HUT77764A - Benzenesulphonic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing pharmaceutical compositions containing these compounds and having antiviral and anticancer effects - Google Patents

Benzenesulphonic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing pharmaceutical compositions containing these compounds and having antiviral and anticancer effects Download PDF

Info

Publication number
HUT77764A
HUT77764A HU9503327A HU9503327A HUT77764A HU T77764 A HUT77764 A HU T77764A HU 9503327 A HU9503327 A HU 9503327A HU 9503327 A HU9503327 A HU 9503327A HU T77764 A HUT77764 A HU T77764A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
compounds
nitro
priority
chloro
Prior art date
Application number
HU9503327A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HU9503327D0 (en
Inventor
Washington Odur Ayuko
Original Assignee
Radopath Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939310520A external-priority patent/GB9310520D0/en
Application filed by Radopath Ltd. filed Critical Radopath Ltd.
Publication of HU9503327D0 publication Critical patent/HU9503327D0/en
Publication of HUT77764A publication Critical patent/HUT77764A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/063—Glutathione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/24—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having three, and only three, nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/39—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing halogen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/40—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/70—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/27584International Publication Number WO 94/27584

A jelen találmány tárgyát arilezőszerek, és különösen fenilezőszerek képezik, amelyeket gyógyászati hatóanyagokként használhatunk, mégpedig különösen a rák és a vírusfertőzések által okozott betegségek kezelésére.The present invention relates to arylating agents, and in particular to phenylating agents, which can be used as therapeutic agents, particularly for the treatment of diseases caused by cancer and viral infections.

Legszélesebb értelmezésben a jelen találmány tárgyát olyan arilezőszerek képezik, amelyeket a neoplazma (szövetburjánzással járó daganatos betegségek) vagy vírusfertőzések, például a HÍV (humán immunhiányt okozó vírus) által okozott fertőzések kezelésére használhatunk. Az arilezőszer különösen valamely olyan vegyület lehet, amely arilcsoportot tartalmaz, ahol az aromás gyűrű előnyösen karbociklusos, és e gyűrű minden esetben legalább egy labilis (könnyen lehasadó) helyettesítő csoportot, továbbá legalább egy elektrofil helyettesítő csoportot visel. A karbociklusos vagy más, aromás gyűrű előnyösen monociklusos (egyetlen gyűrűből álló), és az aromás gyűrű minden esetben célszerűen egy vagy több karboxilcsoportot vagy szulfocsoportot visel, egy vagy több nitrocsoporttal és/vagy aminocsoporttal és/vagy egy vagy több halogénatommal együtt. A helyettesítők között előnyösen legfeljebb két nitrocsoport van. Különösen hatásos szerkezeteket kapunk, ha egy halogénatomot (például klóratomot) és nitrocsoportokat kombinálunk, különösen az olyan monociklusos arilezőszerek esetében, amelyek gyűrűje karboxilcsoportot mint helyettesítőt visel.In its broadest sense, the present invention relates to arylating agents which can be used to treat infections caused by neoplasm (tumorous tissue proliferation) or viral infections such as HIV (human immunodeficiency virus). In particular, the arylating agent may be a compound containing an aryl group wherein the aromatic ring is preferably carbocyclic and in each case has at least one labile (readily cleavable) substituent and at least one electrophilic substituent. The carbocyclic or other aromatic ring is preferably monocyclic (single-ring), and in each case the aromatic ring preferably has one or more carboxyl or sulfo groups, together with one or more nitro and / or amino groups and / or one or more halogen atoms. Preferably, the substituents contain up to two nitro groups. Particularly effective structures are obtained by combining a halogen atom (e.g., a chlorine atom) and a nitro group, particularly in the case of monocyclic arylating agents having a ring bearing a carboxyl group as a substituent.

Ilyen szerkezetek például a nitrocsoporttal egyszeresen és a klóratommal egyszeresen helyettesített vegyületek (például a 2-klór-5-nitro-benzoesav és a 2-klór-4-nitro-benzoesav) .Examples of such structures are compounds substituted singly with the nitro group and monosubstituted with the chlorine atom (e.g., 2-chloro-5-nitrobenzoic acid and 2-chloro-4-nitrobenzoic acid).

A jelen találmány tárgyát olyan vegyületek képezik, amelyeket a rák és a vírusfertőzések által okozott betegségek, és különösen az AIDS (acquired immuné deficiency syndrome: szerzett immunhiányos tünetegyüttes) kezelésére használhatunk, amely vegyületek olyan aromás gyűrűs vegyületek, amelyek legalább egy könynyen lehasadó helyettesítőt, valamint legalább egy elektrofil csoportot mint helyettesítőt viselnek, azzal a megkötéssel, hogy az olyan vegyületeket, amelyekben két orto-helyzetű nitrocsoport és egy para-helyzetű szulfocsoport van, vagy pedig amelyekben három szimmetrikus nitrocsoport van és a könnyen lehasadó csoport az 1-es helyzetben valamely, a WO 91/15200 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentésben meghatározott, 1 x 10“3 mól/liter fölötti koncentrációban alkalmazzuk.The present invention relates to compounds for use in the treatment of diseases caused by cancer and viral infections, and in particular AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome), which are aromatic ring compounds which are at least one readily substitutable, and having at least one electrophilic group as a substituent, with the proviso that compounds having two ortho-nitro groups and one para-position sulfo group, or having three symmetric nitro groups and the easily cleavable group at position 1 are at concentrations above 1 x 10 “ 3 mol / liter, as defined in PCT application WO 91/15200.

Általánosságban a jelen találmány szerinti vegyületeket az (la) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az (la) általános képletben n jelentése valamely egész szám, mégpedig legalább 2, és az X csoportok jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük könnyen lehasadó csoport vagy elektrofil csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha legalább két X csoport jelentése nitrocsoporttól eltérő, akkor legalább egy X csoport jelentése könnyen lehasadó csoport, továbbá legalább egy X csoport jelentése elektrofil csoport. Továbbá, mivel olyan kezelést kívánunk megvalósítani, amely feltételezésünk szerint arilezési mechanizmussal fejti ki hatását, e vegyületeket jellemző módon viszonylag magas koncentrációkban, és ennek megfelelően viszonylag magas dózisokban alkalmazzuk. Általában a jelen találmány szerinti vegyületek felhasználása során alkalmazott, ilyen koncentrációk legalább körülbelül 1 x 10~2 mól/liter körül vagy e felett vannak, amely koncentráció dózisban kifejezve általában legalább körülbelül 5 mg/kg.In general, the compounds of the present invention may be represented by Formula (Ia) wherein, in Formula (Ia), n is an integer of at least 2 and the X groups are the same or different from one another and are readily cleaved or electrophilic. with the proviso that if at least two X groups are other than nitro, then at least one X group is a readily cleavable group and at least one X group is an electrophilic group. Furthermore, since it is desired to provide a treatment that is believed to have an arylation mechanism, these compounds will typically be administered at relatively high concentrations and, accordingly, at relatively high doses. Generally, such concentrations used in the use of the compounds of the present invention will be at least about 1 x 10 ~ 2 mol / l or more, which will generally be at least about 5 mg / kg in a dose.

A jelen találmány szerinti valamely vegyület helyettesítőinek megválasztása során lényeges szempont egy adott aromás gyűrű helyettesítői tekintetében az, hogy legalább egy könnyen lehasadó csoportot és legalább egy elektrofil csoportot viseljen helyettesítőként. Továbbá, egy olyan csoportot, amelyet egy adott gyűrűvel kapcsolatban könnyen lehasadó csoportként sorolunk be, egy más gyűrűvel kapcsolatban besorolhatunk elektrofil helyettesítőként is. Ezenkívül, ahol legalább két nitrocsoport mint helyettesítő van jelen, a könnyen lehasadó csoport lehet a gyűrűhöz kapcsolódó hidrogénatom is.An essential aspect of the choice of substituents for a compound of the present invention with respect to the substituents of a particular aromatic ring is the presence of at least one readily cleavable group and at least one electrophilic group as a substituent. Further, a group which is classified as a readily cleavable group on a particular ring may also be classified as an electrophilic substituent on another ring. In addition, where at least two nitro groups are present as substituents, the easily cleavable group may also be a hydrogen attached to the ring.

