IT202000002296A1 - Formulazioni topiche oftalmiche a base di xantano con ridotta posologia - Google Patents
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Description
Titolo: "Formulazioni topiche oftalmiche a base di xantano con ridotta posologia?
DESCRIZIONE
La presente invenzione trova applicazione nel campo medico e, in particolare, riguarda formulazioni per uso oftalmico caratterizzate da una ridotta posologia.
Il trattamento di patologie dell?occhio mediante la somministrazione di formulazioni topiche oftalmiche pu? risultare problematico a causa del ridotto tempo di contatto delle formulazioni, che sono dilavate in tempi rapidi a causa dei movimenti oculari e palpebrali.
Tale criticit? pu? essere ovviata solo in parte da un aumento della frequenza della somministrazione della formulazione, in quanto pu? risultare fastidiosa per il paziente, portando ad una riduzione dell?adesione alla terapia (compliance).
E? continua la ricerca, quindi, di formulazioni adatte alla somministrazione topica oftalmica che consentano un tempo di contatto prolungato e una maggiore efficacia del principio attivo in esse contenuto.
Riassunto dell?invenzione
Gli inventori della presente domanda di brevetto hanno sorprendentemente trovato che una formulazione oftalmica di base comprendente gomma xantana consente la riduzione della posologia e un aumento sinergico dell?efficacia del principio attivo.
Oggetto dell?invenzione
In un primo oggetto, la presente domanda di brevetto descrive formulazioni topiche oftalmiche comprendenti gomma xantana per l?uso medico nel trattamento di patologie oculari, caratterizzate dal fatto di essere somministrate ad un paziente secondo una posologia ridotta.
Secondo un aspetto particolare dell?invenzione, la gomma xantana ? compresa in una formulazione di base.
In un altro aspetto dell?invenzione, formulazioni a base di gomma xantana possono comprendere uno o pi? principi attivi.
Secondo un aspetto preferito, tali principi attivi sono rappresentati da antinfiammatori, antibiotici, antiglaucomatosi e antiallergici.
Breve descrizione delle figure
La figura 1 mostra i risultati dei saggi di citotossicit? in vitro per A) BME -controllo negativo; B) SDS -controllo positivo; C) Carbopol 980; D) Lutrol F127; E) Gomma xantana .
La figura 2 mostra i risultati del saggio di vitalit? cellulare su cellule SIRC della gomma xantana
La figura 3 mostra i risultati del QI determinato per netilmicina collirio in dose singola rispetto a isolati oculari di congiuntiva (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS.
La figura 4 mostra i risultati del QI determinato per netilmicina gel in dose singola rispetto a isolati oculari di congiuntiva (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS.
La figura 5 mostra i risultati del QI determinato per i netilmicina collirio in dose singola rispetto a isolati oculari di cornea (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS.
La figura 6 mostra i risultati dei QI determinato per netilmicina gel in dose singola rispetto a isolati oculari di cornea (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS.
Descrizione dettagliata dell?invenzione Secondo un primo oggetto, la presente invenzione descrive formulazioni topiche oftalmiche comprendenti gomma xantana in una quantit? di circa 0,7-5,0 % (peso/volume) per l?uso medico nel trattamento di patologie oculari, caratterizzata dal fatto di essere somministrata ad un paziente che ne ha bisogno due volte al giorno.
In un aspetto preferito, tali formulazioni non sono somministrate pi? di due volte al giorno.
Per gli scopi della presente invenzione, all?interno delle formulazioni descritte la gomma xantana (xantano) ha un effetto mucomimetico e di interazione con la lacrima e la superficie oculare, contribuendo cos? all?omeostasi cellulare.
In particolare, la presente domanda di brevetto descrive una formulazione comprendente gomma xantana, secondo quanto sopra riportato, insieme ad appropriati eccipienti, quali ad esempio tamponi, agenti isotonizzanti ionici e non ionici, ed eventuali conservanti.
In un aspetto della presente invenzione, le formulazioni descritte possono comprendere un ulteriore polimero.
Preferibilmente, tale ulteriore polimero ? non ramificato ed ? rappresentato da acido ialuronico o da un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Per gli scopi della presente invenzione, il tampone ? scelto nel gruppo che comprende: tamponi acetato, tamponi citrato, tamponi fosfato, tamponi borato o una loro combinazione (es. citrato/fosfato, etc.) o ancora tamponi tris o altri tamponi privi di fosfato.
Per quanto concerne l?agente isotonizzante, questo pu? comprendere uno o pi? dei seguenti sali ionici, quali a titolo di esempio: sodio citrato, sodio cloruro, potassio cloruro, magnesio cloruro, calcio cloruro, e molecole non ioniche quali ad esempio glicerolo, mannitolo e polietilen glicole.
Secondo un aspetto particolare della presente invenzione, le formulazioni topiche descritte possono comprendere uno o pi? principi attivi scelti nel gruppo che comprende: antiinfiammatori, antiinfiammatori non steroidei, antiallergici, beta bloccanti, inibitori delle prostaglandine, inibitori dell?anidrasi carbonica, agonisti alfa adrenergici, antivirali, antibiotici, anestetici, midriatici.
