IT8922055A1 - Esteri del cefamandolo nafato, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. - Google Patents
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Description
Esteri del Cefamandolo Nafato, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
Riassunto
Vengono descritti gli esteri dell'acido 7?(D-2-formilossi -2-fenil -acetamido) -3-(1-metil-l-H-tetrazol -5"il)-tiometil-3" cefem-4-carbossilico con alcossi -2-propanolo in forma otticamente attiva o racema, che impiegati nella terapia delle affezioni batteriche, vengono assorbiti per via orale in quantit? nettamente superiori rispetto all'acido tal quale somministrato per la stessa via.
Descrizione dell' invenzione
La presente invenzione riguarda gli esteri dell'acido 7-(D-2-formilossi -2-fenil -acetamido)-3~(1-metil-l-H-tetrazol -5-il)-tiometil-3-cefem-4-carbossilico f la loro preparazione e loro composizioni farmaceutiche.
Il sale sodico dell' acido 7"(D-2-formilossi -2-fenil acetamido)-3~ (1-metil-l-H-tetrazol -5-il)-tiometil-3-cefem-4-carbossilico, ? noto con il nome di Cefamandolo Nafato. Questo sale avente attivit? antibatterica, presenta per? un inconveniente, ? possibile somministrare il suddetto principio attivo solo per via parenterale, in quanto solo per questa via il suddetto principio attivo esplica un azione antibatterica.
Oggetto della presente invenzione sono gli esteri dell'acido 7-(D-2-formilossi -2-fenil -acetamido)3?{1-metil-l-H-tetrazol -5-il)-tiometil-3?cefem-4-carbossilico con alcossi -2-propanolo in forma otticamente attiva o racema, ed aventi formula (I)
E' stato infatti inaspettatamente trovato che gli esteri di formula (I), subiscono una idrolisi assai lenta nel tratt? gastro-intestinale , nell'ambito del quale esplicano una scarsa attivit? antibatterica , e sono invece in grado di passare nel sangue portale e di dare luogo ad alti livelli serici di antibiotico.
In tal modo si realizza la possibilit? di somministrare il suddetto principio attivo per via orale.
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche ad attivit? antibatterica per somministrazione orale contenenti gli esteri di formula (I) secondo la presente invenzione come principio attivo in combinazione con diluenti o supporti farmaceuticamente accettabili.
Le preparazioni farmaceutiche secondo la presente invenzione possono essere in forma solida come capsule, compresse, confetti e bustine, oppure in forma liquida, come sospensioni estemporanee.
Nel trattamento delle infezioni batteriche umane i composti oggetto della presente invenzione possono essere somministrati per via orale in quantit? di circa 20-100 mg /Kg in dosi scaglionate 3 0 4 volte al giorno.
Essi possono venire somministrati in unit? posologiche contenenti 500-750<- >1000-1500 o 2000 mg di principio attivo in combinazione con adatti supporti ed eccipienti fisiologicamente accettabili.
I composti oggetto della presente invenzione possiedono una attivit? antibatterica straordinariamente marcata e nel contempo presentano una eccellente stabilit? ed un eccellente assorbimento se somministrati per via orale.
In particolare si ? osservato che le somministrazioni orali forniscono picchi nel siero con livelli di circa il 20% inferiori del Cefamandolo Nafato somministrato in quantit? equivalenti, per via intramuscolare.
Per somministrazione orale i picchi ematici vengono raggiunti dopo circa 1 ora.
L'emivita ? di circa 40 minuti; somministrazioni ripetute non danno origine ad accumulo del farmaco.
Gli esteri secondo la presente invenzione vengono rapidamente idrolizzati nel plasma a Cefamandolo.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione il processo per la preparazione degli esteri di formula (I) mediante reazione in solvente organico insolubile in acqua preferibilmente solvente clorurato ed in particolare cloroformio, l'acido 7-(D-2-formilossi -2-fenil -acetaroido)-3-(l-metil-l H-tetrazol -5-il)-tiometil-3-cefem-4-carbossilico di formula (II)
dove R' ? un alchile da 1 a 5 atomi di carbonio preferibilmente ? etile o metile;
in presenza di quantit? stechiometriche di dicilcloesilcarbodiimmide e di dimetilamminopiridina aggiunta in quantit? catalitica, preferibilmente a temperatura ambiente.
Vengono riportati i seguenti esempi a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1 - 7"(D-2-formilossi -2-fenil -acetamido)3-(1-metil-l H-tetrazol -5-il)-tiometil-3_cefem-4-carbossilato 1 metossi-2-propile.
5.125 g di sale sodico di Cefamandolo Nafato vengono sciolti in 50 mi di acqua ; si trasferisce la soluzione in imbuto separatore da 200 mi unitamente a 100 mi di .cloroformio; si acidifica a pH3 con acido cloridrico concentrato e si agita energicamente. Lo strato di cloroformio si separa e si anidrifica con solfat? sodico anidro.
Alla soluzione cloroformica anidra si aggiungono, nell'ordine, 0.9012 g di l-metossi-2 propend o, 2.06 g di dicicloesilcarbodimmide e 0.02 g di 4-dimetilamminopiridina.
51 lascia per 4 ore a temperatura ambiente al riparo dalla luce. Si filtra quindi la soluzione cloroformica , che viene lavata con 50 mi di una soluzione acquosa acidificata con acido cloridrico 0.1 N.
La soluzione cloroformica si anidrifica con solfato di sodio anidro e si porta, con l'aiuto del vuoto, ad una temperatura non superiore a 30 ?C, ad un volume di circa 30 mi.
Si aggiungono lentamente, sotto agitazione, 100 mi di ligroina. Il precipitato formato viene filtrato e lavato con acetone.
Si ottengono circa 5?5 E di prodotto.
Claims (4)
- Rivendicazioni 1. Esteri dell'acido 7-(D-2-formilossi -2-fenil -acetamido)3~ {1-metil-l-H-tetrazol -5-il)-tiometil-3-cefem-4-carbossilico con alcossi -2-propanolo in forma otticamente attiva o racema, ed aventi formula (I)
- 2. Gli esteri secondo la rivendicazione 1 dove R' ? metile o etile.
- 3. Composizioni farmaceutiche ad attivit? antibatterica per somministrazione orale contenenti gli esteri di formula (I) secondo la rivendicazione 1 come principio attivo in combinazione con diluenti o supporti farmaceuticamente accettabili.
- 4. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3 contenenti da 500 a 2000 mg di principio attivo.6. Processo secondo la rivendicazione 5 dove il solvente di reazione ? un solvente clorurato ed il reagente di formula (III) ? scelto tra 1 -metossi-2-propanolo, o l-etossi-2propanolo, e la reazione ? condotta a temperatura ambiente.
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