IT202100001310A1 - Processo per la produzione di un estratto secco arricchito in urolitine e relativi integratori aventi effetto antiossidante ed antinfiammatorio a livello sistemico - Google Patents
Processo per la produzione di un estratto secco arricchito in urolitine e relativi integratori aventi effetto antiossidante ed antinfiammatorio a livello sistemico Download PDFInfo
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Description
DOMANDA DI BREVETTO PER INVENZIONE INDUSTRIALE DAL TITOLO:
PROCESSO PER LA PRODUZIONE DI UN ESTRATTO SECCO ARRICCHITO IN UROLITINE E RELATIVI INTEGRATORI AVENTI EFFETTO ANTIOSSIDANTE ED ANTINFIAMMATORIO A LIVELLO SISTEMICO
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo degli integratori alimentari, in particolare integratori alimentari fonti di urolitine.
STATO DELL?ARTE
Gli effetti sulla salute da parte del consumo di melograno e del suo succo sono stati associati all'alto contenuto di polifenoli antiossidanti [Gil et al., 2000], in particolare di acido ellagico e i suoi derivati, gli ellagitannini. Sia l'acido ellagico che gli ellagitannini hanno dimostrato interessanti effetti biologici in modelli animali e studi sull'uomo, che suggerisce potenziali effetti preventivi contro patologie croniche come cancro, diabete, malattie cardiovascolari e malattie neurodegenerative [Seeram et al. 2006]. Questi effetti sono associati ad un'azione multitarget che coinvolge effetti antiossidanti, antinfiammatori, ed anticancerogeni [Larrosa et al.
2010; Heber, 2008].
La scarsa biodisponibilit? dell'acido ellagico e degli ellagitannini, cos? come il loro vasto metabolismo nel tratto gastrointestinale, ha sollevato la questione se queste molecole, presenti come tali nel cibo, fossero i veri composti attivi a livello sistemico, che potrebbero essere correlati agli effetti benefici sulla salute. ? ben stabilito che gli ellagitannini non assorbiti sono ulteriormente metabolizzati ad urolitine dal microbiota intestinale [Cerd? et al, 2003; Cerd? et al., 2004; Cerd? et al., 2005; Seeram et al., 2006; Mertens-Talcott et al., 2006]. Numerosi studi suggeriscono che le urolitine, piuttosto che gli ellagitannini o l'acido ellagico, possano essere le molecole bioattive effettive [Tom?s-Barber?n et al., 2009; Cerd? et al., 2004; Seeram et al., 2006; Tom?s-Barber?n et al., 2006].
Le urolitine sono derivati del dibenzopiran-6-one, con differenti sostituzioni idrossiliche. Chimicamente possono essere considerati una combinazione di cumarina ed isocumarina (benzocumarine). Sono prodotte ad opera del microbiota intestinale, a partire dall'acido ellagico, attraverso la perdita di uno dei due lattoni, mediante successive rimozioni di idrossili (attivit? delle deidrossilasi) [Cerd? et al., 2004]. Le urolitine sono molecole poco comuni in natura, presenti in piante ricche di ellagitannini [Nawwar et al., 1984; Nawwar et al., 1964]. Il nome urolitina ? stato dato per la prima volta a due metaboliti, definiti urolitina A ed urolitina B, isolati dal calcolo renale degli ovini che si alimentano di trifoglio (Trifolium subterraneum), un?importante fonte di ellagitannini [Pope, 1964].
E? stata osservata in vivo un'ampia variabilit? interindividuale riguardo la produzione intestinale di urolitine a partire dagli ellagitannini [Cerd? et al, 2005; Selma et a.,2009; Tom?s-Barber?n et al, 2012]. Tali studi suggeriscono che le differenze di composizione del microbiota possano influire sulla produzione di urolitine e quindi sui potenziali effetti sulla salute da parte di alimenti ricchi in ellagitannini [Cerd? et al, 2005; Selma et a.,2009; Tom?s-Barber?n et al, 2012]. Ne consegue che la stessa fonte alimentare di ellagitannini pu? determinare un?ampia variabilit? di produzione intestinale di urolitine, con differenti intensit? di effetti a livello sistemico. Scopo della presente invenzione ? fornire un metodo per produrre, a partire da un estratto alcolico di una matrice vegetale ricca di acido ellagico e ellagitannini, un estratto secco arricchito di urolitine. E? altres? scopo della presente invenzione fornire un integratore alimentare ad alto contenuto di urolitine e suo impiego come agente antiossidante ed antinfiammatorio, in particolare per il trattamento della Iperplasia prostatica benigna (IPB).