Secondo un aspetto preferito dell?invenzione, tali principi attivi sono caratterizzati da un log P ? 2.5.
Preferibilmente, tale principio attivo ? rappresentato da un antibiotico.
Pi? preferibilmente, tale antibiotico ? scelto nel gruppo che comprende: levofloxacina, ofloxacina, netilmicina, tobramicina e azitromicina e, in un aspetto ancora pi? preferito, ? rappresentato da netilmicina.
In un aspetto della presente invenzione, le formulazioni descritte comprendono un antibiotico ed un antiinfiammatorio.
Pi? preferibilmente, tale antiinfiammatorio ? rappresentato da desametasone, o bromfenac, o nepafenac e loro sali derivati.
In un aspetto preferito, le formulazioni descritte comprendono netilmicina e desametasone e loro sali derivati.
Le formulazioni dell?invenzione sono a base acquosa.
In accordo con un ulteriore oggetto dell?invenzione, le formulazioni sono indicate per l?uso medico nel trattamento di patologie oculari e somministrate con una posologia che va da due a una volta al giorno.
Secondo quanto sopra descritto, a titolo di esempio, sono riportate le seguenti formulazioni topiche oftalmiche:
Formulazione 1
Formulazione 2
Formulazione 3
?
Formulazione 4
Allo scopo di dimostrare l'efficacia nella riduzione di posologia e la sicurezza della formulazione oftalmica a base di gomma xantana ? stato condotto uno studio clinico per la formulazione contenente netilmicina/desametasone in matrice polimerica di gomma xantana. Nel dettaglio dell?invenzione la riduzione di posologia prevede la somministrazione di netilmicina/desametasone nella formulazione a base gomma xantana due volte al giorno (BID, bis in die) rispetto al collirio quattro volte al giorno (QID, quarter in die), nel trattamento di condizioni infiammatorie dopo chirurgia della cataratta, in presenza o con rischio di infezione microbica.
Lo studio, definito come multicentrico (n=5) internazionale di fase III, in doppio cieco e di non inferiorit?, ha previsto l?arruolamento di 168 pazienti, maschi e femmine, con et? superiore ai 40 anni, i quali sono stati randomizzati a ricevere il BID oftalmico netilmicina/desametasone in formulazione a base gomma xantana (N = 85) o il QID per colliri (N = 83) dal giorno dell'intervento di cataratta (Giorno 0), fino al Giorno 15.
La percentuale di responder completi (pazienti con assenza di cellule e flare nella camera anteriore) a 7 giorni ? stata valutata come endpoint primario. Parametri secondari (misurazioni microbiche, IOP, valutazione di segni/sintomi clinici, VA e sicurezza) sono stati valutati ad ogni visita.
I risultati ottenuti hanno dimostrato che i segni del flare e della assenza di cellule (cellularity) si sono risolti al 7? giorno post-operatorio nel 92,5% dei pazienti e completamente entro il 15? giorno. Sia nelle popolazioni ITT (Intent to Treat) che in quelle PP (per protocollo), l'analisi di efficacia ha dimostrato che l?associazione netilmicina/desametasone somministrata due volte al giorno in formulazione a base xantano ? non inferiore a quella in gocce oculari somministrate quattro volte al giorno.
Le evidenze hanno dimostrato che nella risposta clinica ottenuta dopo 7 giorni, la formulazione a base xantano ha permesso di ridurre la posologia (2 volte al giorno) dimostrando sorprendentemente la non inferiorit? rispetto alla posologia approvata per i colliri (4 volte al giorno). Entrambi i trattamenti sono stati molto ben tollerati ed efficaci.
A beneficio dell?invenzione, la formulazione a base xantano ? stata valutata a confronto con altre composizioni di differente natura polimerica.
In particolare, ? stato valutato il profilo di sicurezza in vitro e la tollerabilit? in vivo per formulazioni a base di gomma xantana, carbopol 980 e lutrol F127.
Nei risultati del Draize acuto (8 somministrazioni al giorno) e sub-acuto (5 somministrazioni per quattro giorni) la formulazione in matrice polimerica xantano ha dimostrato una ottima prestazione senza effetti tossici cellulari, come dimostrato dalla morfologia cellulare e dal test di vitalit? MTT (figure 1 e 2). A supporto dell?invenzione, ? stata inoltre condotta un?analisi per la determinazione del QIs di levofloxacina, ofloxacina, netilmicina, tobramicina e azitromicina. Nel dettaglio ? stata valutata la concentrazione efficace massima (Cmax) e la concentrazione minima inibente (MIC90) sugli isolati batterici pi? diffusi nelle infezioni oculari corneali e congiuntivali (MSSA, MRSA, MSCoNS, MRCoNS).
I dati ottenuti di MIC90 e Cmax sono stati messi in rapporto per calcolare il QI in entrambi i tessuti.
