IT202100028598A1 - Associazione di Oleuropeina, Berberina e Florizina per il trattamento e la prevenzione della sindrome metabolica - Google Patents
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Description
TITOLO: ?Associazione di Oleuropeina, Berberina e Florizina per il trattamento e la prevenzione della sindrome metabolica?
DESCRIZIONE
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un?associazione per uso nella prevenzione e nel trattamento della sindrome metabolica a base di Oleuropeina, Berberina e Florizina.
STATO DELL?ARTE
La Sindrome Metabolica ? una delle patologie incipienti per incidenza in tutto il mondo, principalmente in Occidente. L?approccio nutraceutico a questa sindrome, al fine di ritardare il ricorso alla terapia farmacologia quanto pi? possibile, ? uno degli ambiti di ricerca pi? promettenti in questo frangente.
Diverse sostanze hanno infatti mostrato efficacia clinica nel controllo dei parametri fisiologici focali per lo sviluppo della sindrome e per la sua degenerazione nella patologia diabetica che sono: livelli di trigliceridi ematici, livelli di glucosio ematico, livelli di lipidi ematici, circonferenza addome, peso corporeo.
La definizione di ?Sindrome Metabolica? fa riferimento ad un pool di fattori e condizioni che possono portare allo sviluppo di patologie, principalmente ma non esclusivamente in area cardiovascolare.
Dal 1998, anno in cui per la prima volta l?OMS (Organizzazione Mondiale Sanit?) ha riconosciuto e definito la sindrome, molte definizioni sono state date, e molti parametri diversi tra loro sono stati utilizzati per la diagnosi della sindrome. Tuttavia, la definizione pi? conosciuta ed applicata nella pratica clinica ? quella del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (ATP) III del 2010 (vedasi Tabella 1).
Tabella 1
Da un punto di vista del rischio per la salute, il soggetto a cui sia diagnosticata la sindrome metabolica presenta un rischio due volte maggiore di sviluppare malattie cardiache e cinque volte maggiore di sviluppare il diabete.
I fattori determinanti per la diagnosi di sindrome metabolica sono: presenza di tessuto adiposo addominale con circonferenza addominale superiore ai 94 cm nell?uomo e a 80 cm nella donna; obesit? (BMI>30); bassi livelli di colesterolo HDL ematico (meno di 40 mg/dl nell?uomo e meno di 50 mg/dl nella donna); ipertrigliceridemia (superiori a 250 mg/dl); ipertensione (maggiore di 140 sist., maggiore di 90 diast.); elevati livelli di glicemia (a digiuno superiore a 100 mg/dl).
In presenza di almeno tre di questi fattori di rischio, la sindrome metabolica ? conclamata, e porta con s? una lunga lista di aumentati rischi di sviluppo di patologie (Figura 1). La sempre pi? evidente correlazione tra l?obesit? e la sindrome metabolica, ed in particolare con il diabete, ha dato vita al neologismo Diabesity.
Berberina
La Berberis aristata, conosciuta anche come barberry Indiano, ? un arbusto appartenente alla famiglia delle Berberidaceae, del genere Berberis, originaria della regione Himalyana settentrionale. La pianta ? ampiamente distribuita dall?Himalaya allo Srilanka, al Butan e alle aree collinari del Nepal. Cresce ad un?altezza di 2000-3000 m e la si pu? trovare in alcune catene montuose nel Sud-India.
La berberina ? un sale di ammonio quaternario vegetale, appartenente al gruppo degli alcaloidi isochinolinici (2,3-metilendiossi.9,10-dimetossiprotoberberin cloruro). ? caratterizzata da un colore giallo e da un sapore intenso. Ha diversi altri effetti farmacologici inclusi effetti antimicrobici, antidiabetici, anticancro. La sua struttura chimica ha una base quaternaria ed ? commercialmente preparata in forma di sale di berberin-cloruro o solfato per applicazioni cliniche (
therapeutic potential of an alkaloid found in several medicinal plants. Altern Med Rev 1997;2: 94-103).
La Berberina ? una delle sostanze con pi? evidenze di efficacia nel controllo in particolare dei trigliceridi ematici, ed ? per questo ampiamente sfruttata in preparati nutraceutici indirizzati alla sindrome metabolica.
L?estratto di Berberis nella medicina tradizionale cinese, in India e nel medio-oriente veniva utilizzata per i suoi effetti antimicrobici e come trattamento per il diabete 2. L?utilizzo pi? antico delle bacche, come agente purificante per il sangue, viene documentato dalle tavole di argilla degli imperatori assiri.
La Berberina pu? regolare diversi disordini metabolici, in particolare ? in grado di controllare i livelli di glucosio nel sangue, di regolare la pressione e il livello dei lipidi, anche grazie alla sua azione di promozione sulla secrezione di insulina e sul miglioramento dell?insulino-resistenza.
Proprio per queste propriet?, il suo utilizzo ? associato ad una modulazione dei sintomi della sindrome metabolica, caratterizzata per l?appunto da cambiamenti patofisiologici basati sull?insulino resistenza con rilevanti manifestazioni cliniche quali: obesit?, aumento della glicemia, aumento della lipidemia e ipertensione (Figura 2).
Berberina come agente ipoglicemizzante
La berberina ? risultata essere efficace nel miglioramento del controllo glicemico e del profilo lipidico. Infatti, la berberina influenza il metabolismo del glucosio aumentando la secrezione di insulina, stimolando la glicolisi, sopprimendo l?adipogenesi, inibendo la funzione mitocondriale, promuovendo l?attivazione della via della chinasi attivata da AMP, la AMPK e aumentando l?attivit? glicochinasica. ? inoltre in grado di aumentare il livello dei trasportatori del Glucosio (GLUT4) e del glucagon-like peptide GLP-1 (Derosa, Giuseppe; Maffioli, Pamela; Cicero, Arrigo FG (2012). Berberine on metabolic and cardiovascular risk factors: an analysis from preclinical evidences to clinical trials. Expert Opinion on Biological Therapy, 12(8), 1113?1124).
La berberina pu? migliorare l?attivit? dell?AMPK delle isole pancreatiche, promuovendo l?attivazione dell?adenosinmonofosfato ciclico (cAMP) e la cascata enzimatica che, generando influsso di calcio, determina la degranulazione delle vescicole e la liberazione di insulina.
La berberina inibisce anche la DPP4 (dipeptidil-dipeptidasi 4) responsabile della degradazione del GLP1 e del GIP, peptidi incretinici deputati ad aumentare i livelli di insulina. L?azione di inibizione prolunga l?attivit? di questi peptidi, migliorando la tolleranza al glucosio.
