IT201600118499A1 - Uso di agonisti dopaminergici per la prevenzione della progressione della malattia di Alzheimer allo stadio precoce. - Google Patents
Uso di agonisti dopaminergici per la prevenzione della progressione della malattia di Alzheimer allo stadio precoce.Info
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce agli agonisti dopaminergici (detti anche dopamino-agonisti), per uso per il rallentamento del declino cognitivo e funzionale in pazienti affetti da malattia di Alzheimer (o morbo di Alzheimer) allo stadio precoce.
ALZHEIMER
La malattia di Alzheimer, è la forma più comune di demenza, un termine generale che si riferisce alla perdita di memoria e di altre abilità intellettuali talmente gravi da interferire con la vita quotidiana.
Il morbo di Alzheimer rappresenta il 50-80% dei casi di demenza.
In questa patologia progressiva i sintomi di demenza peggiorano gradualmente in un certo numero di anni. Nelle fasi iniziali la perdita di memoria è il sintomo dominante, mentre in fase avanzata i pazienti perdono progressivamente altri funzioni cognitive quali la capacità di portare avanti una conversazione e di interagire con l’ambiente.
Il sintomo precoce più comune del morbo di Alzheimer è la difficoltà a ricordare informazioni apprese recentemente, infatti i cambiamenti dovuti al morbo di Alzheimer hanno inizio generalmente nella parte del cervello che riguarda l'apprendimento.
Nel cervello vi sono circa cento miliardi di cellule nervose (neuroni), ogni cellula nervosa è collegata con molte altre cellule formando in questo modo delle reti di comunicazione.
Ciascun gruppo di cellule nervose svolge un lavoro specifico, alcune sono coinvolte nel pensare, nell'apprendere e nel ricordare, altre ci aiutano a vedere, sentire suoni e sentire odori.
Si ritiene che il morbo di Alzheimer impedisca a parti del cervello di funzionare bene e danni cerebrali ad un singolo sistema provocano problemi anche in altre zone.
Con il diffondersi del danno le cellule perdono la loro capacità di compiere il loro lavoro e in seguito muoiono provocando mutamenti irreversibili nel cervello.
È la distruzione e la morte delle cellule nervose che provoca mancanze di memoria, cambiamenti di personalità, problemi di svolgimento delle attività quotidiane nonché altri sintomi del morbo di Alzheimer. Le terapie in uso per il trattamento di questa malattia sono esclusivamente sintomatiche e, anche se agiscono su aspetti diversi, interferiscono fondamentalmente solo con i meccanismi neurotrasmettitoriali che regolano l’apprendimento e la memoria. Tra le molecole maggiormente impiegate figurano gli inibitori reversibili della acetilcolinesterasi, come la tacrina, il donepezil e la rivastigmina.
Ad oggi non esiste una terapia specifica in grado di impedire, rallentare o arrestare il processo alla base della malattia di Alzheimer.
I dopamino-agonisti sono una classe di farmaci utilizzati tradizionalmente nella malattia di Parkinson.
A differenza dell’Alzheimer la malattia di Parkinson è dovuta principalmente ad un depauperamento dei neuroni dopaminergici della sostanza nera del mesencefalo.
La malattia di Parkinson è una malattia di tipo neurodegenerativo del sistema nervoso centrale, che si manifesta con disturbi del movimento, caratterizzati da bradicinesia/acinesia, rigidità e tremore a riposo.
I neuroni dopaminergici producono e liberano dopamina nei gangli della base e nella corteccia frontale, regolando l’esecuzione del movimento.
Il trattamento della malattia di Parkinson si basa sulla sostituzione della dopamina con un suo intermediario, che ne facilità l’assorbimento a livello intestinale, cioè la levo-dopa, ovvero sulla somministrazione di farmaci che agiscono direttamente sui suoi recettori, detti dopamino-agonisti.
I recettori della dopamina sono generalmente distinti in due grandi classi, rispettivamente i D1 e i D2.
