IT202000025036A1 - ASSOCIATION OF PLANTS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CHRONIC PERSISTENT OR NEUROPATHIC PAIN. - Google Patents

ASSOCIATION OF PLANTS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CHRONIC PERSISTENT OR NEUROPATHIC PAIN. Download PDF

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IT202000025036A1
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association
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echinacea
neuropathic pain
administered
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IT102020000025036A
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Jacopo Junio Valerio Branca
Donatello Carrino
Cesare Mannelli Lorenzo Di
Valentina Ferrara
Carla Ghelardini
Elena Lucarini
Laura Micheli
Alessandra Pacini
Carmen Parisio
Alessandra Toti
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Nyuma Pharma Srl
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Description

DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo: DESCRIPTION of the invention entitled:

?Associazione di piante e loro uso nel trattamento del dolore cronico persistente o neuropatico? ?Association of plants and their use in the treatment of chronic persistent or neuropathic pain?

Riassunto dell?invenzione Summary of the invention

La presente invenzione ha per oggetto una nuova associazione di piante officinali, in particolare un?associazione di estratti di cavolo, echinacea, rosmarino e carciofo, e una nuova composizione che comprende detta associazione. L?associazione dell?invenzione ? utile nel trattamento del dolore cronico persistente o neuropatico. The present invention relates to a new combination of medicinal plants, in particular a combination of cabbage, echinacea, rosemary and artichoke extracts, and to a new composition comprising said combination. The association of the invention ? useful in the treatment of chronic persistent or neuropathic pain.

Contesto tecnico Technical context

Al giorno d?oggi si stima che il dolore cronico persistente o neuropatico interessi il 15% della popolazione mondiale; gli ultimi dati sulla popolazione italiana riportano un dato ancora pi? elevato che si aggira attorno al 22%, corrispondente a circa 13 milioni di abitanti. Today it is estimated that chronic persistent or neuropathic pain affects 15% of the world's population; the latest data on the Italian population show a figure even more? high which is around 22%, corresponding to about 13 million inhabitants.

Il dolore cronico persistente o neuropatico ? un dolore causato da una lesione o disfunzione del sistema nervoso periferico o centrale. Al contrario del dolore nocicettivo, che origina da un insulto fisico o da un processo infiammatorio e costituisce l?esacerbazione di un normale meccanismo di difesa, il dolore neuropatico non segue la via fisiologica di trasmissione del dolore, ma origina all?interno del sistema nervoso costituendo, in tal modo, un fenomeno totalmente patologico causa di sindromi dolorose difficili da curare. Chronic persistent or neuropathic pain? pain caused by a lesion or dysfunction of the peripheral or central nervous system. Unlike nociceptive pain, which originates from a physical insult or an inflammatory process and constitutes an exacerbation of a normal defense mechanism, neuropathic pain does not follow the physiological path of pain transmission, but originates within the nervous system constituting, in this way, a totally pathological phenomenon due to painful syndromes that are difficult to cure.

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Il dolore cronico persistente o neuropatico pu? essere quindi determinato da vari tipi di neuropatie, ad esempio da neuropatie chemioterapiche. Chronic persistent or neuropathic pain can therefore be determined by various types of neuropathies, for example by chemotherapy neuropathies.

Le principali strategie terapeutiche attualmente impiegate per contrastare il dolore cronico neuropatico prevedono l?utilizzo di farmaci antidepressivi e anticonvulsivanti nonch? di molecole della classe degli oppioidi; tutti questi composti presentano per? un?efficacia a volte limitata e un insufficiente profilo di sicurezza. The main therapeutic strategies currently used to counter chronic neuropathic pain include the use of antidepressant and anticonvulsant drugs as well as of molecules of the opioid class; all these compounds have for? sometimes limited efficacy and an insufficient safety profile.

Un altro aspetto da tenere in considerazione ? quello legato al fatto che spesso il dolore persistente cronico o neuropatico sono determinati da una pluralit? di diversi fattori, riuscire ad agire in contemporanea sulle sue diverse origini, ad esempio tramite una miscela di componenti, rappresenterebbe un deciso vantaggio rispetto alla terapia attuata con un singolo componente in grado di agire a livello di uno solo di questi fattori. Another aspect to take into consideration? the one related to the fact that chronic or neuropathic persistent pain is often determined by a plurality of? of different factors, being able to act simultaneously on its different origins, for example through a mixture of components, would represent a decisive advantage compared to the therapy implemented with a single component capable of acting at the level of only one of these factors.

