IT202000027155A1 - Formulazione a base di poliesametilene biguanide per il trattamento della cheratite da acanthamoeba - Google Patents

Formulazione a base di poliesametilene biguanide per il trattamento della cheratite da acanthamoeba Download PDF

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Description

FORMULAZIONE A BASE DI POLIESAMETILENE BIGUANIDE PER IL TRATTAMENTO DELLA
CHERATITE DA ACANTHAMOEBA
?FORMULAZIONE A BASE DI POLIESAMETILENE BIGUANIDE PER IL
TRATTAMENTO DELLA CHERATITE DA ACANTHAMOEBA?
La presente invenzione riguarda una formulazione stabile a base di poliesametilene biguanide (PHMB) atta alla somministrazione a livello oftalmico, procedimento per la sua preparazione e relativo regime di dosaggio efficace per il trattamento della cheratite da Acanthamoeba, ed in particolare per l'eradicazione delle cisti.
La cheratite da Acanthamoeba ? una infezione della cornea, il tessuto trasparente che riveste la parte anteriore dell?occhio. L?infezione ? causata dalla Acanthamoeba, un microrganismo generalmente presente sia nei corsi e bacini d?acqua (laghi, oceani e fiumi), sia nell?acqua del rubinetto di casa, nelle piscine, nelle vasche per idromassaggio, nel suolo e nell?aria.
La cheratite da Acanthamoeba ? pi? comune nei portatori di lenti a contatto [1], ma chiunque abbia una lesione corneale diventa suscettibile di sviluppare questa grave infezione oculare.
In generale, l?Acanthamoeba ha un ciclo di vita di due fasi: una forma attiva (quando il microrganismo si alimenta e si replica) ed una forma dormiente (quando il microrganismo si protegge da possibili attacchi trasformandosi in una cisti). Le cisti sono il vero bersaglio per lo sviluppo di efficaci farmaci antiamebici.
La coinfezione con specie batteriche ? comune nei pazienti con cheratite da Acanthamoeba. Nello specifico, Staphylococcus spp e Pseudomonas aeruginosa sono i pi? comuni patogeni batterici co-isolati [2,3]. In particolare, per quest'ultimo microrganismo uno studio in vivo suggerisce che la presenza di batteri ? un fattore essenziale per lo sviluppo e per la severit? della cheratite da Acanthamoeba [4].
La cheratite da Acanthamoeba pu? essere estremamente dolorosa perch? la cornea ? uno degli organi pi? sensibili del corpo umano, con la pi? alta densit? di recettori del dolore ed i prodotti usati per trattare la cheratite da Acanthamoeba possono risultare piuttosto difficili da sopportare e, in alcuni casi, possono anche irritare la superficie della cornea. Circa il 25% dei casi di cheratite da Acanthamoeba trattati si concludono addirittura con il trapianto di cornea. In assenza di trattamento, la malattia progredisce fino alla cecit? a seguito di vascolarizzazione corneale e cicatrici o perforazione corneale.
Ad oggi non esistono farmaci approvati per il trattamento della cheratite da Acanthamoeba. Biguanidi e diamidine hanno mostrato efficacia per la cheratite da Acanthamoeba in una serie di casi clinici, sebbene i regimi di trattamento e la concentrazione di questi farmaci siano stati sviluppati empiricamente.
Tra le diverse opzioni disponibili, la poliesametilene biguanide (PHMB) in formulazione oftalmica ad una concentrazione dello 0,02% da sola [5] o in combinazione con clorexidina 0,02%, propamidina 0,1% o desomidina 0,1% ? stata identificata come la scelta pi? promettente nel trattamento di pazienti affetti da cheratite da Acanthamoeba. Le attuali terapie per la cheratite da Acanthamoeba sono lunghe e impegnative. Si inizia con somministrazioni ogni ora durante il giorno, evitando la notte, per circa 1-2 settimane, riducendo in seguito in base alla risposta. Sebbene ogni paziente sia diverso, in generale, quelli che hanno avuto una diagnosi precoce ed hanno cominciato da subito a ricevere le cure adeguate, potranno aspettarsi un trattamento terapeutico da 3 a 6 mesi.