In cellule di coltura ? stata osservata un?azione insulino-sensibilizzante per la berberina, per questo la sua attivit? ? stata paragonata a quella della metformina. In un modello di ratto con diabete di tipo 2, la berberina ha mostrato una migliore attivit? di riduzione del glucosio nel sangue e dei livelli di LDL rispetto alla metformina (
Berberine: Botanical Occurrence, Traditional Uses, Extraction Methods, and Relevance in Cardiovascular, Metabolic, Hepatic, and Renal Disorders. Frontiers in Pharmacology, 9;
. Berberine on metabolic and cardiovascular risk factors: an analysis from preclinical evidences to clinical trials. Expert Opinion on Biological Therapy, 12(8), 1113?1124).
In alcuni casi non agisce soltanto come agente insulino-sensibilizzante, ma sembra avere un?azione diretta sul pancreas. In uno studio, condotto su ratti con diabete indotto da streptozocina, somministrazioni di 120 mg/kg/die per 5 settimane sono state associate ad un aumento dei livelli di GLP1 nel plasma e nell?intestino, ad un aumento dei livelli di insulina nel plasma e ad un aumento nel numero di cellule ?-pancreatiche ( . Berberine on metabolic and cardiovascular risk factors: an analysis from preclinical evidences to clinical trials. Expert Opinion on Biological Therapy, 12(8), 1113?1124;
. Effects of berberine on glucose-lipid metabolism, inflammatory factors and insulin resistance in patients with metabolic syndrome. Experimental and Therapeutic Medicine).
Berberina come agente anti-iperlipidemico
Il primo studio ad indagare l?utilizzo della Berberina nel trattamento dei disordini cardiovascolari risale al 1980. In questo studio si mostrava la capacit? della berberina di migliorare le disfunzioni cardiache nei pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia.
L?eccessiva produzione di lipidi, in particolare colesterolo, ? associata ad un aumentato rischio di sviluppo di disordini cardiovascolari.
Secondo studi clinici in vitro e in vivo su animali, la berberina ha dimostrato di essere una sostanza sicura ed efficace nella riduzione dei livelli di colesterolo. In particolare, in 32 pazienti ipercolesterolemici sottoposti ad una somministrazione orale di berberina pari a 0,5 g due volte al giorno per 3 mesi, si ? registrata una riduzione dei livelli di colesterolo del siero pari al 29%, di trigliceridi del 35% e di colesterolo LDL pari al 25% ( Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. Nat Med 2004; 10(12):1344-51). Questa capacit? ? legata alla down-regulation del colesterolo LDL e all?up-regulation dei recettori per le LDL. Sul metabolismo di questi recettori la berberina esercita una doppia azione: aumenta l?espressione del recettore LDLR; inibisce l?espressione della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9-PCSK9(deputata alla degradazione di LDLR e al ridotto metabolismo dell?LDL) attraverso l?ubiquitinazione e la degradazione del fattore di crescita nucleare degli epatociti (HNF1?), determinando un aumento di LDLR (
Berberine decreases PCSK9 expression in HepG2 cells. Atherosclerosis 2008;201(2):266-73).
Inoltre, inibisce l?assorbimento del colesterolo e ne promuove l?escrezione dal sangue. In uno studio condotto su animali con una gran quantit? di colesterolo accumulata nel fegato si ? registrata una riduzione consistente dei livelli di colesterolo totale, di trigliceridi e di LDL nel siero, una riduzione del colesterolo nel fegato e un aumento dei livelli di colesterolo nella bile, dopo trattamento con 50/100mg/kg di berberina. Questi risultati ad indicare che la promozione dell?escrezione del colesterolo dal fegato nella bile, ? una delle modalit? con cui la berberina riduce i lipidi nel siero (L Effect of Berberine on promoting the excretion of cholesterol in high-fat diet-induced hyperlipidemic hamsters. J Transl Med 2015; 13(1):278).
Questa capacit? ? dovuta all?effetto della berberina sugli enzimi ACAT (colesterolo aciltransferasi), deputati alla trasformazione del colesterolo in esteri. La berberina esercita la sua attivit? su ACAT2, riducendo l?assorbimento intestinale di colesterolo e riducendo i suoi livelli plasmatici (
Berberine: Botanical Occurrence, Traditional Uses, Extraction Methods, and Relevance in Cardiovascular, Metabolic, Hepatic, and Renal Disorders. Frontiers in Pharmacology, 9).
Berberina come agente antipertensivo
L?azione ipotensiva della Berberina ? stata osservata in diversi modelli animali.
In uno studio sono stati osservati: ritardo dell?insorgenza e attenuazione della gravit? dell?ipertensione e miglioramento del danno renale indotto dall?ipertensione, dopo la somministrazione di berberina in ratti con ipertensione. Inoltre, la berberina pu? inibire l?attivit? del sistema RAS e le citochine pro-infiammatorie (Il-6, IL-17, IL-23) che sono coinvolte nella patofisiologia dell?ipertensione.
I risultati di altri studi hanno dimostrato che l?azione antipertensiva della berberina sia dovuta all?inibizione dell?enzima ACE e al diretto rilascio di NO, vasodilatante nei tessuti vascolari ( (2017). A review of the effects of Berberis vulgaris and its major component, berberine, in metabolic syndrome. Iranian journal of basic medical sciences, 20(5), 557).
Farmacocinetica della Berberina
La berberina va incontro ad un intenso metabolismo dopo somministrazione orale, ad opera degli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, con il risultato di una concentrazione plasmatica estremamente bassa. Tuttavia, i suoi metaboliti sembrano contribuire agli effetti farmacologici. I percorsi metabolici della berberina sono: demetilazione, demetilenazione, riduzione, idrossilazione e successiva coniugazione in vivo. Negli uomini si formano diversi metaboliti, ma il principale ? la demetilenberberina-2-Osolfato ( (2017). The metabolism of berberine and its contribution to the pharmacological effects. Drug Metabolism Reviews, (), 1?19) (Figura 3).
In somministrazione cronica (15mg/kg) per 3 mesi, i livelli di berberina e dei suoi metaboliti nel plasma sono risultati considerevolmente maggiori rispetto a quelli registrati in somministrazione acuta, probabilmente a causa di bioaccumulo. Occorre inoltre considerare anche la variabilit? individuale.
Assorbimento della Berberina
La Berberina pu? essere facilmente assorbita sia nel tratto intestinale dei ratti che negli uomini dopo somministrazione orale, tuttavia, la sua biodisponibilit? assoluta ? estremamente bassa (< 1%).
Dopo una dose orale di 400 mg di berberina, in uno studio pilota di farmacocinetica, la concentrazione plasmatica media massima riscontrata in 20 volontari ? stata di circa 0,4 ng/mL mentre l?AUC soltanto di 9.18 h*ng/mL. La sua distribuzione nei tessuti ? per? risultata in generale maggiore che nel plasma, dopo 4h dalla somministrazione ( (2017). The metabolism of berberine and its contribution to the pharmacological effects. Drug Metabolism Reviews, (), 1?19). ;;Secondo il sistema di classificazione biofarmaceutico, la berberina appartiene alla classe 3, avente cio? alta solubilit? e scarsa permeabilit? (coefficiente di ripartizione: 1.5, coefficiente di permeabilit? 0.178*10-4 cm/s) (
(2016). Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability. Fitoterapia).