Per questo motivo esiste tutt?oggi la necessit? di individuare nuovi trattamenti farmacologici che risultino efficaci e, al contempo, portino con s? meno effetti collaterali come, ad esempio, l?uso di prodotti a base di estratti di origine maturale. La loro potenziale totale innocuit?, infatti, risulterebbe particolarmente importante in quanto la terapia nei confronti di un dolore cronico ? spesso, per non dire quasi sempre, una terapia prolungata nel tempo e la presenza di effetti collaterali troppo marcati non pu? essere tollerata. For this reason, does the need still exist today? to identify new pharmacological treatments that are effective and, at the same time, bring with them? fewer side effects such as, for example, the use of products based on extracts of natural origin. Their potential total harmlessness, in fact, would be particularly important as the therapy against chronic pain is often, if not almost always, a prolonged therapy and the presence of side effects too marked can not? be tolerated.

Si configura quindi l?esigenza di individuare una miscela di prodotti naturali, con trascurabili effetti collaterali, in grado di agire contemporaneamente sui diversi fattori che causano il dolore cronico persistente o neuropatico in modo efficacie e affidabile, che possano essere assunti anche per lunghi periodi di tempo senza sgradevoli effetti collaterali e senza sviluppare fenomeni di assuefazione e/o dipendenza. There is therefore the need to identify a mixture of natural products, with negligible side effects, capable of acting simultaneously on the various factors that cause chronic persistent or neuropathic pain in an effective and reliable way, which can also be taken for long periods of time without unpleasant side effects and without developing habituation and/or addiction phenomena.

Scopi dell?invenzione Purposes of the invention

? uno scopo della presente invenzione fornire una nuova associazione di piante, utili nel trattamento del dolore cronico persistente o neuropatico. ? It is an object of the present invention to provide a novel combination of plants, useful in the treatment of chronic persistent or neuropathic pain.

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? un altro scopo della presente invenzione fornire una nuova composizione comprendente la detta associazione, particolarmente adatta al trattamento del dolore cronico persistente o neuropatico. ? another object of the present invention is to provide a new composition comprising said association, particularly suitable for the treatment of chronic persistent or neuropathic pain.

Questi ed altri scopi sono raggiunti dall?oggetto della presente invenzione che fornisce una nuova associazione di piante e una formulazione per la sua somministrazione. These and other objects are achieved by the object of the present invention which provides a new association of plants and a formulation for its administration.

Descrizione dell?invenzione Description of the invention

Secondo uno dei suoi aspetti, l?invenzione ha per oggetto un?associazione che consiste in estratti di cavolo, di echinacea, di rosmarino e di carciofo, vantaggiosamente detti estratti essendo estratti secchi. According to one of its aspects, the invention relates to a combination consisting of extracts of cabbage, echinacea, rosemary and artichoke, advantageously said extracts being dry extracts.

Secondo una forma di realizzazione preferita, il cavolo ? della specie Brassica oleracea, vantaggiosamente un estratto secco ottenuto dalle foglie e dalle infiorescenze. Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita, detto estratto secco, titolato in sulforafano, ha un titolo (misurato per HPLC) ? 5%, preferibilmente ? 8%, vantaggiosamente circa del 10%. Secondo una forma di realizzazione preferita, l?echinacea ? della specie Echinacea purpurea Moench., vantaggiosamente un estratto secco di questa pianta ottenuto dalla pianta intera. Secondo una forma di realizzazione preferita, detto estratto secco, titolato in polifenoli totali, ha un titolo (misurato per HPLC) ? 3%, preferibilmente ? 3,5%, vantaggiosamente circa del 4%. According to a preferred embodiment, the cabbage is of the Brassica oleracea species, advantageously a dry extract obtained from the leaves and inflorescences. According to a particularly preferred embodiment, said dry extract, titrated in sulforaphane, has a titer (measured by HPLC)? 5%, preferably ? 8%, advantageously about 10%. According to a preferred embodiment, the echinacea ? of the species Echinacea purpurea Moench., advantageously a dry extract of this plant obtained from the whole plant. According to a preferred embodiment, does said dry extract, titrated in total polyphenols, have a titre (measured by HPLC)? 3%, preferably ? 3.5%, advantageously about 4%.

