IT201800001169A1 - NEW SENOLYTIC DRUGS INHIBITORS CXCR4 - Google Patents
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Description
"NUOVI FARMACI SENOLITICI INIBITORI CXCR4” "NEW CXCR4 INHIBITOR SENOLYTIC DRUGS"
DESCRIZIONE DESCRIPTION
La presente invenzione si riferisce all’uso d’inibitori del recettore CXCR4, in particolare del Plerixafor, e composizioni che li comprendono, come farmaci senolitici. In particolare si riferiscono all’uso del Plerixafor farmaco senolitico in un metodo di trattamento del tumore o di altre condizioni associate alla senescenza cellulare. The present invention refers to the use of inhibitors of the CXCR4 receptor, in particular of Plerixafor, and compositions that include them, as senolytic drugs. In particular, they refer to the use of the senolytic drug Plerixafor in a method of treating cancer or other conditions associated with cellular senescence.
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE STATE OF THE PRIOR ART
La senescenza è uno stato in cui la cellula, in risposta a precisi stimoli, perde la capacità replicativa pur mantenendosi metabolicamente attiva. Essa svolge ruoli fisiologicamente importanti durante i processi di invecchiamento e risulta essere cruciale nel contrastare la crescita incontrollata delle cellule tumorali. Nonostante le cellule senescenti si trovino in uno stato non proliferativo, rimangono comunque metabolicamente attive e iniziano a secernere un ampio numero di citochine e fattori pro-infiammatori, assumendo quindi un fenotipo secretorio (senescence-associated secretory phenotype, SASP). Questo “secretoma” è in grado di attivare la risposta immunitaria antitumorale e promuovere la rimozione delle cellule senescenti stesse (“sorveglianza della senescenza”). Tuttavia, ci sono casi in cui le cellule senescenti evadono l’azione protettiva del sistema immunitario permanendo nel sito canceroso e svolgendo, tramite il secretoma, un’azione pro-tumorale in grado di promuovere angiogenesi, migrazione, invasione e metastasi. In questo contesto quindi, la terapia senolitica, ossia la rimozione specifica delle cellule senescenti, emerge come nuova strategia clinica atta a migliorare l’efficacia delle canoniche chemioterapie. Senescence is a state in which the cell, in response to specific stimuli, loses its replicative capacity while remaining metabolically active. It plays physiologically important roles during the aging process and is crucial in countering the uncontrolled growth of cancer cells. Although senescent cells are in a non-proliferative state, they still remain metabolically active and begin secreting a large number of cytokines and pro-inflammatory factors, thus assuming a senescence-associated secretory phenotype (SASP). This "secretome" is able to activate the antitumor immune response and promote the removal of the senescent cells themselves ("surveillance of senescence"). However, there are cases in which senescent cells evade the protective action of the immune system by remaining in the cancerous site and carrying out, through the secretome, a pro-tumor action capable of promoting angiogenesis, migration, invasion and metastasis. In this context, therefore, senolytic therapy, ie the specific removal of senescent cells, emerges as a new clinical strategy aimed at improving the effectiveness of canonical chemotherapies.
Ad oggi, il numero di farmaci senolitici in commercio risulta essere esiguo e la maggior parte di questi è diretta contro Bcl-2, un noto regolatore di sopravvivenza tipicamente sovra espresso dalle cellule senescenti. L’efficacia di questi composti è tuttavia variabile e strettamente connessa con la genetica delle cellule senescenti stesse, di conseguenza varia a seconda delle diverse caratteristiche inter e intratumorali. Inoltre i farmaci senolitici possono trovare applicazione nella prevenzione e/o trattamento di tutte le patologie associate alla senescenza cellulare. To date, the number of senolytic drugs on the market appears to be small and most of these are directed against Bcl-2, a known survival regulator typically over-expressed by senescent cells. However, the effectiveness of these compounds is variable and closely connected with the genetics of the senescent cells themselves, consequently it varies according to the different inter and intratumoral characteristics. Furthermore, senolytic drugs can find application in the prevention and / or treatment of all pathologies associated with cellular senescence.
Scopo della presente invenzione è fornire nuove sostanze con attività senolitica per uso nel trattamento dei tumori e altre patologie associate alla senescenza cellulare. The purpose of the present invention is to provide new substances with senolytic activity for use in the treatment of tumors and other pathologies associated with cellular senescence.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE SUMMARY OF THE INVENTION
La presente invenzione si basa sulla scoperta che l’inibizione del recettore CXCR4 promuove la rimozione di cellule senescenti, tale scoperta è supportata dagli esperimenti riportati in dettaglio nella relativa sezione sperimentale della presente descrizione. In sintesi gli esperimenti mostrano che il Plerixafor è noto come farmaco antagonista di CXCR4 attualmente impiegato in clinica al fine di mobilitare le cellule staminali ematopoietiche nel circolo sanguigno dei pazienti. Il Plerixafor è stato selezionato come agente senolitico dopo uno screening di circa 1650 composti. I dati sperimentali riportati nella presente domanda di brevetto mostrano che il Plerixafor ha un’attività senolitica paragonabile al composto ABT-263 (gold standard) in termini di rimozione di cellule senescenti (PICS), ma risulta essere più selettivo. Ulteriori dati in vitro su linee cellulari tumorali ed in vivo su modelli murini mostrano che Plerixafor è un potente farmaco in grado di eliminare selettivamente le cellule senescenti indotte da chemioterapia o da inibitori del CDK4/6, determinando un rallentamento della crescita della maggior parte dei tumori. Inoltre è stato dimostrato in vivo su un modello murino che il Plerixafor è in grado di eliminare selettivamente, a livello sistemico, le cellule senescenti prodotte in seguito ad un trattamento chemioterapico. The present invention is based on the discovery that the inhibition of the CXCR4 receptor promotes the removal of senescent cells, this discovery is supported by the experiments reported in detail in the relevant experimental section of this description. In summary, the experiments show that Plerixafor is known as a CXCR4 antagonist drug currently used in the clinic in order to mobilize hematopoietic stem cells in the bloodstream of patients. Plerixafor was selected as a senolytic agent after screening of approximately 1650 compounds. The experimental data reported in the present patent application show that Plerixafor has a senolytic activity comparable to the ABT-263 compound (gold standard) in terms of removal of senescent cells (PICS), but is more selective. Further in vitro data on tumor cell lines and in vivo on mouse models show that Plerixafor is a potent drug capable of selectively killing senescent cells induced by chemotherapy or CDK4 / 6 inhibitors, resulting in a slowdown in the growth of most tumors. . Furthermore, it has been demonstrated in vivo on a mouse model that Plerixafor is able to selectively eliminate, at a systemic level, the senescent cells produced following a chemotherapy treatment.