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
E? stato sorprendentemente evidenziato che ? possibile incrementare la concentrazione di urolitine in matrici alimentari ricche di acido ellagico ed ellagitannini. Pertanto, oggetto della presente domanda di brevetto ? un processo secondo la rivendicazione 1 per favorire, in modo massivo e riproducibile, la formazione di urolitine in un estratto alcolico (Vit) di una matrice alimentare ricca di acido ellagico ed ellagitannini.
Oggetto dell?invenzione ? anche un estratto arricchito in urolitine (UroVit) secondo la rivendicazione 5 ottenuto dal processo dell?invenzione.
Oggetto della presente domanda ? anche una composizione farmaceutica/nutraceutica gastroresistente comprendente il suddetto estratto arricchito in urolitine (UroVit).
La composizione nutraceutica oggetto della presente invenzione ? utile per esercitare effetti antiossidanti ed antinfiammatori a livello sistemico, in particolare per l?uso nel trattamento dell?Iperplasia Prostatica Benigna (IPB).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Ai fini della presente invenzione la matrice alimentare ricca di acido ellagico e ellatannini ? preferibilmente semi d?uva (Vite rossa seme - Vitis vinifera L.). L?estratto (Vit) ? un estratto alcolico secco, ottenuto preferibilmente sottoponendo i semi d?uva ad estrazione con alcol etilico puro a temperatura ambiente per 3-5 ore, preferibilmente 4 ore; filtrazione (preferibilmente su centrifuga) ed essiccamento (preferibilmente mediante spray-drying). Ai fini della presente invenzione, la matrice da cui ottenere l?estratto pu? essere ottenuta da recupero delle vinacce di un qualunque processo di vinificazione di un qualsiasi cultivar.
L?estratto di semi d?uva (Vit) secondo la presente invenzione viene sottoposto ad un trattamento chimico di tipo food-grade per favorire la formazione di urolitine. In particolare, l?estratto secco (Vit) ? trattato con acqua distillata a pH alcalino. La miscela acquosa ? sottoposta ad incubazione a temperatura di 45-50 ?C sotto agitazione per 3-5 ore, preferibilmente 4 ore. Successivamente, la miscela ? congelata e liofilizzata, ottenendo una polvere (UroVit). All?analisi HPLC-MS, UroVit contiene urolitine in concentrazione fino a 15 volte superiore rispetto alla matrice di partenza (Vit).
Preferibilmente, una composizione secondo l'invenzione ? comprendente:
UroVit 75 - 80%
Eccipienti (biossido di silicio, amido di mais, cellulosa microcristallina, calcio fosfato, talco, silicato di alluminio) q. b. a 100%
ove le percentuali indicate sono espresse in peso calcolato rispetto al peso totale della composizione.
La composizione, secondo l'invenzione, si ottiene semplicemente mescolando i componenti nelle quantit? richieste con normali miscelatori.
La composizione verr? normalmente formulata in polveri, capsule, compresse, utilizzando le tecniche note (incapsulamento, compressione, rilascio controllato, microgranuli, nanocapsule, multilayer) come descritto in farmacopea per la preparazione delle formulazioni farmaceutiche gastro-resistenti per uso orale.
Un esempio particolare di formulazione farmaceutica secondo l'invenzione ? costituito da capsule gastro-resistenti, contenti:
200 - 600 mg di UroVit, preferibilmente 500 mg;
Un esempio particolare di formulazione farmaceutica secondo l'invenzione ? una capsula e/o compressa gastro-resistente costituita da:
UroVit, 500 mg; costituenti della capsula o compressa (titanio biossido 1,9%; gomma gellano 5,0%; Idrossipropilmetilcellulosa q.b. a 100%); rivestimento della compressa (ossi-propil-etil-cellulosa, PEG e derivati, PVP, fenile salicilato, Amido modificato, Talco, Glicerolo, Gommalacca).