Inoltre, l'uso ripetuto e prolungato di antibiotici e disinfettanti, come quelli sopra citati, rischia di alterare in modo significativo la composizione della flora congiuntivale aumentando la percentuale di patogeni quali Staphylococcus epidermidis a scapito della normale flora commensale e questo pu? avere notevoli implicazioni cliniche, poich? Stapylococcus epidermidis ? una delle principali cause di patologie oculari come la congiuntivite, cheratite ed endoftalmite [6]. Il meccanismo di azione del PHMB ? stato oggetto di diversi studi in modelli sperimentali in vitro. La membrana SUV ? un sistema che mima la chimica della membrana cellulare dell'epitelio corneale umano. Quando il PHMB interagisce con il doppio strato della membrana SUV, la cooperazione tra i fosfolipidi aumenta, l'acqua viene esclusa dal doppio strato di catene aciliche e teste polari, la regione con le catene aciliche diviene meno dinamica e selettiva, ed il PHMB viene assorbito dalla superfice del doppio strato [7].
In uno studio clinico di Fase I condotto in precedenza da Papa V. et al. ? stato dimostrato che anche concentrazioni pi? elevate di PHMB pari a 0,04%, 0,06%, 0,08% sono sicure e ben tollerate in volontari sani [8]. Tuttavia, sono stati osservati degli effetti collaterali come dolore oculare ed iperemia congiuntivale in piu del 10% dei volontari sani trattati.
Gli autori della presente invenzione hanno ora individuato una formulazione a base di poliesametilene biguanide per la somministrazione oftalmica che mantiene stabilit? ed efficacia, nonostante le concentrazioni di principio attivo pi? elevate comprese tra lo 0,04% e lo 0,08% grazie al controllo del pH e della osmolarit?. Gli studi condotti hanno indicato che l'uso di uno specifico sistema tampone che mantiene il pH della formulazione di PHMB 0,04%-0,08% tra 5-6.5 ? ottimale per la stabilit? e per l'attivit? del principio attivo. Infatti, la molecola del PHMB deve essere nella sua forma protonata per esercitare il proprio meccanismo di azione biocida al meglio. Nella forma ionizzata protonata il PHMB attraversa l'epitelio della cornea danneggiato infettato da Acanthamoeba e si accumula nello stroma, grazie alla interazione elettrostatica con le cariche negative dei proteoglicani. E' qui che il PHMB esercita la sua attivit? biocida e cisticida con un meccanismo d?azione che, secondo le pi? recenti ricerche scientifiche, si esplica attraverso un legame con il DNA attraverso ampie interazioni con i gruppi fosfato di quest?ultimo. Tale legame, bloccherebbe il processo di replicazione del DNA della ameba portando a morte il patogeno [9]. In tal senso, l?efficacia della suddetta interazione tra PHMB e DNA, e dunque l?attivit? del PHMB stesso, risultano fortemente influenzate dalla stabilit? della formulazione contenente il principio attivo.
Inoltre, la somministrazione della formulazione secondo l'invenzione in un preciso regime di dosaggio scalare in pazienti affetti da cheratite da Acanthamoeba si ? mostrata particolarmente efficace in termini di attivit? contro l'eradicazione completa delle cisti di Acanthamoeba.
In tal senso, la formulazione oggetto della invenzione essendo una monoterapia favorisce la compliance del paziente e l?aderenza al regime terapeutico proprio perch? evita la instillazione ripetuta di pi? prodotti durante la giornata. Inoltre, considerata la selettivit? e specificit? del prodotto verso il microorganismo target, viene assicurata una maggiore rapidit? di azione con una conseguente pi? veloce risoluzione della patologia evitando lunghi periodi di trattamento di 3-6 mesi. Ancora, rispetto all'approccio terapeutico multi-farmaco attualmente utilizzato fatto da potenti antisettici e antibiotici ad ampio spettro, la monoterapia (altamente selettiva e specifica) con PHMB allo 0,08% rappresenta sicuramente un'opzione pi? sicura per preservare la diversit? del microbiota oculare durante la cura e per evitare dunque la comparsa di ceppi di Staphylococcus epidermidis multiresistenti.