A helyettesítő csoportok előnyös kombinációi a jelen leírás szerinti meghatározásban azon kombinációk, amelyekben legalább egy X csoport jelentése valamely, az alábbiakban megadott csoport, mégpedig:Preferred combinations of substituent groups, as defined herein, are combinations in which at least one X is a group as defined below, namely:

elektrofil csoportok: szulfocsoport, SO3M általános képletű csoport (ahol M jelentése fématom, például káliumatom), halogénatom és nitrocsoport;electrophilic groups: sulfo, SO 3 M (where M is a metal such as potassium), halogen and nitro;

könnyen lehasadó csoportok: halogénatom, szulfocsoport, SO3M általános képletű csoport (ahol M jelentése fématom), aminocsoport, helyettesített aminocsoport, mint például NHR-p NR-j_R2 általános képletű csoport (ahol R-[_ és R2 jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük alkilcsoport, alkoxicsoport vagy hidroxi-alkil-csoport), karboxilcsoport, karboxamidocsoport, helyettesített karboxamidocsoport, például CONHR·^ vagy C0NR-[_R2 általános képletű csoport (ahol R^ és R2 jelentése a fenti), és COOR3 általános képletű csoport (ahol R3 jelentése szénatom vagy alkilcsoport) .good leaving groups are halogen, sulfo, SO 3 M group (wherein M is a metal atom), amino group, substituted amino group such as NHR p NR j_R2 group (wherein R - [_ and R2 are the same or different and are alkyl, alkoxy or hydroxyalkyl), carboxyl, carboxamido, substituted carboxamido, such as CONHR 1 - or CO 2 - R 2 (where R 1 and R 2 are as defined above), and COOR 3. (wherein R3 is carbon or alkyl).

így a jelen találmány szerinti vegyületek általános példáiként megemlíthetjük például az alábbi vegyületeket:Thus, as general examples of the compounds of the present invention, the following may be mentioned:

klór-dinitro-benzol-szülfonsav, klór-benzol- szülfonsav, diklór-benzol- szülfonsav, amino-dinitro-benzol-szülfonsav, nitro-metil-benzol-szulfonsav, glutationil-dinitro-benzol-szülfonsav, nitro-klór-benzol-szülfonsav, dinitro-benzol-szulfonsav, dinitro-klór-benzolok, dinitro-fluor-benzolók, diklór-dinitro-benzolók, trinitro-fenolok, például pikrinsav, trínitro-anilinek, trínitro-klór-benzolok, trínitro-benzol-szulfonsav, klór-dinitro-benzoesavak, diklór-benzoesavak, dinitro-benzoesavak, nitro-klór-anizolok, amino-dinitro-benzamidok, dinitro-anilinek, dinitro-klór-anilinek, klór-nitro-anilinek, dinitro-fluor-anilinek.chlorodinitrobenzenesulfonic acid, chlorobenzenesulfonic acid, dichlorobenzenesulfonic acid, aminodinitrobenzenesulfonic acid, nitromethylbenzenesulfonic acid, glutathionyl dinitrobenzenesulfonic acid, nitrochlorobenzene sulfonic acid, dinitrobenzenesulfonic acid, dinitrochlorobenzenes, dinitrofluorobenzenes, dichlorodinitrobenzenes, trinitrophenols, e.g. picric acid, trinitrobenzenes, trinitrobenzenes, trinitrobenzenes -dinitrobenzoic acids, dichlorobenzoic acids, dinitrobenzoic acids, nitro-chloroanisoles, amino-dinitrobenzamides, dinitro-anilines, dinitro-chloro-anilines, chloro-nitro-anilines, dinitro-fluoro-anilines.

általános általánosgeneral general

X'X '

A fenti vegyületeket jellemző módon mint (Ha) képletű vegyületeket foglalhatjuk össze, ahol a (Ha) képletben jelentése szulfocsoport, SO3M általános képletű csoport, aholThe above compounds are characterized as compounds summarized as (IIa) wherein is the formula (IIa), a sulfo group, -SO 3 M group, wherein

M jelentése fématom, halogénatom, például klóratom, fluoratom és más, hasonlók, COQ általános képletű csoport, ahol Q jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy helyettesített aminocsoport, vagy pedig OR3 általános képletű csoport, aholM is a metal atom, a halogen atom such as a chlorine atom, a fluorine atom and the like, COQ, wherein Q is a hydroxy group, an amino group or a substituted amino group, or a group of the formula OR3, wherein

Rjelentése fématom vagy alkilcsoport, aminocsoport, helyettesített aminocsoport, nitrocsoport vagy hidroxilcsoport,R is a metal atom or an alkyl group, an amino group, a substituted amino group, a nitro group or a hydroxyl group,

X jelentése hidrogénatom, halogénatom, glutationilcsoport vagy nitrocsoport, a B csoportok jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport, ésX is hydrogen, halogen, glutathionyl or nitro, B is the same or different from each other and is hydrogen, halogen or nitro, and

C jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport (beleértve a helyettesített aminocsoportot is), halogénatom, alkilcsoport vagy glutationilcsoport.C is hydrogen, nitro, amino (including substituted amino), halo, alkyl or glutathionyl.

E vegyületek előnyös jellemzői az alábbiak:Advantageous properties of these compounds are as follows:

X' jelentése szulfocsoport, SO^M általános képletű csoport, ahol M jelentése fématom, halogénatom, például klóratom, fluoratom és más, hasonlók, aminocsoport, nitrocsoport vagy karboxilcsoport, ésX 'is a sulfo group, a group SO 4 M wherein M is a metal atom, a halogen atom such as a chlorine atom, a fluorine atom and the like, an amino group, a nitro group or a carboxyl group, and

C jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, például metilcsoport, aminocsoport vagy nitrocsoport.C is hydrogen, alkyl such as methyl, amino or nitro.

A jelen találmány szerinti, rákellenes és vírusellenes hatású vegyületeket több előnyös alcsoportra oszthatjuk, például az alábbiak szerint:The anticancer and antiviral compounds of the present invention may be subdivided into several preferred subgroups, such as:

1) (III) általános képletű vegyületek, ahol1) Compounds of formula (III) wherein:

A jelentése hidrogénatom, halogénatom, például klóratom, fluoratom és más, hasonlók, vagy glutationilcsoport,A is hydrogen, halogen such as chlorine, fluorine and the like, or glutathionyl,

B jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom, például klóratom és más, hasonlók,B is hydrogen, nitro or halogen such as chlorine and the like,

C jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport (beleértve a helyettesített aminocsoportot is), halogénatom, alkilcsoport vagy glutationilcsoport, ésC is hydrogen, nitro, amino (including substituted amino), halo, alkyl or glutathionyl, and

D jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport.D is hydrogen, halogen or nitro.

A fenti (III) általános képletű vegyületek azért előnyösek, mert feltételezzük, hogy a szulfonsavcsoport hozzájárulhat az emulgeáló hatáshoz, és e hatás azért hasznos, mert megnöveli a vegyületek oldhatóságát, ez viszont sejtszinten biológiailag jobban hozzáférhetővé teszi a hatóanyagot.The compounds of formula (III) above are advantageous because the sulfonic acid moiety is believed to contribute to the emulsifying effect and this effect is useful in increasing the solubility of the compounds, which in turn makes the active ingredient more bioavailable at the cellular level.

A fenti (III) általános képletű vegyületek közül még előnyösebbek az alábbiak:Among the compounds of formula (III) above, the following are more preferred:

4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,4-chloro-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid,

4-klór-benzol-szulfonsav,4-chlorobenzene-sulfonic acid,

2,5-diklór-benzol-szulfonsav,2,5-dichlorobenzene sulfonic acid,

4-amino-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,4-amino-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid,

3- nitro-4-metil-benzol-szulfonsav,3-nitro-4-methylbenzenesulfonic acid,

2-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,2-chloro-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid,

2- glutationil- 3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,2-glutathionyl-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid,

4- glutationil- 3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,4-glutathionyl-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid,

3- nitro-4-metil-benzol-szulfonsav,3-nitro-4-methylbenzenesulfonic acid,

3- nitro-4-klór-benzol-szulfonsav,3-nitro-4-chlorobenzenesulfonic acid,

2.4- dinitro-benzol-szulfonsav.2.4-Dinitrobenzenesulfonic acid.