Pertanto un primo oggetto della presente invenzione riferisce ad inibitori del recettore CXCR4, in particolare il Plerixafor, come farmaci senolitici, in particolare per uso come farmaci senolitici in un metodo di trattamento di un tumore o di una qualsiasi patologia associata alla senescenza cellulare. Un secondo oggetto sono composizioni comprendenti inibitori del recettore CXCR4, in particolare il Plerixafor, per tale uso. Ulteriori vantaggi, così come le caratteristiche e le modalità di impiego della presente invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata di alcune forme di realizzazione preferite. Therefore, a first object of the present invention relates to inhibitors of the CXCR4 receptor, in particular Plerixafor, as senolytic drugs, in particular for use as senolytic drugs in a method of treating a tumor or any pathology associated with cellular senescence. A second object are compositions comprising inhibitors of the CXCR4 receptor, in particular Plerixafor, for such use. Further advantages, as well as the characteristics and methods of use of the present invention will become evident from the following detailed description of some preferred embodiments.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FIGURE DETAILED DESCRIPTION OF THE FIGURES
Figura 1. Piattaforma di screening senolitico in PICS. (A) Il grafico a torta rappresenta la composizione in percentuale delle librerie utilizzate in questo screening. (B) Disegno sperimentale dello screening. Le cellule MEFs Pten-/- sono state trattate per 48 ore con Docetaxel alla concentrazione di 750 nM al fine indurre la senescenza. Lo screening inizia quando la proliferazione cellulare è arrestata e l’80% delle cellule mostra un fenotipo senescente. I composti sono stati testati alla singola dose di 10 µM. (C) Rappresentazione dei diversi passaggi di cui si compone lo screening. Al primo posto vi è la validazione dei composti in cellule dove Pten è deleto, successivamente viene indagata la selettività di questi composti introducendo anche le MEF wt, ed infine viene valutata l’IC50. I composti che sodisfano questi filtri verranno poi testati su linee cellulari di cancro, ed infine su modelli preclinici in vivo. Figure 1. Senolytic screening platform in PICS. (A) The pie chart represents the percentage composition of the libraries used in this screening. (B) Experimental design of the screening. Pten - / - MEFs cells were treated for 48 hours with Docetaxel at a concentration of 750 nM in order to induce senescence. Screening begins when cell proliferation is arrested and 80% of the cells show a senescent phenotype. Compounds were tested at a single dose of 10 µM. (C) Representation of the different steps that make up the screening. In the first place there is the validation of the compounds in cells where Pten is deleted, subsequently the selectivity of these compounds is investigated by also introducing the MEF wt, and finally the IC50 is evaluated. The compounds that satisfy these filters will then be tested on cancer cell lines, and finally on preclinical models in vivo.
Figura 2. Identificazione di Plerixafor come farmaco senolitico. (A) Lo screening senolitico condotto in PICS ha portato all’identificazione di Plerixafor come potente farmaco senolitico. Questo composto mostra una forte abilità nell’uccisione delle cellule PICS, rispetto a ABT-263 considerato come controllo positivo. Plerixafor mostra una spiccata abilità nella rimozione delle cellule senescenti pur mantenendo vitali le cellule non senescenti, NS. (B) Plerixafor è in grado di rimuovere le cellule in senescenza replicativa (RS) causata dall’invecchiamento, senza uccidere le cellule non senescenti (NS) come dimostrato dai saggi di Crystal violetto e SA-β-Gal. Una volta dimostrato l’attività senolitica di questo composto in linee primarie, ne abbiamo testato l’attività in linee cellulari di cancro alla prostata, come TrampC1 (C) e PC3 (D). I nostri dati dimostrano la capacità di Plerixafor di rimuovere le cellule senescenti in entrambe le linee cellulari. Figure 2. Identification of Plerixafor as a senolytic drug. (A) The senolytic screening conducted in PICS led to the identification of Plerixafor as a potent senolytic drug. This compound shows a strong ability to kill PICS cells, compared to ABT-263 considered as a positive control. Plerixafor shows a marked ability in the removal of senescent cells while maintaining viable non-senescent cells, NS. (B) Plerixafor is able to remove cells in replicative senescence (RS) caused by aging, without killing non-senescent cells (NS) as demonstrated by the Crystal violet and SA-β-Gal assays. Once we demonstrated the senolytic activity of this compound in primary lines, we tested its activity in prostate cancer cell lines, such as TrampC1 (C) and PC3 (D). Our data demonstrate the ability of Plerixafor to remove senescent cells in both cell lines.
