formulazioni farmaceutiche.

Alternativamente, le presenti composizioni farmaceutiche possono essere preparate con un secondo processo di preparazione, che costituisce anch'esso oggetto dell’invenzione e comprende i seguenti stadi:

i‘) preparazione della capsula contenente uno o più acidi grassi omega polienoici in miscela tra loro;

ii') preparazione di una soluzione o sospensione comprendente almeno un agente filmante ed un adatto solvente, il secondo principio attivo o una miscela di principi attivi incompatibili con detti acidi grassi, ed eventualmente una o più sostanze inerti;

iii’) eventuale miscelazione di detto secondo principio attivo o miscela di principi attivi in polvere con la sostanza inerte eventualmente presente; iv’) applicazione sulla capsula proveniente dallo stadio i’) del rivestimento filmante, mediante più fasi alternate di nebulizzazione della soluzione o della sospensione preparata allo stadio ii’) e distribuzione del secondo principio attivo o della miscela di principi attivi in polvere, eventualmente in miscela con la sostanza inerte come preparata allo stadio iii’).

In entrambi i processi di preparazione dell’invenzione, per "adatti solventi" sì intende preferibilmente un solvente scelto tra acetone, alcol isopropilico e loro miscele nel caso il secondo principio attivo sia la simvastatina; mentre, nel caso in cui il secondo principio attivo sia l’acido acetilsalicilico, per “adatti solventi” si intende preferibilmente un solvente scelto tra acqua, etanolo, e loro miscele.

Secondo l'invenzione, tali solventi possono essere eventualmente utilizzati in miscela con un tampone a pH compreso tra 4 e 8, scelto ad esempio tra il tampone acetato ed il tampone fosfato.

Secondo una forma di realizzazione preferita dell’invenzione, agli stadi ii) e ii’) dei presenti processi l'agente filmante è preliminarmente disciolto nel solvente prescelto, quindi miscelato con gli altri componenti la soluzione o la sospensione; la quantità di agente filmante utilizzato è ad esempio in quantità compresa tra 1 e 20% in peso rispetto al peso totale della capsula, e preferibilmente è in quantità pari al 2%, mentre la sostanza inerte, se presente, può essere ad esempio aggiunta in quantità compresa tra 2 e 30% in peso rispetto al peso totale della capsula, e preferibilmente è in quantità pari al 5%.

Le composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione possono comprendere, oltre ai diversi principi attivi e ai componenti del rivestimento ed i solventi sopra menzionati, anche eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili, scelti tra quelli utilizzati convenzionalmente nelle composizioni farmaceutiche, in modo da realizzare una composizione adatta alla somministrazione orale.

Le composizioni farmaceutiche preparate come descritto sopra sono composizioni a rilascio immediato dei principi attivi, ma possono essere anche sottoposte ad ulteriori trattamenti per ottenere composizioni gastroresistenti, o composizioni a rilascio modificato.

Per la realizzazione di composizioni gastroresistenti, ad esempio, la composizione preparata come descritto sopra viene sottoposta con tecniche note all’applicazione dì un ulteriore rivestimento con agenti sensibili alle variazioni di pH, quali ad esempio idrossipropilmetilcellulosa ftalato, derivati dell’acido metacrilìco noti con i nomi commerciali Eudragit<®>L, S, e FS, idrossipropilmetilcellulosa succinato, idrossipropilmetilcellulosa ftalato, cellulosa acetato ftalato, e simili, o loro miscele. Le sostanze sopra menzionate vengono plastificate con trietil citrato o simili, nelle quantità raccomandate dai produttori degli agenti filmogeni.

Per la realizzazione di composizioni a rilascio modificato, al contrario, la composizione preparata come descritto sopra viene sottoposta all'applicazione con tecniche note di un ulteriore rivestimento con agenti non sensibili alle variazioni di pH, quali ad esempio etilcellulosa, cellulosa acetato butirrato, derivati dell’acido metacrilìco noti con i nomi commerciali Eudragit<®>RS e RL, Shellac, e simili.

I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.