Forma pertanto oggetto della presente invenzione una formulazione a base di poliesametilene biguanide o suoi sali ad una concentrazione compresa tra 0,04%-0,08% comprendente un sistema tampone per mantenere il pH tra 5-6.5 e un agente isotonizzante per mantenere una osmolarit? compresa tra 270-330 mOsm/Kg atta alla somministrazione oftalmica per l'uso nel trattamento della cheratite da Acanthamoeba o di co-infezioni da Pseudomonas aeuriginosa e/o da Staphlyloccocus epidermis.
Infatti, l?impiego terapeutico della formulazione di PHMB allo 0,08% che ? attiva contro Pseudomonas aeruginosa (dati non mostrati studio interno APE test: ORPHAN DRUG - in vitro assay - 1305) risulta essere altamente performante per una rapida ed efficace risoluzione della patologia nei casi di co-infezione sopra esposti.
Il poliesametilene biguanide pu? essere sotto forma di sale inorganico o organico, scelto dal gruppo che consiste in cloruro, bromuro, solfato, fosfato, mesilato, formiato, citrato o maleato.
Oltre alla necessit? di mantenere un pH leggermente acido per garantire lo stato di massima protonazione della PHMB, un ulteriore obiettivo della presente invenzione ? quello di mantenere l'osmolarit? della formulazione ad un valore confrontabile con quella fisiologica del fluido lacrimale (che varia tra i 290 e i 320 mOsm/Kg), preferibilmente mediante aggiunta di un agente isotonizzante, scelto dal gruppo che consiste in cloruro di sodio, cloruro di potassio; sistemi tampone ionici come tampone fosfato, citrato, bicarbonato o borato o tamponi non ionici come glicerolo, mannitolo, sorbitolo, trometamolo, istidina, glicina, HEPES che forniscono un contributo osmotico.
La pressione osmotica ? infatti dipendente principalmente dagli ioni presenti nello strato acquoso (Na<+>, K<+>, Cl<- >e HCO3-).
Secondo forme preferite di realizzazione della presente invenzione, l'agente isotonizzante ? utilizzato nelle seguenti concentrazioni: NaCl (0,01%-0,9%), KCl (0,01%-1,19%), glicerolo (0,01%-2,6%), mannitolo (0,01%-5,1%) e sorbitolo (0,01%-5,5%).
In una particolare forma di realizzazione della formulazione a base di poliesametilene biguanide il sistema tampone pu? essere un tampone ionico come un tampone fosfato, citrato, bicarbonato o borato oppure non ionico come trometamolo, istidina, glicina, HEPES, oppure misto.
Preferibilmente, il sistema tampone comprende disodio fosfato dodecaidrato (Na2HPO4?12 H2O) e sodio fosfato monobasico (NaH2PO4?H2O). Preferibilmente, il disodio fosfato dodecaidrato ? impiegato ad una concentrazione compresa nell'intervallo 0,01%-4,5% e il sodio fosfato monobasico ? impiegato ad una concentrazione compresa nell'intervallo 0,01%-3,5%.
Alternativamente, si pu? usare un tampone fosfato citrato comprendente disodio fosfato dodecaidrato (Na2HPO4?12 H2O) e acido citrico (C6H5O7? H2O) oppure Tris/HCl o acido borico/borato.
Nel caso in cui la formulazione secondo l'invenzione ? sotto forma di gel oftalmico o una soluzione viscosizzata ? preferibile usare un tampone senza fosfati, come ad esempio un tampone Tris e/o acido borico o borati.
Secondo una forma preferita di realizzazione dell'invenzione la formulazione a base di poliesametilene biguanide ? caratterizzata da un peso molecolare di PHMB compreso tra 2.300-6.000 uma e un indice di polidispersione del polimero compreso tra 1,1-2, preferibilmente tra 1,7-1,9.
Secondo una forma preferita di realizzazione della formulazione a base di poliesametilene biguanide, il pH ? 5.8.
In una forma preferita di realizzazione della formulazione a base di poliesametilene biguanide dell'invenzione la concentrazione di PHMB ? scelta dal gruppo che consiste in 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07% e 0,08%, preferibilmente 0,08%.
La formulazione a base di poliesametilene biguanide secondo l'invenzione atta alla somministrazione oftalmica ? una formulazione liquida o gel.