I problemi di biodisponibilit? della berberina sono dovuti a: scarso assorbimento (56% dei casi); first-pass epatico; scarsa permeabilit?; effetto di efflusso mediato da Pgp di cui ? substrato (glicoproteina P, responsabile dell?estrusione di alcuni composti dal torrente di assorbimento); auto-aggregazione.
L?auto-aggregazione pu? ridurre la solubilit? nel tratto GI, limitando l?assorbimento orale. In condizioni fisiologiche, la berberina si trova principalmente nella forma ionizzata, per cui ? molto facile che si auto-aggreghi nell?ambiente acido dello stomaco e nel tratto superiore dell?intestino tenue
(2016). Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability. Fitoterapia).
Oleuropeina
Da un punto di vista fitochimico, vista la resistenza ai danni da parte di patogeni che caratterizza le foglie dell?Ulivo, si pu? intuire che i costituenti principali della foglia siano i flavonoidi di cui fa parte anche l?Oleuropeina, la molecola riconosciuta come principale responsabile delle attivit? salutistiche dell?estratto (Tabella 2).
Tabella 2 (da Goldsmith 2015 Phytochemical properties of olive leaf extracts): I polifenoli totali (TPC) sono espressi come acido gallico equivalente (GAE)/g di estratto, i flavonoidi totali sono espressi come rutina equivalente (RE)/g di estratto e l?Oleuropeina ? espressa come mmol/g di estratto secco
Altri flavonoidi presenti in quantit? importanti sono rutina e diosmina. Sono inoltre caratterizzanti i triterpeni tra cui l?acido oleanolico.
Il fitocomplesso della foglia di Olivo ? uno dei pi? studiati dalla fitochimica moderna, tanto che ne ? stata determinata l?intera finger print. Le famiglie di composti presenti sono dunque le seguenti:
Fenoli-Flavonoidi?Iridoidi, monoterpenici: 6-O-oleoeuropein-saccarosio, ligustroside, oleuroside, oleoside-7,11-dimetiletere, verbasco side, oleoside, oleoside-11-metiletere, oleuropeina, excelsioside, ligustaloside B, morroniside, oleaceina;
Fenoli-Flavonoidi-iridoidi?monoterpenici ?terpeni, oleoeuropeina (6-9%), idrossitirosolo;
Fenoli: tirosolo, idrossitirosolo, vanillina, acido vanillico, acido caffeico, acidi clorogenici: trans-cinnamico, paraidrossi- benzoico, trans-para-cumarico, ortocumarico, protocateico, ferulico;
Fenoli?Flavonoidi: luteolina-7-glucoside, apigenina-7-glucoside diosmetin-7-glucoside, acido malico, acido tartarico, acido glicolico, acido lattico; oleoside, steroleoside, rutina luteolin-4'-glucoside, luteolina, olivina, rutina, apigenina e derivati, diosmetina;
Terpeni?Triterpeni: acido oleanolico2%-3%, acido maslinico, omo-oleastranolo betulinico, alfa e betaamirina, uvaolo ed eritrodiolo;
Terpeni?Sesquiterpeni: aromadendrene, eudesmina;
Enzimi: lipasi, perossidasi, emulsina;
Carboidrati: glucosio, saccarosio, mannitolo;
Tannini: Tannino pirogallico;
Colina;
Aalcaloidi: cinconidina, cinconina;
Lignani: (-)-olivil-4'-glucoside, (+)-acetossipinoresinolo e derivati, cicloolivile.
Oleuropeina come ipocolesterolemizzante
Affianco alla pi? nota attivit? neuro protettiva, l?estratto di foglie di Ulivo vanta anche una attivit? ipocolesterolemizzante particolarmente spiccata. Le due attivit? sono strettamente collegate tra loro. Infatti, malattie cardiache, ipercolesterolemia e Alzheimer sono accomunate da un meccanismo patogenetico molto simile.
L?Oleuropeina ha dimostrato di ridurre l?ossidazione delle lipoproteine a bassa densit? (LDL), sia in vitro che in vivo (Syed Haris Omar Cardioprotective and neuroprotective roles of oleuropein in olive Saudi Pharmaceutical Journal (2010) 18, 111?121; Effects of the Olive-Derived Polyphenol Oleuropein on Human Health Int. J. Mol. Sci.2014, 15, 18508-18524).
L?effetto anti-aterosclerotico delle foglie di Ulivo ? stato suggerito in uno studio preclinico su modello animale che prevedeva il paragone tra due gruppi sottoposti a una dieta ad alto contenuto di lipidi, con la somministrazione di estratto di foglie di Ulivo in uno dei due gruppi.
I due gruppi sono stati osservati per 6 settimane ed i risultati hanno mostrato che il gruppo ?senza trattamento OLE? aveva livelli pi? alti di trigliceridi e colesterolo LDL.
Nello stesso studio ? stata misurata la sedimentazione lipidica a livello dei vasi (origine della placca aterosclerotica): i risultati hanno evidenziato come il gruppo non trattato con l?estratto mostrava una pi? spessa sedimentazione lipidica a livello dell?aorta, rispetto al gruppo trattato ( The anti-atherosclerotic effect of olive leaf extract is related to suppressed inflammatory response in rabbits with experimental atherosclerosis. Eur J Nutr 2008; 47:235-243).
Oleuropeina come ipoglicemizzante
L?estratto di foglie di Ulivo ha mostrato la capacit? di regolare i livelli di glucosio ematico attribuita in particolare alla presenza di oleuropeina ed acido oleanoico in primis, e di luteolina in secondo luogo. Un preliminare studio riporta che dosi pari a 16 e 32 mg/kg hanno diminuito i valori glicemici in modo significativo, portando anche ad un maggiore assorbimento periferico di glucosio in modo dose-dipendente (Omar: Cardioprotective and neuroprotective Saudi Pharmaceutical Journal (2010) 18, 111?121). L?attivit? della luteolina invece sembra portare ad un effetto inibitorio sull?aumento del glucosio postprandiale (Syed Haris Omar Cardioprotective and neuroprotective roles of oleuropein in olive Saudi Pharmaceutical Journal (2010) 18, 111?121).
Uno degli studi pi? significativi ? uno studio clinico che investiga l?efficacia dell?estratto foglie di Ulivo nel migliorare l?omeostasi del glucosio in pazienti adulti con diabete di tipo II. Lo studio ? stato operato somministrando ad un gruppo 500 mg di estratto di foglie di Ulivo in compresse, vs placebo; il trattamento ? durato per 14 settimane.
I parametri valutati sono stati i valori dell?insulina plasmatica e dell?emoglobina glicosilata (HbA1c). I risultati hanno evidenziato che i soggetti trattati con estratto di foglie di olivo mostravano una riduzione significativa dell?emoglobina glicosilata e dei livelli di insulina a digiuno. Tali risultati portano ad annoverare l?estratto di foglie di Ulivo tra i pi? promettenti coadiuvanti naturali della terapia antidiabetica.