In particolare, i valori di Cmax corneale e congiuntivale per netilmicina, tobramicina, levofloxacina, ofloxacina e azitromicina, in dose singola e multipla, sono stati estrapolati da diversi studi di farmacocinetica in vivo.
I valori di MIC90 per i cinque antibiotici in esame sono stati ricavati da due studi che corrispondono pienamente ai criteri di selezione
I valori Cmax sono stati messi in rapporto con i MIC 90 e i QI ottenuti sono stati riportati in grafico.
I valori di QI mostrano che, per quanto riguarda la singola dose, il collirio contenente netilmicina si ? rivelato il migliore in congiuntiva contro gli isolati batterici MRSA, MRCoNS e MSCoNS (Fig.3).
? interessante notare che, alle stesse condizioni, la formulazione in gel a base xantano di netilmicina ha permesso un sensibile aumento generale dei QIs, tenuto conto del fatto che, anche contro MSSA, si ? rivelata la formulazione pi? efficace tra quelle studiate (Fig.4).
Nella cornea, il collirio di netilmicina ha mostrato QI pi? alti rispetto alle altre formulazioni nei ceppi MRSA e MRCoNS.
Ha inoltre superato le formulazioni di azitromicina e alcuni chinoloni in MSCoNS (Fig.5). Sorprendentemente anche in questo caso, alle stesse condizioni, la formulazione in gel di netilmicina ha determinato un sensibile aumento generale dei QI in modo che, con l'esclusione di una soluzione di levofloxacina all?1,5% (non utilizzata in prodotti commerciali oftalmici), il gel di netilmicina si sia rivelato la formulazione pi? efficace contro MSCoNS. Contro MSSA, il gel di netilmicina ha raggiunto valori di QI migliori nella cornea rispetto alle formulazioni di azitromicina (Azasite?) e ofloxacina (Fig.6).
Tali evidenze supportano l?invenzione, dimostrando che nella formulazione in gel di netilmicina, la molecola ? in grado di interagire con la matrice polimerica base xantano amplificando notevolmente la sua potenza e favorendo l'aumento dei QI all'interno dei tessuti bersaglio.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI: 1. Una formulazione topica oftalmica comprendente gomma xantana in una quantit? di circa 0,7-5,0% (peso/volume) per l?uso medico nel trattamento di patologie oculari, caratterizzata dal fatto di essere somministrata ad un paziente che ne ha bisogno 2 volte al giorno.
- 2. La formulazione topica oftalmica secondo la rivendicazione precedente, in cui la gomma xantana ha un effetto di potenziamento dell?efficacia del farmaco e miglioramento della tollerabilit? oculare della formulazione.
- 3. La formulazione topica oftalmica secondo le rivendicazioni precedenti che include uno o pi? principi attivi scelti nel gruppo che comprende: antiinfiammatori steroidei, antiinfiammatori non stereoidei, antiallergici, beta bloccanti, inibitori delle prostaglandine, inibitore dell?anidrasi carbonica, agonisti alfa adrenergici, antivirali, antibiotici, anestetici, midriatici.
- 4. La formulazione secondo la rivendicazione 3, in cui i principi attivi hanno un log P ? 2.5
- 5. La formulazione topica oftalmica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la gomma xantana ha inoltre un effetto mucomimetico e di interazione con la lacrima e la superficie oculare, contribuendo cos? all?omeostasi cellulare.
- 6. La formulazione topica oftalmica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente inoltre: un tampone e almeno un agente isotonizzante.
- 7. La formulazione topica oftalmica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, che pu? inoltre contenere un ulteriore polimero non ramificato rappresentato da acido ialuronico o da un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 8. La formulazione topica oftalmica secondo una delle rivendicazioni precedenti 6 o 7, in cui detto tampone pu? comprendere tampone fosfato, tampone citrato tampone fosfato/citrato, tampone tris, o un qualsiasi tampone non contenente fosfati.
- 9. La formulazione topica oftalmica secondo una delle rivendicazioni 6 o 7, in cui detto agente isotonizzante ? scelto nel gruppo che comprende sali ionici e molecole non ioniche quali: sodio citrato, sodio cloruro, potassio cloruro, magnesio cloruro, calcio cloruro, glicerolo, mannitolo, polietile glicole.
- 10. La formulazione topica oftalmica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente un antibiotico rappresentato da netilmicina.
- 11. La formulazione topica oftalmica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente un antinfiammatorio rappresentato da desametasone.
- 12. La formulazione topica oftalmica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente netilmicina e desametasone.
- 13. La formulazione topica oftalmica comprendente:oppure comprendente: ?oppure comprendente:oppure comprendente:
- 14. La formulazione topica oftalmica secondo la rivendicazione precedente per l?uso medico nel trattamento di patologie oculari, caratterizzata dal fatto di essere somministrata ad un paziente che ne ha bisogno due volte al giorno e preferibilmente una volta al giorno.
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