Nel caso di una formulazione liquida a base di PHMB, questa pu? essere vantaggiosamente formulata come collirio o gocce oculari.
Alternativamente, in presenza di un agente viscosizzante scelto dal gruppoc he consiste in gomma xantana, gomma gellana, polivinilalcol, acido ialuronico, sodio ialuronato, derivati della cellulosa, come carbossimetilcellulosa o idrossipropilcellulosa la formulazione a base di poliesametilene biguanide secondo l'invenzione pu? essere sotto forma di gel oftalmico o soluzione viscosizzata.
Secondo un'ulteriore forma preferita di realizzazione dell'invenzione la formulazione a base di poliesametilene biguanide secondo l'invenzione comprende ulteriormente un promotore della penetrazione che pu? essere scelto tra Tween 80 e benzalconio cloruro.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione la formulazione a base di poliesametilene biguanide secondo l'invenzione per il trattamento della cheratite da Acanthamoeba mediante la somministrazione di un dosaggio scalare di 16 gocce al giorno per 5 giorni, 8 gocce al giorno per 7 giorni, 6 gocce al giorno per 7 giorni e 4 gocce al giorno fino alla risoluzione clinica. La risoluzione clinica ? stata dell?88% in un tempo medio di 4 mesi. Questo dosaggio scalare si differenzia dal dosaggio intensivo descritto in precedenza nello studio di Fase I condotto da Papa et al. [8] in quanto interviene con pi? efficacia nell?eradicazione delle cisti e quindi nella risoluzione clinica della keratite da Acanthamoeba.
Forma ulteriore oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione della formulazione a base di poliesametilene biguanide secondo l'invenzione che prevede le seguenti fasi:
(i) aggiunta del sistema tampone ad una concentrazione compresa tra 0,01% e 4,5% e dell'agente isotonizzante ad una concentrazione compresa tra 0,01% e 5,5% in acqua purificata sotto blanda e continua agitazione; facoltativa aggiunta di un agente viscosizzante;
(ii) aggiunta della poliesametilene biguanide ad una concentrazione compresa tra 0,04%-0,08% sotto blanda agitazione;
(iii) portare a volume aggiungendo acqua purificata;
(iv) sterilizzazione per filtrazione o a caldo.
Nel caso di una soluzione viscosizzata si deve prevedere dopo la fase (i) anche l'aggiunta di un agente viscosizzante scelto tra gomma xantana, gomma gellana, polivinilalcol, acido ialuronico, sodio ialuronato, derivati della cellulosa quali, ad esempio, carbossimetilcellulosa e idrossipropilcellulosa. In questo caso in presenza di polimeri non filtrabili invece della sterilizzazione per filtrazione si impiega la sterilizzazione a caldo.
Successivamente la soluzione viene ripartita in contenitori o fiale monodose che poi vengono sigillati. I contenitori monodose possono essere di polietilene a bassa densit? (LDPE) e possono contenere ciascuno una fila di 5 unit?.
In una particolare forma di realizzazione del procedimento di preparazione della formulazione a base di poliesametilene biguanide il sistema tampone per mantenere il pH tra 5-6.5 ? un tampone ionico come un tampone fosfato, citrato, bicarbonato, Tris, borato oppure non ionico come trometamolo, istidina, glicina, HEPES, oppure un sistema misto. Preferibilmente, il sistema tampone ? scelto dal gruppo che consiste in disodio fosfato dodecaidrato/sodio fosfato monobasico, disodio fosfato dodecaidrato/acido citrico, Tris/HCl o acido borico/borato.
Secondo una forma preferita di realizzazione il sistema tampone ? a a base di disodio fosfato dodecaidrato (Na2HPO4?12 H2O) e sodio fosfato monobasico (NaH2PO4? H2O). Preferibilmente, il disodio fosfato dodecaidrato ? impiegato ad una concentrazione compresa nell'intervallo 0,01%-4,5% e il sodio fosfato monobasico ? impiegato ad una concentrazione compresa nell'intervallo 0,01%-3,5%.
L'agente isotonizzante per mantenere un'osmolarit? tra 270-330 mOsm/Kg ? preferibilmente cloruro di sodio o cloruro di potassio.