Különösen előnyösek az alábbiak:Particularly preferred are:

4- klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,4-chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid,

4-klór-benzol-szulfonsav,4-chlorobenzene-sulfonic acid,

2.5- diklór-benzol-szulfonsav,2.5-dichlorobenzenesulfonic acid,

4-amino-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,4-amino-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid,

3-nitro-4-metil-benzol-szulfonsav,3-nitro-4-methylbenzene-sulfonic acid,

2-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav.2-chloro-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid.

2) (IV) általános képletű vegyületek, ahol2) Compounds of formula IV wherein

Haló jelentése halogénatom, például klóratom, fluoratom és más, hasonlók, és a B csoportok jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük a fenti.Halo is halogen, such as chlorine, fluorine and the like, and groups B are the same or different from each other and are as defined above.

A fenti (IV) általános képletű vegyületek közül még előnyösebbek az alábbiak:Of the above compounds of formula IV, the following are more preferred:

l-klór-2,4-dinitro-benzol,l-chloro-2,4-dinitrobenzene,

1-klór-3,4-dinitro-benzol,1-chloro-3,4-dinitrobenzene,

1-fluor-2,4-dinitro-benzol,1-fluoro-2,4-dinitrobenzene,

1.2- diklór-4,5-dinitro-benzol,1,2-dichloro-4,5-dinitrobenzene,

1.3- diklór-4,5-dinitro-benzol.1,3-dichloro-4,5-dinitrobenzene.

Különösen előnyösek az alábbiak:Particularly preferred are:

1.3- diklór-4,5-dinitro-benzol, l-klór-2,4-dinitro-benzol,1,3-dichloro-4,5-dinitrobenzene, 1-chloro-2,4-dinitrobenzene,

1-fluor-2,4-dinitro-benzol.1-fluoro-2,4-dinitrobenzene.

3) Az (V) általános képletű vegyületek, ahol3) Compounds of formula V wherein:

E jelentése szulfocsoport, SO^M általános képletű csoport, aholE is a sulfo group, SO 4 M wherein

M jelentése fématom, például káliumatom, aminocsoport, helyettesített aminocsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport.M is a metal atom such as potassium, amino, substituted amino, halogen or hydroxy.

Az (V) általános képletű vegyületek közül még előnyösebbek az alábbiak:More preferred compounds of formula (V) are:

2.4.6- trinitro-fenol (pikrinsav),2.4.6-Trinitrophenol (picric acid)

2,4,6 -1rínitro-anilin,2,4,6 -1-rinitro-aniline,

2.4.6- trinitro-klór-benzol,2.4.6-trinitrochlorobenzene,

2.4.6- trinitro-benzol-szulfonsav.2.4.6-Trinitrobenzenesulfonic acid.

A fenti előnyős vegyületek közül különösen előnyös az elsőként és a harmadikként említett vegyület.Of the preferred compounds mentioned above, the first and third compounds are particularly preferred.

4) A (VI) általános képletű vegyületek, ahol a B csoportok jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük a fenti,4) Compounds of formula (VI) wherein the B groups are the same or different and have the same meanings as defined above,

G jelentése azonos C fenti jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy alkilcsoporttól és glutationilcsoporttól csak eltérő lehet,G has the same meaning as C above, except that it can only be different from alkyl and glutathionyl,

J jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, ésJ is hydrogen or halogen; and

Q jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, helyettesített aminocsoport vagy OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése fématom vagy alkilcsoport.Q is hydroxy, amino, substituted amino, or OR 3 , wherein R 3 is a metal atom or an alkyl group.

A (VI) általános képletű vegyületek közül még előnyösebbek az alábbiak:More preferred compounds of formula VI are:

2.4- diklór-3,5-dinitro-benzoesav,2.4-dichloro-3,5-dinitrobenzoic acid,

4-klór-3,5-dinitro-benzoesav,4-chloro-3,5-dinitro-benzoic acid,

2.5- diklór-benzoesav,2.5-dichlorobenzoic acid,

2,4-dinitro-benzoesav,2,4-dinitro-benzoic acid,

3.5- dinitro-benzoesav,3.5-dinitrobenzoic acid,

3- nitro-4-klór-anizol,3-nitro-4-chloroanisole,

4- amino-3,5-dinitro-benzamid.4-amino-3,5-dinitrobenzamide.

A fenti előnyös vegyületek közül különösen előnyös az utolsó háromként megjelölt vegyület kivételével az összes többi.Of the above preferred compounds, all but the last three are particularly preferred.

5) A (VII) általános képletű vegyületek, ahol a B csoportok jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük a fenti, valamint ezeknek az aminocsoporton helyettesített származékai.5) Compounds of formula (VII) wherein the B groups are the same or different from each other and have the meanings as defined above and the amino substituted derivatives thereof.

A (VII) általános képletű vegyületek közül még előnyösebbek az alábbiak:More preferred compounds of formula (VII) are:

2.6- dinitro-ani1in,2.6-dinitro-aniline,

2.4- dinitro-anilin,2.4- dinitro-aniline,

3.5- dinitro-anilin,3.5-dinitro-aniline,

2.4- dinitro-6-klór-anilin,2.4-dinitro-6-chloroaniline,

2.6- dinitro-4-klór-anilin,2.6-dinitro-4-chloroaniline,

2-klór-4-nitro-anilin,2-chloro-4-nitroaniline,

2.4- dinitro-5 - fluor-ani1in.2.4-dinitro-5-fluoroaniline.

Különösen előnyös aParticularly preferred is a

2.6- dinitro-anilin.2.6-dinitro-aniline.

Amint ezt a fentiekben említettük, azokban az esetekben, ahol legalább két nitrocsoport mint helyettesítő van jelen, a könnyen lehasadó csoport lehet a gyűrűhöz kapcsolódó hidro12As mentioned above, in cases where at least two nitro groups are present as substituents, the easy-cleavage group may be the hydro

génatom is. Ezzel kapcsolatban megemlíthetjük az alábbi vegyületeket :gene. In this connection, the following compounds may be mentioned:

6) (VIII) általános képletű vegyületek, vagyis az:6) Compounds of formula VIII, namely:

1.2- dinitro-benzol,1,2-dinitrobenzene,

1.3- dinitro-benzol,1,3-dinitrobenzene,

1.4- dinitro-benzol.1.4-Dinitrobenzene.

A jelen találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert, a helyettesített benzol-származékok előállításához szokásosan használt módszerekkel állíthatjuk elő. E módszereket különböző alapművek írják le, ilyenek például az Organic Syntheses Collective Volume 4, 364 - 366. (1963), szerkesztette: Harry P.The compounds of the present invention may be prepared by methods known per se, commonly used in the preparation of substituted benzene derivatives. These methods are described in various basic works, such as the Organic Syntheses Collective Volume 4, 364-366 (1963), edited by Harry P.

Schultz, John Wiley and Sons Inc.Schultz, John Wiley and Sons Inc.

A jelen találmány szerinti vegyületeket formázhatjuk, és így gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. Az ilyen készítményeket például intravénásán (vénába), intraperitoneálisan (a hasüregbe), orálisan (szájon át) vagy szubkután (bőr alá) adagolhatjuk. E készítmények legalább egy hatóanyagot és egy hígítószert vagy vivőanyagot tartalmaznak. így a találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely, a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, és egy gyógyászatilag elfogadható hígítószert vagy vivőanyagot (például vizes vivőanyagot).The compounds of the present invention may be formulated and used as pharmaceutical compositions. Such compositions may be administered, for example, intravenously (intravenously), intraperitoneally (intraperitoneally), orally (orally) or subcutaneously (subcutaneously). These formulations contain at least one active ingredient and one diluent or carrier. Thus, the present invention also provides pharmaceutical compositions comprising as active ingredient a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier (e.g., an aqueous carrier).

Egy ilyen készítmény lehet például ömlesztett formában, vagy pedig, még előnyösebben, egységnyi dózist tartalmazó formában. így például e készítményt előállíthatjuk tabletta, kapszula, por, oldat vagy szuszpenzió formájában. Különösen kényelmesen alkalmazhatók a lágy gél kapszulák. E készítmények lehetnek továbbá liposzómás készítmények, vagy pedig a hatóanyagot adagolhatjuk egy olyan rendszer segítségével, amelyből lassan, elhúzódón szabadul fel.Such a composition may be, for example, in bulk form or, more preferably, in unit dosage form. For example, this composition may be in the form of tablets, capsules, powders, solutions or suspensions. Soft gel capsules are particularly convenient. These formulations may also be liposomal formulations or the active ingredient may be administered by a system which will release slowly and sustainably.