Secondo una forma di realizzazione preferita, il rosmarino ? della specie Rosmarinus officinalis, vantaggiosamente un estratto secco di questa pianta ottenuto dalle foglie. Secondo una forma di realizzazione preferita, detto estratto secco, titolato in carnosolo, ha un titolo (misurato per HPLC) ? 8%, preferibilmente ? 12%, vantaggiosamente del circa 15%. According to a preferred embodiment, rosemary is of the Rosmarinus officinalis species, advantageously a dry extract of this plant obtained from the leaves. According to a preferred embodiment, does said dry extract, titrated in carnosol, have a titre (measured by HPLC)? 8%, preferably ? 12%, advantageously about 15%.

Secondo una forma di realizzazione preferita, il carciofo ? della specie Cynara scolymus, vantaggiosamente un estratto secco di questa pianta ottenuto dalla parte aerea della pianta. Secondo una forma di realizzazione preferita, detto estratto secco, titolato in acido clorogenico, According to a preferred embodiment, the artichoke ? of the Cynara scolymus species, advantageously a dry extract of this plant obtained from the aerial part of the plant. According to a preferred embodiment, said dry extract, titrated in chlorogenic acid,

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ha un titolo (misurato per HPLC) ? 10%, preferibilmente ? 12%, vantaggiosamente circa del 13%. does it have a titer (measured by HPLC) ? 10%, preferably ? 12%, advantageously about 13%.

Gli estratti secchi delle piante officinali dell?invenzione sono noti alla tecnica e possono essere preparati con qualsiasi metodo utile allo scopo o acquistati come materie prime presenti in commercio. The dry extracts of the medicinal plants of the invention are known in the art and can be prepared with any method useful for the purpose or purchased as commercially available raw materials.

Secondo una forma di realizzazione preferita, nell?associazione dell?invenzione, gli estratti secchi di cavolo/echinacea/rosmarino/carciofo, vantaggiosamente aventi titoli sopra riportati, sono presenti in un rapporto ponderale (p/p) rispettivamente di 1/0,3-0,5/0,8-1,2/0,8-1,2, preferibilmente di circa 1/0,33/1/1. According to a preferred embodiment, in the association of the invention, the dried extracts of cabbage/echinacea/rosemary/artichoke, advantageously having the above titres, are present in a weight ratio (w/w) of 1/0.3 respectively -0.5/0.8-1.2/0.8-1.2, preferably about 1/0.33/1/1.

L?associazione ? particolarmente utile ed efficace per contrastare il dolore cronico persistente o neuropatico, determinato da vari tipi di neuropatie, in particolare da neuropatie da chemioterapia. The association? particularly useful and effective to counter chronic persistent or neuropathic pain, determined by various types of neuropathies, in particular by chemotherapy neuropathies.

L?uso dell?associazione nel trattamento del dolore cronico persistente o neuropatico rappresenta un ulteriore oggetto dell?invenzione. The use of the combination in the treatment of chronic persistent or neuropathic pain represents a further object of the invention.

L?espressione ?dolore cronico persistente o neuropatico? intende qui indicare, come precedentemente indicato, un dolore causato da una lesione o disfunzione del sistema nervoso periferico o centrale (neuropatie) che possono avere diverse eziologie, ad esempio una neuropatia determinata da un trattamento chemioterapico. The expression ?chronic persistent or neuropathic pain? intends here to indicate, as previously indicated, a pain caused by a lesion or dysfunction of the peripheral or central nervous system (neuropathies) which can have different etiologies, for example a neuropathy caused by a chemotherapy treatment.