L'agente viscosizzante eventualmente aggunto per ottenere una formulazione gel o una soluzione viscosizzata a base di PHMB pu? essere scelto dal gruppo che consiste in gomma xantana, gomma gellana, polivinilalcol, acido ialuronico, sodio ialuronato, carbossimetilcellulosa e idrossipropilcellulosa. Preferibilmente, l'agente viscosizzante ? gomma xantana o sodio ialuronato.
Il procedimento di preparazione della formulazione ? stato messo a punto per garantire altres? che sia il peso molecolare iniziale e l'indice di polidispersione del principio attivo PHMB siano mantenuti nel prodotto finito tra 2.300-6.000 uma e tra 1,1-2, preferibilmente tra 1,7-1,9 rispettivamente. Questi parametri si sono mostrati responsabili dell'efficacia del prodotto finito.
Infine, la presente invenzione concerne lenti terapeutiche caricate o derivatizzate con la formulazione a base di poliesametilene biguanide secondo l'invenzione per il rilascio controllato del principio attivo per il trattamento della cheratite da Acanthamoeba o di co-infezioni da Pseudomonas aeuriginosa e/o da Staphlyloccocus epidermis. Questa forma di realizzazione consente il rilascio continuo della formulazione per periodi prolungati e con un ulteriore guadagno in termini di compliance e aderenza alla terapia da parte del paziente.
La presente invenzione verr? ora descritta a titolo illustrativo, ma non limitativo, secondo una forma preferita di realizzazione con particolare riferimento alle figure allegate, in cui:
- la Figura 1 mostra un diagramma di flusso del procedimento di preparazione delle formulazioni a base di PHMB;
- la Figura 2 illustra il cromatogramma ottenuto mediante cromatografia a permeazione di gel della PHMB nell'API.
- la Figura 3 illustra il cromatogramma ottenuto mediante cromatografia a permeazione di gel della PHMB nel prodotto finito; dal confronto con il cromatogramma della Figura 2 riferito alla materia prima, si evince come il processo produttivo sia in grado di mantenere inalterata la distribuzione del peso molecolare della materia prima, fino al prodotto finito.
- la Figura 4 mostra il confronto tra i dati di stabilit? della formulazione a base di PHMB 0,08% a pH 7.4 e a pH 5.8.
Allo scopo di meglio illustrare l?invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi non limitativi in cui sono state saggiate e confontate diverse formulazioni a base di PHMB, valutando l'impatto sulla stabilit? di alcuni parametri formulativi quali il pH e l'osmolarit?.
ESEMPIO 1: Procedimento di preparazione delle formulazioni a base di PHMB Il procedimento di preparazione della formulazione secondo l'invenzione ? illustrato nel diagramma della Figura 1.
Il disodio fosfato dodecaidrato (Na2HPO4?12 H2O), il sodio fosfato monobasico (NaH2PO4? H2O) ed il cloruro di sodio sono aggiunti in successione e disciolti in un volume di acqua purificata sotto continua blanda agitazione.
La fase di agitazione ? critica per mantenere il peso molecolare iniziale e l'indice di polidispersione di PHMB e deve essere fatta evitando la formazione di schiuma o vortex nella soluzione. Pertanto si preferisce l'uso di un'ancoretta o ruota da immergere nella soluzione per l'agitazione. Ad ultimo si aggiunge il PHMB (0,08%).
La soluzione viene portata a volume (100 ml) aggiungendo acqua purificata q.b. e mantenendo in agitazione. Quindi si controlla il pH e l'aspetto della soluzione. La sterilizzazione avviene mediante filtrazione attraverso un filtro 0,2 ?M. La natura della membrana del filtro e la dinamica (pressione, flusso) sono scelte in modo da evitare che il prodotto sia forzato attraverso la membrana per evitare la depolimerizzazione o rotture della catena polimerica.
Dopo la filtrazione si controlla l'integrit? del filtro 0,2 ?m mediante sistema di controllo elettronico.
Infine, la soluzione sterile viene usata per riempire dei contenitori monodose mediante tecnologia Blow/Fill/Seal (B/F/S) in condizioni asettiche.