Figura 3 Plerixafor mostra efficacia senolitica in vivo. (A) Schema del piano sperimentale. Ai topi sono stati iniettate sottocute 2x10<6 >PC3. Quando il tumore ha raggiunto un volume di 100mm<3 >i topi sono stati trattati con Palbociclib. Dopo circa tre settimane si osserva un arresto della crescita tumorale. A questo punto il trattamento con Plabociclib è stato sospeso ed i topi sono stati divisi in due gruppi, controllo (Palbo_PBS) e sperimentale (Plabo_Pleri). Il trattamento senolitico è stato protratto per 33 giorni, dove abbiamo registrato un netto rallentamento nella crescita tumorale dei topi trattati rispetto ai controlli. Il profilo trascrizionale di noti marcatori di senescenza come PAI-1 e p16 sono stati analizzati per confermare l’attività senoiltica di Plerixafor. (C) I grafici mostrano che i tumori trattati con Plerixafor (Plabo_Pleri) hanno una netta diminuzione di questi marcatori rispetto ai tumori controllo (Palbo_PBS). Figure 3 Plerixafor shows senolytic efficacy in vivo. (A) Outline of the experimental plan. Mice were injected subcutaneously with 2x10 <6> PC3. When the tumor reached a volume of 100mm <3> the mice were treated with Palbociclib. After about three weeks, tumor growth arrest is observed. At this point the treatment with Plabociclib was suspended and the mice were divided into two groups, control (Palbo_PBS) and experimental (Plabo_Pleri). The senolytic treatment was continued for 33 days, where we recorded a marked slowdown in the tumor growth of the mice treated compared to the controls. The transcriptional profile of well-known senescence markers such as PAI-1 and p16 were analyzed to confirm the sineyltic activity of Plerixafor. (C) The graphs show that Plerixafor-treated tumors (Plabo_Pleri) have a marked decrease in these markers compared to control tumors (Palbo_PBS).
Figura 4 Attività senolitica del Plerixafor nel modello in vivo p16-Luciferasi. (A) Schema del piano sperimentale. I topi sono stati trattati con Doxorubicina (10mg/kg) al fine di attivare la trascrizione del marcatore di senescenza p16 ed al contempo la trascrizione della luciferina. La prima misurazione dell’intensità della luciferina è stata effettuata 7 giorni post-trattamento di Doxorubicina. I topi trattati con Doxorubicina sono stati poi randomizzati in due sottogruppi, controllo (Doxo) e sperimentale (Doxo_Pleri). (B) I grafici mostrano che 7 giorni post-trattamento di Doxorubicina (Giorno 0 di trattamento con Plerixafor), solamente i topi trattati con il farmaco mostrano un incremento della luminescenza. Al giorno 5 e 7 post-trattamento con Plerixafor questi topi (Doxo_Pleri) mostrano una forte riduzione dell’intensità della luminescenza rispetto ai topi controllo (Doxo). Al settimo giorno di trattamento il gruppo sperimentale mostra una totale rimozione dell’intensità luminosa, paragonabile al segnale registrato nei topi non trattati con Doxorubicina, come si può osservare nelle immagini rappresentative (C). Figure 4 Senolytic activity of Plerixafor in the p16-Luciferase in vivo model. (A) Outline of the experimental plan. The mice were treated with Doxorubicin (10mg / kg) in order to activate the transcription of the senescence marker p16 and at the same time the transcription of luciferin. The first measurement of the intensity of luciferin was carried out 7 days post-treatment of Doxorubicin. Mice treated with Doxorubicin were then randomized into two subgroups, control (Doxo) and experimental (Doxo_Pleri). (B) The graphs show that 7 days post-treatment of Doxorubicin (Day 0 of treatment with Plerixafor), only the mice treated with the drug show an increase in luminescence. On day 5 and 7 post-treatment with Plerixafor these mice (Doxo_Pleri) show a strong reduction in the intensity of luminescence compared to control mice (Doxo). On the seventh day of treatment, the experimental group shows a total removal of light intensity, comparable to the signal recorded in mice not treated with Doxorubicin, as can be seen in the representative images (C).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
La presente invenzione si compone dei seguenti aspetti, descritti in dettaglio di seguito. The present invention consists of the following aspects, described in detail below.
Un primo aspetto della presente invenzione riguarda l’uso d’inibitori del CXCR4 come induttori della morte selettiva di cellule senescenti. A first aspect of the present invention relates to the use of CXCR4 inhibitors as inducers of the selective death of senescent cells.
Esempi d’inibitori del CXCR4 sono TG-0054 (CAS:1191450-19-7), AMD070 (CAS:558447-26-0), AMD3100 (CAS 155148-31-5), BL-8040 (CAS664334-36-5), LY2510924 (CAS:1088715-84-7). Examples of CXCR4 inhibitors are TG-0054 (CAS: 1191450-19-7), AMD070 (CAS: 558447-26-0), AMD3100 (CAS 155148-31-5), BL-8040 (CAS664334-36-5) ), LY2510924 (CAS: 1088715-84-7).
Secondo una forma di realizzazione preferita l’inibitore usato come farmaco senolitico è il Plerixafor. Di seguito è riportata la formula di struttura del Plerixafor: According to a preferred embodiment, the inhibitor used as a senolytic drug is Plerixafor. The following is the structural formula of Plerixafor:
Nella presente descrizione con il termine “farmaco senolitico” s’intende una sostanza in grado di rimuovere selettivamente le cellule senescenti. In this description, the term "senolytic drug" means a substance capable of selectively removing senescent cells.