Ad oggi in commercio sono presenti farmaci che agiscono prevalentemente sulla classe recettoriale D2 della dopamina. Sono indicati nel trattamento della fase precoce della malattia e hanno un effetto terapeutico soprattutto su sintomi non-motori (anosmia, motilità gastroenterica, funzione vescicale e depressione) e sul tremore (JAMA. 2014 Apr 23-30;311 (16):1670-83).
La teoria neurochimica della malattia di Parkinson ha storicamente influenzato anche quella della malattia di Alzheimer, patologia anch’essa di tipo neurodegenerativo ma coinvolgente il sistema cognitivo e non quello motorio.
Secondo tali postulati la malattia di Alzheimer sarebbe associata ad un deficit di un neurotrasmettitore, come nella malattia di Parkinson, in cui però il protagonista è l’acetilcolina mentre nella malattia di Parkinson è la dopamina.
Nonostante i recenti avanzamenti scientifici riguardanti la fisiopatogenesi della neurodegenerazione (EMBO Mol Med. 2016 Jun 1;8(6):595-608), il deficit della trasmissione colinergica centrale resta il core del trattamento del declino cognitivo dei pazienti con malattia di Alzheimer (Syst. Rev. 2006 Jan 25; (1):CD005593). Tali presupposti hanno portato alla produzione di farmaci deputati al rinforzo della trasmissione colinergica centrale, con farmaci inibitori delle acetilcolinesterasi, enzima limitante la degradazione del trasmettitore a livello sinaptico, quale fondamento terapeutico principale della malattia di Alzheimer.
Il trattamento però si è rivelato di modesto beneficio e limitato nel tempo. Inoltre è considerato soprattutto di tipo sintomatico, non avendo in alcun modo la possibilità di modificare il decorso naturale della malattia (Syst. Rev. 2006 Jan 25; (1):CD005593).
Inoltre i farmaci inibitori delle acetilcolinesterasi, se da una parte agiscono sulla trasmissione colinergica del sistema nervoso centrale, dall’altra regolano insieme ad altri sistemi di neurotrasmissione (noradrenergico, istaminergico, serotoninergico e dopaminergico) il ciclo sonno-veglia, l’attenzione e i sintomi comportamentali quali depressione e agitazione (Martorana, Koch et al; CNS Neurosci Ther. 2010 Aug; 16(4):235-45).
L'attività farmacologica di questi farmaci quindi suggerisce che l’effetto clinico sia dovuto a fenomeni più complessi del semplice aumento dei livelli di acetilcolina.
Queste considerazioni sono in accordo con l'idea che il declino cognitivo nella malattia di Alzheimer sia in realtà dovuto ad una complessa interazione tra diversi neurotrasmettitori che non è stata ancora ben definita.
Studi autoptici su cervelli di pazienti affetti da Alzheimer non hanno mostrato un chiaro deficit della trasmissione dopaminergica in questo tipo di pazienti (Lancet. 1979 Oct 20;2(8147):851-2).
Alcuni recenti studi neurofisiologici condotti su pazienti con malattia di Alzheimer hanno mostrato che la somministrazione di farmaci dopaminoagonisti interferisce con la neurotrasmissione corticale e meccanismi di plasticità sinaptica (Koch, Martorana, et al, Neuropsychopharmacology. 2014 Oct;39 (11):2654-61). I dati riportati in questa pubblicazione mostrano una interferenza con l’attività corticale dell’area motoria, un’area cerebrale non interessata dal punto di vista patologico dalla malattia di Alzheimer.
Gli agonisti dopaminergici sono molecole di largo impiego clinico, soprattutto in neurologia, psichiatria e geriatria, che esplicano la loro azione farmacodinamica legandosi ai recettori per la dopamina. Tale legame si traduce in un'attivazione dei sistemi trasduzionali endocellulari che portano sia ad una risposta immediata (modulazione del potenziale d'azione soprattutto a livello neuronale) che ad una tardiva (trascrizione del DNA in RNA ed induzione proteica). I principali farmaci agonisti dopaminergici sono la bromocriptina, il pergolide, il pramipexolo, il ropinirolo, l’apomorfina e la rotigotina.
La rotigotina è un nuovo dopaminoagonista non-ergolinico con una struttura chimica simile alla dopamina e all'apomorfina ma che si differenzia dagli altri dopaminoagonisti perché è liposolubile e può quindi essere completamente assorbito attraverso la cute.