Oleuropeina come vasodilatatore e antipertensivo
Nel 1991 alcuni ricercatori hanno dimostrato che il principale responsabile dell?attivit? ipotensiva dell?estratto di foglie di olivo sembra essere l?oleuropeina (
Vasodilator effect of olive leaf. Planta Med 1991; 57:417-419; Blood pressure. lowering effect of olive is mediated through calcium channel blockade. Int J Food Sci Nutr 2005; 56:613-620).
Il meccanismo d?azione ipotizzato vede l?estratto di foglie di Ulivo sopprimere i canali del calcio di tipo L sia direttamente che indirettamente con il risultato di induzione della vasodilatazione.
Un recente studio preclinico condotto su volontari umani ha confermato tali supposizioni: ? stata infatti evidenziata per la prima volta la effettiva relazione tra assunzione di estratto di foglie di olivo e l?abbassamento della pressione diastolica e sistolica, con aumento dei livelli di NO ematico. ? interessante come lo studio riporti questi risultati in tutti i volontari sottoposti al test ( Effects of the Olive-Derived Polyphenol Oleuropein on Human Health Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 18508-18524; doi:10.3390/ijms151018508).
In uno studio clinico umano ? stata valutata la riduzione della pressione arteriosa dopo assunzione di oleuropeina (OLE), in 40 coppie di gemelli omozigoti ipertesi borderline. I gemelli di ogni coppia sono stati divisi ed assegnati ad un gruppo di controllo o due gruppi a trattamento. I due gruppi sono stati trattati rispettivamente con 500 e 1.000 mg di OLE al giorno per otto settimane. Il peso corporeo, la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, la glicemia, e i lipidi ematici sono stati misurati a intervalli di due settimane. I valori di pressione arteriosa sono diminuiti in entrambi i gruppi ma con una differenza media di diminuzione della pressione sistolica fino a 6 mmHg nel gruppo trattato con 500 mg di OLE rispetto al gruppo di controllo, e fino a 13 mmHg di differenza tra il gruppo da 500 mg e quello da 1.000 mg dopo sei settimane (Martin de Bock Olive (Olea europaea L.) Leaf Polyphenols Improve Insulin Sensitivity in Middle-Aged Overweight Men: A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Trial; Food supplementation with an olive (Olea europaea L.) leaf extract reduces blood pressure in borderline hypertensive monozygotic twins. Phytother Res 2008; 22:1239-1242).
I polifenoli da foglia di oliva hanno dimostrato di inibire la funzione piastrinica in vitro nel sangue di 11 volontari sani, maschi, non fumatori. Inoltre i Polifenoli di questo fitocomplesso (a concentrazioni crescenti di oleuropeina) effettuano una significativa soppressione dose-dipendente del rilascio di piastrine-ATP e della aggregazione piastrinica (Singh I, Mok M, Christensen AM, et al. The effect of polyphenols in olive leaves on platelet function. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008; 18:127-132).
Assorbimento dell?oleuropeina
L'oleuropeina (Ole) ? il principale costituente della famiglia dei secoiridoidi nelle foglie di olivo. L?idrossitirosolo (HT) ? il metabolita primario di Ole/OleA, e condivide alcune delle propriet? biologiche sopra descritte, ma possiede una maggiore capacit? antiossidante.
La possibilit? che questi biofenoli possano esercitare i loro effetti biologici dipende dalla probabilit? di raggiungere bersagli molecolari chiave nei tessuti umani a una dose sufficiente, che dipende dal loro metabolismo e dalla loro biodisponibilit?. Tuttavia, i dati sul metabolismo dell?oleuropeina da EVOO (Olio Extravergine di Oliva) o le foglie di olivo nell'uomo sono scarsi, e spesso i risultati sul livello e sulla forma riscontrati nel plasma, e/o escreto nelle urine, sono contrastanti (
Olive oil phenolics are dosedependently absorbed in humans. FEBS Lett. 2000, 468, 159?160;
Capillary gas chromatography-mass spectrometry quantitative determination of hydroxytyrosol and tyrosol in human urine after olive oil intake. Anal. Biochem. 2001, 294, 63?72; Vissers, M.N.; Zock, P.L.; Roodenburg, A.J.C.; Leenen, R.; Katan, M.B. Olive Oil Phenols Are Absorbed in Humans. J. Nutr.
2002, 132, 409?417). Questa discrepanza pu? essere spiegata dal fatto che la biodisponibilit? dell?oleuropeina ? influenzata da diversi fattori, quali la via di somministrazione, il genotipo, et?, sesso, interazione con il cibo e dai diversi processi di estrazione e metodi analitici usati (
. A novel bioanalytical method based on UHPLCHRMS/MS for the quantification of oleuropein in human serum. Application to a pharmacokinetic study: Quantification of oleuropein in human serum. Biomed. Chromatogr. 2016, 30, 2016?2023).
Un recente studio sull?uomo ha dimostrato che dopo ingestione orale, Ole ? resistente alle condizioni di pH acido gastrico, ed ? rapidamente assorbita (55-60%) nel tratto intestinale, raggiungendo la concentrazione massima nel sangue (23?30 min, a seconda della preparazione, liquido vs. capsula) prima dei metaboliti coniugati di HT, glucuronidati e solfati (a 64-93 min), che costituivano il 96-99% dei metaboliti dell'Ole rilevati nel plasma e nelle urine dopo l'assunzione (de Bock, M.; Thorstensen, E.B.; Derraik, J.G.B.; Henderson, H.V.; Hofman, P.L.; Cutfield, W.S. Human absorption and metabolism of oleuropein and hydroxytyrosol ingested as olive (Olea europaea L.) leaf extract. Mol. Nutr. Food Res.2013, 57, 2079?2085).
Questi dati suggeriscono una potenziale completa metabolizzazione di Ole in HT e altri prodotti di degradazione. L?efficacia in vivo di questi deve essere confermata infatti, la principale critica agli studi in vitro che utilizzano queste molecole ? che le dosi utilizzate sono maggiori concentrazioni (?mol/L?mmol/L) rispetto alle concentrazioni dei metaboliti misurate nel plasma, che sono solo alla concentrazione nmol/L (
Polyphenols and human health: A prospectus. Crit. Rev. Food Sci. Nutr.2011, 51, 524?546).
Pertanto, sono stati sviluppati sistemi di delivery basati sull?esterificazione/lipofilizzazione e l?incapsulamento di composti fenolici, o utilizzando la creazione di liposomi e/o nanoparticelle di composti bioattivi, per aumentarne la biodisponibilit? e bioaccessibilit? (
Esterification of Quercetin Increases Its Transport Across Human Caco-2 Cells: Synthesize quercetin ester to improve bioavailability, J. Food Sci. 2016, 81, H1825?H1832; Pagnussatt, F.A.; de Lima, V.R.; Dora, C.L.; Costa, J.A.V.; Putaux, J.-L.; Badiale-Furlong, E. Assessment of the encapsulation effect of phenolic compounds from Spirulina sp. LEB-18 on their antifusarium activities. Food Chem.
