IT9020318A1 - Gel acquoso a base di acido retinoico e suo nella medicina umana e nella cosmetica - Google Patents
Gel acquoso a base di acido retinoico e suo nella medicina umana e nella cosmeticaInfo
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Description
"GEL ACQUOSO A BASE DI ACIDO BETINOICO E SUO USO NELLA MEDICINA UMANA E NELLA COSMETICA”.
RIASSUNTO
Gel acquoso a base di acido retinoico tutto trans o 13-cis.
Questo gel è caratterizzato dal fatto che l'acido retinoico è presente, allo stato solubile e stabile, in una proporzione da 0,025 a 0,2% in peso, in presenza di 0,2-1,8% in peso di β-ciclodestrina e di base organica idrossilata in una proporzione tale che il pH di detto gel sia compreso tra circa 7,0 e 8,5, l'agente gelificante essendo presente in una proporzione tale che il gel abbia una viscosità compresa tra circa 1,5 Pa.s e 10 Pa.s.
Questo gel trova utilizzo nel campo farmaceutico e cosmetico in particolare nel trattamento di diverse forme di acne, di psoriasi e di altre affezioni dermatologiche.
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un gel acquoso contenente, allo stato solubilizzato, acido retinoico tutto trans o 13-cis e il suo uso nella medicina umana e in cosmetica.
Il nuovo gel secondo l'invenzione trova in particolare applicazione nel trattamento di diverse forme di acne, psoriasi e di altre affezioni dermatologiche legate a disturbi della cheratinizzazione (differenziarlone-proliferezione) e di certe affezioni a componenti infiammatorie e/o immunoallargiche e in certe malattie di degenerazione del tessuto connettivo. Questo nuovo gel può anche essere utilizzato per la letta contro l'invecchiamento cutaneo attinico o cronologico, per attenuare o sopprimere le macchie pigmentarie cutanee e per favorire la cicatrizzazione. Esso può anche essere applicato nel campo oftalmolaglco, in particolare per il trattamento di corneopatie e presenta anche una attività antitumorale.
L'acido retinoico o tretinoina (DCI) è un agente terapeutico raccomandato nel trattamento locale di diverse forme di acne come anche nel trattamento di certi disturbi della cheratinizzazione.
Sono state proposte diverse forme galeniche, in particolare del gel, dei tamponi, delle creme nonché delle soluzioni con concentrazioni di acido retinoico che variano da 0,025% a 0,3%, e il cui eccipiente è essenzialmente costituito da alcool etilico a 95°, per ottenere una buona solubilizzazione.
Esistono anche dei farmaci destinati alla somministrazione orale contenenti retinoidi quali l'acido retinoico 13-cis o l'etretinato per il trattamento di acne grave, della psoriasi e di altri disturbi seri della checatinizzazione.
Il maggiore inconveniente dell'acido retinoico e, in via generale, la sua tossicità sistemica (teratogenicità e effetti indesiderabili dovuti a ipervitaminosi A) e, per via locale, la sua azione irritante che può richiedere, in certi casi, l'interruzione del trattamento.
Le soluzioni alcooliche allo 0,2 e 0,3%, dosate molto fortemente in acido retinoico, sono peraltro totalmente controindicate nel trattamento dell'acne e sono riservate unicamente al trattamento di disturbi della cheratinizzazione.
E' stato peraltro constatato che la forma di "gel dermico" dosata all- <Λ>25% poteva anche presentare un effetto irritante, in particolare dovuta alla natura dell'eccipiente contenente una forte percentuale di alcool etilico a 95°.
Fino ad ora, non è stato possibile realizzare delle forme galeniche Interamente acquose contenenti, allo stato solubllizzato, acido retinoico tutto-trans o 13-cis e presentanti una buona stabilità nel tempo.
L'acido retinoico possiede in effetti una solubilità malto debole in mezzo acquoso a causa della sua forte lipofilia e di una ridotta stabilità a causa della sua sensibilità all'ossidazione e alla luce.