Il Plerixafor come farmaco senolitico potrà essere usato in un metodo di prevenzione e/o trattamento di una qualsiasi patologia associata alla senescenza cellulare. Nella presente descrizione con il termine “patologia associata alla senescenza cellulare” s’intende una qualsiasi condizione patologica dovuta all’accumulo di cellule senescenti o in cui l’accumulo di cellule senescenti determina un peggioramento della condizione del paziente. La rimozione selettiva di cellule senescenti si propone di apportare un effetto terapeutico, come ad esempio nelle patologie relate all’invecchiamento ed in malattie tumorali. Plerixafor as a senolytic drug can be used in a method of prevention and / or treatment of any pathology associated with cellular senescence. In this description, the term "pathology associated with cellular senescence" means any pathological condition due to the accumulation of senescent cells or in which the accumulation of senescent cells leads to a worsening of the patient's condition. The selective removal of senescent cells aims to bring a therapeutic effect, such as in diseases related to aging and in cancer diseases.
Un inibitore del recettore CXCR4, in particolare il Plerixafor, potrà essere usato come senolitico nella cura di pazienti affetti da cancro, preferibilmente in associazione ad uno o più chemioterapici, ad esempio Docetaxel, Palbociclib, Cisplatino e Doxorubicina. An inhibitor of the CXCR4 receptor, in particular Plerixafor, can be used as a senolytic in the treatment of cancer patients, preferably in combination with one or more chemotherapeutic agents, for example Docetaxel, Palbociclib, Cisplatin and Doxorubicin.
Il tumore trattato potrà essere scelto ad esempio tra prostata, ghiandola mammaria, polmoni, pancreas e colon-retto. The treated tumor can be chosen, for example, from prostate, mammary gland, lungs, pancreas and colorectal.
Un inibitore del recettore CXCR4, in particolare il Plerixafor come farmaco senolitico potrà essere utilizzato anche per il trattamento di altre patologie associate alla senescenza cellullare come ad esempio osteoartrite, aterosclerosi, demenza senile, Alzheimer ed altre malattie geriatriche. Nella presente descrizione con l’espressione malattie associate alla senescenza cellulare s’intendono anche malattie il cui trattamento implica un invecchiamento cellulare come effetto collaterale, come ad esempio il trattamento di malattie tumorali con raggi-X. An inhibitor of the CXCR4 receptor, in particular Plerixafor as a senolytic drug, can also be used for the treatment of other pathologies associated with cellular senescence such as osteoarthritis, atherosclerosis, senile dementia, Alzheimer's and other geriatric diseases. In this description, the expression diseases associated with cellular senescence also means diseases whose treatment involves cellular aging as a side effect, such as the treatment of tumor diseases with X-rays.
È oggetto della presente anche una composizione farmaceutica comprendente Un inibitore del recettore CXCR4 e un veicolante e/o un diluente per uso come farmaco senolitico in un metodo di trattamento di una qualsiasi delle condizioni da trattare qui descritte. La composizione potrà essere orale, parenterale, rettale, transdermica, topica o idonea per altra via di somministrazione. Le composizioni per uso secondo la presente invenzione potranno essere somministrate mediante qualsiasi mezzo convenzionale disponibile per uso unitamente a farmaci, o come agenti terapeutici individuali o in una combinazione di agenti terapeutici. Essi possono essere somministrati da soli, ma generalmente somministrati con un veicolante farmaceutico scelto sulla base della via di somministrazione scelta e della pratica farmaceutica standard. Il dosaggio somministrato, ovviamente, varierà dipendentemente da fattori noti, come le caratteristiche farmacodinamiche del particolare agente e dalla sua modalità e via di somministrazione; dall'età, salute e peso del ricevente; dalla natura e grado dei sintomi, dal tipo di trattamento concomitante; dalla frequenza di trattamento; e dall'effetto desiderato. Si può prevedere che un dosaggio giornaliero di ingrediente attivo sia di circa 0,001 fino a 1000 milligrammi (mg) per chilogrammo (kg) di peso corporeo, con la dose preferita che è di 0,1 fino a circa 30 mg/kg. Forme di dosaggio (composizioni adatte per somministrazione) tipicamente contengono da circa 1 mg a circa 100 mg di ingrediente attivo per unità di dosaggio. In queste composizioni farmaceutiche, l'ingrediente attivo sarà normalmente presente in una quantità di circa 0,1-95% in peso in base al peso totale della composizione. Also object of the present is a pharmaceutical composition comprising a CXCR4 receptor inhibitor and a carrier and / or a diluent for use as a senolytic drug in a method of treating any of the conditions to be treated herein described. The composition may be oral, parenteral, rectal, transdermal, topical or suitable for other route of administration. The compositions for use according to the present invention may be administered by any conventional means available for use in conjunction with drugs, or as individual therapeutic agents or in a combination of therapeutic agents. They can be administered alone, but generally administered with a pharmaceutical carrier selected based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice. The dosage administered will obviously vary depending on known factors, such as the pharmacodynamic characteristics of the particular agent and its mode and route of administration; the age, health and weight of the recipient; the nature and degree of symptoms, the type of concomitant treatment; the frequency of treatment; and the desired effect. A daily dosage of active ingredient can be expected to be about 0.001 to 1000 milligrams (mg) per kilogram (kg) of body weight, with the preferred dose being 0.1 to about 30 mg / kg. Dosage forms (compositions suitable for administration) typically contain from about 1 mg to about 100 mg of active ingredient per dosage unit. In these pharmaceutical compositions, the active ingredient will normally be present in an amount of about 0.1-95% by weight based on the total weight of the composition.