Questa tecnologia automatizzata consente di riempire e sigillare una fiala, in condizioni asettiche con volumi di soluzione che variano da 0,1 e 1000 cm<3>.
La soluzione a base di PHMB appare come liquido trasparente incolore o giallo pallido.
Alla fine del processo produttivo viene effettuata la caratterizzazione del prodotto finito nelle sue componenti principali incluso eventuali impurezze con metodi cromatografici opportuni.
Il confronto tra il cromatogramma della PHMB nell'API (Figura 2) ed il cromatogramma della PHMB in seguito al procedimento di preparazione della formulazione (Figura 3), mostra che la distribuzione del peso molecolare della PHMB ? inalterata.
Sono state preparate anche le seguenti formulazioni a base di PHMB 0,008% a pH 6.2 sotto forma di gel o soluzione viscosizzata. Il tampone utilizzato ? stato Tris/HCl. L'agente gelificante/viscosizzante era gomma xantana o sodio ialuronato.
Formulazione gel
Soluzione viscosizzata
ESEMPIO 2: Studi di confronto sulla stabilit? delle formulazioni a base di PHMB Le formulazioni a base di PHMB prodotte sono soluzioni sterili i cui parametri fisico-chimici rilevanti sono il pH e l'osmolarit?.
Come dettagliato, la scelta di un pH leggermente acido ? dettata dalla necessit? di ottenere una formulazione stabile che non si riesce ad ottenere ad un pH intorno alla neutralit?.
A questo scopo sono state messe a punto diverse formulazioni a base di PHMB 0,08% a diversi pH (5.8, 6.2, 7.4) per poi verificarne la stabilit? a 25?C, 40?C e 60?C.
Per la preparazione della formulazione a base di PHMB 0,08%, pH 5.8 i seguenti ingredienti sono stati pesati:
Tabella 1
La seguente Tabella 2 indica le caratteristiche fisico-chimiche della formulazione finale pH 5.8 e durante le fasi del procedimento di preparazione della stessa.
Tabella 2
Per la preparazione della formulazione a base di PHMB 0,08%, pH 6.2 i seguenti ingredienti sono stati pesati seguendo il medesimo processo descritto in precedenza:
Tabella 3
La seguente Tabella 4 indica le caratteristiche fisico-chimiche della formulazione finale pH 6.2 e durante le fasi del procedimento di preparazione della stessa.
Tabella 4
Per la preparazione della formulazione a base di PHMB 0,08%, pH 7.4 i seguenti ingredienti sono stati pesati:
Tabella 5
La seguente Tabella 6 indica le caratteristiche fisico-chimiche della formulazione finale pH 7.4 e durante le fasi del procedimento di preparazione della stessa.
Tabella 6
Successivamente sono stati effettuati confronti sulla stabilit? di formulazioni a base di PHMB 0,08% in un contenitore a singola dose ad un pH di 5.8 e 7.4 a 25?C (lungo termine), 40?C (accelerato) e 60?C (condizioni di stress).
I risutati delle analisi di stabilit? sono riportati nel seguito:
? Dati stabilit?:
- Formulazione PHMB 0,08%, pH 5.8 a 25?C? 2 ?C e umidit? relativa 40%? 5 (lungo termine)
Tabella 7
*corr. : corrispondente
- Formulazione PHMB 0,08%, pH 5.8 a 40?C? 2?C e umidit? relativa 25% (accelerato)
Tabella 8
*corr. : corrispondente
- Formulazione PHMB 0,08%, pH 7.4 a 60?C? 2?C e umidit? relativa 20% (condizioni di stress)
Tabella 9
*corr. : corrispondente
- Formulazione PHMB 0,08%, pH 5,8 a 60?C? 2?C e umidit? relativa 20% (condizioni di stress)
Tabella 10
*corr. : corrispondente
I risultati illustrati nella Figura 4 mostrano che la stabilit? della formulazione a base di PHMB che si ottiene mantenendo un pH tra 5-6.5 non si ottiene con un pH intorno alla neutralit? (pH 7.4).

