ITBO990571A1

ITBO990571A1 - Dispositivo medico invasivo , in particolare per la rigenerazione tissutale guidata .

Info

Publication number: ITBO990571A1
Application number: IT1999BO000571A
Authority: IT
Inventors: Vittorio Betti
Original assignee: Ghimas Spa
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 1999-10-25
Publication date: 2001-04-25
Also published as: WO2001030409A1; IT1311576B1; EP1223991B1; DE60036015D1; ATE369882T1; AR026235A1; EP1223991A1; ITBO990571A0; US7348020B1

Description

DESCRIZIONE

dell’Invenzione industriale dal titolo: “DISPOSITIVO MEDICO INVASIVO, IN PARTICOLARE PER LA RIGENERAZIONE TIS-SUTALE GUIDATA”

RIASSUNTO

Dispositivo medico invasivo biodegradabile, in particolare per la rigenerazione tissutale guidata, il quale dispositivo comprende un polimero biodegradabile costituito da un polimero termoplastico e/o termoindurente miscelato ad un solvente, il quale solvente è solubile in qualunque soluzione acquosa e/o idroalcolica e/o con funzioni alcoliche e/o liquidi fisiologici, sia di tipo sintetico che nativo. Detto polimero termoplastico e/o termoindurente insolubile in acqua ed il solvente per il polimero solubile in acqua sono miscelati in un rapporto tale da ottenere un organogel od un plastogel od uno xerogel od una consistenza pastosa con presenza di solidi del tipo denominato “slurry”.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA

L’invenzione ha per oggetto un dispositivo medico invasivo biodegradabile, in particolare per la rigenerazione tissutale, il quale dispositivo comprende un polimero biodegradabile costituito da un polimero termoplastico e/o termoindurente miscelato ad uno o più solventi, i quali solventi sono solubili in acqua e/o in qualunque soluzione acquosa e/o idroalcolica e/o con funzioni alcoliche e/o liquidi fisiologici, sia di tipo sintetico che nativo.

Polimeri di questo tipo sono noti ed attualmente largamente impiegati per la rigenerazione tissutale e specificatamente per la rigenerazione del tessuto osseo e legamentale in genere e, in particolare, parodontale nelle tasche parodontali.

Dal documento EP 0 484 387 è noto, ad esempio, un polimero di questo tipo, in cui la miscela di polimero termoplastico e di solvente è liquida in modo da venire applicata mediante iniezione con una siringa provvista di ago.

Una volta iniettata la miscela liquida, l’acqua o il liquido fisiologico provvede a dilavare il solvente ed il polimero, che non è solubile in acqua, forma un riempimento poroso e penetrabile dai sali e proteine solvatate seguite poi da cellule che rigenerano i tessuti.

Un notevole inconveniente del noto polimero biodegradabile consiste nel fatto che l’applicazione in soluzione liquida non è facilmente sagomabile ne confinabile in un particolare sito, in special modo quando non esistano delimitazioni stabili della zona di applicazione. Il liquido si espande in modo incontrollato e può raggiungere posizioni o siti indesiderati.

Il documento U.S.5,487,897 ha per oggetto un polimero simile che è sotto forma di sacca con una parete esterna di contenimento relativamente indurita, ancorché plasmabile e con all’interno la miscela di polimero termoplastico e solvente allo stato sostanzialmente liquido. Tale realizzazione mira a risolvere il problema del ponfinamento deH’utilizzo del polimero in forma liquida, ma se da un lato, si ottiene un contenimento del cuore liquido della sacca, d’altro lato, la procedura per ottenere una sacca anch’essa di polimero biodegradabile è complessa e di non facile attuazione da parte del personale medico. Non vi è controllo effettivo sull’esito della procedura per la preparazione della sacca ed i risultati sono pertanto assolutamente non scontati e garantiti, senza poi prendere in considerazione la necessaria abilità manuale e la perdita di tempo, nonché l’impegno necessario per osservare i tempi e le condizioni di preparazione.

Un ulteriore inconveniente dei polimeri secondo lo stato dell’arte descritto nei documenti precedentemente citati, consiste inoltre nel fatto che il liquido e la sacca contenente il liquido devono essere completamente dilavate dal liquido fisiologico per eliminare il solvente. Ovviamente l’azione di dilavamento si svolge iniziando dalla superficie esterna della massa impiantata e successivamente e progressivamente avanza verso il cuore dell’impianto. Pertanto, al fine di ottenere un dilavamento dell’intero volume di soluzione di polimero e solvente impiantati e quindi per il completo indurimento della massa di polimero, sono necessari tempi relativamente lunghi, senza contare poi che gli strati esterni che solidificano, rallentano la velocità di penetrazione dei liquidi fisiologici nelle zone interne della massa di polimero impiantata. L’invenzione ha pertanto lo scopo di realizzare un dispositivo medico invasivo, in particolare per la rigenerazione tissutale del tipo descritto all’inizio che, pur mantenendo inalterati i vantaggi dei noti dispositivi, consenta efficacemente di ovviare agli inconvenienti degli stessi.

Inoltre l’invenzione ha lo scopo di perfezionare un dispositivo descritto all’inizio in modo tale da consentire un utilizzo anche in campi d’applicazione per i quali gli attuali dispositivi risultano inadatti.

L’invenzione consegue gli scopi su esposti, con un dispositivo medico invasivo, in particolare per la rigenerazione tissutale, in cui il polimero termoplastico e/o termoindurente insolubile in acqua ed il solvente per il polimero solubile in acqua sono miscelati in un rapporto tale da ottenere un organogel od un cosiddetto plastogel od uno xerogel oppure una consistenza pastosa con presenza di solidi del tipo denominato “slurry”.