Per il suo uso nel trattamento del dolore cronico persistente o neuropatico, l?associazione ? preferibilmente formulata in composizioni adatte alla somministrazione per via orale, a rilascio immediato o controllato, ad esempio in forme di dosaggio orali appropriate, come unit? di dosaggio solide, quali capsule, compresse, polveri, o granulati in bustine, o in forme di dosaggio liquide quali soluzioni o sospensioni orali, mono- o multi-dose. La detta composizione, preferibilmente una composizione orale, pi? preferibilmente una composizione orale solida, comprendente l?associazione dell?invenzione, eventualmente insieme a eccipienti e veicoli For its use in the treatment of chronic persistent or neuropathic pain, the combination is preferably formulated in compositions suitable for oral administration, immediate or controlled release, for example in appropriate oral dosage forms, as units? solid dosage forms, such as capsules, tablets, powders, or granules in sachets, or in liquid dosage forms such as single- or multi-dose oral solutions or suspensions. Said composition, preferably an oral composition, more? preferably a solid oral composition, comprising the combination of the invention, optionally together with excipients and vehicles

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farmaceuticamente accettabili, rappresenta un ulteriore oggetto dell?invenzione. pharmaceutically acceptable, represents a further object of the invention.

La associazione dell?invenzione pu? essere somministrate in dosaggi giornalieri di: The association of? Invention can? be administered in daily dosages of:

- da 600 a 1.000 mg, preferibilmente circa 600 mg di estratto secco di cavolo; - from 600 to 1,000 mg, preferably about 600 mg of cabbage dry extract;

- da 200 a 300 mg, preferibilmente circa 200 mg di estratto secco di echinacea, oppure da 100 a 150 mg, preferibilmente 100 mg di estratto secco di echinacea; - from 200 to 300 mg, preferably about 200 mg of dry extract of echinacea, or from 100 to 150 mg, preferably 100 mg of dry extract of echinacea;

- da 600 a 1.000 mg, preferibilmente circa 600 mg di estratto secco di rosmarino; - from 600 to 1,000 mg, preferably about 600 mg of rosemary dry extract;

- da 600 a 1.000 mg, preferibilmente circa 600 mg di estratto secco di carciofo; detti estratti secchi avendo preferibilmente i titoli sopra riportati, in composizioni che, se desiderato o necessario, comprendono uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili. Detti dosaggi giornalieri possono essere somministrati in dose singola o suddivisi in due o pi? somministrazioni, ad esempio una, due o tre somministrazioni giornaliere, da assumere simultaneamente o in momenti differenti. Preferibilmente detti dosaggi vengono somministrati suddivisi in due dosi giornaliere, ad esempio con un intervallo di 12 ore, una dose dopo colazione e una dopo cena. Altri tipi di posologie possono comunque essere utilizzate per la somministrazione dei detti dosaggi. - from 600 to 1,000 mg, preferably about 600 mg of artichoke dry extract; said dry extracts preferably having the above titres, in compositions which, if desired or necessary, comprise one or more? pharmaceutically acceptable excipients. Said daily dosages can be administered in a single dose or divided into two or more? administrations, for example one, two or three daily administrations, to be taken simultaneously or at different times. Preferably said dosages are administered divided into two daily doses, for example with an interval of 12 hours, one dose after breakfast and one after dinner. Other types of posologies can however be used for the administration of said dosages.

Secondo una forma di realizzazione preferita, l?associazione ? contenuta in composizioni solide orali del tipo capsule, granulati o compresse, preferibilmente delle capsule. Dette composizioni solide orali possono essere a rilascio immediato o controllato e possono essere eventualmente rivestite con un opportuno agente di rivestimento per motivi cosmetici o per controllare la velocit? di rilascio. Preferibilmente, le composizioni dell?invenzione sono capsule a rilascio immediato. According to a preferred embodiment, the association ? contained in solid oral compositions of the capsule, granulate or tablet type, preferably capsules. Said solid oral compositions can be of immediate or controlled release and can optionally be coated with a suitable coating agent for cosmetic reasons or to control the speed of application. of release. Preferably, the compositions of the invention are immediate release capsules.

Tuttavia, se desiderato o necessario, la composizione dell?invenzione pu? essere formulata all?interno di forme farmaceutiche a rilascio controllato, come ad esempio delle compresse a rilascio prolungato. However, if desired or necessary, the composition of the invention can be formulated in controlled-release pharmaceutical forms, such as prolonged-release tablets.