A jelen találmány szerinti készítmények előállításához a jelen találmány szerinti hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően használhatjuk fel. Az e célra használható hígítószerek, töltőanyagok, vivőanyagok és más, hasonlók a gyógyszerkészítésben jól ismertek, és valamely adott kezelési rendszerhez kiválasztott gyógyszerforma az adott céltól és a kezelőorvos választásától függ.For the preparation of the compositions of the present invention, the active compounds of the present invention may be used according to standard pharmaceutical practice. Diluents, excipients, carriers and the like suitable for this purpose are well known in the pharmaceutical art and the dosage form chosen for any particular treatment system will depend upon the particular purpose and the choice of the attending physician.

így például, amint ezt az alábbiakban szemléltetjük, a jelen találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk steril, ionmentesített vízzel készült oldataik formájában. Szükség esetén a hatóanyag feloldását elősegíthetjük dimetil-szulfoxiddal, vagy egy másik módszer szerint valamely alkohollal, egy glikollal vagy egy növényi eredetű olajjal. A vegyületeket legelőnyösebben kukoricaolajjal készült készítményeik formában, vagy dimetil-szulfoxid és steril víz segítségével készített oldataik formájában adagoljuk.For example, as illustrated below, the compounds of the present invention may be administered in the form of solutions in sterile deionized water. If necessary, dissolution of the active ingredient can be promoted with dimethylsulfoxide or, alternatively, with an alcohol, a glycol or a vegetable oil. Most preferably, the compounds are administered in the form of their formulations in corn oil or in the form of solutions thereof with dimethylsulfoxide and sterile water.

A fentiekben ismertetett alkalmazásokkal összefüggésben a jelen találmány tárgyát képezi továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek azon alkalmazása, amelynek során a rák vagy a vírusfertőzések megelőzésére vagy kezelésére, például a rákos növekedés csökkentésére vagy megszüntetésére szolgáló gyógyszereket állítunk elő.In the context of the uses described above, the present invention further provides the use of the compounds of the present invention in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer or viral infections, for example, the reduction or elimination of cancer growth.

• ·• ·

A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmazása során használható dózisok tekintetében az alábbiakban leirt állatkísérletek nyújthatnak útmutatást. A kísérletekben a körülbelül 50 mg/kg és jellemző módon körülbelül 200 mg/kg közötti, sőt e feletti, vagyis körülbelül 400 mg/kg és e feletti dózisok mutatkoztak hatékonynak. így várható, hogy emberek esetében egy jellemző dózis körülbelül 5 mg/kg és jellemző módon körülbelül 20 mg/kg között, és esetleg általában ennél nagyobb, például körülbelül 40 mg/kg és ennél magasabb lesz. E koncentrációknak és dózisoknak olyanoknak kell lenniük, amely mellett már működésbe lép az arilezési mechanizmus.For the dosages useful in the use of the compounds of the present invention, the animal experiments described below may provide guidance. Doses of about 50 mg / kg and typically about 200 mg / kg, or even above, that is, about 400 mg / kg and above, were effective in the experiments. Thus, a typical dose in humans is expected to be between about 5 mg / kg and typically about 20 mg / kg, and may generally be higher, such as about 40 mg / kg and higher. These concentrations and doses should be those at which the arylation mechanism is already activated.

Amint ez a fentiekben felsorolt, különösen előnyös vegyületek listájából látható, a jelen találmány szerinti, leghatásosabbnak vélt vegyületek a hatáserősség csökkenésének sorrendjében az alábbiak:As can be seen from the list of particularly preferred compounds listed above, the most potent compounds of the present invention, in order of decreasing potency, are as follows:

4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,4-chloro-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid,

4-klór-benzol-szulfonsav,4-chlorobenzene-sulfonic acid,

1,5-diklór-2,3-dinitro-benzol,1,5-dichloro-2,3-dinitrobenzene,

2,4,6-trinitro-fenol (pikrinsav),2,4,6-trinitrophenol (picric acid),

2.4- diklór-3,5-dinitro-benzoesav,2.4-dichloro-3,5-dinitrobenzoic acid,

2.5- diklór-benzol-szulfonsav,2.5-dichlorobenzenesulfonic acid,

4-amino-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,4-amino-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid,

3- nitro-4-metil-benzol-szulfonsav,3-nitro-4-methylbenzenesulfonic acid,

4- klór-3,5-dinitro-benzoesav,4-chloro-3,5-dinitrobenzoic acid,

2.6- dinitro-anilin,2.6-dinitro-aniline,

2.4- dinitro-klór-benzol,2.4-dinitrochlorobenzene,

2.4- dinitro-fluor-benzol, « «2.4-Dinitrofluorobenzene, ««

2,4,6 -1rínitro-klór-benzol,2,4,6 -1-trinitrochlorobenzene,

2,5-diklór-benzoesav,2,5-dichlorobenzoic acid,

2-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,2-chloro-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid,

2,4-dinitro-benzoesav.2,4-dinitro-benzoic acid.

Különösen előnyösek azon vegyületek, ahol legalább egy X jelentése:Particularly preferred compounds are those wherein at least one X is:

könnyen lehasadó csoport: egy vagy két halogénatom és/vagy aminocsoport vagy helyettesített aminocsoport és/vagy karboxilcsoport vagy helyettesített karboxilcsoport és/vagy alkilcsoport és/vagy szulfocsoport vagy SO3M általános képletű csoport, vagy elektrofil helyettesítő csoport: egy vagy két nitrocsoport és/vagy szulf ocsoport vagy SO-jM általános képletű csoport és/vagy egy vagy két halogénatom.an easily leaving group: one or two halogen atoms and / or amino groups or substituted amino groups and / or carboxyl groups or substituted carboxyl groups and / or alkyl groups and / or sulfo groups or SO 3 M groups or electrophilic substituents group: one or two nitro groups and / or a sulfo group or a SO-1 group and / or one or two halogen atoms.

Ezenkívül, jóllehet a jelen találmány szerinti vegyületeket a fentiekben példaképpen megadott dózistartományokban alkalmazhatjuk, az olyan vegyületek esetében, ahol három, egymáshoz képest szimmetrikusan elhelyezkedő nitrocsoport van jelen, vagy valamely olyan hatóanyagot használunk, amelyet a WO 91/15200 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentés ismertet, a hatóanyag koncentrációjának valamely készítményben 1 x 10 mól/liter fölött, és előnyösen legalább 1 x 10“2 mól/liter értéknek kell lennie, amint ezt a fentiekben már jeleztük.In addition, although the compounds of the present invention may be used in the dosage ranges exemplified above, compounds having three symmetrically spaced nitro groups or an active ingredient such as that disclosed in PCT Patent Application Publication No. WO 91/15200 are used. the concentration of the active ingredient in a formulation should be above 1 x 10 mol / liter, and preferably at least 1 x 10 2 to 2 mol / liter, as indicated above.

Amint ezt az alábbi, VIII. táblázatban bemutatott eredmények jelzik, a 2-klór-5-nitro-benzoesav számottevő in vivő daganatellenes hatást mutat. Ezt az eredményt az in vitro vizsgálatok nem erősítették meg, és úgy tűnik, hogy a jelen találmány szerinti bizonyos vegyületeknek a beteg májában aktiválódniuk kell. Az említett vegyület és néhány más vegyület is kifejthet immunomodulátor hatást is.As shown below, VIII. Table 2 shows that 2-chloro-5-nitrobenzoic acid shows significant in vivo antitumor activity. This result has not been confirmed by in vitro assays and it appears that certain compounds of the present invention should be activated in the patient's liver. Said compound and some other compounds may also exert an immunomodulatory effect.

Az alábbi állatkísérletek szemléltetik a jelen találmány szerinti vegyületek figyelemreméltó hatását.The following animal experiments illustrate the remarkable activity of the compounds of the present invention.