Per organogel s’intende: qualunque forma di gel organico di macromolecole;

Per plastogel s’intende: un particolare tipo di gel organico di macromolecole particolarmente tixotropico;

Per xerogel s’intende: un materiale poroso in grado di assorbire un liquido generando fenomeni di rigonfiamento definito rigonfiamento capillare;

La viscosità è compresa in un campo fra 6,6 x 10<15 >e 131 ,6 cp alla temperatura di 46°C ed è comunque tale, per cui la detta miscela può venire posizionata in situ mediante un sistema a compressione del tipo cilindro/stantuffo o pneumatico o meccanico o magnetico, ad esempio una siringa senza ago o un apparato di estrusione.

Lo stato altamente viscoso o di tipo slurry può essere ottenuto sia realizzando una specie di soluzione con una percentuale di polimero termoplastico e/o termoindurente superiore al livello di saturazione sia a caldo che a freddo e/o miscelando insieme al polimero termoplastico e/o termoindurente ed al solvente una certa quantità di acqua e/o di soluzione acquosa e/o idroalcolica e/o con funzioni alcoliche e/o di liquidi fisiologici in modo tale che la miscela sia comunque sostanzialmente omogenea sia come percentuale dei componenti che come consistenza per l’intera sezione della massa di materiale.

Allo scopo di ottenere un perfezionamento vantaggioso della miscela di polimeri termoplastici e/o termoindurenti biodegradabili, siano essi miscelati ad opportuni solventi ed eventualmente anche ad acqua l’aggiunta di materiali solidi o altamente viscosi porta ad un miglioramento delle caratteristiche meccaniche, della interfacciabilità cellulare e della rigenerazione guidata dell’osso. I materiali da aggiungere sono identificabili nelle macromolecole sintetiche omologhe, come acido polilattico o poliglicolico a vario peso molecolare, sia nelle sostanze polimeriche di sintesi che abbiano caratteristiche di biocompatibilità. La quantità di tali apporti può essere compresa fra 5 % e 95 % del totale.

Altresì vantaggiosi risultano essere i materiali di origine biologica come osso umano autologo, e/o eterologo, e/o nativo e/o fissato, e/o demineralizzato o deproteinato o chimicamente immunomascherato; e/o cartilagini, e/o dura madre, siano esse native o fissate o liofilizzate, autologhe o non, come pure derivati da mammiferi non umani. Sostanze di origine inorganica o a tale condotte per via termica e/o chimica e/o enzimatica, quali corallo, Idrossiapatite, solfati, ossidi inerti, metalli dispersi, grafite e derivati del carbonio da pirolisi, come pure plastiche, anche questi in percentuale dal 5 % al 95 % del totale. Allo stesso modo e nella stessa percentuale sono da considerarsi vantaggiose le miscele in forma solida delle macromolecole sintetiche e dei derivati biologici o minerali sopra descritti.

In particolare, la forma delle sostanze additivate alla massa di polimero termoplastico e/o termoindurente sono da considerarsi in un intervallo di forme che comprende la scagliosa fino allo sferico passando per le forme irregolari poliedriche; nella dimensione da 0,1 micron a 3000 micron.

Sono da considerare aggiunte di materiale, anche quelle ottenibili dalla frammentazione grossolana di spugne di polimero omologo termoplastico e/o termoindurente solido e biodegradabile, esso stesso formato da miscele di polimero con ad esempio: destano, disperso in un solvente allontanato poi con un procedimento fisico ad esempio tramite liofilizzazione.

In particolare, sono possibili aggiunte al polimero termoplastico e/o termoindurente, di polveri strutturate con destrano e polimero omologo sia in fase industriale che estemporameamente al momento deH’uso.

Ad esempio qualunque frammentazione di solido in forma originale di spugna quali alginato, collagene, cartilagine, condroitinsolfati, acido ialuronico, spugne acriliche e metacriliche, spugne metalliche di platino, o metalli nobili sono da considerare aggiunte migliorative del polimero plastogel biodegradabile.

Considerata la forma slurry e con addizioni varie, si rivendica l’uso dello slurry-plastogel come apporto auspicabile alla formazione di applicazioni stratiformi intercalate da solidi di cui ai punti precedenti.

In particolare, si rivendica la forma a strati, xerogelica formata da plastogeli di polimero lattico-coglicolico o lattico o glicolico, o policaprolattone, o polianidride, o poliammide, o poliuretano, o polesterammide, o poliortoestere, o polidiossanone, o poliacetale, o polichetale, o policarbonato, o poliortocarbonato, o polifosfazene, o poliidrossibutirrato, o poliidrossivalerato, o polialchilenossalato, o polialchilensuccinato, o poli(acidomaleico), o poliamminoacido, o polivinilpirrolidone, o polietilenglicole, o poliidrossicellulosa, o chitina, o chitosano e copolimeri, terpolimeri, con solidi organizzati e non, sia organici che non, con miscele dei detti, siano di natura umana o non e minerale nativa o derivata. Tali metodi consentono di ottenere tempi più brevi di degradazione, migliore tenuta e/o prestanza meccanica ed un più efficace interfacciamento cellulare del dispositivo.

Secondo un perfezionamento vantaggioso, alla miscela pastosa di polimero termoplastico e/o termoindurente biodegradabile e di solvente ed eventualmente acqua e/o soluzioni acquose e/o idroalcoliche e/o con funzioni alcoliche e/o liquidi fisiologici è possibile miscelare ulteriormente degli additivi biocompatibili ed in particolare con funzioni di incremento della viscosità e/o di miglioramento della prestanza meccanica e/o delle capacità di rigenerazione guidata dei tessuti.

In particolare è possibile miscelare, durante la fase di produzione del prodotto, una certa quantità di granulare a varia meshatura di polimero termoplastico e/o termoindurente e/o di osso autologo o eterologo umano e/o animale e/o cartilagine, dura madre, collageni fissati e/o nativi e/o derivati inorganici di sintesi e/o naturali.

Vantaggiosamente in questo caso, il polimero termoplastico e/o termoindurente è miscelato con acqua che ne innesca la microprecipitazione.