Claims (13)

RIVENDICAZIONI
1. Formulazione a base di poliesametilene biguanide comprendente poliesametilene biguanide ad una concentrazione compresa tra 0,04%-0,08%, un sistema tampone per mantenere il pH tra 5-6,5, un agente isotonicizzante per mantenere una osmolarit? compresa tra 270-330 mOsm/Kg, atta alla somministrazione oftalmica per l'uso nel trattamento della cheratite da Acanthamoeba o di co-infezioni da Pseudomonas aeruginosa e/o da Staphlyloccocus epidermis.
2. Formulazione a base di poliesametilene biguanide per l'uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto sistema tampone ? scelto dal gruppo che comprende tampone fosfato, citrato, bicarbonato, borato, Tris, glicerolo, mannitolo, sorbitolo, istidina, glicina, HEPES, oppure un sistema misto.
3. Formulazione a base di poliesametilene biguanide per l'uso secondo la rivendicazione 2, in cui detto sistema tampone ? scelto dal gruppo che consiste in disodio fosfato dodecaidrato/sodio fosfato monobasico, disodio fosfato dodecaidrato/acido citrico, Tris/HCl o acido borico/borato.
4. Formulazione a base di poliesametilene biguanide per l'uso secondo ognuna delle rivendicazioni 1-3, in cui l'agente isotonizzante ? il cloruro di sodio o il cloruro di potassio.
5. Formulazione a base di poliesametilene biguanide per l'uso secondo ognuna delle rivendicazioni 1-4, caratterizzata da un peso molecolare di poliesametilene biguanide compreso tra 2.300-6.000 uma e un indice di polidispersione del polimero compreso tra 1,1-2, preferibilmente tra 1,7-1,9.
6. Formulazione a base di poliesametilene biguanide per l'uso secondo ognuna delle rivendicazioni 1-5, avente un pH 5.8.
7. Formulazione a base di poliesametilene biguanide per l'uso secondo ognuna delle rivendicazioni 1-6, liquida o gel formulata come collirio, gocce oculari, gel oftalmico o soluzione viscosizzata.
8. Formulazione a base di poliesametilene biguanide per l'uso secondo la rivendicazione 7 sotto forma di gel oftalmico o soluzione viscosizzata, ulteriormente comprendente un agente viscosizzante scelto dal gruppo che consiste in gomma xantana, gomma gellana, polivinilalcol, acido ialuronico, sodio ialuronato, carbossimetilcellulosa e idrossipropilcellulosa.
9. Formulazione a base di poliesametilene biguanide per l'uso secondo ognuna delle rivendicazioni 1-8, ulteriormente comprendente un promotore della penetrazione scelto tra Tween 80 e benzalconio cloruro.
10. Formulazione a base di poliesametilene biguanide per l'uso secondo ognuna delle rivendicazioni 1-9, mediante somministrazione oftalmica di un dosaggio scalare di 16 gocce al giorno per 5 giorni, 8 gocce al giorno per 7 giorni, 6 gocce al giorno per 7 giorni e 4 gocce al giorno fino alla risoluzione clinica.
11. Procedimento per la preparazione di una formulazione a base di poliesametilene biguanide secondo ognuna delle rivendicazioni 1-9, comprendente le seguenti fasi:
(i) aggiunta del sistema tampone ad una concentrazione compresa tra 0,01% e 4,5% e dell'agente isotonizzante ad una concentrazione compresa tra 0,01% e 5,5% in acqua purificata sotto blanda e continua agitazione; facoltativa aggiunta di un agente viscosizzante;
(ii) aggiunta della poliesametilene biguanide ad una concentrazione compresa tra 0,04%-0,08% sotto blanda agitazione;
(iii) portare a volume aggiungendo acqua purificata;
(iv) sterilizzazione per filtrazione o a calore.
12. Procedimento per la preparazione di una formulazione a base di poliesametilene biguanide secondo la rivendicazione 11, in cui detto sistema tampone ? scelto dal gruppo che comprende tampone fosfato, citrato, bicarbonato, borato, Tris, glicerolo, mannitolo, sorbitolo, istidina, glicina, HEPES, oppure un sistema misto.
13. Procedimento per la preparazione di una formulazione a base di poliesametilene biguanide secondo la rivendicazione 12, in cui detto sistema tampone ? scelto dal gruppo che consiste in disodio fosfato dodecaidrato/sodio fosfato monobasico, disodio fosfato dodecaidrato/acido citrico, Tris/HCl o acido borico/borato.