2016, 211, 616?623; Gibis, M.; Ruedt, C.; Weiss, J. In vitro release of grape-seed polyphenols encapsulated from uncoated and chitosan-coated liposomes. Food Res.
Int. 2016, 88, 105?113; Gleeson, J.P.; Ryan, S.M.; Brayden, D.J. Oral delivery strategies for nutraceuticals: Delivery vehicles and absorption enhancers. Trends Food Sci. Technol.2016, 53, 90?101).
Recentemente molta attenzione ? stata data al microbiota intestinale, considerato un ?organo? metabolico che ha un impatto sulla nutrizione dell?ospite e pu? influenzare la biodisponibilit? e la bioaccessibilit? dei composti fenolici tramite biotrasformazione in altre sostanze attive, che hanno interessanti benefici per la salute con attivit? nelle malattie intestinali (N
Impact of Gut Microbiota Composition on Onset and Progression of Chronic Non-Communicable Diseases.Nutrients 2019, 11, 1073).
Mosele e collaboratori (
M.-J. Faecal microbial metabolism of olive oil phenolic compounds: In vitro and in vivo approaches. Mol. Nutr. Food Res. 2014, 58, 1809? 1819), in un esperimento modello in vitro, hanno osservato che Ole ? stata rapidamente deglicosilata durante 6 ore di incubazione con microbiota fecale umano, a oleA; quest'ultima ? stata degradata in acido elenolico e HT dall'attivit? esterasica microbica, fino a scomparsa dopo 48 h. Al contrario, l'HT ? aumentato costantemente durante lo stesso periodo di fermentazione.
Questo dato ? stato confermato dagli stessi autori in uno studio in vivo, che ha mostrato che dopo l'assunzione di olio d'oliva ricco di fenoli per tre settimane, la concentrazione di HT libero ? stata significativamente aumentata nelle feci di tutti i partecipanti allo studio. Altre ricerche hanno dimostrato che la conversione di Ole in HT ? stata eseguita da batteri lattici, in particolare da Lactobacillus plantarum (
Impact of Gut Microbiota Composition on Onset and Progression of Chronic Non-Communicable Diseases.Nutrients 2019, 11, 1073).
Florizina
Attivit? della Florizina su diabete e peso corporeo
La Florizina in particolare ha destato l?interesse della ricerca in ambito diabetologico in seguito ad alcuni studi su animali che suggeriscono una potenzialit? della molecola nel ridurre i livelli di glucosio ematico (Masumoto S, Akimoto Y, Oike H, Kobori M. Dietary phloridzin reduces blood glucose levels and reverses Sglt1 expression in the small intestine in streptozotocin-induced diabetic mice. J Agric Food Chem 2009;57(11):4651-46; Phloridzin improves hyperglycemia but not hepatic insulin resistance in a transgenic mouse model of type 2 diabetes. Diabetes 2004;53(11):2901-2909; Experimental study on the treatment of diabetes by phloridzin in rats. J Tongji Med Univ 1998;18(2):105-7, 118; Starke A, Grundy S, McGarry JD, Unger RH. Correction of hyperglycemia with phloridzin restores the glucagon response to glucose in insulindeficient dogs: implications for human diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82(5):1544-1546).
In particolare, sembra che la Florizina promuova l?escrezione renale del glucosio, sia su modello animale sano che su modello animale con diabete di tipo 2 indotto. Nel modello animale diabetico, questa attivit? della molecola si traduce in un miglioramento del profilo glicemico.
Altro effetto registrato nello studio ? la riduzione della massa grassa, conseguente alla supplementazione di florizina ( Phloridzin improves hyperglycemia but not hepatic insulin resistance in a transgenic mouse model of type 2 diabetes. Diabetes 2004;53(11):2901-2909). L?effetto della florizina sull?obesit?, in particolare in presenza di sindrome metabolica e diabete ? oggetto di alcuni recenti studi; in particolare, si ? evidenziato che il trattamento con la molecola, riduce il tessuto adiposo bianco viscerale e totale (WAT), il peso e le dimensioni degli adipociti con un miglioramento anche dei profili lipidici ematici ed epatici. Il meccanismo d?azione con cui la florizina incide sui livelli di lipidi epatici sembra coinvolegere l?inibizione della litogenesi epatica, della sintesi del colesterolo endogeno.
Altri effetti registrati sono stati la diminuzione dell?infiammazione, della glicemia, dell'insulina, del glucagone e dell?insulino resistenza (Starke A, Grundy S, McGarry JD, Unger RH. Correction of hyperglycemia with phloridzin restores the glucagon response to glucose in insulin-deficient dogs: implications for human diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82(5):1544-1546; Su-Kyung Shin Phlorizin Supplementation Attenuates Obesity, Inflammation, and Hyperglycemia in Diet-Induced Obese Mice Fed a High-Fat Diet, Nutrients 2016, 8, 92; doi:10.3390/nu8020092).
Assorbimento della Florizina
La florizina ha una biodisponibilit? molto bassa a causa della sua netta lipofilia (Wang Y et al., Enhanced oral bioavailability and bioefficacy of phloretin using mixed polymerid modified self-nanoemulsions, Food Science and Nutrition 2019).
Problema della tecnica nota
Si sente l?esigenza di disporre di nuove formulazioni nella prevenzione e nel trattamento della sindrome metabolica che contemplino la presenza di tutti e tre gli attivi Oleuropeina, Berberina e Florizina, in grado di ridurre nel contempo le problematiche di assorbimento di tali sostanze.
Infatti, i suddetti attivi presentano dei considerevoli limiti in termini di scarsa bioaccessibilit? e/o biodisponibilit? che potrebbero contrastarne e/o ridurne l?efficacia di tale associazione.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione ? un?associazione per uso nella prevenzione e nel trattamento della sindrome metabolica comprendente (o alternativamente costituita da) i seguenti principi attivi: Oleuropeina, Berberina e Florizina.
Preferibilmente, la suddetta associazione per l?uso pu? essere contenuta in una formulazione orale, la quale pu? comprendere ulteriori principi attivi oltre a quelli sopra citati assieme ad eccipienti.
Preferibilmente, le suddette formulazioni orali contengono promotori di assorbimento enterico, costituiti da una miscela comprendente: trigliceridi di acidi grassi a media e/o corta catena (genericamente indicati con la sigla ?Medium Chain Triglycerides? e con l?acronimo MCT), lecitina, polisorbato 80.
La Richiedente ha infatti trovato che i suddetti promotori di assorbimento risolvano contemporaneamente tutti e tre i diversi problemi di assorbimento di queste specifiche sostanze attive contenute nell?associazione per l?uso secondo la presente invenzione.