Állatkísérletekanimal Experiments

E vizsgálatok célja abban áll, hogy kiértékeljük egy szerkezetileg hasonló vegyületekből álló csoport daganatellenes hatásait, ahol e csoport tagjai arilezőszerként működhetnek. E vegyületek daganatellenes válaszreakcióit in vivő két hasvízkóros (ascites) daganattal szemben, mégpedig a MAC15A egér/patkány vastagbél adenokarcinómával és a P388 egér/patkány leukémiával szemben, továbbá különféle szolid daganatokkal szemben határozzuk meg. Az MAC15A ascites daganatsejteket NMR1 törzsbeli hím egerekbe intraperitoneálisan (a hasüregbe) ültetjük be, a sejtsűrűség: 1 x 105 sejt/200 μΐ puffer-oldat (I. táblázat). A P388 sejteket BDF1 törzsbeli hím egerekbe, intraperitoneálisan ültetjük be, sejtsűrűség: 1 x 106 sejt/200 μΐ puffer-oldat (II. táblázat). A szolid daganatos modellek a következők: MAC13 és MAC16 egér/patkány vastagbél adenokarcinóma, a B16 FI egér/patkány melanóma és az M5076 rétikulumsejt szarkóma.The purpose of these assays is to evaluate the anti-tumor effects of a group of structurally related compounds, where members of this group may act as an arylating agent. The antitumor responses of these compounds are determined in vivo against two ascites tumors, namely MAC15A mouse / rat colon adenocarcinoma and P388 mouse / rat leukemia, and various solid tumors. MAC15A ascites tumor cells were implanted into NMR1 male mice intraperitoneally (abdominal cavity) at a cell density of 1 x 10 5 cells / 200 μΐ buffer (Table I). P388 cells were implanted into BDF1 male mice intraperitoneally with a cell density of 1 x 10 6 cells / 200 μΐ buffer (Table II). Solid tumor models include: MAC13 and MAC16 mouse / rat colon adenocarcinoma, B16 FI mouse / rat melanoma, and M5076 striatum cell sarcoma.

A kezelést 3 nappal a sejtek intraperitoneális átültetése után, vagy pedig a szolid daganatok, például az MAC13 és az MAC16 esetében a kezelést akkor kezdjük, amikor az átlagos daganat-térfogat eléri a 40 mm3-t.Treatment is initiated 3 days after intraperitoneal transplantation of the cells, or in solid tumors such as MAC13 and MAC16, when the average tumor volume reaches 40 mm 3 .

Az állatokat mindkét esetben 5-8 állatból álló csoportokba osztjuk.In each case, the animals are divided into groups of 5-8 animals.

Az állatokat 12 nap múlva öljük le, vagy pedig akkor, amikor a daganatok elfekélyesedtek, a daganatok térfogata meghaladta az 1000 mm3-t, vagy pedig a testtömeg csökkenése meghaladta az 50 %-ot.The animals were sacrificed after 12 days, or when the tumors were ulcerated, the tumor volume exceeded 1000 mm 3 , or the body weight loss exceeded 50%.

Ha nem adjuk meg másképp, akkor az alkalmazott vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldjuk, és steril desztillált vízzel, közvetlenül az adagolás előtt a megfelelő koncentrációig hígítjuk. A beadott minta térfogata 200 μΐ. A daganatellenes válaszreakciókat úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítjuk az állatok átlagos túlélési idejét vagy a daganatuk növekedésének gátlását az oldószerrel kezelt kontrollcsoport megfelelő értékeivel. Az így kapott eredményeket az alábbi I - VIII. táblázatban mutatjuk be.Unless otherwise specified, the compounds used are dissolved in dimethylsulfoxide and diluted with sterile distilled water just prior to administration to the appropriate concentration. The volume of the injected sample is 200 μΐ. Antineoplastic responses were determined by comparing the animals' average survival time or inhibition of tumor growth with the corresponding values in the solvent-treated control group. The results obtained are set forth in Tables I to VIII below. is shown in Table.

A kívánt dózisokat tartalmazó oldatok előállítását az alábbi példával szemléltetjük:The preparation of solutions containing the desired doses is illustrated by the following example:

A kezelt egyedek: 10 állat testtömeg: 22 g dózis: 50 mg/kg testtömeg per állat per nap, így naponta és egerenként 1,1 mg összdózis: 55 mg hatóanyag (az 5 napos kezelési idő alatt) • . · · * .* ;·· »* ···· ··’ *«» a beadott készítmény 10 ml oldószer plusz 55 mg hatóanyag, teljes mennyisége: 50 olyan dózisra osztva, amely 1,1 mg hatóanyagot tartalmaz 200 μΐ oldószerben feloldvaSubjects treated: 10 animals body weight: 22 g dose: 50 mg / kg body weight per animal per day, giving a total daily dose of 1.1 mg per mouse and 55 mg (over a 5 day treatment period). · · *.

A Kezelt/Kontroll %-os arányt az alábbi módon számítjuk ki: meghatározzuk az állatok túlélési idejét napokban számítva, mind a kezelt, mind a kontroll csoportban.The% Treated / Control was calculated as follows: the survival time of the animals in days was calculated for both the treated and control groups.

Túlélés a kezelt csoportban (nap) x 100 Kezelt/Kontroll % = --------------------------------------Túlélés a kontroll csoportban (nap)Survival in the treated group (days) x 100 Treated / Control% = ------------------------------------ - Survival in the control group (days)

Számítási példa:Calculation example:

A túlélés a kezelt csoportban: 443 nap, túlélés a kontroll csoportban: 100 napSurvival in the treated group: 443 days, survival in the control group: 100 days

443 x 100443x100

Kezelt/Kontroll % = --------- = 443Managed / Control% = --------- = 443

100100

Ha a kapott érték 158 vagy ennél nagyobb, akkor ez a klinikai kipróbálás szükségességét jelzi.A value of 158 or greater indicates the need for a clinical trial.

EredményekResults

In vivő körülmények között meghatároztuk egy sor elsődlegesen halogénezett arilezőszernek többféle kísérleti daganat ···· ·> »·· növekedésére kifejtett hatását, és az alábbiakat figyeltük meg:In vivo, the effect of a number of primary halogenated arylating agents on the growth of various experimental tumors ···· ·> »·· was determined and observed as follows:

1) A szerkezet-hatás összefüggések az MAC15A egér/patkány vastagbél adenokarcinómával szemben, NMRI törzsbeli nőstény egereken azt mutatják, hogy maximális hatást az osztott dózisokat alkalmazó kezelési rendben kapunk, továbbá abban az esetben, ha a halogénatom a nukleofil támadással szemben maximálisan aktivált állatokban van jelen.1) Structure-activity relationships against MAC15A mouse / rat colon adenocarcinoma in female NMRI strain mice show maximal effect in multiple dose regimens and when the halogen is maximally activated in nucleophilic attack animals. present.

2) A leghatásosabb vegyület a 4-klór-benzol-szulfonsav (Kezelt/Kontroll % = 443), amelyet 100 mg/kg testtömeg dózisban, napon át, naponta adagolunk.2) The most potent compound is 4-chlorobenzenesulfonic acid (Treated / Control% = 443) administered at a dose of 100 mg / kg body weight per day, daily.

3) Az M5076 rétikulumsejtes szarkómával szemben a 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzoesav hatásosnak mutatkozott mind intraperitoneális, mind szubkután (bőr alá való) adagolásban, 25 mg/kg testtömeg dózisban, amelyet több részre osztva adtunk be. Mind az amid, mind a metil-észter toxicitása tízszeres volt, és e származékok nem mutattak daganatellenes hatást. A sav ugyancsak hatékonyan gátolta a B16 egér/patkány melanóma és a MAC16 egér/patkány vastagbél adenokarcinóma növekedését. A fentiekből arra következtetünk, hogy e vegyületcsoport széles spektrumú hatást mutat egér/patkány daganatos modellekben.3) 2,4-Dichloro-3,5-dinitrobenzoic acid was effective against M5076 Styrofoam Cell Sarcoma both intraperitoneally and subcutaneously (subcutaneously) at a dose of 25 mg / kg body weight given in divided doses. Both amide and methyl ester showed ten-fold toxicity and showed no antitumor activity. The acid also effectively inhibited the growth of B16 mouse / rat melanoma and MAC16 mouse / rat colon adenocarcinoma. From the above, it is concluded that this group of compounds exhibits broad-spectrum activity in mouse / rat tumor models.