La presente invenzione potr? essere meglio compresa alla luce dei seguenti esempi realizzativi.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE FIG. 1 mostra l?effetto sulle dimensioni della prostata di un trattamento in vivo con una composizione secondo la presente invenzione; i valori sono presentati come la media ?S.E.M. (n=6 per ogni gruppo sperimentale) <##>P?0.01 vs Ctrl; <*>P?0.05, <**>P?0.01 vs Testosterone+S.vinaccia ctrl.
FIG. 2 mostra l?effetto sulle dimensioni delle vescicole seminali di un trattamento in vivo con una composizione secondo la presente invenzione; i valori sono presentati come la media ?S.E.M. (n=6 per ogni gruppo sperimentale) <##>P?0.01 vs Ctrl; <*>P?0.05, <**>P?0.01 vs Testosterone+S.vinaccia ctrl.
FIG. 3 mostra l?effetto sui livelli plasmatici del PSA di un trattamento in vivo con una composizione secondo la presente invenzione; i valori sono presentati come la media ?S.E.M. (n=6 per ogni gruppo sperimentale) <##>P?0.01 vs Ctrl; <*>P?0.05, <**>P?0.01 vs Testosterone+S.vinaccia ctrl.
FIG. 4 mostra i tracciati HPLC-MS degli estratti Vit e UroVit secondo la presente invenzione ed evidenziano l?incremento del contenuto di urolitine (picco a tempo di ritenzione Rt=13.92 min) dopo il trattamento dell?estratto Vit con il metodo dell?invenzione.
PARTE SPERIMENTALE
ESEMPIO 1 - Preparazione di UroVit
I semi d?uva da vinaccia sono recuperati dopo il processo di vinificazione ed estratti con alcol etilico puro a temperatura ambiente per 4 h. La soluzione estrattiva viene centrifugata con sistema Macfuge 260, operando a 9600 rpm in continuo. Si procede all?essiccamento della soluzione estrattiva mediante tecnica di spraydrying, utilizzando un sistema Pilotech YC-500. Le condizioni operative sono le seguenti: Temperatura, 25 ?C; Dispersant Name: water; Dispersant RI: 1,330; Material RI: 1,59; Viscosity (cP): 0,8872; Material Absorption: 0,010; Duration Used (s): 70; Count Rate (kcps): 175,8; Attenuator: 8.
La polvere ottenuta (Vit) ? sottoposta ad incubazione con ad un trattamento chimico di tipo food-grade per favorire la formazione di urolitine. In particolare, Vit (500 mg) ? trattata con 20 mL di acqua distillata a pH 8 per NaOH 1M. La miscela acquosa ? sottoposta ad incubazione a temperatura di 45-50 ?C sotto agitazione a 600 rpm mediante sistema vortex per 4 ore. Successivamente, la miscela ? congelata e liofilizzata, ottenendo una polvere (UroVit). All?analisi HPLC-MS, UroVit contiene urolitine in concentrazione fino a 15 volte superiore rispetto alla matrice di partenza (Vit) (Fig.4).
ESEMPIO 2 - Preparazione di capsule gastroresistenti
Sono state scelte capsule gastroresistenti da 500 mg, le cui teste e corpi sono costituite da titanio biossido 1,9%, gomma gellano 5,0%, ipromellosa q.b. a 100%. Ogni capsula ? stata riempita con una miscela di polvere di UroVit 500 mg ed eccipienti (biossido di silicio 5 mg, amido di mais 50 mg, cellulosa microcristallina 30 mg, calcio fosfato 5 mg, talco 5 mg, silicato di alluminio 5 mg).