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AU2021378518A AU2021378518A1 (en) 2020-11-12 2021-11-11 Formulation based on polyhexamethylene biguanide for use in the treatment of acanthamoeba keratitis and/or fungal infections
MX2023005377A MX2023005377A (es) 2020-11-12 2021-11-11 Formulacion basada en polihexametilenbiguanida para el tratamiento de queratitis por acanthamoeba.
IL302756A IL302756A (en) 2020-11-12 2021-11-11 A formulation based on poly-hexamethylene biguanide for the treatment of Acanthamoeba keratitis
PCT/IB2021/060451 WO2022101821A1 (en) 2020-11-12 2021-11-11 Formulation based on polyhexamethylene biguanide for use in the treatment of acanthamoeba keratitis and/or fungal infections
EP21815670.1A EP4216966A1 (en) 2020-11-12 2021-11-11 Formulation based on polyhexamethylene biguanide for use in the treatment of acanthamoeba keratitis and/or fungal infections
JP2023527449A JP2023548884A (ja) 2020-11-12 2021-11-11 アカントアメーバ角膜炎及び／又は真菌感染症の治療で使用するためのポリヘキサメチレンビグアナイドをベースとする製剤

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070140897A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Hongna Wang Ph stable biguanide composition and method of treatment and prevention of infections

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19604475A1 (de) * 1996-02-08 1997-08-14 Fresenius Ag Verwendung von PHMB zur Behandlung von durch sich intrazellulär vermehrende Erreger verursachten Infektionen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070140897A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Hongna Wang Ph stable biguanide composition and method of treatment and prevention of infections

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOUATTOUR YASSINE ET AL: "Stability of an ophthalmic formulation of polyhexamethylene biguanide in gamma-sterilized and ethylene oxide sterilized low density polyethylene multidose eyedroppers", PEERJ, vol. 6, 18 April 2018 (2018-04-18), pages e4549, XP055820215, Retrieved from the Internet <URL:https://peerj.com/articles/4549.html> DOI: 10.7717/peerj.4549 *
DAVE S.B.: "changes in ocular flora in eyes exposed to ophthalmic antibiotics", OPHTHALMOLOGY, vol. 120, 2013, pages 937 - 41
IAN J ET AL.: "effects of Polyhexamethylene biguanide and Polyquaternium-lon phosphophospholipid Bilayer structure and Dynamics", J. PHYS. CHEM. B, vol. 119, 2015, pages 10531 - 10542
KILVINGTON SLARKIN DF: "Acanthamoeba coherence to contact lenses and remove by cleaning agents", EYE, vol. 4, 1990, pages 589 - 593
LARKIN D. F. ET AL.: "treatment of Acanthamoeba keratitis with polyhexamethylene biguanide", OPHTHALMOLOGY, vol. 99, 1992, pages 185, XP009025457
NAKAGAWA H. ET AL.: "Number of bacteria and time of incubation with Bacteria required for the Development of Acanthamoeba Keratitis", CORNEA, vol. 36, 2017, pages 353 - 357
PAPA, VINCENZO ET AL.: "Ocular safety of high doses polyhexanide (PHMB) in healty volunteers", INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE, vol. 58, 5170, 1 June 2017 (2017-06-01), XP009528421 *
POPE V ET AL.: "Ocular safety and tolerability of high dose PHMB (Polyhexanide) in healthy volunteers", ARVO, 2017
SHARMA R. ET AL.: "Infection with Acanthamoeba and Pseudomonas in contact lens-associated keratitis", OPTOM VIS SCI, vol. 90, no. 2, 2013, pages E53 - 5
SINGH A. ET AL.: "Acanthamoeba Keratitis versus Mixed Acanthamoeba and bacterial Keratitis: Comparison of Clinical and microbiological Profiles", CORNEA, vol. 39, 2020, pages 1112 - 1116
SOWLATI-HASHJIN S. ET AL.: "Insights into the Polyhexamethylene biguanide (PHMB) mechanism of Action on bacterial membrane and DNA: A molecular Dynamics Study", J PHYS CHEM B, vol. 124, 2020, pages 4487 - 4497

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