ESEMPIO 1

Sono state preparate 1 Kg di capsule di gelatina molle, corrispondente a circa 1.400 capsule, contenenti 500 mg per capsula di acidi grassi omega-3-polienoici con un contenuto minimo di EPA-DHA pari al 30%. Tali capsule sono poste in una bassina munita di spruzzo automatico e di controllo di temperatura del prodotto e deH’aria in entrata, e nebulizzate con una soluzione avente la seguente composizione:

Eudragit E al 10% in Acetone 250,0 g

Acetone 750,0 g

Simvastatina 16,7 g

Talco 20,0 g

La lavorazione è eseguita impostando l’apparecchiatura con i seguenti parametri operativi:

Giri della bassina: 8 rpm

Temperatura aria in entrata: 50°C

Temperatura prodotto: 25-30°C

Pressione di nebulizzazione: 1 bar

Le capsule ottenute sono state analizzate utilizzando l’apparato 2 della USP (Paddle Apparatus), ottenendo i seguenti risultati:

Prodotti di degradazione: <1%

Contenuto di Simvastatina per capsula: 10 mg

Rilascio di Simvastatina: entro 30 minuti

ESEMPIO 2

Nelle stesse condizioni operative descritte nell’Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina dura, contenenti circa 500 mg della miscela di acidi grassi dell'Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione:

Copolimero polivinilalcol (PVA)/polietilenglicol (PEG) al 10%

in tampone acetato/alcool isopropilico 50:50 1.000,0 g Simvastatina 16,7 g Alcool isopropilico 300,0 g Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell'Esempio 1 al fine di determinare la quantità di prodotti di degradazione ed il contenuto in Simvastatina, ottenendo risultati analoghi a quelli dell’Esempio 1.

ESEMPIO 3

Nelle stesse condizioni operative descritte sopra nell’Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg della miscela di acidi grassi dell'Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione:

Eudragit E al 10% in Acetone 500,0 g

Acetone 750,0 g

Simvastatina 16,7 g

Talco 40,0 g

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell'Esempio 1 al fine di determinare la quantità di prodotti di degradazione ed il contenuto in Simvastatina, ottenendo risultati analoghi a quelli dell'Esempio 1.

ESEMPIO 4

Nelle stesse condizioni operative descritte sopra nell’Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg della miscela di acidi grassi dell’Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione;

Copolimero PVA/PEG al 10%

in tampone acetato/alcool isopropilico 50:50 1.000,0 g Simvastatina 16,7 g alcool isopropilico 300,0 g Tampone acetato pH 4,0 300,0 g

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell’Esempio 1 al fine di determinare la quantità di prodotti di degradazione ed il contenuto in Simvastatina, ottenendo risultati analoghi a quelli dell'Esempio 1.

ESEMPIO 5

Nelle stesse condizioni operative descritte sopra nell’Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg della miscela di acidi grassi dell’Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione:

Eudragit E al 10% in Acetone 500,0 g

Acetone 750,0 g Simvastatina 33,4 g

Talco 40,0 g

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell’Esempio 1 , ottenendo i seguenti risultati:

Prodotti di degradazione: <1 %

Contenuto di Simvastatina per capsula: 20 mg

Rilascio di Simvastatina: entro 30 minuti ESEMPIO 6

Nelle stesse condizioni operative descritte sopra nell'Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg della miscela di acidi grassi dell’Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione:

Eudragit E al 10% in Acetone 500,0 g

Acetone 750,0 g

Simvastatina 66,8 g

Talco 40,0 g

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell’Esempio 1, ottenendo i seguenti risultati:

Prodotti di degradazione: <1%

Contenuto di Simvastatina per capsula: 40 mg

Rilascio di Simvastatina: entro 30 minuti ESEMPIO 7

Nelle stesse condizioni operative dell’Esempio 1 , su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg per capsula della miscela di acidi grassi dell’Esempio 1, sono stati nebulizzati 27,4 mg dì una soluzione di PVP al 10% in alcool isopropilico e successivamente applicati 17 g di Simvastatina, precedentemente miscelati con 100 g di lattosio monoidrato in un apposito mixer ad alta velocità per circa 1 minuto. L’operazione di bagnatura/asciugatura è stata ripetuta fino ad esaurimento della miscela di polveri.

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell'Esempio 1, e la quantità di prodotti di degradazione è risultata inferiore all’1%.

ESEMPIO 8

Nelle stesse condizioni operative dell’Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg per capsula della miscela di acidi grassi dell'Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione:

PVP 20% in alcool isopropilico 100,0 g

Alcool isopropilico 100,0 g

Eudragit E 10% in alcool isopropilico 200,0 g

Successivamente sono stati applicati 17 g di Simvastatina, precedentemente miscelati con 150 g di lattosio monoidrato in apposito mixer ad alta velocità per circa 1 minuto. L’operazione di bagnatura/asciugatura è stata ripetuta fino ad esaurimento della miscela dì polveri.