La composizione può essere somministrato per via orale in forme di dosaggio solide, come capsule, compresse, e polveri, o in forme di dosaggio liquide, come elisir, sciroppi, e sospensioni. Esso può essere somministrato anche per via parenterale, in forme di dosaggio liquide sterili. Capsule di gelatina contengono l'ingrediente attivo e veicoli polverizzati, come lattosio, amido, derivati di cellulosa, stearato di magnesio, acido stearico, e simili. Diluenti simili possono essere usati per preparare compresse pressate. Sia compresse che capsule possono essere fabbricate come prodotti a rilascio prolungato per fornire rilascio continuo di medicazione per un periodo di alcune ore. Compresse pressate possono essere rivestite di zucchero o rivestite con pellicola per coprire qualsiasi sapore sgradevole e proteggere la compressa dall'atmosfera, o rivestite con rivestimento enterico per la disintegrazione selettiva nel tratto gastrointestinale. Forme di dosaggio liquide per somministrazione orale possono contenere coloranti e aromi per aumentare l'accoglienza da parte del paziente. In generale, acqua, un olio adatto, soluzione salina, destrosio acquoso (glucosio), e soluzioni di zuccheri collegati e glicoli come glicole propilenico o glicoli polietilenici sono veicoli adatti per soluzioni parenterali. Soluzioni per somministrazione parenterale contengono preferibilmente un sale solubile in acqua dell'ingrediente attivo, adatti agenti stabilizzanti, e, se necessario, sostanze tamponanti. Agenti antiossidanti come sodio bisolfito, sodio solfito, o acido ascorbico, da soli o combinati, sono agenti stabilizzanti adatti. Vengono usati anche acido citrico e suoi sali e sodio EDTA. Inoltre soluzioni parenterali possono contenere conservanti, come cloruro di benzalconio, metil- o propil-parabene, e clorobutanolo. Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione oltre ad un inibitore del recettore CXCR4 potranno comprendere uno o più ingredienti attivi, cioè sostanze farmacologicamente attive, in particolare chemioterapici. The composition can be administered orally in solid dosage forms, such as capsules, tablets, and powders, or in liquid dosage forms, such as elixirs, syrups, and suspensions. It can also be administered parenterally, in sterile liquid dosage forms. Gelatin capsules contain the active ingredient and pulverized carriers, such as lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, and the like. Similar diluents can be used to prepare pressed tablets. Both tablets and capsules can be manufactured as sustained release products to provide continuous medication release over a period of several hours. Pressed tablets can be sugar-coated or film-coated to cover any unpleasant taste and protect the tablet from the atmosphere, or enteric-coated for selective disintegration in the gastrointestinal tract. Liquid dosage forms for oral administration may contain dyes and flavors to enhance patient acceptance. In general, water, a suitable oil, saline, aqueous dextrose (glucose), and solutions of related sugars and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycols are suitable vehicles for parenteral solutions. Solutions for parenteral administration preferably contain a water-soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizing agents, and, if necessary, buffering substances. Antioxidant agents such as sodium bisulfite, sodium sulfite, or ascorbic acid, alone or in combination, are suitable stabilizing agents. Citric acid and its salts and sodium EDTA are also used. Furthermore parenteral solutions may contain preservatives, such as benzalkonium chloride, methyl- or propyl-paraben, and chlorobutanol. The pharmaceutical compositions according to the present invention, in addition to an inhibitor of the CXCR4 receptor, may comprise one or more active ingredients, that is, pharmacologically active substances, in particular chemotherapeutic substances.
Un inibitore del recettore CXCR4, in particolare il Plerixafor, potrà anche essere usato come cosmetico per prevenire e/o rallentare la senescenza cellulare non legata a condizioni patologiche, ad esempio per il miglioramento e/o la prevenzione dei segni dell'invecchiamento cutaneo come rughe, diminuzione della morbidezza e/o della luminosità della pelle e simili. A CXCR4 receptor inhibitor, in particular Plerixafor, can also be used as a cosmetic to prevent and / or slow down cellular senescence not linked to pathological conditions, for example for the improvement and / or prevention of skin aging signs such as wrinkles. , decrease in the softness and / or brightness of the skin and the like.
Sono qui descritti anche i metodi di trattamento terapeutico o cosmetico delle condizioni patologiche sopra dette comprendente un passaggio di somministrazione di un inibitore del recettore CXCR4 o di composizioni che lo comprendono. Il metodo potrà essere di trattamento del tumore e comprendere un passaggio precedente alla somministrazione dell’inibitore in cui un campione del paziente è analizzato per rivelare la presenza o assenza di cellule senescenti. Also described here are the methods of therapeutic or cosmetic treatment of the aforementioned pathological conditions comprising a step for administering an inhibitor of the CXCR4 receptor or compositions comprising it. The method may be of tumor treatment and include a step prior to the administration of the inhibitor in which a patient sample is analyzed to reveal the presence or absence of senescent cells.
Sono di sotto riportati esempi che hanno lo scopo di illustrare meglio le metodologie rivelate nella presente descrizione, tali esempi non sono in alcun modo da considerare come una limitazione della precedente descrizione e delle successive rivendicazioni. Examples are reported below which have the purpose of better illustrating the methodologies disclosed in the present description, these examples are in no way to be considered as a limitation of the previous description and subsequent claims.