Le composizioni dell?invenzione, in particolare le capsule, le bustine e le compresse, possono, The compositions of the invention, in particular the capsules, sachets and tablets, can,

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se necessario, contenere gli eccipienti convenzionalmente utilizzati, ad esempio agenti diluenti, adsorbenti, lubrificanti, glidanti, edulcoranti, coloranti, disgreganti, ecc.. L?esperto del ramo della tecnica farmaceutica ? perfettamente in grado di selezionare gli eccipienti pi? adatti alla forma farmaceutica che desidera realizzare. if necessary, contain the excipients conventionally used, for example diluting agents, adsorbents, lubricants, glidants, sweeteners, dyes, disintegrants, etc.. The expert in the field of the pharmaceutical art? perfectly able to select the excipients pi? suitable for the pharmaceutical form to be created.

Le composizione dell?invenzione possono essere definite come delle composizioni farmaceutiche o nutraceutiche. The compositions of the invention can be defined as pharmaceutical or nutraceutical compositions.

Per la preparazione della composizione solida orale preferita secondo l?invenzione, ad esempio una capsula o una compressa, preferibilmente una capsula, ? possibile utilizzare i metodi noti alla tecnica. For the preparation of the preferred oral solid composition according to the invention, for example a capsule or tablet, preferably a capsule, ? methods known in the art can be used.

Degli esempi di composizioni secondo l?invenzione sono forniti nella Sezione Sperimentale, a scopo illustrativo. Examples of compositions according to the invention are provided in the Experimental Section, for illustrative purposes.

L?uso della composizione come sopra descritta per trattare il dolore cronico persistente o neuropatico costituisce un ulteriore oggetto dell?invenzione. The use of the composition as described above to treat chronic persistent or neuropathic pain constitutes a further object of the invention.

Sebbene la composizione dell?invenzione fornisca di per s? la soluzione al problema posto, se desiderato o necessario, altri estratti naturali e/o altre sostanze comunque benefiche per l?organismo possono essere aggiunte alle composizioni della presente invenzione, a condizione che non contrastino gli effetti dell?associazione e della composizione dell?invenzione. Although the composition of the invention provides by itself? the solution to the problem posed, if desired or necessary, other natural extracts and/or other substances however beneficial for the body can be added to the compositions of the present invention, provided that they do not counteract the effects of the combination and of the composition of the invention .

Secondo un altro dei suoi aspetti, l?invenzione ha per oggetto un metodo per trattare e/o prevenire il dolore cronico persistente o neuropatico e/o le neuropatie chemioterapiche che comprende somministrare ad un soggetto che lo necessita, una dose efficace dell?associazione o della composizione dell?invenzione. According to another of its aspects, the invention relates to a method for treating and/or preventing chronic persistent or neuropathic pain and/or chemotherapeutic neuropathies which comprises administering to a subject who needs it, an effective dose of the combination or of the composition of the invention.

L?invenzione sar? ora descritta a scopo puramente illustrativo ed in nessun modo limitativo nella Sezione sperimentale che segue, in cui vengono anche riportati un protocollo per degli studi in vivo e i risultati da essi ottenuti. The invention will be now described for purely illustrative purposes and in no way limiting in the experimental Section that follows, in which a protocol for in vivo studies and the results obtained from them are also reported.

Sezione sperimentale Experimental section

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Esempio 1 Example 1

Protocollo dei test in vivo In vivo test protocol

Animali Animals

Gli animali (ratti Sprague Dawley maschi di circa 225-250 g) sono stabulati alla temperatura di 23?1 ?C in gruppi di quattro, in gabbie di dimensioni 26x41 cm, con un ciclo circadiano di 12 ore e acqua e cibo ad libitum (dieta standard). The animals (male Sprague Dawley rats weighing about 225-250 g) were housed at a temperature of 23?1?C in groups of four, in 26x41 cm cages, with a circadian cycle of 12 hours and water and food ad libitum ( standard diet).

Modello di dolore neuropatico indotto da oxaliplatino Model of oxaliplatin-induced neuropathic pain

L?oxaliplatino ? stato solubilizzato in una soluzione di glucosio al 5% in fisiologica e somministrato per via intraperitoneale alla dose di 2,4 mg/kg. La somministrazione viene eseguita per due settimane, per cinque giorni consecutivi e due di pausa, per un totale di 10 somministrazioni. L?oxaliplatin ? was solubilized in a 5% glucose solution in physiological saline and administered intraperitoneally at a dose of 2.4 mg/kg. The administration is performed for two weeks, for five consecutive days and two days off, for a total of 10 administrations.