Nel brevetto U.S.A. N.4.371.673, è stato proposto di aumentare la sol dell'acido retinoico in mezzo acquoso mediante formazione di complessi con l'aiuto di ciclodestrine o loro derivati. Tuttavia, l'uso della β-ciclodestrina all'1,7% in soluzione tamponata a pH 7,5 come agente complessante, richiede tempi di complessazione di parecchi giorni e non consente peraltro di solubilizzare quantità importanti di acido retinoico. Gli studi che sono stati realizzati in funzione degli insegnamenti di questo brevetto hanno difatti messo in evidenza che le quantità solubilizzate erano limitate allo 0,02%.
Peraltro, a seconda delle proporzioni di acido retinoico da solubilizzare, la stabilità fisica del complesso è difficile da controllare e il complesso ha la tendenza a riprecipitare nel tempo sotto forma microLa presenta invenzione si propone di fornire una nuova forma di somministrazione dell'acido retinoico sotto forma di un gel acquoso in cui l'acido retinoico è più solubile e stabile. Questo gel è peraltro piacevole da utilizzare e non provoca alcun effetto irritante mediante applicazione locale sulla pelle.
L'uso di una composizione per uso terapeutico o cosmetico sotto forma di un gel presenta il vantaggio di essere meglio accetta dagli utenti rispetto alla forma liquida a causa di una più grande facilità di applicazione sulle parti della pelle da trattare.
La presente invenzione ha quindi per oggetto, a titolo di nuovo prodotto industriale,un gel acquoso a base di acido retinoico tutto-trans o 13-cis, per il suo uso nel campo farmaceutico, in particolare dermatologico, e nel campo cosmetico, in cui l'acido retinoico è presente allo stato solubile e stabile in una proporzione dallo 0,025 allo 0,2% in peso, in presenza di 0,2-1,8% in peso, e preferibilmente di 0,7-1,7%, di 0-ciclodestrina e di ima base organica idrossilata in ima proporzione tale che il pH di detto gel sia compreso tra circa 7,0 e 8,5, l'agente gelificante essendo presente in una proporzione tale che il gel abbia una viscosità compreso tra circa 1,5 Pa.s e 10 Pa.s
Mediante l'espressione "gel acquoso" come utilizzata secondo l'invenzione si deve intendere un gel avente una percentuale di acqua superiore o uguale all'85% in peso rispetto al peso totale del gel.
Secondo l'invenzione, l'aumento della solubilità e la migliore stabilità dell'acido retinoico si attengano mediante la presenza simultanea della β-ciclodestrina e della base organica idrossilata che permette, fra l'altro, di garantire la salificazione dell'acido retinoico.
Preferibilmente, il rapporto in peso fra l'acido retinoico e la β-ciclodestrina deve essere compreso tra 0,01 e 0,25 e preferibilmente tra 0,03 e 0,06.
Le basi organiche idroesilate che si possono utilizzare per portare il pH ad un valore tra 7,8 e 8,5, e preferibilmente tra 7,5 e 8,2, si possono menzionare in particolare le animine di- e tri-idrossilate come ad esempio la dietanolammina, la dilsopropanolammina o la trietanolammina.
L'agente gelificante che permette di attenere la viscosità voluta è scelto preferibilmente nella famiglia dei polimeri derivati dall'acido acri. ad esempio il "Carbopol 940" venduto dalla Società GOODRICH o dei derivati di cellulosa quale l'idrossipropilcellulosa, ad esempio il "Klucel HF" venduto dalla Società HERCULES.
Preferibilmente la concentrazione in agente gelificante è compresa tra 0,1 e 5% in peso rispetto al peso totale della composizione.
Secondo una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, il gel acqu contiene inoltre almeno un agente enti-ossidante, che permette di aumentare ancora la stabilità nel tempo a temperatura ambiente;(superiore ad un anno) o a temperature elevate (superiori o uguali a 45°C).