SPERIMENTAZIONE EXPERIMENTATION
Allo scopo selezionare efficacemente farmaci senolitici è stata ulteriormente implementata la piattaforma per l’identificazione di composti in grado di promuovere la senescenza precedentemente sviluppata nel laboratorio degli inventori (ved.si Kalathur, M. et al. A chemogenomic screening identifies CK2 as a target for prosenescence therapy in PTEN-deficient tumour Nat. Commun.6, 7227 (2015)). In order to effectively select senolytic drugs, the platform for the identification of compounds capable of promoting senescence previously developed in the laboratory of the inventors was further implemented (see si Kalathur, M. et al. A chemogenomic screening identifies CK2 as a target for prosenescence therapy in PTEN-deficient tumor Nat. Commun. 6, 7227 (2015)).
Al fine di poter identificare nuovi composti che possano essere rapidamente traslati alla clinica, senza andare incontro a problemi di sicurezza, tossicità e farmacocinetica, sono stati scelti farmaci già approvati per l’utilizzo in ambito oncologico. Il nostro studio è iniziato con una libreria di 150 farmaci, che include molecole inibitorie in fase di sviluppo preclinico o correntemente utilizzate nella terapia oncologica. Successivamente, lo screening è stato esteso ad una gamma più vasta di 1500 composti che comprende: In order to be able to identify new compounds that can be quickly transferred to the clinic, without encountering safety, toxicity and pharmacokinetic problems, drugs already approved for use in oncology were chosen. Our study began with a library of 150 drugs, which includes inhibitory molecules in preclinical development or currently used in cancer therapy. Subsequently, the screening was extended to a wider range of 1500 compounds which includes:
(1) nuove entità chimiche; (1) new chemical entities;
(2) composti in fase avanzata di sviluppo; (2) compounds in an advanced stage of development;
(3) farmaci già utilizzati in clinica per la cura di patologie di natura non oncologica (Neurologia, HIV, virologia ecc.); (3) drugs already used in the clinic for the treatment of pathologies of a non-oncological nature (Neurology, HIV, virology, etc.);
(4) nuovi farmaci in fase di sviluppo (LOPAC) e (5) composti di origine naturale (Figura 1.A). (4) new drugs under development (LOPAC) and (5) compounds of natural origin (Figure 1.A).
La piattaforma che è stata messa a punto nel laboratorio degli inventori è in grado di identificare i composti senolitici sulla base di due parametri: (1) l’inibizione della vitalità cellulare e (2) la rimozione delle cellule positive al saggio di β-Galattosidasi (SA- β – Gal, marcatore di senescenza). Come controllo positivo dei composti in fase di test, è stato incluso il composto ABT-263, precedentemente identificato come composto senolitico (ved. si. Chang, J. et al. Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nat. Med.22, 78–83 (2015)) Infine la potenzialità senolitica di questi composti viene testata su fibroblasti murini embrionali (MEF) Pten<-/- >e wild type (WT). The platform that was set up in the inventors' laboratory is able to identify senolytic compounds based on two parameters: (1) the inhibition of cell viability and (2) the removal of positive cells in the β-Galactosidase assay. (SA- β - Gal, marker of senescence). As a positive control of the compounds under test, the compound ABT-263, previously identified as a senolytic compound, was included (see si. Chang, J. et al. Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nat. Med.22, 78–83 (2015)) Finally, the senolytic potential of these compounds is tested on murine embryonic fibroblasts (MEF) Pten <- / -> and wild type (WT).
Tecnicamente lo screening è stato condotto in tre passaggi; Technically, the screening was conducted in three steps;
- Prima del trattamento, al mezzo di coltura dei MEF (DMEM, 10%FBS, 5% P/S) viene aggiunto Docetaxel, alla concentrazione di 750 nM per 48 ore. Questo farmaco è capace di incrementare all’80% la senescenza dei MEF Pten<-/->, senza alterare il ciclo cellulare dei MEF WT (Fig 1B). - Before treatment, Docetaxel at a concentration of 750 nM is added to the MEF culture medium (DMEM, 10% FBS, 5% W / S) for 48 hours. This drug is capable of increasing the senescence of MEF Pten <- / -> by 80%, without altering the cell cycle of MEF WT (Fig 1B).
- In seguito alle cellule è stato cambiato il terreno di coltura e sono state lasciate crescere per 24 ore. Le cellule sono state seminate in una piastra da 96 pozzetti ad una densità di 5000 cellule per pozzetto. Nei pozzetti più esterni è stato aggiunto PBS, in modo da poter mantenere la corretta umidità all’interno della piastra. - The cells were then changed to the culture medium and allowed to grow for 24 hours. The cells were seeded in a 96-well plate at a density of 5000 cells per well. PBS was added to the outermost wells, in order to maintain the correct humidity inside the plate.
- Infine, 24 ore dopo la semina delle cellule, i composti del nostro studio sono stati addizionati alle cellule per 48 ore alla concentrazione di 10 µM. - Finally, 24 hours after cell seeding, the compounds of our study were added to the cells for 48 hours at a concentration of 10 µM.
Lo screening senolitico permette di filtrare i composti sulla base di tre proprietà: Senolytic screening allows you to filter compounds on the basis of three properties:
- Efficacia: il farmaco/sostanza testata in triplicato, ad una singola concentrazione (10 µM), nei MEF Pten<-/- >deve essere in grado di apportare una massiccia diminuzione della vitalità cellulare. - Efficacy: the drug / substance tested in triplicate, at a single concentration (10 µM), in MEF Pten <- / -> must be able to bring about a massive decrease in cell viability.