In alternativa e/o in combinazione è possibile miscelare alla miscela di polimero biodegradabile termoplastico e/o termoindurente e di solvente materiale in polvere e/o in frammenti e/o granuli sia di tipo organico che non organico, come ad esempio granuli e/o in frammenti e/o polvere di tessuto osseo umano e/o animale opportunamente trattato, come pure derivati inorganici come idrossiapatiti e/o biovetri e/o corallo e/o gesso e/o materiali plastici.

In alternativa e/o in combinazione è possibile aggiungere alla miscela granuli e/o pezzetti opportunamente sagomati di un materiale solido sotto forma di spugna formato dal detto polimero termoplastico e/o termoindurente biodegradabile e solvente nonché un eccipiente, ad esempio destrano oppure formati di materiali di origine organica e/o inorganica quali, ad esempio, pezzetti di tessuto osseo umano o animale opportunemente trattato, come pure formati di derivati inorganici quali ad esempio pezzetti di idrossiapatite e/o biovetri e/o corallo e/o gesso e/o materiali plastici. In questo caso, la miscela di polimero biodegradabile, solvente e destrano viene essiccata ed il destrano forma una struttura alveolare aperta intrappolando nella stessa le molecole di solvente e di polimero.

Grazie a tutte queste possibili miscele è possibile non solo ottenere una maggiore plasticità e/o rigidità, ma, in particolare con riferimento ai polimeri applicati in forma liquida, si migliora anche la resistenza meccanica, cioè la resistenza alla deformazione del dispositivo nel periodo di tempo che intercorre fra rimmediata applicazione in situ del dispositivo ed il suo indurimento, nonché la sua totale degradazione e/o sostituzione.

Le caratteristiche meccaniche consentono di utilizzare il dispositivo secondo l’invenzione in una pluralità di applicazioni in cui attualmente l’utilizzo dei polimeri non è possibile a causa della forma liquida impiegata.

Infatti, in particolare l’utilizzo di pezzetti di miscela essiccata sotto forma di spugna e lo di granuli di tessuto osseo umano e/o animale opportunamente trattato, come pure derivati inorganici come idrossiapatiti e/o biovetri e/o corallo e/o gesso e/o materiali plastici, rendono la massa dell’impianto meno facilmente deformabile essendo essi stessi sostanzialmente rigidi per quanto riguarda la forma.

E’ possibile anche applicare in situ estemporaneamente il dispositivo d’impianto a forma di elemento composito, ovvero che alterna strati di miscela essiccata a guisa di spugna e/o di granuli e/o di polvere con strati di miscela in una condizione di organogel, come in particolare plastogel o xerogel oppure di slurry.

La presenza di granuli e/o polveri di tessuto osseo umano e/o animale opportunamente trattato, come pure derivati inorganici come idrossiapatiti e/o biovetri e/o corallo e/o gesso e/o materiali plastici, consente di ridurre la massa di materiale in forma di miscela pastosa come organogel, plastogel, xerogel, slurry o simili, specialmente nelle zone centrali del volume occupato dalla detta massa di materiale e pertanto consente di abbreviare i tempi di indurimento del dispositivo, favorendone anche una sua possibile migliore biocompatibilità e/o biodegradazione.

Quali polimeri termoplastici possono venire utilizzati tutti i polimeri biodegradabili attualmente noti come biocompatibili ed in particolare polimeri del gruppo dei polilattidi, poliglicolidi, policaprolattoni, polianidridi, poliammidi, poliuretani, polesterammidi, poliortoesteri, polidiossanoni, poliacetali, polichetali, policarbonati, poliortocarbonati, polifosfazeni, poliidrossibutirrati, poliidrossivalerati, polialchilenossalati, polialchilensuccinati, poli(acidomaleico), poliamminoacidi, polivinilpirrolidone, polietilenglicole, poliidrossicellulosa, chitina, chitosano e copolimeri, terpolimeri, e/o combinazioni e/o miscele dei materiali sopracitati.

Quali solventi dei suddetti polimeri possono venire utilizzati nmetil-2-pirrolidone, 2-pirrolidone, etanolo, propilenglicole, acetone, metilacetato, etilacetato, etillattato, metiletilchetone, dimetilformammide, dimetilsolfone, tetraidrofurano, caprolattame, decilmetilsolfossido, acido oleico, etile oleato, n,n-dietil-mtoluamide, 1 -dodecilazacicloeptan-2-one e/o miscele delle suddette sostanze.

L’invenzione ha per oggetto anche l’utilizzo di un dispositivo medico invasivo del tipo precedentemente descritto per la preparazione di un dispositivo per la crescita tissutale, in particolare ossea nel seno mascellare.

Nella crescita di tessuto osseo nel seno mascellare, che con l’esplosione delle tecniche implantologiche ha avuto in questi ultimi anni grande sviluppo dal punto di vista clinico e scientifico, è di fondamentale importanza lo spessore dell’osso a disposizione, che a volte può essere di dimensioni troppo ridotte per garantire l’applicazione e la stabilità degli impianti. Le numerose tecniche chirurgiche, finalizzate all’implantologia, si basano sul presupposto che le strutture ossee del seno mascellare hanno in sé la possibilità di neoformazione ossea dalle pareti ed in particolare dal pavimento del seno stesso.

In realtà le tecniche onlay sulla cresta e innesti d’osso autologo all’interno della cavità del seno presentano una serie di vantaggi (in particolare la presenza dei fattori di crescita e l’assoluta compatibilità) ed una serie di svantaggi (soprattutto un riassorbimento più o meno accentuato dell’innesto e quindi una mancanza di prevedibilità dimensionale). Tra le numerose tecniche utilizzate, la tecnica di fenestrazione antero-laterale secondo Caldwell Lue, con sollevamento del seno e successivo riempimento è, allo stato attuale, la tecnica più seguita: i vantaggi sono rappresentati da una relativa facilità, un buon controllo visivo del riempimento e una buona predicibilità del risultato, nel caso si usino materiali di sintesi; non vanno peraltro trascurati gli svantaggi, costituiti da una notevole invasività per il paziente, un rischio importante di perforazione della mucosa ed il rischio connesso di sinusite infetta.