Tra questi agenti anti-ossidanti generalmente presenti nel gel in una proporzione in peso da 0,001 a 0,3%, sì possono menzionare in particolare il butìlidrossianisolo (BHA), solfito di sodio, acido ascorbico o ascorbato di sodio eventualmente associato ad un agente complessante di metalli quale l'acido etilendiamminotetraacetìco (EDTÀ).
Il gel secondo l'invenzione può anche contenere almeno un agente conservante come ad esempio il paraidrossibenzoato di metile o il suo sale sodico in una proporzione in peso compresa tra 0,001 e 0,31.
Conviene ben inteso che l'agente enti-ossidante e/o l'agente conservante siano scelti fra quelli che hanno una buona stabilità al.pH del gel acquoso.
I gel secondo l'invenzione sono ottenuti preparando dapprima una soluzione concentrata di acido retinoico in una miscela acquosa di β-ciclodestrina e della base organica idroasilata scelta nelle proporzioni richieste, e quindi preparando separatamente un gel-madre (gel-base) acquoso contenente l'agente gelificante ed eventualmente l'agente (agenti) conservante e lo o gli antiossidanti.
Si procede in seguito a miscelare sotto agitazione delle quantità adeguate del gel-base e della soluzione concentrata di acido retinoico per ottenere un gel finale avente il tasso voluto di acido retinoico.
II gel acquoso secondo l'invenzione è destinato:
1) al trattamento di affezioni dermatologiche legate ad un disturbo della cheratinizzazione attinente alla differenziazione e alla proliferazione, in particolare per trattare acni comuni, comedoni,polimorfi, acni nodulo cistiche, conglobate, acni senili, acni secondarie quali l'acne solare, da medicinali, professionale;
2) al trattamento di altri tipi di disturbi della cheratinizzazione, in particolare ittiosi, stati ittiosiformi, la malattia di Darier, cheratodermie palmoplantari, laucoplasie e stati leucoplasiformi, il lichene;
3) al trattamento di altre affezioni dermatologiche legate ad un disturbo della cheratinizzazione con una componente, infiammatoria e/o inanunoallerglca e, in particolare, tutte le forme di psoriasi siano esse cutanee, mucose o ungueali, o ancora atopla cutanea, quale l'eczema, queste composizioni potendo essere anche utilizzate in certe affezioni infiammatori non presentano disturbi della cheratinizzazione;
4) al trattamento di tutte le proliferazioni dermiche o epidermiche siano esse benigne o maligne, siano esse di origine virale quali verruche comuni, verruche piane e epidermodisplasie verruciformi, le proliferazioni potendo anche essere indotte da raggi ultravioletti in particolare nel qua epitelioma baso e spino cellulari;
5) al trattamento di altri disturbi dermatologici quali le dermatosi a vesciche e le malattie del collagene;
6) al trattamento di certi disturbi oftalmaologici, in particolare corneopatie,
er la lotta contro l'invecchiamento della pelle, sia esso fotoindotto o no per o per ridurre le pigmentazioni o cheratosi attiniche;
8) per prevenire o guarire le stigmate da atrofia epidermica e/o dermica indotta da corticosteroidi locali o sistemici, e qualunque altra forma di atrofia cutanea.
La podologia è variabile nella misura in cui essa dipende dalle affezic da trattare e dalla concentrazione di acido retinolco nel gel acquoso.
Il trattamento consiste nell'applicare almeno una volta ,al giorno, preferibilmente di sera, la quantità prescritta sulle lesioni da trattare. La durata del trattamento di attacco è generalmente compresa tra 2 e 15 settimane, e deve'essere seguita da un trattamento di mantenimento ad esempio mediante applicazioni due o tre volte alla settimana., Il gel acquoso secondo l'Invenzione può anche essere utilizzato nel campo cosmetico, in particolare nell'igiene corporale e dei capelli.
Verranno ora dati, a titolo illustrativo e senza alcun carattere limitativo, diversi esempi di gel acquosi secondo l'invenzione.