ESEMPIO 3 - Dati in vitro
Per verificare la bioaccessibilit? duodenale e la biodisponibilit? dei polifenoli contenuti in UroVit, ? stato impiegato un protocollo sperimentale in grado di simulare la digestione gastrointestinale e la permeazione trans-epiteliale. Nello specifico, un?aliquota (5 g) di UroVit ? stata miscelata con 6 mL di saliva artificiale composta da: KCl (89,6 g/L), KSCN (20 g/L), NaH2PO4 (88,8 g/L), Na2SO4 (57,0 g/L), NaCl (175,3 g/L), NaHCO<3 >(84,7 g/L), urea (25,0 g/L) e 290 mg di ?-amilasi. Il pH della soluzione ? stato regolato a 6,8 con HCl 0,1 M. La miscela ? stata introdotta in un sacchetto di plastica contenente 40 mL di acqua e omogeneizzata in uno Stomacher 80 Microbiomaster (Seward, Worthing, UK) per 3 min. Immediatamente, sono stati aggiunti 0,5 g di pepsina (14.800 U) disciolti in HCl 0,1 N, il pH ? stato regolato a 2,0 con HCl 6 M, e incubati a 37 ?C in uno shaker orbitale Polymax 1040 (250 rpm) (Heidolph, Schwabach, Germania) per 2 h. Dopo la digestione gastrica, la digestione pancreatica ? stata simulata come segue: il pH ? stato aumentato a 6.5 con NaHCO30,5 M e poi, 5 mL di una miscela di pancreatina (8,0 mg/mL) e sali biliari (50,0 mg/mL) (1:1; v/v) disciolti in 20 mL di acqua, sono stati aggiunti e incubati a 37 ?C in un agitatore orbitale (250 rpm) per 2 h. Il campione digerito intestinale ? stato liofilizzato e conservato a -80 ?C fino ad ulteriori analisi. Per la valutazione della permeazione trans-epiteliale, ? stata scelta la linea cellulare del carcinoma del colon umano Caco2 (HTB-37), fornita dall'American Type Culture Collection (LGC Promochem, Molsheim, Francia). Le cellule sono state coltivate (17-21 passaggi) in terreno Medium Dulbecco Modified Eagle (DMEM) con 4,5 g/L di glucosio ed integrato con 12,5% di siero fetale di vitello (FCS), 1% di aminoacidi non essenziali, L-glutammina 5 mM, 40 U/mL di penicillina, 100 ?g/mL di gentamicina e 40 ?g/mL di streptomicina (DMEMc). Le cellule sono state mantenute a 37 ?C in un?atmosfera umidificata di CO2/aria (5:95, v/v) e sono state sottoposte a tripsinizzazione ogni 7 giorni. Quindi, le cellule sono state seminate in transwell (inserti Transwell<? >di 3 ?m x 24 mm) a 6 x 104 cellule/cm<2>. Il mezzo (15 mL di DMEM contenente il 12,5% di FCS) ? stato cambiato ogni 2 giorni fino a quando le cellule hanno raggiunto la confluenza (7-8 giorni). L'integrit? dei monostrato (coltivati per 14-15 giorni) ? stata valutata misurando la resistenza elettrica transepiteliale (TEER) utilizzando un dispositivo Millicell-ERS (Millipore, Zugo, Svizzera). Per gli esperimenti sono stati utilizzati solo monolayers di Caco2 con TEER superiore a 300 ? x cm<2>. L?integrit? dei monolayers ? stata verificata prima, durante e dopo l'esperimento. Poi, i monolayers di cellule Caco2 sono stati delicatamente sciacquati due volte con PBS, il mezzo ? stato rimosso dal lato apicale e basale delle colture, il mezzo di trasporto (TM, soluzione salina bilanciata di Hank integrata con glucosio 25 mM e HEPES 10 mM) ? stato aggiunto al compartimento apicale (2 mL) e basolaterale (2 mL), e il pH ? stato regolato a 6 o 7,4. Dopo 30 minuti di incubazione, il terreno sul lato apicale ? stato sostituito con un TM fresco contenente soluzioni di digerito intestinale liofilizzato a concentrazioni crescenti (0; 0,5; 1; 2 o 4 mg). Dopo 4 ore di incubazione a 37 ?C, sono state raccolte le soluzioni apicale e basale, ed aliquote (5 mL) sono state filtrate tramite filtri per siringhe Phenex-PVDF 17 mm da 0.45 ?m (Phenomenex, Torrance, CA). I principali polifenoli contenuti sia nel digerito intestinale, che nelle soluzioni apicale e basale, sono stati monitorati con un?analisi HPLC-diode-array detector (DAD), seguendo la metodica descritta da Giusti et al.