Pertanto, ulteriore vantaggio dell?invenzione ? l?ideazione di un innovativo sistema di delivery, che promuove l?assorbimento del trittico di sostanze attive suddetto, sfruttando una miscela di promotori di assorbimento ? trigliceridi di acidi grassi a media e/o corta catena, lecitina, polisorbato 80 -, preferibilmente in associazione anche a beta-pinene e all?estratto di foglie di Ulivo contenente flavonoidi.
Inoltre, la presente associazione per l?uso comprende vantaggiosamente sostanze di origine preferibilmente naturale.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1 ? Rappresentazione grafica dei meccanismi legati all?insorgenza del rischio cardiometabolico e sindrome metabolica;
Figura 2 ? Schema circa gli effetti della Berberina;
Figura 3 ? Principali metaboliti della Berberina.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Ai fini del presente trovato, per ?sindrome metabolica? si intende uno stato patologico (o malattia) caratterizzato da: ipertensione arteriosa, alterata glicemia a digiuno o insulino-resistenza, dislipidemia, obesit? addominale (o marcata circonferenza vita dovuta al grasso addominale in eccesso).
Per ?uso nella prevenzione e nel trattamento della sindrome metabolica? si intende, da un lato e specificatamente riferito all?espressione ?per uso nella prevenzione?, intervenire per ridurre la morbilit?, la mortalit?, o gli effetti dovuti a determinati fattori di rischio con l?obiettivo di: evitare lo stato patologico; controllare la diffusione della malattia. Dall?altro, specificatamente all?espressione ?per uso nel trattamento?, si intende combattere la malattia, sopprimere l?agente causale della malattia; rimuoverne i sintomi; interferire coi meccanismi d?insorgenza della malattia.
Associazione per l?uso secondo l?invenzione
Ai fini della presente invenzione, le espressioni ?costituito da? o ?composto da? vanno intese in modo esclusivo, cio? definendo l'invenzione sulla base delle caratteristiche/elementi espressamente indicati nella rivendicazione ed escludendo la presenza di tutto ci? che non ? stato menzionato. Al contrario, le espressioni ?contenente? o ?comprendente? vanno intese in modo inclusivo, cio? definiscono l'invenzione sulla base delle caratteristiche/elementi espressamente indicati nella rivendicazione, senza escludere la presenza di altri elementi non espressamente menzionati.
L?associazione per l?uso secondo l?invenzione ? preferibilmente costituita dai seguenti principi attivi: Oleuropeina, Berberina e Florizina.
Preferibilmente, l?attivo Oleuropeina ? in un quantitativo compreso tra 3,0% e 15% in peso, pi? preferibilmente tra 6,0% e 9,0% in peso, secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita pari a circa 8% in peso sul peso totale dell?associazione.
L?attivo Oleuropeina si pu? ottenere preferibilmente dall?estratto secco di foglie di Olivo o Ulivo (preferibilmente titolato in Oleuropeina) in percentuale compresa tra 7% e 20% in peso, preferibilmente pari a 15% in peso sul peso totale dell?estratto.
L?attivo Berberina nell?associazione ? presente tal quale oppure in forma di almeno uno dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, preferibilmente ? Berberina cloridrato (o BERC).
La Berberina o almeno uno dei suoi sali farmaceuticamente accettabili ? presente in un quantitativo compreso tra 20% e 70% in peso, pi? preferibilmente tra 58% e 68% in peso, ancora pi? preferibilmente compreso tra 60% e 64% in peso, secondo una soluzione particolarmente preferita pari a circa 63% in peso sul peso totale dell?associazione.
L?attivo Berberina o almeno un suo sale farmaceuticamente accettabile si pu? ottenere preferibilmente dall?estratto secco di Berberis aristata, preferibilmente titolato in Berberina in percentuale compresa tra 15% e 95%.
Preferibilmente, l?attivo Florizina ? in un quantitativo compreso tra 15% e 25% in peso, preferibilmente compreso tra 17% e 23% in peso, preferibilmente pari a circa 21% in peso sul peso totale dell?associazione.
L?attivo Florizina si pu? ottenere preferibilmente dall?estratto secco di Malus domestica L., preferibilmente titolato in Florizina dal 40% al 65% in peso, preferibilmente al 50% in peso sul peso totale dell?estratto.
Formulazione orale comprendente l?associazione per l?uso dell?invenzione L?associazione per l?uso secondo la presente invenzione ? preferibilmente contenuta in una formulazione orale in combinazione con ulteriori principi attivi oltre a quelli contenuti in detta associazione con adatti eccipienti e/o diluenti.
Alternativamente, l?associazione per l?uso secondo l?invenzione ? preferibilmente contenuta nella formulazione orale, in cui detta associazione ? preferibilmente l?unico ingrediente attivo in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti.
Secondo un?altra soluzione, la formulazione orale comprendente l?associazione per l?uso pu? contenere anche l?attivo cromo picolinato, preferibilmente in quantitativi tali che il NRV (Valore Nutrizionale di Riferimento) sia il 100%.
In particolare, quando la formulazione orale comprendente l?associazione per l?uso dell?invenzione comprende anche cromo picolinato, il quantitativo di quest?ultimo ? in una percentuale compresa tra 0,030% e 0,10% in peso, preferibilmente compresa tra 0,050% e 0,090% in peso, preferibilmente pari a 0,080% in peso in peso sul peso totale dell?associazione.
? noto che il cromo ? un importante oligoelemento per l?organismo umano con una funzione centrale nel metabolismo del glucosio. Tale oligoelemento ? infatti in grado di aumentare il fattore di tolleranza al Glucosio (GTF) e una sua carenza porta squilibri del metabolismo dello zucchero, dei grassi e delle proteine che si manifestano clinicamente con iperglicemia, obesit?, diminuita sensibilit? tessutale all?insulina, tendenza all?aterosclerosi e minore resistenza alle infezioni.
Senza voler essere vincolati ad alcuna teoria, la Richiedente ha scelto per questa formulazione orale la forma picolinata del cromo poich? si ? rivelata la sola con risultati consistenti in ambito diabetologico rispetto alle altre forme di cromo (Horvath EM, et al.,?Antidiabetogenic effects of chromium mitigate hyperinsulinemia-induced cellular insulin resistance via correction of plasma membrane cholesterol imbalance.?, Mol Endocrinol.22(4), Apr; 2008; Jain SK, Rains JL, Croad JL.:?Effect of chromium niacinate and chromium picolinate supplementation on lipid peroxidation, TNF-alpha, IL-6, CRP, glycated hemoglobin, triglycerides, and cholesterol levels in blood of streptozotocin-treated diabetic rats, Free Radic Biol Med.). Inoltre, il cromo picolinato ? considerato quello pi? biodisponibile. La Richiedente considera che il cromo picolinato possa coadiuvare o rinforzare l?effetto indotto dall?associazione dei tre attivi secondo l?invenzione.