Questo gel presenta un pH di 7,9 ed una viscosità di 2,8 Pa.s.
I diversi test realizzati su questo gel hanno permesso di mettere in evidenza le seguenti proprietà:
1) assenza di irritazione mediante applicazione topica ripetuta per quattro settimane sul coniglio,
2) assenza di irritazione oculare mediante istillazione nell'occhio del coniglio (minimo 3 giorni - massimo 21 giorni),
3) aumento della fotostabilità mediante esposizione alla luce naturale per 3 ore rispetto a dei gel della stessa concentrazione in mezzo alcoolico,
4) buona attività comedolitica per via topica in modelli di topi Rhino, questa attività essendo uguale o superiore a quella di un gel della stessa concentrazione in mezzo alcoolico.
5) Le prove dì confronto di liberazione-penetrazione realizzate sulla pelle di ratti Haìrless mostrano che con il gel acquoso, la quantità finale di acido retinoico penetrata dopo 10 ore è almeno uguale a quella dì un gel alcoolico della stessa concentrazione. Le prove comparative di lib ne ìn-vitro mostrano che l'acido retinoico è liberato più rapidamente a partire dal gel acquoso che a partire da un gel alcoolico della stessa concentrazione. Questi risultati dimostrano che la liberazione iniziale dell'acida retinoico negli strati superiori è più importante nel caso di questo gel acquoso.
Questo gel presenta un pH di 7,95 ed una viscosità di 6 Pa.s.
Questo gel presenta un pH di 7,9 ed ha una viscosità di 7,3 Pa.s. Gli studi realizzati con l'aiuto dei gel degli Esempi II e III hanno permesso anche di mettere in evidenza delle proprietà assolutamente comparabili a quelle descritte qui precedentemente per l'Esempio I.
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Gel acquoso a base di acido retinoico tutto-trans o 13-cis per l'uso nel campo farmaceutico e cosmetico, caratterizzato dal fatto che l'acido retinoico è presente, allo stato solubile e stabile, in una proporzione da 0,025 a 0,2% in peso, in presenza di 0,2-1,82 in peso di β-ciclodestrina e di una base organica idrossilata in una proporzione tale che il pH di detto gel sia compreso tra circa 7,0 e 8,5, l'agente geliflcante essendo presente in una proporzione tale che il gel abbia una viscosità compresa tra circa 1,5 Pa.s e 10 Pa.s.
- 2. Gel secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di contenere una percentuale di acqua superiore o uguale all'85! in peso rispetto al peso totale del gel.
- 3. Gel secondo una delle rivendicazioni 1 o 2, caratterizzato dal fatto che la β-ciclodestrina è presente preferibilmente in una proporzione compresa tra 0,7 e 1,71 in peso rispetto al peso totale del gel.-4. Gel secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che il rapporto in peso fra l'acido retinoico e la βciclodestrina è compreso tra circa 0,01 e 0,25 e preferibilmente tra 0,03 e 0,06. 17 Gel secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto che il suo pE è compreso tra 7,5 e 8,2. 6. Gel secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzato dal fatto ché la base organica idrossilata è scelta fra dietanolammina, diisopropanolammina e trietanolammina. Gel secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che l'agente gelificante è un polìmero derivato dall'acido acrilico o un derivato di cellulosa ed è presente in una proporzione compresa tra 0,1 e 5% in peso. 8. Gel secondo dna qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7, caratterizzato dal fatto che esso contiene inoltre un agente antiossidante in una proporzione in peso da 0,001 a 0,3%. Gel secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che l'agente antiossidante è butilidrossianisolo, solfito di sodio, acido ascorbico o ascorbato di sodio eventualmente associato con un agente complessa di metalli. 10. Gel secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 9, caratterizzato dal fatto che esso contiene inoltre un agente conservante in una proporzione in peso da 0,001 a 0,3%. 11. Gel secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che l'agente conservante è paraidrossibenzoato di metile o il suo sale sodico.
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