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell'Esempio 1, e la quantità di prodotti di degradazione è risultata inferiore all'1%.

ESEMPIO 9

Nelle stesse condizioni operative dell'Esempio 1, su 1 Kg di capsule di gelatina molle, contenenti circa 500 mg per capsula della miscela di acidi grassi dell'Esempio 1, è stata nebulizzata la soluzione avente la seguente composizione:

PVP 20% in alcool isopropilico 50,0 g

Alcool isopropilico 50,0 g

Eudragit E 10% in alcool isopropilico 100,0 g

Successivamente sono stati applicati 18 g di Simvastatina, precedentemente miscelati con 20 g di lattosio monoidrato in un apposito mixer ad alta velocità per circa 1 minuto. L'operazione di bagnatura/asciugatura è stata ripetuta fino ad esaurimento della miscela di polveri.

Le capsule ottenute sono state analizzate secondo il metodo riportato sopra nell’Esempio 1, e la quantità di prodotti di degradazione è risultata inferiore aH’1%.

ESEMPIO 10

Su 1 Kg di capsule di gelatina molle con peso medio di circa 700 mg, contenenti circa 500 mg per capsula della miscela di acidi grassi dell’Esempio 1, posto in una bassina munita di sistema di spruzzo automatico e dì controllo temperatura prodotto e aria in entrata, sono stati nebulizzati circa 600 g dì una sospensione di copolimero PVA/PEG al 10% in una miscela etanoloiacqua 50:50, allo scopo di isolare il nucleo iniziale prima dell’applicazione dell'acido acetilsalicilico, nelle seguenti condizioni operative:

Temperatura aria in entrata: 50-55' °C

Temperatura prodotto: 22-30°C

Pressione di nebulizzazione: 1 bar

Velocità delia pompa: 10 rpm

Diametro ugello: 1 mm

Nelle stesse condizioni operative, su queste capsule è stata nebulizzata una sospensione contenente acido acetilsalicilico, avente la seguente composizione:

Copolimero PVA/PEG al 10%

in una miscela etanolo:acqua 50:50 714,0 g

Acido acetilsalicilico 157,0 g

Etanolo 779,0 g

Sono state così ottenute capsule rivestite di colore bianco ed omogeneo e dall’aspetto perfetto, contenenti 100 mg di acido acetilsalicilico per dose nello strato superficiale e 500 mg della suddetta miscela di acidi grassi all'interno della capsula.

Tali capsule sono state di nuovo collocate in bassina al fine di renderle gastroresistenti, utilizzando 800 g di una soluzione di Eudragit L100-55 al 15% di acqua. Le capsule così ottenute sono state analizzate e sono risultate gastroresistenti, mostrando il seguente profilo di rilascio:

2 ore in HCI 0,1 N: 0%

1 ora a pH 6,8: 92%

ESEMPIO 11

Nelle stesse condizioni operative dell'Esempio 7, su 1 Kg di caspule di gelatina molle con peso medio di circa 700 mg, contenenti circa 500 mg per capsula della miscela di acidi grassi dell'Esempio 1, è stata nebulizzata una sospensione contenente acido acetilsalicilico, avente la seguente :