Somministrazione dei singoli estratti vegetali e dell?associazione Administration of individual plant extracts and of the association

I singoli estratti di Brassica oleracea, Echinacea purpurea, Rosmarinus officinalis e Cynara scolymus sono stati sospesi in una soluzione di carbossimetilcellulosa all?1% (CMC) e dispensati in un?unica somministrazione per via orale nei diversi modelli sperimentali. Ogni estratto ? stato somministrato in tre diverse concentrazioni per valutarne l?efficacia rispetto alla dose; in particolare per quanto riguarda l?Echinaea purpurea ? stata somministrata a 10, 30 e 100 mg/kg mentre gli altri tre estratti sono stati testati alle concentrazioni di 30, 100 e 300 mg/kg. The individual extracts of Brassica oleracea, Echinacea purpurea, Rosmarinus officinalis and Cynara scolymus were suspended in a 1% carboxymethylcellulose (CMC) solution and dispensed in a single oral administration in the different experimental models. Each excerpt ? was administered in three different concentrations to evaluate the effectiveness against the dose; in particular with regard to Echinaea purpurea ? was administered at 10, 30 and 100 mg/kg while the other three extracts were tested at concentrations of 30, 100 and 300 mg/kg.

L?associazione dell?invenzione ? stata cos? costituita: Brassica oleracea 100 mg/kg, Echinacea purpurea 30 mg/kg, Rosmarinus officinalis 100 mg/kg e Cynara scolymus 100 mg/kg; anch?essa ? stata sospesa in CMC e somministrata per via orale in un?unica somministrazione. Tutti estratti secchi utilizzati hanno i seguenti titoli: Brassica oleracea 10% sulforafano; Echinacea purpurea Moench. 4% polifenoli totali; Rosmarinus officinalis 15% carnosolo; Cynara scolymus 13% acido clorogenico. The association of the invention ? been so? consisting of: Brassica oleracea 100 mg/kg, Echinacea purpurea 30 mg/kg, Rosmarinus officinalis 100 mg/kg and Cynara scolymus 100 mg/kg; too ? was suspended in CMC and administered orally in a single administration. All dry extracts used have the following titles: Brassica oleracea 10% sulforaphane; Echinacea purpurea Moench. 4% total polyphenols; Rosmarinus officinalis 15% carnosol; Cynara scolymus 13% chlorogenic acid.

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I gruppi controllo sono rappresentati da due diversi campioni: il bianco ? stato trattato con il solo veicolo sia della somministrazione intraperitoneale sia della somministrazione orale, il placebo ? stato invece iniettato con oxaliplatino intraperitoneale e poi trattato con il solo veicolo di soluzione all?1% di CMC senza estratti per via orale. The control groups are represented by two different samples: the blank ? been treated with the vehicle alone of both intraperitoneal and oral administration, placebo ? instead, he was injected with intraperitoneal oxaliplatin and then treated with only the vehicle of 1% CMC solution without oral extracts.

Valutazione della sensibilit? dolorosa (Paw pressure test) Sensitivity assessment? painful (Paw pressure test)

L?iperalgesia meccanica nel ratto ? stata valutata utilizzando un analgesimetro (Ugo Basile, Varese, Italia). In particolare ? stato registrato il massimo peso in grammi tollerato dall?animale sulla zampa prima di una manifestazione di disagio quale vocalizzazione o retrazione della zampa stessa. Mechanical hyperalgesia in the rat? was evaluated using an analgesimeter (Ugo Basile, Varese, Italy). Particularly ? The maximum weight in grams tolerated by the animal on the paw was recorded before a manifestation of discomfort such as vocalization or retraction of the paw itself.

I risultati sono riportati nelle tabelle 1 e 2. The results are reported in tables 1 and 2.