[Giusti et al., 2017].
Sono stati ottenuti i seguenti dati:
bioaccessibilit? duodenale (%): 50%;
biodisponibilit? (%): 15%.
ESEMPIO 4 - Dati in vivo
? stata valutata l?efficacia di Urovit su un modello murino di ipertrofia prostatica benigna (IPB) indotta mediante iniezione di testosterone.
Gruppi di 6 topi con IPB indotta sono stati allestiti con il seguente razionale: gruppo 1, controllo; gruppo 2, Vit 500 mg/kg; gruppo 3, Urovit 125 mg/kg; gruppo 4, Urovit 250 mg/kg; gruppo 5, Urovit 500 mg/kg. Il trattamento ? stato protratto per 4 settimane. Alla fine del trattamento, si ? proceduto con il prelievo ematico e con il sacrificio degli animali per il prelievo della prostata e delle vescicole seminali.
In Figura 1 ? possibile notare che UroVit al dosaggio di 250 mg (gruppo 4) ha favorito il maggior decremento delle dimensioni della prostata rispetto al gruppo 2 (animali con IPB, trattati con Vit). Con andamento analogo (Figura 2), UroVit al dosaggio di 250 mg (gruppo 4) ha favorito il maggior decremento delle dimensioni delle vescicole seminali rispetto al gruppo 2 (animali con IPB, trattati con Vit). All?analisi dei livelli plasmatici del PSA (Prostate Specific Ani?tigen), noto marker di infiammazione prostatica (Figura 3), sia il trattamento del gruppo 4 (UroVit 250 mg) che del gruppo 5 (UroVit 500 mg) hanno evidenziato il miglior decremento del PSA rispetto al gruppo 2 (animali con IPB, trattati con Vit).
I risultati ottenuti indicano la possibilit? di un trattamento innovativo che pu? rappresentare una valida alternativa nella pratica clinica.
Claims (9)
1. Un processo per la produzione di un estratto secco arricchito di urolitine (UroVit), detto processo comprendente:
mettere in contatto un estratto alcolico secco (Vit) di una matrice alimentare contenente acido ellagico e ellagitannini con acqua distillata a pH alcalino per ottenere una miscela acquosa;
incubare la miscela acquosa in agitazione a 45-50?C per 3-5 ore;
liofilizzare la miscela acquosa incubata per ottenere l?estratto secco arricchito in urolitine (UroVit).
2. Il processo secondo la rivendicazione 1 in cui la matrice alimentare ? costituita da semi d?uva, preferibilmente da recupero di vinacce di un qualsiasi processo di vinificazione, di un qualsiasi cultivar.
3. Il processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l?estratto alcolico secco (Vit) ? ottenuto sottoponendo la matrice alimentare ad:
estrazione con alcool etilico a temperatura ambiente per 3-5 ore;
filtrazione della miscela alcolica, preferibilmente su centrifuga; ed
essiccamento della soluzione alcolica, preferibilmente mediante spraydrying.
4. Il processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-3 in cui il pH alcalino ? 7.5-8.5 ed ? ottenuto per aggiunta di una soluzione acquosa di NaOH, preferibilmente NaOH 1M.
5. Un estratto secco arricchito di urolitine (UroVit) ottenuto secondo il processo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 in cui il contenuto di urolitine ? incrementato rispetto al contenuto nell?estratto secco di partenza (Vit).
6. L?estratto secco arricchito (UroVit) secondo la rivendicazione 5 in cui il contenuto di urolitine ? incrementato 5-15 volte rispetto al contenuto dell?estratto secco di partenza (Vit).
7. Una composizione alimentare/nutraceutica gastroresistente comprendente l?estratto secco arricchito (UroVit) secondo una qualunque delle rivendicazioni 5-6 ed altri ingredienti alimentarmente/nutraceuticamente accettabili.
8. La composizione secondo la rivendicazione 7 in forma di capsule o compresse.
9. L?estratto secco arricchito (UroVit) secondo una qualunque delle rivendicazioni 5-6 o la composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 7-8 per l?uso come antiossidante ed antinfiammatorio, preferibilmente per l?uso nel trattamento di ipertrofia prostatica benigna (IPB).
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