La rotigotina viene somministrata attraverso un cerotto transdermico che ne consente un rilascio costante nelle 24 ore (dosaggi da di 2-4-6-8 mg) realizzando così una stimolazione continua e non invasiva dei recettori dopaminergici.
Nel settore alla data odierna non vi è alcuna indicazione o suggerimento all’utilizzo di farmaci dopaminoagonisti nella malattia di Alzheimer.
Pertanto vi è un urgente bisogno di sviluppare trattamenti farmacologici terapeutici futuri in grado di ripristinare la complessa interazione tra i sistemi dell’acetilcolina e degli altri neurotrasmettitori, come la dopamina, la serotonina, noradrenalina, o il glutammato, coinvolti ciascuno in differente misura nel progressivo deterioramento delle varie funzioni cognitive quali l'attenzione, la memoria e l'apprendimento.
È stato ora trovato che la Rotigotina a basse dosi (2-10 mg/die) è un agente utile per il rallentamento del declino delle funzioni cognitive globali (declino cognitivo) e del declino delle funzioni di vita quotidiana (declino funzionale) in pazienti affetti da malattia di Alzheimer allo stadio precoce.
In accordo con la presente invenzione per declino cognitivo si intende perdita, da lieve a grave, di una o più funzioni cognitive. Le funzioni cognitive sono quelle capacità che ci permettono di percepire il mondo intorno a noi e di relazionarci con gli altri. Le funzioni cognitive principali sono: la memoria, l’attenzione, il linguaggio, la programmazione motoria, la percezione degli oggetti, la percezione spazio-temporale, le funzioni esecutive.
In accordo con la presente invenzione per declino funzionale si intende il declino fisico e la ridotta riserva fisiologica, cioè la diminuzione della capacità di svolgere autonomamente le normali attività di cura della persona quali mangiare, vestirsi, lavarsi, spostarsi dal letto alla sedia, utilizzare il bagno, essere in grado di curare l’igiene personale. Il declino funzionale è legato allo stato funzionale dell’anziano. Per stato funzionale si intende la funzione fisica nella performance, cioè la capacità di sviluppare un lavoro finalizzato ad attività della vita quotidiana. Infatti, l’anziano è particolarmente esposto al declino della “funzione fisica” e dello “stato funzionale” e questo declino è accelerato in corso di patologie degenerative cerebrali.
Sono pertanto un oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici; scelti nel gruppo consistente di rotigotina, bromocriptina, pergolide, pramipexolo, ropinirolo o apomorfina; preferita è la rotigotina; per uso per la prevenzione della progressione della malattia di Alzheimer allo stadio precoce.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici sopra citati, per uso per il rallentamento del declino cognitivo e funzionale in pazienti affetti da malattia di Alzheimer allo stadio precoce.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici per uso per ritardare la progressione dei sintomi del Declino cognitivo in soggetti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici per uso per ritardare la progressione dei sintomi del declino cognitivo in soggetti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale, indipendentemente dalla presenza di sintomi motori di tipo extrapiramidale.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici, in associazione con farmaci indicati per il trattamento delle fasi iniziali dell’Alzheimer scelti nel gruppo consistente di: gli inibitori dell’acetilcolinesterasi Donepezil e/o Rivastigmina; in cui: detti farmaci indicati per il trattamento delle fasi iniziali dell’Alzheimer sono somministrati a dosaggio terapeutico almeno da tre mesi almeno prima dell’inizio del trattamento con gli agonisti dopaminergici secondo l’invenzione; in cui: la dose di Donepezil compresse per somministrazione orale è 10 mg/die; e la dose di Rivastigmina patch transdermico è di 9,5 mg/24h.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici per uso per ritardare la progressione dei sintomi del Declino cognitivo in soggetti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale, in cui detti sintomi sono scelti nel gruppo consistente di memoria, attenzione, linguaggio, programmazione motoria, percezione degli oggetti, percezione spazio-temporale e/o funzioni esecutive.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici per uso per ritardare la progressione dei sintomi del Declino Funzionale in soggetti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale, in cui i sintomi del declino funzionale fisiologico sono scelti nel gruppo consistente di: declino fisico, ridotta riserva funzionale intesa come e/o diminuzione della capacità fisica potenziale.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione gli agonisti dopaminergici per uso per ritardare la progressione dei sintomi di decadimento dello Stato Funzionale in soggetti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale, i cui i sintomi di riduzione dello stato funzionale sono scelti nel gruppo consistente di: funzione fisica nella performance e/o capacità di sviluppare un lavoro finalizzato ad attività della vita quotidiana.