I. TÁBLÁZATTABLE I

Daganatellenes hatás a MAC15A egér/patkány vastagbél adenokarcinómával szemben. Szerkezet-hatás összefüggés. Csoportonként 5 állat. Napi dózis: 100 mg/kg intraperitoneálisanAntitumor activity against MAC15A mouse / rat colon adenocarcinoma. Structure-effect relation. 5 animals per group. Daily dose: 100 mg / kg intraperitoneally

VegyületCompound

Kezelések időpontj a (nap)Date of treatments on (day)

Kezelt/Handled/

Kontroll %a Control% a

4-klór-benzol-szülfonsav 4-chloro-benzenesulfonic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 443 443 4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav 4-chloro-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 414 414 1,5-diklór-2,3-dinitro-benzol 1,5-dichloro-2,3-dinitrobenzene 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 386 386 2,4,6-trinitro-fenol 2,4,6-trinitrophenol 1,2,3 1,2,3 300 300 4-amino-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav 4-amino-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 286 286 4-klór-3,5-dinitro-benzoesav 4-chloro-3,5-dinitro-benzoic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 271 271 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzoesav 2,4-dichloro-3,5-dinitro-benzoic acid 1,2 1.2 243 243 2-glutationil-3,5-dinitro-benzol- 2-glutathionyl-3,5-dinitro-benzene -szulfonsav sulfonic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 242 242 3-nitro-4-metil-benzol-szulfonsav 3-nitro-4-methylbenzene-sulfonic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 229 229 2,6-dinitro-anilin 2,6-dinitroaniline 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 214 214 2,5-diklór-benzol-szulfonsav 2,5-dichloro-benzenesulfonic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 212 212 1,4-dinitro-benzol 1,4-dinitrobenzene 1,2 1.2 200 200 l-klór-3,4-dinitro-benzol l-chloro-3,4-dinitrobenzene 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 200 200 l-klór-2,4-dinitro-benzol l-chloro-2,4-dinitrobenzene 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 188 188

I. TÁBLÁZAT (folytatás)TABLE I (continued)

Vegyület Compound Kezelések időpontj a (nap) treatments Time (Sun) Kezelt/ Kontroll %a Managed / Control% a 2,4,6-trinitro-benzol-szulfonsav 2,4,6-trinitro-benzenesulfonic 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 188 188 2-klór-4-nitro-anilin 2-chloro-4-nitroaniline 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 171 171 2,5-diklór-benzoesav 2,5-dichlorobenzoic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 171 171 2,4-dinitro-benzol-szulfonsav 2,4-dinitrobenzene sulfonic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 171 171 1,2-díklór-4,5-dinitro-benzol 1,2-dichloro-4,5-dinitrobenzene 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 171 171 4-klór-3-nitro-benzol-szulfonsav 4-chloro-3-nitrobenzene sulfonic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 140 140 2-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav 2-chloro-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 137 137 1-klór-2,4,6 -trinitro-benzol 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene 1,2,3 1,2,3 113 113 4-glutationil-3,5-dinitro-benzol 4-glutathionyl-3,5-dinitrobenzene 1,2,3,4 1,2,3,4 113 113 2,4-dinitro-anilin 2,4-dinitroaniline 1,2 1.2 100 100 2,4-dinitro-benzoesav 2,4-dinitro-benzoic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 100 100 3,5-dinitro-benzoesav 3,5-dinitro-benzoic acid 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 100 100 4-amino-3,5-dinitro-benzamid 4-amino-3,5-dinitro-benzamide 1 1 100 100 4-klór-3-nitro-anizol 4-chloro-3-nitroanisole 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 100 100 4-klór-2,6-dinitro-anilin 4-chloro-2,6-dinitroaniline 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 87 87 6-klór-2,4-dinitro-anilin 6-chloro-2,4-dinitroaniline 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 87 87 1- fluor-2,4-dinitro-anilin 1-fluoro-2,4-dinitroaniline 1 1 75 75 l-fluor-2,4-dinitro-benzamid l-fluoro-2,4-dinitro-benzamide 1 1 62,5 62.5

középérték b = toxikus anyag, pusztulásmean b = toxic substance, death

II. TÁBLÁZATII. SPREADSHEET

Daganatellenes hatás P388 egér leukémiával szemben. Csoportonként 8 állat. A hatóanyagot az 1 - 5. napon intraperitoneálisan adjuk be. A megadott dózisok napi dózisokat jelentenek.Antitumor activity against P388 murine leukemia. 8 animals per group. The active ingredient is administered intraperitoneally on days 1-5. Dosages given are daily doses.

Vegyület Dózis Kezelt/Kontroll %a Compound Dose Treated / Control% a

4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav 100 mg/kg 2034-Chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid 100 mg / kg 203

4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav 50 mg/kg 259 a = középérték4-chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid 50 mg / kg 259 a = mean

III. TÁBLÁZATIII. SPREADSHEET

Daganatellenes hatás P388 egér leukémiával szemben, a hatóanyag: intraperitoneálisan adagolt 4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav (CDNSA). Csoportonként 5 állat. A megadott dózisok napi dózisokat jelentenek.Antitumor activity against P388 murine leukemia, active ingredient: intraperitoneally administered 4-chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid (CDNSA). 5 animals per group. Dosages given are daily doses.

Vegyi Chemical i 1 e t i 1 e t Dózis Kezelések (mg/kg) időpontja (nap) Dose Treatments (mg / kg) (Sun) Kezelt/Kontroll %a Managed / Control% a CDNSA cDNA 100 1,2,3,4,5 100 1,2,3,4,5 225 225 75 1,2,3,4,5 75 1,2,3,4,5 300 300

a = középértéka = mean value

IV. TÁBLÁZATARC. SPREADSHEET

Daganatellenes hatás a M5076 retikulumsejt szarkómával szemben, 16 nappal az átültetés után. Csoportonként 5 állat. A hatóanyagokat kukoricaolajban oldjuk. A megadott dózisok napi dózisokat j elentenek.Antitumor activity against M5076 reticulum cell sarcoma 16 days after transplantation. 5 animals per group. The active compounds are dissolved in corn oil. The doses given are daily doses.

Vegyi Chemical i 1 e t i 1 e t Dózis Dose Adagolás Dosage Kezelések A daganattömeg Treatments The tumor mass (mg/kg) (Mg / kg) módj a mode a időpontja növekedésének time of growth (nap) %-os (sunny gátlása inhibition 2,4 2.4 BA BA 75a 75 a ip ip 1,4,6,9 1,4,6,9 79, 88b 79, 88 b 50 50 ÍP IP 4,6,9 4,6,9 57 57 25 25 ip ip 1,2,4,6,9 1,2,4,6,9 75 75 75 75 se neither 1,4,5,7,9 1,4,5,7,9 66 66 50 50 se neither 1,2,4,5,6,7,9 1,2,4,5,6,7,9 76 76 25 25 ip ip 1,2,4,5,6,7,9 1,2,4,5,6,7,9 63 63 2,4 2.4 BZ BZ 2,5a 2.5 in ip ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 1,2,3,4,5,6,7,8,9 51 51 1,25 1.25 ip ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 1,2,3,4,5,6,7,8,9 34 34 2,4 2.4 BM BM 1,0a 1.0 a ip ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 1,2,3,4,5,6,7,8,9 41 41 0,5 0.5 ip ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 1,2,3,4,5,6,7,8,9 39 39 0,25 0.25 ip ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 1,2,3,4,5,6,7,8,9 42 42

a = Maximális tolerált dózis b = Két, egymástól független kísérlet; a második kísérletben négy állatban nem volt daganat.a = Maximum tolerated dose b = Two independent experiments; in the second experiment, four animals had no tumor.

2,4 BA = 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzoesav2,4 BA = 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzoic acid

2,4 BZ = 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzamid2,4 BZ = 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzamide

2,4 BM = 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzoesav-metil-észter2,4 BM = methyl methyl 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzoate

A daganattömeg növekedésének %-os gátlását a következőképpen számítjuk ki:The percent inhibition of tumor mass growth is calculated as follows:

ha a kezelt csoportban a daganattömeg növekedése A gramm, és a kontrollcsoportban a daganattömeg növekedése B gramm, akkor a daganattömeg növekedésénekif the increase in tumor mass in the treated group is A gram and in the control group the increase in tumor weight is B gram, then the increase in tumor mass is

B - A %-os gátlása =-----X 100B -% inhibition of A = ----- X 100

V. TABLAZATTABLE V

Daganatellenes hatás a B16F1 egér/patkány melanómával szemben, 12 nappal a szubkután átültetés után. Csoportonként 6 állat.Antitumor activity against B16F1 mouse / rat melanoma 12 days after subcutaneous transplantation. 6 animals per group.