- Specificità: il farmaco/sostanza testata in triplicato, ad una singola concentrazione (10 µM), nei MEF Pten<-/- >e wt deve essere in grado di apportare una massiccia diminuzione della vitalità delle cellule Pten<-/->senza impattare negativamente sui MEFs wt. - Specificity: the drug / substance tested in triplicate, at a single concentration (10 µM), in the MEF Pten <- / -> and wt must be able to bring about a massive decrease in the viability of the Pten <- / -> cells without negatively impact on MEFs wt.
- Dose-Risposta: il farmaco testato in duplicato nel saggio di dose-risposta, sia nelle MEF Pten<-/->che wt deve permettere il calcolo dell’IC50. I dati di ogni piastra sono stati normalizzati sul rispettivo controllo negativo, a seconda della popolazione cellulare, Ptenfl/fl e Pten<-/- >(Fig 1C). - Dose-Response: the drug tested in duplicate in the dose-response assay, both in the MEF Pten <- / -> and wt must allow the calculation of the IC50. The data of each plate were normalized on the respective negative control, depending on the cell population, Ptenfl / fl and Pten <- / -> (Fig 1C).
Come risultato finale di questo screening da 1650 composti è stato identificato il Plerixafor (nome commerciale Mozobil). I nostri dati mostrano che a 10µM Plerixafor ha un’efficacia paragonabile a ABT-263, in termini di rimozione di cellule senescenti (PICS), ma risulta essere più selettivo impattando meno severamente sui MEF wt (NS). As a final result of this 1650 compound screening, Plerixafor (trade name Mozobil) was identified. Our data show that at 10µM Plerixafor has an efficacy comparable to ABT-263, in terms of removal of senescent cells (PICS), but is more selective, impacting less severely on MEF wt (NS).
L’attività senolitica di Plerixafor è stata validata nel contesto della senescenza replicativa: saggio che mima il naturale processo di invecchiamento cellulare dovuto all’accorciamento dei telomeri. I MEFs sono stati seminati in piatti da 10cm2 (3x105 cellule/piatto). Ogni 3 giorni queste cellule sono state staccate mediante tripsina, contate con Trypan Blu e piastrate nello stesso numero. Questo processo è stato eseguito per 8 passaggi prima di iniziare il trattamento senolitico. Ai passaggi 8 e 9 la senescenza di queste cellule è stata testata tramite il saggio di SA-β-Gal (circa 78% di cellule senescenti). Al passaggio 8, cellule non senescenti (NS) e cellule in senescenza replicativa (RS) vengono seminate in una piastra da 96 pozzetti (5000 cellule/pozzetto) e trattate a concentrazioni differenti di Plerixafor. Alla concentrazione di 2.5 µM, Plerixafor è in grado di rimuovere le cellule senescenti senza impattare sulle cellule NS, come dimostrato dai saggi di Crystal Violetto e SA-β-Gal (Fig.2B). The senolytic activity of Plerixafor was validated in the context of replicative senescence: an assay that mimics the natural process of cellular aging due to the shortening of telomeres. MEFs were seeded in 10cm2 dishes (3x105 cells / dish). Every 3 days these cells were detached by trypsin, counted with Trypan Blue and plated in the same number. This process was done for 8 steps before starting the senolytic treatment. At steps 8 and 9 the senescence of these cells was tested by the SA-β-Gal assay (approximately 78% senescent cells). In step 8, non-senescent cells (NS) and cells in replicative senescence (RS) are seeded in a 96-well plate (5000 cells / well) and treated at different concentrations of Plerixafor. At a concentration of 2.5 µM, Plerixafor is able to remove senescent cells without impacting NS cells, as demonstrated by the Crystal Violet and SA-β-Gal assays (Fig.2B).
Successivamente abbiamo testato gli effetti di Plerixafor su linee cellulari di cancro pre-trattate con composti che attivano la senescenza. Nello specifico ci siamo avvalsi di TrampC1 e PC3, due linee cellulari di cancro alla prostata, rispettivamente murine ed umane. Al fine di indurre in queste cellule la senescenza, abbiamo utilizzato Palbociclib, un inibitore specifico delle cicline 4/6 attualmente impiegato in clinica nella cura del cancro al seno. Una volta che le cellule sono entrate in senescenza, Plerixafor è stato addizionato al terreno di coltura alla concentrazione di 5 µM per 48 ore. I nostri dati dimostrano che Plerixaor è in grado di rimuovere con successo le cellule senescenti come si evince dai saggi di Crystal Violetto e SA-β-Gal sia in TrampC1 che PC3 (Fig.2C, D). We then tested the effects of Plerixafor on cancer cell lines pre-treated with senescence-activating compounds. Specifically, we used TrampC1 and PC3, two cell lines of prostate cancer, respectively murine and human. In order to induce senescence in these cells, we used Palbociclib, a specific inhibitor of cyclins 4/6 currently employed in the clinic in the treatment of breast cancer. Once the cells went into senescence, Plerixafor was added to the culture medium at a concentration of 5 µM for 48 hours. Our data demonstrate that Plerixaor is able to successfully remove senescent cells as evidenced by the Crystal Violet and SA-β-Gal assays in both TrampC1 and PC3 (Fig.2C, D).