Analisi statistica Statistic analysis

I risultati sono stati espressi come media ? S.E.M. e l'analisi della varianza ? stata eseguita mediante test ANOVA. Come confronto post hoc ? stato utilizzato il test di Bonferroni. Valori di P inferiori a 0,05 sono stati considerati significativi. I dati sono stati analizzati utilizzando il software ?Origin 10?. Were the results expressed as an average? S.E.M. What about analysis of variance? was performed by ANOVA test. How do I compare post hoc ? Bonferroni test was used. P values less than 0.05 were considered significant. Data were analyzed using ?Origin 10? software.

Risultati dei test in vivo In vivo test results

Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i dati sperimentali derivanti dall?applicazione del protocollo come sopra descritto. Tables 1 and 2 show the experimental data deriving from the application of the protocol as described above.

Il trattamento degli animali con l?associazione dell?invenzione (tabella 2) ha evidenziato possedere, rispetto alla somministrazione dei singoli componenti (tabella 1): The treatment of the animals with the association of the invention (table 2) has shown to possess, with respect to the administration of the single components (table 1):

- un miglior profilo anti-iperalgesico; si veda nella tabella 2 come gi? a 15 minuti la sopportazione del dolore degli animali trattati con la miscela equivale a quella misurata nei campioni di bianco (animali in cui non ? stato indotto il dolore da oxaliplatino). In tabella 1 si pu? notare come nessuno degli estratti singoli riesce ad eguagliare il valore ottenuto nel caso del campione bianco; - a better anti-hyperalgesic profile; see in table 2 as already? at 15 minutes the pain tolerance of the animals treated with the mixture is equivalent to that measured in the blank samples (animals in which pain was not induced by oxaliplatin). In table 1 you can? note how none of the single extracts can match the value obtained in the case of the blank sample;

? ?

- un tempo di azione pi? prolungato; i valori registrati negli animali a cui ? stata somministrata l?associazione dell?invenzione restano poco inferiori ai 60g anche dopo 60 minuti dalla somministrazione (si veda tabella 2) mentre nel caso delle somministrazioni dei singoli estratti l?effetto analgesico si esaurisce tra i 45 e i 60 minuti dopo la somministrazione (tabella 1, valori in g per la misurazione della sopportazione del dolore che scendono a valori tra 40 e 50 eguagliando il valore del campione placebo).? - an action time more? prolonged; the values recorded in the animals to which ? the combination of the invention has been administered, they remain slightly less than 60g even 60 minutes after administration (see table 2) while in the case of administrations of the individual extracts, the analgesic effect wears off between 45 and 60 minutes after administration (table 1, values in g for measuring pain tolerance which drop to values between 40 and 50 equaling the value of the placebo sample).?

? ?

Esempio 2 Example 2

Formulazione di capsule contenenti la composizione dell?invenzione Formulation of capsules containing the composition of the invention

Si prepara una capsula tradizionale, da somministrare 2 volte al giorno, per riempimento di capsule della seguente miscela di estratti secchi ed eccipienti: A traditional capsule is prepared, to be administered 2 times a day, by filling capsules with the following mixture of dry extracts and excipients:

Esempio 3 Example 3

Formulazione di bustine contenenti la composizione dell?invenzione in granuli Formulation of sachets containing the composition of the invention in granules

Si prepara un granulato a secco della seguente miscela di estratti secchi ed eccipienti da includere in bustine monodose, da somministrare 2 volte al giorno: A dry granulate is prepared of the following mixture of dry extracts and excipients to be included in single-dose sachets, to be administered 2 times a day:

? ?

Esempio 4 Example 4

Formulazione di capsule contenenti la composizione dell?invenzione Formulation of capsules containing the composition of the invention

Si prepara una capsula tradizionale, da somministrare 2 volte al giorno, per riempimento di capsule della seguente miscela di estratti secchi ed eccipienti: A traditional capsule is prepared, to be administered 2 times a day, by filling capsules with the following mixture of dry extracts and excipients:

Esempio 5 Example 5

Formulazione di capsule contenenti la composizione dell?invenzione Formulation of capsules containing the composition of the invention

Si prepara una capsula tradizionale, da somministrare 2 volte al giorno, per riempimento di capsule della seguente miscela di estratti secchi ed eccipienti: A traditional capsule is prepared, to be administered 2 times a day, by filling capsules with the following mixture of dry extracts and excipients:

? ?