A hatóanyagokat kukoricaolajban oldjuk fel. A megadott dózisokThe active compounds are dissolved in corn oil. Doses given

napi dózisokat daily doses jelentenek. pose. Vegyület Compound Dózis Dose Adagolás Dosage Kezelések treatments A daganattömeg The tumor mass (mg/kg) (Mg / kg) módj a mode a időpontja Time növekedésének growth (nap) (Sun) %-os gátlása % inhibition 2,4 BA 2.4 BA 75a 75 a ip ip 1,5 1.5 71, 81b 71, 81 b 50 50 ÍP IP 1,5 1.5 45, 56b 45, 56 b 25 25 ip ip 1,5 1.5 13 13 75 75 se neither 1,3,5 1,3,5 30 30 50 50 se neither 1,3,5 1,3,5 9 9 25 25 se neither 1,3,5 1,3,5 22 22 2,4 BZ 2.4 BZ 2,5a 2.5 in ip ip 1,2 1.2 39 39 1,25 1.25 ip ip 1,2 1.2 17 17 4 BA 4 BA 100 100 ÍP IP 1,5 1.5 39 39 75 75 ÍP IP 1,5 1.5 41 41 50 50 ip ip 1,5 1.5 10 10

V. TABLAZAT (folytatás)TABLE V (continued)

ü 1 e t  ü 1 e t Dózis Dose Adagolás Dosage Kezelések treatments A daganattömeg The tumor mass (mg/kg) (Mg / kg) módj a mode a időpontja Time növekedésének growth (nap) (Sun) %-os gátlása % inhibition 4 BZ 4 BZ 5a 5 a ip ip 1,3,5 1,3,5 18 18 2,5 2.5 ÍP IP 1,3,5 1,3,5 18 18 1,25 1.25 ip ip 1,3,5 1,3,5 27 27 4 BM 4 BM 2,5a 2.5 in ip ip 1,3 1.3 67 67 1,25 1.25 ip ip 1,2,3 1,2,3 43 43

a = Maximális tolerált dózis b = Két, egymástól független kísérleta = Maximum tolerated dose b = Two independent experiments

2,4 BA = 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzoesav2,4 BA = 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzoic acid

2,4 BZ = 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzamid2,4 BZ = 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzamide

BA = 4-klór-3,5-dinitro-benzoesavBA = 4-chloro-3,5-dinitrobenzoic acid

BZ = 4-klór-3,5-dinitro-benzamidBZ = 4-chloro-3,5-dinitrobenzamide

BM = 4-klór-3,5-dinitro-benzoesav-metil-észterBM = methyl 4-chloro-3,5-dinitrobenzoate

VI. TÁBLÁZATVI. SPREADSHEET

Daganatellenes hatás a MAC13 egér/patkány vastagbél adenokarcinómával szemben, 12 nappal az átültetés után.Antitumor activity against MAC13 mouse / rat colon adenocarcinoma, 12 days after transplantation.

A hatóanyagokat kukoricaolajban oldjuk fel. A megadott dózisok napi dózisokat jelentenek.The active compounds are dissolved in corn oil. Dosages given are daily doses.

Vegyi Chemical álét at best Dózis (mg/kg) Dose (Mg / kg) Adagolás módj a Dosage mode a Kezelések időpontj a (nap) treatments Time (Sun) Daganattömeg növekedésének %-os gátlása tumor Weight growth % inhibition 2,4 2.4 BA BA 75a 75 a ip ip 1,4,5 1,4,5 45 45 2,4 2.4 BA BA 50 50 ip ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 1,2,3,4,5,6,7,8,9 39 39 2,4 2.4 BA BA ábra3 Figure 3 ip ip ábra3 Figure 3 ábra3 Figure 3 2,4 2.4 BZ BZ 2,5a 2.5 in ip ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 1,2,3,4,5,6,7,8,9 51 51 2,4 2.4 BZ BZ 1,25 1.25 ip ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 1,2,3,4,5,6,7,8,9 17 17 2,4 2.4 BA BA ábra4 Figure 4 ip ip ábra4 Figure 4 ábra4 Figure 4

a = Maximális tolerált dózisa = Maximum tolerated dose

2,4 BA = 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzoesav2,4 BA = 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzoic acid

2,4 BZ = 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzamid2,4 BZ = 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzamide

BA = 2-klór-5-nitro-benzoesav (3: lásd a 3. ábrát; 4: lásd a 4. ábrát).BA = 2-chloro-5-nitrobenzoic acid (3: see Figure 3; 4: see Figure 4).

VII. TÁBLÁZATVII. SPREADSHEET

Daganatellenes hatás a MAC16 egér/patkány vastagbél adenokarcinómával szemben, amelyet a 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzoesavval (2,4 BA) való kezelés kezdetét követő 11. napon szubkután ültetünk át. A hatóanyagot kukoricaolajban oldjuk fel.Antitumor activity against MAC16 mouse / rat colon adenocarcinoma transplanted subcutaneously on day 11 after starting treatment with 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzoic acid (2.4 BA). The active ingredient is dissolved in corn oil.

A daganatok térfogata a kezelés megkezdésekor legalább 40 mrrk . Csoportonként 6 állat. A megadott dózisok napi dózisokat jelentenek .Tumor volume at the start of treatment is at least 40 microns. 6 animals per group. Dosages given are daily doses.

Vegyület Dózis Adagolás Compound Dose Dosage Kezelések időpontja (nap) treatments Time (Sun) Daganattömeg növekedésének %-os gátlása tumor Weight growth % inhibition (mg/kg) (Mg / kg) módj a mode a 2,4 BA 75a 2.4 BA 75 a ip ip 1,2,5,8 1,2,5,8 88 88 50 50 ip ip 1,2,4,5,8 1,2,4,5,8 91 91

Maximális tolerált dózis • ·Maximum tolerated dose • ·

VIII. TÁBLÁZATVIII. SPREADSHEET

Daganatellenes hatás a B16 egér/patkány melanómával szemben, 12 nappal a C57 törzsbeli nőstény fekete egerekbe való szubkután átültetés után. Csoportonként 6 állat. A negadott dózisok naponta, intraperitoneálisan alkalmazott dózisokat jelentenek.Antitumor activity against B16 mouse / rat melanoma 12 days after subcutaneous transplantation into female C57 strain black mice. 6 animals per group. Negative doses mean daily doses administered intraperitoneally.

Vegyület Dózis (mg/kg)Compound Dose (mg / kg)

Kezelések időpontj a (nap)Date of treatments on (day)

Daganattömeg növekedésének %-os gátlása% Inhibition of tumor mass growth

2-klór-5-nitro-benzoesav 7002-Chloro-5-nitrobenzoic acid 700

1,2,3,4,5,61,2,3,4,5,6

Ezenkívül, az alábbiakban ismertetett elsődleges vizsgálatokkal határozzuk meg a jelen találmány szerinti vegyületek, és különösen a 4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav vírusellenes hatását.In addition, the antiviral activity of the compounds of the present invention, and in particular 4-chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid, is determined by the primary assays described below.