È un ulteriore oggetto della presente invenzione rotigotina in cerotto transdermico a lento rilascio, ad una dose di 2-10 mg/die, per uso per la prevenzione della progressione della malattia di Alzheimer allo stadio precoce.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione senza limitarla.
ESEMPIO 1
DISEGNO DELLO STUDIO
Venne effettuato uno studio clinico utile per verificare l’efficacia terapeutica del trattamento con basse dosi di un dopamino-agonista a lento rilascio, in particolare di rotigotina, in pazienti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale.
Lo studio clinico aveva l’obbiettivo di verificare l’efficacia della rotigotina nella sottopopolazione comprendente casi iniziali di malattia, assolutamente indipendentemente dalla presenza di sintomi motori di tipo extrapiramidale.
Un ulteriore obbiettivo dello studio clinico fu quello di verificare se alla base del declino cognitivo della malattia di Alzheimer vi era una disfunzione o un vero e proprio deficit di trasmissione dopaminergica, presente sin dalle prime fasi di malattia.
Un ulteriore obbiettivo dello studio clinico fu quello di verificare se l’uso del dopamino-agonista, la rotigotina, fosse efficace nel trattamento dei sintomi cognitivi quali le funzioni mnesiche, dell’attenzione, ed esecutive di pazienti affetti da malattia di Alzheimer, inducendo miglioramento ovvero una stabilizzazione dei sintomi.
Inoltre detto studio clinico si propose di valutare l’effetto della rotigotina in associazione ad inibitori dell’acetilcolinesterasi e dalla butirrilcolinesterasi, dunque Donepezil e Rivastigmina, somministrati a dosaggio terapeutico da tre mesi almeno, in particolare 10 mf/die di Donepezil compresse per os, e 9,5 mg/24h di Rivastigmina patch transdermico, nella prevenzione della progressione della malattia di Alzheimer in soggetti agli stadi iniziali della patologia stessa.
Il presente studio è un “trial” clinico controllato, della durata di 24 settimane, prospettico, randomizzato, in doppio cieco con placebo. Lo studio venne progettato per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del cerotto transdermico di Rotigotina al dosaggio di 4 mg rispetto al placebo, in terapia aggiuntiva (add-on) al trattamento standard con inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChEI) (rivastigmina 9.6 mg cerotto transdermico) in pazienti con AD di grado lieve secondo i criteri diagnostici con punteggio MMSE di ≥18 e ≤24 allo screening. La diagnosi di malattia di Alzheimer venne eseguita sulla base di una valutazione neuropsicologica (Carlesimo et al., Eur Neurol. 1996;36(6):378-84) e dei biomarker � ��������proteina tau totale e p-tau tramite esame del liquido cerebrospinale (CSF) (Vanderstichele et al., Alzheimers Dement. 2012 Jan;8(1):65-73). Un gruppo di pazienti venne randomizzato al trattamento con rotigotina (RTG) e l'altro al placebo (PLC) come add on per la terapia AChEI (Rivastigmina). Le misurazioni cliniche e neurofisiologiche vennero raccolte prima e dopo la somministrazione del farmaco.