copolimero PVA/PEG al 10%

in una miscela etanolo:acqua 50:50 714,0 g

acido acetilsalicilico 157,0 g

etanolo 779,0 g

Sono state così ottenute capsule a rilascio immediato, di colore bianco ed omogeneo e dall’aspetto perfetto, contenenti 100 mg di acido acetilsalicilico per dose nello strato superficiale e 500 mg della suddetta miscela di acidi grassi all’interno della capsula.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per la somministrazione orale di acidi grassi omega polienoici e di uno o più principi attivi con essi incompatibili, comprendente una capsula contenente uno o più acidi grassi omega polienoici in miscela tra loro, ed un rivestimento filmante comprendente uno o più di detti principi attivi con essi incompatibili ed uno o più adatti agenti filmanti, eventualmente in miscela con almeno una sostanza inerte.
2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , in cui detta capsula è una capsula di gelatina molle o dura.
3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detti acidi grassi omega polienoici sono scelti nel gruppo consistente di acidi grassi omega-3-polienoici, acidi grassi omega-6-polienoici, e loro miscele.
4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , in cui detti acidi grassi omega polienoici sono miscele di acidi grassi omega-3-polienoici.
5. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4, in cui dette miscele di acidi grassi omega-3-polienoici contengono una quantità totale di EPA e DHA compresa tra 20 e 98% in peso rispetto al peso totale della miscela.
6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5, in cui in dette miscele la quantità totale di EPA e DHA è pari ad almeno il 60% in peso rispetto al peso totale della miscela.
7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5, in cui in dette miscele il rapporto in peso tra EPA e DHA è compreso tra 0,05 e 2,5.
8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, in cui in dette miscele il rapporto in peso tra EPA e DHA è compreso tra 0,9 e 1 ,5.
9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detti principi attivi incompatibili con gli acidi grassi omega polienoici sono scelti tra statine e antiaggreganti piastrinici.
10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9, in cui detta statina è simvastatina e detto antiaggregante è acido acetilsalicilico.
11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detta capsula contiene da 100 a 1500 mg di acidi grassi omega polienoici e detto rivestimento filmante comprende acido acetilsalicilico in quantità compresa tra 10 e 300 mg.
12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detta capsula contiene da 100 a 1500 mg di acidi grassi omega polienoici e detto rivestimento filmante comprende simvastatina in quantità compresa tra 10 e 160 mg, da sola o in miscela con un ulteriore principio attivo incompatibile con detti acidi grassi.
13. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detti agenti filmanti sono scelti tra idrossipropilmetilcellulosa, polivinilpirrolidone, copolimeri polivinilalcol / polietilenglicol, polimetacrilato basico, e loro miscele.
14. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detta sostanza inerte è scelta tra talco e lattosio monoidrato.
15. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-14, comprendente inoltre eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
16. Processo per la preparazione di una composizione farmaceutica come definita nelle rivendicazioni 1-14, comprendente i seguenti stadi: i) preparazione della capsula contenente detti acidi grassi omega polienoici; ii) preparazione di una soluzione o sospensione comprendente almeno un agente filmante ed un adatto solvente, detto principio attivo o una miscela di principi attivi incompatibili con detti acidi grassi, ed eventualmente una o più sostanze inerti; iii) applicazione sulla capsula proveniente dallo stadio i) di detto rivestimento filmante, mediante nebulizzazione della soluzione o della sospensione preparata allo stadio ii).
17. Processo per la preparazione di una composizione farmaceutica come definita nelle rivendicazioni 1-14, comprendente i seguenti stadi: i’) preparazione della capsula contenente detti acidi grassi omega polienoici; ii’) preparazione di una soluzione o sospensione comprendente almeno un agente filmante ed un adatto solvente; iii’) eventuale miscelazione di detto principio attivo o miscela di principi attivi in polvere incompatibili con detti acidi grassi, con detta sostanza inerte eventualmente presente; iv’) applicazione sulla capsula proveniente dallo stadio i’) di detto rivestimento filmante, mediante più fasi alternate di nebulizzazione della soluzione o della sospensione preparata allo stadio ii’) e distribuzione di detto principio attivo o miscela di principi attivi in polvere incompatibili con detti acidi grassi, eventualmente in miscela con detta sostanza inerte come preparata allo stadio iti').
18. Processo secondo la rivendicazione 16 o 17, in cui detti adatti solventi sono scelti tra acetone, alcol isopropilico e loro miscele, eventualmente in miscela con un tampone a pH compreso tra 4 e 8, quando detto secondo principio attivo o miscela di principi attivi è la simvastatina, mentre sono scelti tra acqua, etanolo e loro miscele, eventualmente in miscela con un tampone a pH compreso tra 4 e 8, quando detto secondo principio attivo o miscela di principi attivi è l’acido acetilsalicilico.
19. Processo secondo la rivendicazione 18, in cui detto tampone a pH compreso tra 4 e 8 è scelto tra i tamponi acetato e fosfato.
20. Processo secondo la rivendicazione 16 o 17, in cui agli stadi ii) o ii’) detto agente filmante è preliminarmente disciolto nel solvente prescelto, quindi miscelato con gli altri componenti la soluzione o la sospensione,
21. Processo secondo le rivendicazioni 16 o 17, in cui detto agente filmante è utilizzato in quantità compresa tra 1 e 20% in peso rispetto al peso totale della soluzione o sospensione, mentre detta sostanza inerte, se presente, è aggiunta in quantità compresa tra 2 e 30% in peso rispetto al peso totale della soluzione o sospensione.
22. Processo secondo la rivendicazione 21 , in cui detto agente filmante è utilizzato in quantità pari al 5% in peso e detta sostanza inerte in quantità pari al 2% in peso.