Essendo questa tecnica molto conosciuta non viene di seguito descritta.

Recentemente, è stata inoltre utilizzata una nuova tecnica a minima invasività per il grande rialzo del pavimento del seno mascellare a scopo impiantare. Questa è caratterizzata da una serie di vantaggi rappresentati da minima invasività, ottima prevedibilità dimensionale, riduzione drastica dei rischi di perforazione della mucosa, riduzione dei tempi chirurgici, riduzione della sofferenza per il paziente durante Tatto operatorio e nel decorso postchirurgico, riduzione dei tempi di attesa per la neoformazione ossea. La tecnica chirurgica consiste in una piccola incisione crestaie ed uno scollamento a tutto spessore per evidenziare la sommità della cresta ossea in corrispondenza del pavimento del seno, l’apertura di uno o più fori (in relazione al numero d’impianti da inserire) del diametro di mm 3 e 8/10 che vadano dalla sommità di cresta al pavimento del seno mascellare, che deve essere sfondato. AlTinterno di questi fori viene spinto ad esempio dell’osso autologo del paziente.

L’invenzione propone un perfezionamento di questa tecnica sostituendo ad esempio all’osso autologo del paziente, sia per il piccolo sia per il grande rialzo del seno, un polimero biodegradabile in forma di organogel, in particolare di pastogel o di xerogel oppure sotto forma di slurry. AlTinterno dei suddetti fori s’inserisce perfettamente il beccuccio di una siringa senza ago, o un apparato di estrusione, contenente il biopolimero biodegradabile in forma di organogeel, plastogel, xerogel, slurry o simili. Dopo aver controllato l’integrità della mucosa endosinusale (Vaisalva negativo) il materiale, che può essere il polimero biodegradabile in forma di plastogel o slurry o xerogel sia solo che miscelato a polveri e/o granuli e/o pezzetti di polimero in forma di spugna e/o a polveri e/o granuli e/o pezzetti di materiale biologico, come pezzetti di tessuto osseo autologo o eterologo umano e/o animale e/o cartilagine, dura madre, collageni fissati e/o nativi e/o derivati inorganici di sintesi e/o naturali, come pure derivati inorganici come idrossiapatiti e/o biovetri e/o corallo e/o gesso e/o materiali plastici, è iniettato con pressione continua e delicata aH’interno della cavità sinusale. In particolare lo slurry da solo, o simili, solleva in modo assolutamente atraumatico la mucosa endosinusale e la stabilizza, ottenendo così uno spazio in cui si può organizzare un coagulo osteoide tra il pavimento osseo e membrana. Questo successivamente evolve in una neoformazione di tessuto osseo, ottenendo così il rialzo del pavimento.

L’invenzione prevede anche l’utilizzo del polimero termoplastico e/o termoindurente biodegradabile per la preparazione di un dispositivo d’impianto invasivo per la rigenerazione tissutale nelle fratture artificiali nella pratica dell’osteodistrazione in senso generalizzato ed in particolare nelle applicazioni di osteodistrazione mascellare e/o mandibolare.

In questo caso, nelle zone di frattura, in cui vengono allontanati fra loro le due parti di osso frazionate, viene applicata la miscela di polimero biodegradabile e di polveri, granuli o pezzetti di polimero in forma spugnosa e/o di tessuto biologico, come pezzetti di tessuto osseo umano e/o animale opportunamente trattato, come pure derivati inorganici come idrossiapatiti e/o biovetri e/o corallo e/o gesso e/o materiali plastici.

L’invenzione prevede altresì l’utilizzo del polimero biodegradabile per la preparazione di un dispositivo d’impianto invasivo per la rigenerazione tissutale nella realizzazione d’apporti all’osso od alle cartilagini, come ad esempio negli interventi estetici e non e in quelli terapeutici post-traumatici a livello maxillofacciale e negli interventi di rialzo di cresta alveolare, anche a fini estetici. L’invenzione prevede altresì l’utilizzo del polimero biodegradabile per la preparazione di un dispositivo d’impianto invasivo per la rigenerazione tissutale nella realizzazione d’apporti all’osso od alle cartilagini, come ad esempio in campo otorinolaringoiatrico nella ricostruzione di megacavità per pregressi interventi di timpanoplastica aperta e nella ricostruzione della piramide nasale ossea, per esiti traumatici o iatrogeni.

L’invenzione prevede ancora l’utilizzo del polimero biodegradabile per la preparazione di un dispositivo d’impianto invasivo per la rigenerazione tissutale nella realizzazione d’apporti all’osso in campo ortopedico, come ad esempio negli esiti di asportazioni di cisti ossee, negli interventi chirurgici di artrodesi vertebrale e per migliorare l’osteointegrazione delle protesi d’anca e di femore, e in generale in tutti i casi di rima di frattura non combaciante.

L’invenzione prevede ancora l’utilizzo del polimero biodegradabile per la preparazione di un dispositivo d’impianto invasivo per la rigenerazione tissutale nella realizzazione d’apporti all’osso in campo neurologico, come ad esempio negli esiti di ablazioni ossee della teca cranica, resesi necessarie per rimuovere processi patologici del cervello e delle meningi, specialmente in caso di osteo-

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L’invenzione prevede anche l’utilizzo del dispositivo invasivo d’impianto per la preparazione di un dispositivo di rigenerazione di altri tipi di tessuti non necessariamente rigidi, come ad esempio in chirurgia urologica correttiva.

I perfezionamenti dell’invenzione sono oggetto delle sottorivendicazioni.