STRUMENTI DI VALUTAZIONE E PROCEDURE
Prima e dopo le 24 settimane di trattamento si eseguirono le seguenti scale cognitive:
1) ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale), per valutare l’impatto globale sulle funzioni cognitive. L'ADAS-Cog richiede un tempo di somministrazione di 30-40 minuti. È costituito da due scale una cognitiva e una non cognitiva che possono essere somministrate insieme o separatamente a seconda delle necessità. L'approfondita valutazione sia degli aspetti cognitivi che comportamentali della demenza la rendono uno degli strumenti più utilizzati sia a scopi clinici che di ricerca. La parte cognitiva dell'ADAS, preceduta da una breve conversazione con il paziente su argomenti neutrali come il tempo, la colazione del paziente ecc, consiste di 12 test atti a valutare la memoria a breve e medio termine (rievocazione di parole; riconoscimento di parole; apprendimento delle istruzioni di un test); l'orientamento temporo-spaziale; il linguaggio (abilità verbale, difficoltà di denominazione nel linguaggio spontaneo, comprensione del linguaggio parlato, denominazione di oggetti e dita, esecuzione di comandi); la prassia; l'attenzione e la concentrazione. Il punteggio della maggior parte dei test cognitivi venne assegnato sulla base di stime (ratings) cliniche effettuate dall'esaminatore nel corso della conversazione e della sessione testistica. I punteggi della parte cognitiva dell'ADAS vanno da zero, che equivale ad assenza di errore ovvero di deficit, a un massimo di 75, che indica invece un deficit grave in tutti i test. La parte non cognitiva dell'ADAS comprende la valutazione della presenza o assenza di depressione, pianto, deliri, allucinazioni, deambulazione compulsiva, aumento dell’attività motoria e grado di cooperazione durante i test. Il punteggio a ciascuna di queste aree comportamentali (così come per i ratings della parte cognitiva) venne assegnato in un range da 0 (nessun deficit ad un test o assenza di uno specifico comportamento) a 5 (deficit di massima gravità ad un test o comparsa molto frequente di un comportamento). Il punteggio per la parte non cognitiva, risultante dalla somma ai punteggi assegnati nelle sette sezioni comporta mentali, può andare da 0 a 35. Il punteggio totale (cognitivo più comportamentale) varia da 0 a 110. In pratica alla parte cognitiva poche persone, persino fra i non dementi ottengono un punteggio di zero (assenza di deficit) poiché i test di memoria sono sufficientemente difficili da far commettere alcuni errori anche alle persone normali. Studi longitudinali su pazienti affetti da malattia di Alzheimer hanno mostrato che i punteggi della parte cognitiva dell’ADAS aumentano in media di 9 punti l’anno. Il tasso di cambiamento è più lento nei pazienti molto lievi e in quelli con una demenza grave rispetto ai pazienti con forme moderate di deterioramento (Stern et al. 1994), mentre i punteggi della parte non cognitiva dell’ADAS generalmente non mostrano un incremento con la progressione della demenza come invece avviene con i punteggi della parte cognitiva (Zec et al. 1992).
2) ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), per valutare la funzionalità globale delle attività di vita quotidiana. Le ADL sono le attività autonome che una persona deve eseguire ogni giorno (p. es., mangiare, vestirsi, lavarsi, spostarsi dal letto alla sedia, utilizzare il bagno, controllare lo sfintere vescicale e anale). I pazienti incapaci di eseguire queste attività e di nutrirsi adeguatamente, di solito, richiedono un supporto per 12-24 h al giorno.
3) FAB (Frontal Assement Battery) per indagare le funzioni esecutive frontali.
Valuta estensivamente le funzioni frontali quali: concettualizzazione, flessibilità mentale, programmazione, sensibilità all’interferenza, controllo inibitorio, autonomia dall’ambiente. E’ caratterizzata da una buona validità di costrutto e discriminativa. Ha inoltre una buona reliability /consistenza interna. E’ considerata sensibile alle disfunzioni del circuito prefrontalemediale ma meno sensibile alle disfunzioni prefrontali ventrolaterali e dorso laterali.
ENDPOINT PRIMARIO:
L'obiettivo primario di questo studio fu quello di verificare la tollerabilità e la efficacia clinica di rotigotina 4 mg rispetto al placebo sulla base del cambiamento dal punteggio basale utilizzando la scala ADAS-Cog.
ENDPOINT SECONDARI:
Cambiamento rispetto al basale del punteggio di ADCS-ADL.
Cambiamento rispetto al basale del punteggio di FAB.