Claims (10)

RIVENDICAZIONI 1. Associazione di piante officinali che consiste in estratti di cavolo, echinacea, rosmarino e carciofo.1. Association of medicinal plants consisting of extracts of cabbage, echinacea, rosemary and artichoke. 2. Associazione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detti estratti sono estratti secchi e sono titolati come segue:2. Association according to claim 1, characterized in that said extracts are dry extracts and are titrated as follows: - cavolo con un titolo in sulforafano ? 5%, preferibilmente ? 8%,- cabbage with a sulforaphane title? 5%, preferably ? 8%, - echinacea con un titolo in polifenoli totali ? 3%, preferibilmente ? 3,5%, - rosmarino con un titolo in carnosolo ? 8%, preferibilmente ? 12%,- echinacea with a title in total polyphenols? 3%, preferably ? 3,5%, - rosemary with a title in carnosol ? 8%, preferably ? 12%, - carciofo con un titolo in acido clorogenico ? 10%, preferibilmente ? 12%.- artichoke with a title in chlorogenic acid? 10%, preferably ? 12%. 3. Associazione secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto che i rapporti ponderali di detti estratti secchi di cavolo/echinacea/rosmarino/carciofo sono presenti nell?associazione in ragione rispettivamente di 1/0,3-0,5/0,8-1,2/0,8-1,2, preferibilmente di circa 1/0,33/1/1.3. Combination according to claim 1 or 2, characterized in that the weight ratios of said dried cabbage/echinacea/rosemary/artichoke extracts are present in the combination in the ratio of 1/0.3-0.5/0 respectively, 8-1.2/0.8-1.2, preferably about 1/0.33/1/1. 4. Associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzata dal fatto che ? somministrata in dosaggi giornalieri da 600 a 1.000 mg, preferibilmente 600 mg di estratto secco di cavolo; da 200 a 300 mg, preferibilmente circa 200 mg, oppure da 100 a 150 mg, preferibilmente 100 mg di estratto secco di echinacea; da 600 a 1.000 mg, preferibilmente 600 mg di estratto secco di rosmarino; da 600 a 1.000 mg, preferibilmente 600 mg di estratto secco di carciofo.4. Association according to any one of claims 1 to 3, characterized in that ? administered in daily dosages from 600 to 1,000 mg, preferably 600 mg of dried cabbage extract; 200 to 300 mg, preferably about 200 mg, or 100 to 150 mg, preferably 100 mg of dry echinacea extract; from 600 to 1,000 mg, preferably 600 mg of rosemary dry extract; from 600 to 1,000 mg, preferably 600 mg of artichoke dry extract. 5. Associazione secondo la rivendicazione 4, caratterizzata dal fatto che ? somministrata in composizioni che comprendono uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili.5. Association according to claim 4, characterized in that ? administered in compositions comprising one or more? pharmaceutically acceptable excipients. 6. Associazione secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal fatto che dette composizioni sono somministrate in dosi singole o suddivise in due o pi? somministrazioni, da assumere simultaneamente o in momenti differenti.6. Combination according to claim 5, characterized in that said compositions are administered in single doses or divided into two or more doses. administrations, to be taken simultaneously or at different times. 7. Associazione secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal fatto che dette composizioni sono suddivise in due somministrazioni giornaliere da assumere in momenti differenti.7. Combination according to claim 5, characterized in that said compositions are divided into two daily administrations to be taken at different times. 8. Composizione di piante officinali che comprende l?associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 insieme a uno o pi? eccipienti e veicoli farmaceuticamente accettabili.8. Composition of medicinal plants comprising the association according to any one of claims 1 to 3 together with one or more? pharmaceutically acceptable excipients and vehicles. 9. Composizione secondo la rivendicazione 7 o 8, caratterizzata dal fatto che ? una composizione orale, preferibilmente una capsula.9. Composition according to claim 7 or 8, characterized in that ? an oral composition, preferably a capsule. 10. Composizione secondo la rivendicazione 7, 8 o 9, per il suo uso nel trattamento e/o nella prevenzione del dolore cronico persistente o neuropatico e/o delle neuropatie chemioterapiche.The composition according to claim 7, 8 or 9, for its use in the treatment and/or prevention of chronic persistent or neuropathic pain and/or chemotherapeutic neuropathies. ? ?
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