Per la preparazione del dispositivo medico invasivo d’impianto si procede come segue:

In un idoneo recipiente (vetro, metallo, plastica, o in qualunque altro materiale idoneo) portare a fusione sotto agitazione ed in corrente di gas inerte la miscela del fusibile (polimero) e dei fondenti (PEG).

In particolare la temperatura di fusione deve essere contenuta nell’intervallo fra 12°C e 239°C ed in particolare fra 48°C e 150°C.

L’agitazione, con elica non vorticante, deve essere condotta da 30 giri/min a 180 giri/min l’elica deve essere immersa per almeno 4/5 nel volume di miscela.

II flusso di gas inerte non deve generare corrente di gorgogliamento ed il flusso non superare 1 l/min.

I fondenti (miscela di PEG 400, PEG 600, PEG 1500) devono essere fluidi ed omogenei prima dell’immersione del polimero (lattico-co-glicolico) 50:50.

Il polimero lattico-co-glicolico 50:50 deve essere in forma di fine polvere, massimo 70-80 micron.

L’aggiunta di polimero deve essere effettuata dalla imboccatura superiore del reattore (recipiente) di miscelazione. La quota di polimero va aggiunta lentamente sotto minima agitazione (30 gìri/min).

Ad avvenuta aggiunta di polimero, portare l’agitazione a 120 giri/min e la temperatura della miscela a 75 1 °C.

La temperatura di miscelazione deve essere mantenuta costante (con bagno ad acqua) per tutto il tempo necessario alla completa fusione del polimero (circa 3 h 30’).

Per tutto questo tempo deve fluire un gas inerte (es. azoto) a circa 1 l/min.

Terminata la solubilizzazione, portare la massa fusa a 55°C.

Mantenendo questa temperatura ed il flusso di gas inerte, immettere la quantità necessaria di acqua distillata.

A questo punto aumentare i giri dell’elica di miscelazione fino a 180 giri/min.

Quando si nota un cambiamento di trasparenza della massa da ambrato limpido ad ambrato opaco, iniziare la discesa della temperatura fino a temperatura ambiente, mantenendo costante la corrente di azoto, o altro gas inerte.

Questo passaggio è essenziale per l’omogeneità dello slurry.

L’intero procedimento ed i mezzi per ottenerlo devono essere a contenuto batterico ridotto, massimo 10 u.f.c.

Si disponga il prodotto in dosatori monodose da 1 mi riempiti con mg 500 di prodotto.

Si confezioni il prodotto con sacchetti di plastica antistrappo e si sterilizzi entro 72 ore a raggi γ.

Percentuali reali di materiale:

Polimero polilattico-co-g!icolico 50:50 300g (30%) PEG 400 300g (30%) PEG 600 200g (20%) PEG 1500 190g (19%) Acqua distillata 10g ( 1%) Percentuali in peso variabili a temperatura di 20°C:

Min Max Polimero PLA-co-PGA 50:50 1 % 90% PEG 400 1 % 90% PEG 600 1 % 90% PEG 1500 20% 60% Acqua distillata 1 % 90%

La miscela così ottenuta ha la consistenza di un organogel, o in particolare di un plastogel o di uno xerogel oppure una consistenza pastosa con presenza di solidi adel tipo denominato slurry, o simili e può essere utilizzata da sola, come tale, e/o può essere anche miscelata a pezzetti e/o polveri e/o o granuli dello stesso polimero biodegradabile sotto forma di spugna o spugna polverizzata oppure polveri, pezzetti o granuli di tessuto biologico o inorganico, come ad esempio di tessuto osseo o di tessuti molli come cartilagine, dura madre, collagene nativo o fissato.

I granuli od i pezzetti presentano granulometrie variabili a seconda della tipologia di applicazione. Ovviamente nell’applicazione mediante applicatore a pressione i granuli od i pezzetti eventualmente aggiunti devono presentare una granulometria ed una conformazione tale da poter passare liberamente attraverso il foro di uscita dell ’applicatore.

Il polimero biodegradabile sotto forma di spugna viene ottenuto nel modo seguente:

In idoneo contenitore (vetro, metallo, plastica) si ponga la giusta quantità di acqua distillata da vapore e le giusta quantità di destrano F.U.

Avvenuta la solubilizzazione del destrano, si provveda a filtrare su filtro sterile con porosità 2 micron tutta la soluzione, raccogliendola in beaker sterile.

Il copolimero lattico-glicolico, tolto dal suo imballo protettivo, deve essere ricondotto a particelle di misura 80-125 micron.

Si ottiene questo macinando la massa di polimero con adatto grinder manuale a carica batterica ridotta ( 2 u.f.c./cm<2 >sui dischi macinatori) lavorando sotto cappa a flusso laminare classe 100. Si incorpori la polvere di polimero alla soluzione di destrano agendo con omogeneizzatore ad immersione a 5000 giri/min. per 2’ senza l’uso di eliche a vortice.

Si detergono gli stampi di colata (alluminio teflonato) con acetone RPE.

Si coli la massa negli stampi.

Si congelino rapidamente (max entro 15’) gli stampi con il materiale.

Si esegua un ciclo di liofilizzazione fino ad un massimo del 2% di umidità residua finale.

Al termine del ciclo di liofilizzazione si capovolgono gli stampi e si raccolgono le spugne formate in un beaker da 2 1.

Sotto cappa a flusso laminare si avvìi il riscaldamento della piastra teflonata di evaporazione.

Nel beaker con le spugne si addizioni Acetone RPE, quel tanto da imbevere le spugne.

Trasferire rapidamente le spugna sulla piastra riscaldante a 40°C, sotto cappa a flusso laminare in classe 100.

Dopo 2h 30’ si considera pronto il materiale.

Si confezioni il materiale singolo (1 pezzo peso 183 mg) in dappen sigillati e imballo di sacchetti in plastica.