A mero scopo descrittivo e non limitativo, eccipienti e/o diluenti noti allo stato della tecnica e idonei o adatti alla preparazione di formulazioni, preferibilmente di formulazioni solide (polveri, compresse e/o capsule), sono: agenti di carica, agenti glidanti, agenti lubrificanti, agenti di scorrimento, agenti disgreganti, agenti aromatizzanti, agenti correttori del pH, agenti edulcoranti. Esempi di eccipienti idonei sono la silice oppure qualsiasi altro eccipiente, noto al tecnico del settore, che favorisca la compressione delle polveri o di granulati per l?ottenimento di compresse.
La formulazione orale comprendente l?associazione per l?uso dell?invenzione comprende preferibilmente i seguenti eccipienti come promotori di assorbimento enterico, una miscela di trigliceridi di acidi grassi a media e/o corta catena, lecitina, polisorbato 80. In altre parole, la miscela di: trigliceridi di acidi grassi a media e/o corta catena, lecitina, polisorbato 80 agisce come promotore di assorbimento enterico.
Per ?acidi grassi a corta catena? si intendono acidi scelti nel gruppo costituito da: acido acetico, acido propionico, acido isobutirrico, acido butirrico, acido isovalerico, acido valerico, acido caproico, acido lattico, acido succinico e combinazioni dei precedenti.
Per ?acidi grassi a media catena? si intendono trigliceridi a media catena o MCT (Medium Chain Triglycerides), ovvero acidi grassi saturi con un numero di atomi di carbonio compreso preferibilmente tra 6 e 12. Esempi di acidi grassi a media catena sono gli acidi scelti preferibilmente nel gruppo costituito da: acido caprilico, acido caprinico, acido laurico e combinazioni dei precedenti.
Il polisorbato 80 ? monooleato di poliossietilene sorbitano (E433).
Secondo una forma realizzativa dell?invenzione, la formulazione orale, comprendente l?associazione per l?uso dell?invenzione, comprende i promotori di assorbimento: trigliceridi di acidi grassi a media e/o corta catena, lecitina, polisorbato 80, in cui il loro un quantitativo totale ? preferibilmente compreso tra 3,5% e 10% in peso, pi? preferibilmente compreso tra 4,5% e 8,5% in peso, ancora pi? preferibilmente compreso tra 5,5% e 6,5% in peso, e secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita pari a circa 5,2% in peso sul peso totale dell?associazione.
Secondo una forma realizzativa alternativa dell?invenzione, la formulazione orale, comprendente l?associazione per l?uso dell?invenzione, comprende i promotori di assorbimento: trigliceridi di acidi grassi a media e/o corta catena, lecitina, polisorbato 80, in cui questi sono in un rapporto in peso (trigliceridi di acidi grassi a media e/o corta catena/lecitina/polisorbato 80) preferibilmente pari a 2:2:1.
I promotori di assorbimento consentono preferibilmente di aumentare la solubilit? degli attivi dell?associazione per l?uso dell?invenzione costituendo, dunque, un sistema o tecnologia innovativa di delivery. Infatti, i promotori d?assorbimento, come componenti anfifilici, permettono di ottenere i seguenti effetti: formazione delle micelle (o micellizzazione) comprendenti gli attivi, una volta a contatto con i fluidi fisiologici; aumento conseguente della superficie di contatto; aumento della velocit? di dissoluzione; aumento dell?affinit? per le mucose.
La suddetta miscela di promotori di assorbimento, che ? compresa nella formulazione orale, contenente a sua volta l?associazione per l?uso secondo l?invenzione, pu? comprendere preferibilmente anche beta-pinene.
Il beta-pinene ? preferibilmente presente in un quantitativo compreso tra 0,50% e 3,0% in peso, preferibilmente compreso tra 1,5% e 2,5% in peso, preferibilmente ? circa pari a 1% in peso sul peso totale dell?associazione.
La Richiedente ha inoltre trovato che il terpene beta-pinene, ? in grado di promuovere la biodisponibilit? degli attivi dell?associazione per l?uso dell?invenzione; in particolare, il beta-pinene ? in grado di inibire la pompa Pgp.
La suddetta miscela di promotori di assorbimento, che ? compresa nella formulazione orale, contenente a sua volta l?associazione per l?uso secondo l?invenzione, comprende preferibilmente anche estratto di foglie di Ulivo. La Richiedente ha infatti trovato che l?estratto di foglie di Ulivo, come gli estratti del genere Citrus, hanno un?interazione di tipo inibitorio nei confronti dei citocromi della famiglia CYP450.
La Richiedente ritiene inoltre che l?estratto di foglie di Ulivo, comprendente flavonoidi, sia in grado di inibire i citocromi della famiglia CYP-450 agendo come promotore dell?assorbimento, ma anche come ulteriore attivo compreso nella formulazione orale.
Preferibilmente, l?estratto di foglie di Olivo ? in un quantitativo compreso tra 1,0% e 3,5% in peso, preferibilmente compreso tra 1,5% e 2,5% in peso, preferibilmente ? circa pari a 2,0% in peso sul peso totale dell?associazione.
La formulazione orale, comprendente l?associazione per l?uso secondo l?invenzione, ? preferibilmente in forma solida orale scelta tra compressa, capsula, polvere, granulato, pi? preferibilmente ? in forma di compressa.
Le metodiche di ottenimento delle formulazioni orali, ad esempio di compresse, sono note al tecnico del settore sulla base di conoscenze di tecnologie farmaceutiche generali.
La formulazione orale comprendente l?associazione per l?uso secondo l?invenzione ? in forma di prodotto nutraceutico. Per ?prodotto nutraceutico? si intende, ai sensi dell?art. 2 del Reg. (UE) n. 178/2002, ?qualunque sostanza o prodotto trasformato, parzialmente trasformato o non trasformato destinato ad essere ingerito da esseri umani, o di cui si prevede ragionevolmente che possa essere ingerito, da esseri umani?. In altre parole, per nutraceutico si intende uno o pi? componenti o principi attivi degli alimenti che hanno effetti positivi per la salute, la prevenzione e il trattamento delle malattie.
La formulazione orale comprendente l?associazione per l?uso secondo l?invenzione pu? essere anche in forma di integratore o AFMS (Alimento a Fini Medici Speciali).
Per integratore alimentare si intende una formulazione che rientra nella definizione sottesa dalla Direttiva 2002/46/CE e successive modifiche. In questa normativa, gli integratori alimentari sono definiti precisamente come: ?prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta e che costituiscono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali le vitamine e i minerali, o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare, ma non in via esclusiva, aminoacidi, acidi grassi essenziali, fibre ed estratti di origine vegetale, sia monocomposti che pluri-composti, in forme predosate?.