Abbiamo testato la capacità senolitica di Plerixafor in vivo. Abbiamo iniettato sottocute 2x10<6 >PC3 in topi maschi di 7 settimane athymic nude. Una volta che il tumore xenograft ha raggiunto un volume di 100mm<3 >abbiamo iniziato il trattamento con Palbociclib (4mg/topo tramite oral gavage, due volte a settimana). Nelle tre settimane successive al trattamento, si osserva un rallentamento della crescita maggior parte delle cellule tumorali (Fig.3A). We tested the senolytic capacity of Plerixafor in vivo. We injected 2x10 <6> PC3 subcutaneously into 7 week old nude athymic male mice. Once the xenograft tumor reached a volume of 100mm <3> we started treatment with Palbociclib (4mg / mouse via oral gavage, twice a week). In the three weeks following treatment, a slowdown in the growth of most cancer cells is observed (Fig.3A).
Successivamente, i topi sono stati divisi in due gruppi, uno di controllo (Palbo_PBS) ed uno sperimentale (Palbo_Pleri) trattato quotidianamente con Plerixafor 150 µg/topo tramite IP. Il trattamento, durato oltre un mese (33 giorni), ha permesso di riscontrare una forte riduzione della crescita tumorale nel gruppo trattato con Plerixafor (Fig.3B). I campioni tumorali sono stati collezionati a tempi differenti di trattamento per studiare nel dettaglio gli effetti del trattamento su questi tumori. Grazie alla tecnica della RT-qPCR abbiamo analizzato l’espressione di alcuni geni noti per avere un ruolo nella senescenza. I geni analizzati mostrano una forte riduzione dei marcatori della senescenza nel gruppo trattato con Plerixafor rispetto al controllo. Subsequently, the mice were divided into two groups, a control (Palbo_PBS) and an experimental (Palbo_Pleri) treated daily with Plerixafor 150 µg / mouse via IP. The treatment, which lasted over a month (33 days), resulted in a strong reduction in tumor growth in the group treated with Plerixafor (Fig.3B). Tumor samples were collected at different treatment times to study in detail the treatment effects on these tumors. Thanks to the RT-qPCR technique, we analyzed the expression of some genes known to have a role in senescence. The genes analyzed show a strong reduction of senescence markers in the group treated with Plerixafor compared to the control.
Abbiamo testato la capacità senolitica di Plerixafor in vivo anche in un secondo modello murino. A tale scopo abbiamo utilizzato il modello murino p16 Luc. Questo modello è ingegnerizzato in modo tale che venga prodotta la proteina luciferasi in tutto il corpo dell’animale quando viene espresso il gene endogeno p16, uno dei marcatori di senescenza. Una settimana dopo chemioterapia con doxurubicina (10mg/kg) in singola somministrazione, i topi p16 Luc vanno incontro a una senescenza sistemica rilevabile dall’incremento dell’intensità luminosa della luciferasi in diversi tessuti. Come recentemente dimostrato la presenza di queste cellule senescenti, è responsabile di effetti collaterali come, affaticamento, invecchiamento precoce e maggiore suscettibilità a patologie correlate all’invecchiamento (Fig. 4A). La rimozione di queste cellule è associata a un miglioramento dell’affaticamento da chemioterapia e sintomi associati a invecchiamento precoce. We also tested the senolytic capacity of Plerixafor in vivo in a second mouse model. For this purpose we used the mouse model p16 Luc. This model is engineered in such a way that the luciferase protein is produced throughout the animal's body when the endogenous p16 gene, one of the markers of senescence, is expressed. One week after chemotherapy with doxurubicin (10mg / kg) in single administration, p16 Luc mice undergo a systemic senescence detectable by the increase in the luminous intensity of luciferase in different tissues. As recently demonstrated, the presence of these senescent cells is responsible for side effects such as fatigue, premature aging and greater susceptibility to diseases related to aging (Fig. 4A). The removal of these cells is associated with an improvement in chemotherapy fatigue and symptoms associated with premature aging.
I topi p16 Luc, sono stati divisi in due gruppi, uno di controllo (PBS) ed uno sperimentale (Doxo_Pleri) trattato quotidianamente con Plerixafor 150 µg/topo tramite IP. Durante il trattamento è stata misurata la luminescenza di questi topi rispetto a gruppo che ha ricevuto solamente il singolo trattamento di Doxorubicina ed il gruppo di controllo (Untr) che non ha ricevuto alcun trattamento (Fig. 4B). Le nostre analisi dimostrano che 5 e 7 giorni di trattamento con Plerixafor sono sufficienti per eliminare selettivamente, a livello sistemico, le cellule senescenti esprimenti il gene p16 ed il reporter luciferasi. Questo fenomeno è osservabile dalla riduzione dei livelli di luminescenza solamente nei topo trattati con Plerixafor (Fig.4B e C). The p16 Luc mice were divided into two groups, one control (PBS) and one experimental (Doxo_Pleri) treated daily with Plerixafor 150 µg / mouse via IP. During the treatment the luminescence of these mice was measured compared to the group that received only the single treatment of Doxorubicin and the control group (Untr) that did not receive any treatment (Fig. 4B). Our analyzes show that 5 and 7 days of treatment with Plerixafor are sufficient to selectively eliminate, on a systemic level, the senescent cells expressing the p16 gene and the reporter luciferase. This phenomenon is observable from the reduction of luminescence levels only in mice treated with Plerixafor (Fig. 4B and C).
In conclusione, i nostri dati in vitro ed in vivo mostrano che Plerixafor è un potente farmaco in grado di eliminare selettivamente le cellule senescenti. In conclusion, our in vitro and in vivo data show that Plerixafor is a potent drug capable of selectively killing senescent cells.
Claims (13)
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