Si invii alla sterilizzazione a raggi γ entro 72 ore.

Percentuali reali di materiale:

Acqua distillata 1 % 90%

Le caratteristiche dell’invenzione risulteranno meglio dalla seguente descrizione alcuni esempi esecutivi non limitativi.

ESEMPIO 1

Un dispositivo medico invasivo per la rigenerazione tissutale, viene impiegato per ottenere una crescita dell’osso mascellare nella zona del seno mascellare.

In questo caso, si prevede l’utilizzo di una miscela di polimero biodegradabile sotto forma di slurry in cui sono omogeneamente miscelati pezzetti di polimero biodegradabile sotto forma di spugna. Il foro di applicazione che è passante attraverso l’osso mascellare può presentare grandezze dell’ordine di diversi millimetri. L’applicatore può essere costituito da un dispositivo a siringa senza ago con o senza una cannula rigida o morbida con luce dell’apertura di uscita da 0,1 a 30 mm ed in particolare da 1 a 3 mm.

I pezzetti di spugna od i granuli di spugna presentano una dimensione variabile fra 1 micron e 30 cm.

Essi sono omogeneamente miscelati allo slurry e sono presenti in quantità pari a 5-95% in peso della massa totale di impianto.

La miscela di polimero biodegradabile sotto forma di slurry e di pezzetti viene applicata a pressione fra il tessuto epiteliale dell’osso e l’osso stesso fino al raggiungimento dello spessore o volume di accrescimento desiderato.

Il dispositivo secondo l’invenzione è quindi particolarmente indicato per il rialzo del pavimento del seno mascellare, grande e piccolo. La sua consistenza, infatti, risulta essere sufficiente alla dislocazione della membrana di Schneider ed al suo mantenimento in situ. Ciò si ottiene in maniera assolutamente atraumatica, grazie alla plasticità del prodotto. Secondo la nuova tecnica minimamente invasiva, il gel, meglio se slurry gel, consente di ottenere grande rialzo di pavimento di seno se direttamente iniettato nella cavità sinusale attraverso un foro di diametro corrispondente al beccuccio della siringa. Eseguito il foro di apertura con strumento idoneo ed evitando di lacerare la membrana, con sonda smussa si inizia un sollevamento e una stabilizzazione della mucosa stessa e la stabilizzazione di un coagulo che, provenendo dal focolaio di frattura ossea e dalla lacerazione del priostio, evolve rapidamente in tessuto osseo neoformato. Il dispositivo secondo l’invenzione ha efficacia in quanto mantenitore di uno spazio reale, nel quale può organizzarsi il coagulo osteoide.

In questo caso è da notare, come la presenza dei pezzetti o granuli di polimero in forma di spugna o di tessuto biologico o inorganico, accrescano le caratteristiche di mantenimento di forma della miscela d’impianto e riducano le eventuali differenze fra il volume dell’impianto stesso ed il volume del tessuto rigenerato, permettendo così di operare in modo più preciso grazie alla maggiore corrispondenza di forma e volume.

ESEMPIO 2

Come nel precedente esempio però, la miscela di polimero biodegradabile sotto forma di slurry in cui sono omogeneamente miscelati pezzetti di polimero biodegradabile sotto forma di spugna viene applicata, mediante un applicatore, ad esempio una siringa senz’ago o un apparato di estrusione, nell’apertura di uno o più fori (in relazione al numero d’impianti da inserire) del diametro di mm 3 e 8/10 che vadano dalla sommità di cresta al pavimento del seno mascellare, che deve essere sfondato. La tecnica chirurgica consiste in una piccola incisione crestaie ed uno scollamento a tutto spessore per evidenziare la sommità della cresta ossea in corrispondenza del pavimento del seno.

ESEMPIO 3

Come nei precedenti esempi però, i granuli o pezzetti miscelati al polimero biodegradabile sotto forma di slurry sono costituiti da pezzetti o granuli di tessuto osseo, e/o cartilagine e/o dura madre e/o collagene nativo o fissato.

ESEMPIO 4

Come esempio precedente, però i pezzetti od i granuli sono una miscela di pezzetti o granuli di polimero biodegradabile sotto forma di spugna e di pezzetti o granuli di polimero biodegradabile di tessuto biologico, ad esempio tessuto osseo e/o cartilagine e/o dura madre e/o collagene nativo o fissato.

ESEMPIO 5

Un polimero biodegradabile sotto forma di slurry, miscelato o meno a granuli di tessuto biologico o inorganico, ad esempio di tessuto osseo viene interposto fra strati di un analogo polimero biodegradabile sotto forma di spugna a formare una specie di wafer.

ESEMPIO 6

Quanto esplicitato agli esempi 3 a 5, può essere impiegato in una operazione di rimodellamento a livello nasale del tessuto osseo mancante o per motivi traumatici o patologici o per deficit costituzionali. Tale rimodellamento può avere luogo mediante scollamento della cartilagine nasale e inclusione del polimero biodegradabile nella forma sopra definita, fra la cartilagine stessa e l’osso nasale, fino al raggiungimento del volume di riempimento desiderato a cui seguirà giustapposizione della cartilagine e sutura degli strati superficiali.

ESEMPIO 7

Analogamente all’esempio 6, il polimero biodegradabile può trovare applicazione in campo urologico, negli interventi di plastica endo od extra uretrale in seguito ad atti chirurgici prostatici e/o vescicali.

ESEMPIO 8

Un dispositivo medico invasivo per la rigenerazione di tessuti secondo uno o più dei precedenti esempi, viene interposto fra le due zone di frattura dell’osso mandibolare. Le due parti di mandibola vengono trattenute in posizione distanziata e/o sfalsata da un apposito dispositivo distrattore.