Per Alimenti a Fini Medici Speciali (o AFMS) si intendono prodotti alimentari espressamente elaborati o formulati per la gestione dietetica di pazienti con specifiche esigenze nutrizionali, inclusi i lattanti, da utilizzare ?sotto controllo medico?. Gli AFMS sono destinati all?alimentazione completa o parziale di pazienti che hanno una capacit? limitata o alterata nell?assumere, digerire, assorbire, metabolizzare o eliminare alimenti comuni o determinate sostanze nutrienti in essi contenute, oppure che hanno specifiche esigenze nutrizionali determinate da condizioni cliniche. Gli AFMS si differenziano dagli altri alimentari e dagli integratori alimentari stessi per alcune caratteristiche, quali: necessitano di controllo medico; possono sostituire ? totalmente o in parte ? la normale alimentazione; sono indicati per specifiche condizioni patologiche. Per quanto riguarda la composizione, gli AFMS sono regolamentati dal Regolamento 609/13.
Processo di preparazione della formulazione orale comprendente l?associazione per l?uso dell?invenzione
La suddetta formulazione orale, comprendente l?associazione per l?uso dell?invenzione, viene preparata con un processo comprendente i seguenti stadi:
a) miscelare Oleuropeina, Berberina e Florizina, ed eventualmente cromo picolinato, preferibilmente il cromo picolinato in quantitativi tali per cui costituisca il 100% di NRV giornaliero, per ottenere una prima miscela;
b) aggiungere eventualmente l?estratto di foglie di Olivo alla prima miscela, ottenuta dallo stadio precedente a), per ottenere una seconda miscela;
c) aggiungere la lecitina alla prima miscela, proveniente dallo stadio precedente a), o eventualmente alla seconda miscela, proveniente dallo stadio precedente b), per ottenere una terza miscela;
d) umettare la terza miscela, proveniente dallo stadio precedente c), con trigliceridi di acidi grassi a corta e/o media catena, polisorbato 80, ed eventualmente beta-pinene, per ottenere una quarta miscela;
e) lasciar essiccare la quarta miscela, proveniente dallo stadio precedente d), preferibilmente a temperatura ambiente;
f) aggiungere eccipienti e/o diluenti idonei per ottenere la formulazione orale.
ESEMPI
Di seguito la Richiedente riporta esempi realizzativi dell?invenzione, a scopo meramente illustrativo e non limitativo.
Esempio 1 ? Formulazione orale comprendente l?associazione per l?uso secondo l?invenzione in forma di compressa
Esempio 2 ? Formulazione orale comprendente l?associazione per l?uso secondo l?invenzione in forma di compressa
Esempio 3 ? Procedimento di produzione della formulazione orale comprendente l?associazione secondo l?invenzione in forma di compressa
Cruciale per l?efficacia del trovato e della tecnologia di delivery dell?invenzione ? il procedimento di produzione della formulazione orale che prevede le seguenti fasi:
a) Miscelazione delle polveri degli attivi dell?associazione Oleuropeina, Berberina e Florizina, preferibilmente presenti in forma di polvere, ed eventualmente cromo picolinato, per ottenere una fase A;
b) Miscelazione dell?estratto di foglie di Ulivo con la fase A per ottenere una fase AB;
c) Miscelazione della lecitina con le polveri della fase AB;
d) Umettamento delle polveri della fase AB e lecitina ottenute dalla fase precedente (c), con trigliceridi di acidi grassi a media e/o corta catena, polisorbato 80 e betapinene;
e) Asciugatura della polvere ottenuta alla fase precedente (d) a temperatura ambiente,
f) Addizione della silice alla polvere asciugata della fase precedente (e);
g) Addizione degli eccipienti necessari alla formazione di compresse alla polvere della fase precedente (f) per ottenere la formulazione orale in forma di compressa.
Claims (13)
1. Associazione per uso nella prevenzione e nel trattamento della sindrome metabolica comprendente i seguenti principi attivi: Oleuropeina, Berberina e Florizina.
2. Associazione per l?uso secondo la rivendicazione 1, costituita dai principi attivi: Oleuropeina, Berberina e Florizina.
3. Associazione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, in cui Oleuropeina ? in un quantitativo compreso tra 3,0% e 15% in peso sul peso totale dell?associazione.
4. Associazione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui Berberina o almeno un suo sale farmaceuticamente accettabile ? in un quantitativo compreso tra 20% e 70% in peso sul peso totale dell?associazione.
5. Associazione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui Florizina ? in un quantitativo compreso tra 15% e 25% in peso sul peso totale dell?associazione.
6. Associazione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui detta associazione ? contenuta in una formulazione orale in combinazione con ulteriori principi attivi oltre a quelli contenuti in detta associazione con adatti eccipienti e/o diluenti.
7. Associazione orale per l?uso secondo la rivendicazione 6, in cui la formulazione orale comprende cromo picolinato, preferibilmente in quantitativi tali che il cromo costituisce il 100% del Valore Nutrizionale di Riferimento.
8. Associazione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui detta associazione ? contenuta in una formulazione orale, contenente detta associazione come unico ingrediente attivo in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti.
9. Associazione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 8, in cui detta formulazione orale comprende i seguenti eccipienti come promotori di assorbimento enterico una miscela di: trigliceridi di acidi grassi a media e/o corta catena, lecitina, polisorbato 80.
10. Associazione per l?uso secondo la rivendicazione 9, in cui detta miscela di promotori di assorbimento comprende anche beta-pinene.
11. Associazione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 9 a 10, in cui detta miscela di promotori di assorbimento comprende anche estratto di foglie di Ulivo.
12. Associazione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 11, in cui detta formulazione orale ? in forma di compressa, capsula, polvere, granulato, preferibilmente ? in forma di compressa.
13. Associazione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 12, in cui detta formulazione orale viene preparata con un processo comprendente i seguenti stadi:
a) miscelare Oleuropeina, Berberina e Florizina ed eventualmente cromo picolinato per ottenere una prima miscela;
b) aggiungere eventualmente l?estratto di foglie di olivo alla prima miscela, ottenuta dallo stadio precedente a), per ottenere una seconda miscela;
c) aggiungere la lecitina alla prima miscela, proveniente dallo stadio precedente a), o eventualmente alla seconda miscela, proveniente dallo stadio precedente b), per ottenere una terza miscela;
d) umettare la terza miscela, proveniente dallo stadio precedente c), con trigliceridi di acidi grassi a media catena, polisorbato 80, ed eventualmente beta-pinene, per ottenere una quarta miscela;
e) lasciar essiccare la quarta miscela, proveniente dallo stadio precedente d); f) aggiungere eccipienti e/o diluenti idonei per ottenere la formulazione orale.
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IT102021000028598A IT202100028598A1 (it) | 2021-11-10 | 2021-11-10 | Associazione di Oleuropeina, Berberina e Florizina per il trattamento e la prevenzione della sindrome metabolica |
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IT102021000028598A IT202100028598A1 (it) | 2021-11-10 | 2021-11-10 | Associazione di Oleuropeina, Berberina e Florizina per il trattamento e la prevenzione della sindrome metabolica |
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