RISULTATI
Dati preliminari, relativi ad un primo gruppo di 38 pazienti arruolati nello studio clinico (19 pazienti trattati con Rotigotina e 19 con placebo), dimostrano gli agonisti dopaminergici sono agenti utili nella prevenzione o per il rallentamento della progressione dei sintomi del declino cognitivo, dei sintomi del declino funzionale, e dei sintomi del decadimento dello stato funzionale in pazienti affetti da malattia di Alzheimer allo stadio precoce trattati da almeno tre mesi con i farmaci tradizionali senza che quest’ultimi abbiano rallentato in modo significativo il progredire della patologia.
Le caratteristiche dei pazienti, ed i risultati ottenuti, sono riportati nelle seguenti Tabelle 1-4.
TABELLA 1.
Caratteristiche cliniche dei pazienti arruolati nello studio.
Paziente Genere Età MMSE Durtata APOE t-TAU p-TAU A � n° punteggio della pg/mL pg/mL pg/mL (sesso) ALLELE
malattia
(anni)
P 1 M 75 24 4 E3 379 69 175
P 2 M 73 20.4 6 E4 630 65 452
P 3 M 72 20.3 3 E4 826 95 505
P 4 F 64 18 3 E3 547 77 388
P 5 F 76 18.7 5 E4 629 68 318
P 6 F 74 18,3 2 E3 700 89 416
P 7 F 69 24 2 E3 791 78 421
P 8 F 65 18.1 5 E3 210 39 224
P 9 M 80 19 2 E3 285 55 286
P 10 F 56 21 2 E3 1000 105 453
P 11 M 75 22 2 E4 352 59 485
P 12 M 72 19.7 3 E3 824 93 404 P 13 M 69 18 3 E3 522 71 412 P 14 F 76 20.7 4 E4 349 61 456 P 15 F 55 24 4 E3 333 52 413 P 16 F 77 18.2 2 E3 906 116 546 P 17 F 76 23.7 2 E3 630 88 365 P 18 F 77 22 2 E3 726 85 435 P 19 F 76 21 3 E3 365 81 436 P 20 F 75 19.4 4 E4 772 93 368 P 21 M 78 23,3 2 E3 393 67 456 P 22 F 77 21,7 3 E4 494 68 482 P 23 F 78 21.7 3 E3 567 83 346 P 24 F 73 18,4 5 E3 1356 155 414 P 25 F 73 22.3 2 E3 493 55 376 P 26 F 79 21 2 E4 651 98 457 P 27 M 78 20.7 4 E3 345 67 567 P 28 M 78 24 2 E4 773 56 244 P 29 F 74 23.4 4 E3 424 79 326 P 30 M 76 21 6 E4 369 65 167 P 31 F 72 21.4 2 E4 896 84 156 P 32 F 75 21 3 E3 634 93 357 P 33 F 72 22.7 3 E4 567 45 238 P 34 M 76 19.4 4 E4 589 121 338 P 35 F 75 24 1 E3 451 38 134 P 36 F 76 20.5 2 E4 681 68 348 P 37 F 71 21 1 E3 590 55 454 P 38 F 73 22.8 3 E3 378 48 612 TABELLA 2
ADAS-Cog
Punteggi ottenuti nella scala ADAS-Cog nel gruppo di pazienti con malattia di Alzheimer trattato con Rotigotina 4 mg (RGT) ed in quello trattato con placebo (PLC) all’inizio ed al termine delle 24 settimane di trattamento.
Gruppo RTG PLACEBO
pre post T-test pre post T-test
Media 21,42 23,53 P=0,28 22,35 25,54 P=0,04* ;Dev. st 4,33 5,20 5,04 6,8 ;;Nella scala ADAS cog i pazienti AD trattati con Rotigotina non hanno presentato un significativo declino delle funzioni cognitive globali (p=0.27), al contrario del gruppo di pazienti trattai con placebo (p=0.04 Student t test) TABELLA 3 ;;ADCS-ADL ;;Punteggi ottenuti nella scala ADCS-ADL nel gruppo di pazienti con malattia di Alzheimer trattato con Rotigotina 4 mg (RGT) ed in quello trattato con placebo (PLC) all’inizio ed al termine delle 24 settimane di trattamento ;;Gruppo RTG PLACEBO ;;pre post T-test pre post T-test ;Media 58,7 56,3 P=0,51 61,4 56,0 P=0,03*
Dev. st 6,7 4,2 5,0 6,6
Nella scala ADCS-ADL i pazienti AD trattati con Rotigotina non hanno presentato un significativo declino delle funzioni di vita quotidiana (p=0.35), al contrario de gruppo di pazienti trattai con placebo (p=0.03).