ESEMPIO 9

Un polimero biodegradabile sotto forma degli esempi 3 a 5, può essere utilizzato analogamente all’esempio 2, nella reintegrazione del nucleo polposo dei dischi intervertebrali degenerati, avendo distanziato i corpi intervertebrali interessati in modo stabile, ad esempio mediante fissaggio di placche, riempendo la cavità pulpare col suddetto polimero al fine di ottenere anchilosi dei corpi vertebrali coinvolti.

Negli esempi su indicati l’utilizzo del dispositivo medico invasivo secondo l’invenzione ha dimostrato di consentire la rigenerazione in tempi che oscillano fra 1 e 9 mesi, quindi in tempi relativamente rapidi.

L’utilizzo combinato del polimero biodegradabile in forma di slurry e di spugna fra loro miscelati od a strati e/o di pezzetti o granuli di tessuto biologico, oltre a garantire migliori caratteristiche meccaniche di mantenimento di forma e maggiori rispondenze fra la massa di impianto ed il tessuto rigenerato, consente di evitare i notevoli disagi a cui i pazienti sono sottoposti attualmente, in particolare nelle applicazioni di accrescimento dell’osso mascellare nella zona del seno mascellare e nelle operazioni di plastica nasale. In questo caso si può evitare, infatti, il prelevamento di tessuto osseo o di cartilagine da altre zone del corpo del paziente.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Dispositivo medico invasivo biodegradabile, in particolare per la rigenerazione tissutale guidata , il quale dispositivo comprende un polimero biodegradabile costituito da un polimero termoplastico e/o termoindurente miscelato ad un solvente, il quale solvente è solubile in qualunque soluzione acquosa e/o idroalcolica e/o con funzioni alcoliche e/o liquidi fisiologici, sia di tipo sintetico che nativo, caratterizzato dal fatto che il polimero termoplastico e/o termoindurente insolubile in acqua ed il solvente per il polimero solubile in acqua sono miscelati in un rapporto tale da ottenere un organogel od un plastogel od uno xerogel od una consistenza pastosa con presenza di solidi del tipo denominato “slurry”.
2. Dispositivo secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che la viscosità è compresa in un campo fra 6,6x l 0<15 >e 131 ,6 cp alla temperatura di 46°C ed è comunque tale, per cui la detta miscela può venire posizionata in situ mediante un sistema a compressione del tipo cilindro/stantuffo, ad esempio una siringa senza ago.
3. Dispositivo secondo le rivendicazioni 1 o 2, caratterizzato dal fatto che la soluzione presenta una percentuale di polimero termoplastico e/o termoindurente superiore al livello di saturazione.
4. Dispositivo secondo una o più delle precedente rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che è formato da una miscela di polimero termoplastico e/o termoindurente, solvente e qualunque soluzione acquosa e/o idroalcolica e/o con funzioni alcoliche e/o liquidi fisiologici, sia di tipo sintetico che nativo in modo tale che la miscela sia comunque sostanzialmente omogenea, sia come percentuale dei componenti sia come consistenza, per l’intera sezione della massa di materiale.
5. Dispositivo secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che presenta una percentuale in peso da 0,5 a 98% di polimero, preferibilmente da 15 a 40% di polimero ed una percentuale in peso da 2 a 97% di solvente, preferibilmente da 50 a 70% di solvente.
6. Dispositivo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che presenta una percentuale in peso da 0,5 a 98% di polimero, preferibilmente da 15 a 40% di polimero, ed una percentuale in peso da 2 a 97% di solvente, preferibilmente da 50 a 70% di solvente, e da 0, 1 a 70% in peso, preferibilmente da 1 a 25% in peso di qualunque soluzione acquosa e/o idroalcolica e/o con funzioni alcoliche e/o liquidi fisiologici, sia di tipo sintetico che nativo.
7. Dispositivo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che alla miscela sotto forma di organogel, o di plastogel, o di xerogel o di slurry, o simili, di polimero termoplastico e/o termoindurente biodegradabile e di solvente ed eventualmente di qualunque soluzione acquosa e/o idroalcolica e/o con funzioni alcoliche e/o liquidi fisiologici, sia di tipo sintetico che nativo, è possibile miscelare ulteriormente degli additivi biocompatibili ed in particolare con funzioni di incremento delia viscosità e/o della prestanza meccanica e/o finalizzati al miglioramento della rigenerazione tissutale in genere ed ossea in particolare.
8. Dispositivo secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che tali additivi sono costituiti da polvere e/o granuli e/o pezzetti di materiale di consistenza spugnosa di polimero termoplastico e/o termoindurente.
9. Dispositivo secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che il polimero termoplastico e/o termoindurente sotto forma di polvere e/o granuli e/o pezzetti di materiale di consistenza spugnosa è miscelato ad un eccipiente, ad esempio destrano.
10. Dispositivo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che vengono miscelati da 0,5 a 97% in peso di polvere e/o granuli e/o pezzetti di materiale di consistenza spugnosa di polimero termoplastico e/o termoindurente o di miscela di polvere e/o granuli e/o pezzetti di materiale di consistenza spugnosa di polimero termoplastico e/o termoindurente e destrano.
1 1. Dispositivo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che vengono miscelati da 1 a 90% in peso di polimero termoplastico e/o termoindurente con da 10 a 90% in peso di eccipiente, come destrano.
12. Dispositivo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che in alternativa e/o in combinazione vengono aggiunti alla miscela di polimero biodegradabile termoplastico e/o termoindurente e di solvente, materiali di origine biologica come osso umano autologo, e/o eterologo, e/o nativo e/o fissato, e/o demineralizzato o deproteinato o chimicamente immuno-mascherato, e/o cartilagini, e/o dura madre, siano esse native o fissate o liofilizzate, autologhe o non, come pure derivati da mammiferi non umani; come pure sostanze di origine inorganica o a tale condotte per via termica e/o chimica e/o enzimatica, quali corallo, Idrossiapatite, solfati, ossidi inerti, metalli dispersi, grafite e derivati del carbonio da pirolisi, come pure plastiche.
13. Dispositivo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che in alternativa od in combinazione comprende granuli e/o pezzetti opportunamente sagomati di un materiale solido sotto forma di spugna formato dal detto polimero biodegradabile e solvente nonché da un eccipiente, ad esempio destrano che sono miscelati al dispositivo sotto forma di organogel, e/o plastogel e/o xerogel, e/o slurry.
14. Dispositivo, secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che la forma di spugna comprende una struttura alveolare aperta formata dalle molecole di polimero termoplastico e/o termoindurente e di destrano solidificato secondo una trama prossima ad una struttura spugnosa.
15. Dispositivo, secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che è composto da una miscela di: polimero termoplastico e/o termoindurente, solvente del polimero, precipitante come qualunque soluzione acquosa e/o idroalcolica e/o con funzioni alcoliche e/o liquidi fisiologici, sia di tipo sintetico che nativo, e/o di pezzetti e/o di granuli e/o di polveri di polimero termoplastico e/o termoindurente in forma di spugna e/o pezzetti, e/o granuli e/o polveri di tessuti o materiali biologici.
16. Dispositivo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che presenta una struttura a guisa di elemento composito sostanzialmente laminato, e cioè che alterna strati di polimero biodegradabile sotto forma di spugna con strati di polimero biodegradabile sotto forma, di miscela con solvente del polimero ed eventualmente precipitante come qualunque soluzione acquosa e/o idroalcolica e/o con funzioni alcoliche e/o liquidi fisiologici, sia di tipo sintetico che nativo e sotto forma di ortganogel, o di plastogel o di xerogel o di slurry.
17. Dispositivo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che quali polimeri termoplastici e/o termoindurenti possono venire utilizzati tutti i polimeri biodegradabili, attualmente noti come biocompatibili ed in particolare polimeri del gruppo dei polilattidi, poliglicolidi, policaprolattoni, polianidridi, poliammidi, poliuretani, polesterammidi, poliortoesteri, polidiossanoni, poliacetali, polichetali, policarbonati, poliortocarbonati, polifosfazeni, poliidrossibutirrati, poliidrossivalerati, polialchilenossalati, polialchilensuccinati, poli(acidomaleico), poliamminoacidi, polivinilpirrolidone, polietilenglicole, poliidrossicellulosa, chitina, chitosano e copolimeri, terpolimeri, e/o combinazioni e/o miscele dei materiali sopracitati.
18. Dispositivo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che quali solventi dei suddetti polimeri possono venire utilizzati n-metil-2-pirrolidone, 2-pirrolidone, etanolo, propilenglicole, acetone, metilacetato, etilacetato, etillattato, metiletilchetone, dimetilformammide, dimetilsolfone, tetraidrofurano, caprolattame, decilmetilsolfossido, acido oleico, etile oleato, n,n-dietil-m-toluamide, 1 -dodecilazacicloeptan-2-one e/o miscele delle suddette sostanze.
19. Utilizzo di un dispositivo medico invasivo del tipo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni 1 a 18 per la preparazione di un dispositivo per la crescita tissutale, in particolare per quella ossea nel seno mascellare.
20. Utilizzo di un dispositivo medico invasivo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni per la preparazione di un dispositivo medico invasivo d’impianto per la rigenerazione tissutale nelle fratture artificiali nella pratica dell’osteodistrazione in senso generalizzato ed in particolare nelle applicazioni di osteodistrazione mandibolare.
21. Utilizzo del dispositivo medico invasivo, secondo una o più delle precedenti rivendicazioni 1 a 18, per la preparazione di un dispositivo d’impianto invasivo per la rigenerazione tissutale nella rimodellazione con apporti di osso in interventi di plastica nasale.
22. Utilizzo del dispositivo medico secondo una o più delle precedenti rivendicazioni 1 a 18 per la preparazione di un dispositivo di rigenerazione di altri tipi di tessuti non necessariamente rigidi, come ad esempio nella reintegrazione del nucleo polposo dei dischi intravertebrali degenerati o artrosici.
23. Utilizzo del dispositivo medico, secondo una o più delle precedenti rivendicazioni 1 a 18, per la preparazione di un dispositivo di rigenerazione tissutale negli interventi di plastica endo od extra uretrale.
24. Utilizzo del dispositivo medico, secondo una o più delle precedenti rivendicazioni 1 a 18, per la preparazione di un dispositivo di rigenerazione tissutale relativa ad apporti all’osso od alle cartilagini, come ad esempio negli interventi estetici e non e in quelli terapeutici post-traumatici a livello maxillofacciale e negli interventi di rialzo di cresta alveolare, anche a fini estetici.
25. Utilizzo del polimero biodegradabile per la preparazione di un dispositivo d’impianto invasivo per la rigenerazione tissutale nella realizzazione d’apporti all’osso od alle cartilagini, come ad esempio in campo otorinolaringoiatrico nella ricostruzione di megacavità per pregressi interventi di timpanoplastica aperta e nella ricostruzione della piramide nasale ossea per esiti traumatici o iatrogeni.
26. Utilizzo del polimero biodegradabile per la preparazione di un dispositivo d’impianto invasivo per la rigenerazione tissutale nella realizzazione d’apporti all’osso in campo ortopedico, come ad esempio negli esiti di asportazioni di cisti ossee, negli interventi chirurgici di artrodesi vertebrale e per migliorare l’osteointegrazione delle protesi d’anca e di femore, e in generale in tutti i casi di rima di frattura non combaciante.
27. Utilizzo del polimero biodegradabile per la preparazione di un dispositivo d’impianto invasivo per la rigenerazione tissutale nella realizzazione d’apporti all’osso in campo neurologico, come ad esempio negli esiti di ablazioni ossee della teca cranica resesi necessarie per rimuovere processi patologici del cervello e delle meningi, specialmente in caso di osteolisi.