TABELLA 4
FAB
Punteggi ottenuti nella scala FAB nel gruppo di pazienti con malattia di Alzheimer trattato con Rotigotina 4 mg (RGT) ed in quello trattato con placebo (PLC) all’inizio ed al termine delle 24 settimane di trattamento.
Gruppo RTG PLACEBO
pre post T-test pre post T-test
Media 10,2 11,2 P=0,18 9,6 10,3 P=0,46
Dev. st 3,6 3,3 2,6 3,2
Nella scala FAB non vi sono differenze significative nei due gruppi di pazienti rispetto alla valutazione basale (Rotigotina: p=0.46, Placebo: p = 0.18) I risultati ottenuti, sopra riportati, mostrano che i pazienti trattati con gli agonisti dopaminergici secondo l’invenzione mostrarono un rallentamento statisticamente significativo della progressione dei sintomi del declino cognitivo, funzionale e dei sintomi del decadimento dello stato funzionale rispetto al gruppo del placebo. È degno di nota sottolineare che detti pazienti trattati ed il placebo erano contemporaneamente in trattamento, da almeno tre mesi, con farmaci inibitori dell’acetilcolinesterasi usati nel settore.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Agonisti dopaminergici, per uso per la prevenzione o per il rallentamento della progressione dei sintomi del declino cognitivo, dei sintomi del declino funzionale, e/o dei sintomi del decadimento dello stato funzionale, in pazienti affetti da malattia di Alzheimer allo stadio precoce.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui i sintomi del declino cognitivo erano presenti indipendentemente dalla contemporanea presenza di sintomi motori di tipo extrapiramidale.
- 3. Uso secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui: i sintomi del declino cognitivo sono scelti nel gruppo consistente di memoria, attenzione, linguaggio, programmazione motoria, percezione degli oggetti, percezione spaziotemporale e/o funzioni esecutive; indipendentemente dalla presenza di sintomi motori di tipo extrapiramidale; i sintomi del declino funzionale sono scelti nel gruppo consistente di: declino fisico, ridotta riserva funzionale intesa come e/o diminuzione della capacità fisica potenziale; ed i sintomi del decadimento dello stato funzionale sono scelti nel gruppo consistente di: funzione fisica nella performance o della capacità di sviluppare un lavoro finalizzato ad attività della vita quotidiana.
- 4. Uso secondo le rivendicazioni 1-3, in cui detti agonisti dopaminergici sono somministrati in associazione con inibitori dell’acetilcolinesterasi.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 4, in cui detti inibitori dell’acetilcolinesterasi sono scelti nel gruppo consistente di donepezil o rivastigmina.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 4, in cui gli inibitori dell’acetilcolinesterasi erano somministrati ai pazienti da almeno tre mesi prima dell’inizio del trattamento con gli agonisti dopaminergici.
- 7. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui gli agonisti dopaminergici sono scelti nel gruppo consistente di rotigotina, bromocriptina, pergolide, pramipexolo, ropinirolo o apomorfina; preferita è la rotigotina.
- 8. Uso secondo la rivendicazione 7, in cui la rotigotina è somministrata in forma di cerotto transdermico a lento rilascio, ad una dose di 2-10 mg/die.
- 9. Uso secondo la rivendicazione 5, in cui il donepezil è somministrato per via orale e la rivastigmina è somministrata per via transdermica.
- 10. Uso secondo la rivendicazione 9, in cui il donepezil è somministrato in forma di compresse ad una dose di 10 mg/die; e la rivastigmina è somministrata in forma di patch transdermico che rilascia una dose di 9,5 mg nelle ventiquattro ore.
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