Széles körben kielégítő eredményeket kaptunk továbbá az alábbiakban felsorolt vegyületekkel végzett, daganatellenes hatásra és toxicitásra vonatkozó vizsgálatok során:In addition, satisfactory results have been obtained in a wide range of antitumor activity and toxicity studies with the following compounds:

C22 2,5-diklór-4-nitro-benzoesavC22 2,5-dichloro-4-nitrobenzoic acid

C23 2,4-diklór-5-nitro-benzoesavC23 2,4-Dichloro-5-nitrobenzoic acid

C24 2,6-diklór-4-nitro-benzoesavC24 2,6-dichloro-4-nitrobenzoic acid

C25 2-amino-5-nitro-benzoesavC25 2-Amino-5-nitrobenzoic acid

C26 2-hidroxi-5-nitro-benzoesavC26 2-Hydroxy-5-nitrobenzoic acid

C27 3,5-diklór-4-nitro-benzoesavC27 3,5-Dichloro-4-nitrobenzoic acid

Elsődleges vizsgálatokPrimary investigations

1) Akut fertőzéses meghatározás1) Acute infectious assay

A HIV-1rf humán immunhiányt okozó vírus nagy víruskoncentrációjú törzstenyészeteit H9 sejteken, olyan RPMI 1640 közegen (Flow Laboratories) tenyésztünk, amelyhez adalékként 10 % borjúmagzat-szérumot és 100 NE/ml penicillint adunk. Ezután a sejttörmeléket kis gyorsulással végzett centrifugálással eltávolítjuk, és a felülúszót a felhasználásig -70°C hőmérsékleten tároljuk. Egy jellemző meghatározásban C8166 T-limfoblasztoid CD4+ sejteket a HIV-1RF vírus TCID50 dózisának tízszeresével 90 percig 37°C hőmérsékleten inkubálunk, majd foszfáttal pufferolt só-oldattal háromszor kimossuk.High-virus strain cultures of human immunodeficiency virus HIV-1 rf were cultured on H9 cells in RPMI 1640 medium (Flow Laboratories) supplemented with 10% fetal calf serum and 100 IU / ml penicillin. The cell debris was then removed by centrifugation at low acceleration and the supernatant stored at -70 ° C until use. In a typical assay, C8166 T-lymphoblastoid CD4 + cells were incubated with ten times the TCID50 dose of HIV-1 RF virus at 37 ° C for 90 minutes and then washed three times with phosphate buffered saline.

A sejtek meghatározott mennyiségű részleteit (2 χ 103) ml térfogatú csövekben 1,5 ml tenyésztőközeggel újra felszuszpendáljuk, majd azonnal hozzáadjuk a vizsgált vegyületek logaritmikus hígításait (200 μπιοί - 0,2 μπιοί) . Minden vizsgált vegyületből 70 %-os alkohollal 20 mmólos törzsoldatot készítünk.The cells were resuspended in a defined volume of (2 x 10 3 ) ml of tubes with 1.5 ml of culture medium and the logarithmic dilutions of test compounds (200 μπιοί - 0.2 μπιοί) were added immediately. A 20 mM stock solution of each compound was prepared in 70% alcohol.

A vegyületeket poralakban tároljuk, és minden egyes kísérlet előtt desztillált vízzel frissen oldjuk, vagy pedig a 20 mmólos, • · · • · %-os alkohollal készült törzsoldataikat tároljuk. Az alkohol végső koncentrációja a szövettenyésztési közegben 1 %. Ezután a sejteket 37°C hőmérsékleten, 5 % szén-dioxid jelenlétében inkubáljuk. 72 órával a fertőzés után minden egyes tenyészet felülúszójából kiveszünk 200 μΐ-t, és meghatározzuk bennük a HÍV vírust (Kinchington és munkatársai, 1989, Róbert és munkatársai, 1990), e meghatározáshoz olyan, az antigént megkötni képes ELISA módszert használunk, amely egyformán felismeri valamennyi felszíni fehérjét (Coulter Electronics, Luton, Egyesült Királyság). Az alábbi kontrollokat használjuk: felülúszók a nem-fertőzött és fertőzött sejtekből, továbbá fertőzött sejtek, amelyeket vagy azido-timidinnel (Roche Products UK, Ltd.), vagy didezoxi-citidinnel (Roche), vagy pedig az RO31-8959 (Roche) vegyülettel, a HÍV proteináz inhibitorával kezelünk. A 8959, azido-timidin és a didezoxi-citidin IC5Q-értékei a fertőzött sejtekben: 1, 10, 20 nmól és 200 nmól (lásd a 2. ábrát). Az ELISA lemezeket egy spektrofotométerrel olvassuk le. A vegyületeket minden egyes koncentrációban két-két párhuzamosban mérjük, a bemutatott adatok legalább két meghatározás átlagértékei. Ez a vizsgálat úgy határozza meg a vegyületek aktivitását, hogy méri a HÍV felszíni antigén szintjeinek gátlását.The compounds are stored in powder form and either freshly dissolved in distilled water before each experiment or stored in stock solutions of 20 mM alcohol · · · • ·% alcohol. The final alcohol concentration in the tissue culture medium is 1%. The cells were then incubated at 37 ° C in the presence of 5% carbon dioxide. At 72 hours post-infection, 200 μΐ of each culture supernatant is removed and assayed for HIV virus (Kinchington et al., 1989, Robert et al., 1990) using an antigen-binding ELISA that identifies equally all surface proteins (Coulter Electronics, Luton, United Kingdom). The following controls are used: supernatants from uninfected and infected cells, and infected cells treated with either azidothymidine (Roche Products UK, Ltd.) or dideoxycytidine (Roche) or RO31-8959 (Roche). , treated with a HIV proteinase inhibitor. In 8959, azidothymidine and dideoxycytidine IC 5 Q-values of the infected cells: 1, 10, 20 nM and 200 nM (see Figure 2). Read the ELISA plates with a spectrophotometer. Compounds are measured in duplicate at each concentration, and the data shown are the mean values of at least two determinations. This assay measures the activity of compounds by measuring inhibition of HIV surface antigen levels.

2) Meghatározás krónikusan fertőzött sejtekkel2) Definition with chronically infected cells

Krónikusan fertőzött H9rf sejteket a sejten kívüli vírusok kimosása céljából háromszor kimosunk, majd 4 napig a hatóanyagokkal (2 00 - 0,2 μτηόΐ) inkubáljuk azokat. Ezután a HIV-1 antigént ELISA módszerrel mérjük a felülúszóban.Chronically infected H9rf cells are washed three times to wash out extracellular viruses and incubated for 4 days with the active ingredients (2000 - 0.2 μτηόΐ). The HIV-1 antigen is then measured in the supernatant by ELISA.

A vegyületek toxicitásának meghatározása céljából nem33To determine the toxicity of the compounds, no33

-fertőzött H9 sejteket 4 napig a hatóanyagokkal inkubáljuk. A felülúszókat elöntjük, és a sejteket ismét felszuszpendáljuk 14-es tömegszámú szén-izotóppal jelzett fehérjehidrolizátumot tartalmazó tenyésztő közegben (200 μΐ). 6 órával később a sejteket kiszűrjük, és mérjük a 14-es tömegszámú szén-izotóp beépülésének mértékét.-infected H9 cells were incubated with the active compounds for 4 days. The supernatants were discarded and the cells were resuspended in culture medium (200 μΐ) containing carbon number 14 protein hydrolyzate. Six hours later, the cells are screened and the degree of incorporation of carbon number 14 is measured.

3) Toxicitás meghatározása3) Toxicity determination

A vegyületek toxicitásának meghatározása céljából nem-fertőzött sejtek meghatározott mennyiségeit (2 x 105) az ugyanilyen hígításban hozzáadott vegyületekkel 72 órán át tenyésztjük. Ezután a sejteket foszfáttal pufferolt só-oldattal mossuk, majd ismét felszuszpendáljuk 14-es szén-izotópot tartalmazó fehérje hidrolizátumot tartalmazó tenyésztő közegben (200 μΐ). 12 órával később a sejteket kiszűrjük, és mérjük a 14-es tömegszámú szén-izotóp beépülésének mértékét. Kontrollként nem-fertőzött, kezeletlen sejteket használunk. A toxicitást a 14-es tömegszámú szén-izotópot tartalmazó fehérje-hidrolizátum felvételének gátlásaként adjuk meg.To determine the toxicity of the compounds, specific amounts (2x10 5 ) of uninfected cells were cultured for 72 hours with the same dilutions added. The cells were then washed with phosphate-buffered saline and resuspended in culture medium containing carbon 14 protein hydrolyzate (200 μΐ). Twelve hours later, the cells are screened and the degree of incorporation of carbon number 14 is measured. Non-infected, untreated cells were used as controls. Toxicity is expressed as inhibition of uptake of protein hydrolyzate containing carbon number 14.

A 4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsavval ezen vizsgálatokban kapott eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be, ahol az • ·The results obtained with 4-chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid in these studies are shown in Figure 1, where

RC jelzés a Radopath-féle C-vegyületet, vagyis a 4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsavat jelenti. Az eredményeket az alábbi, IX. táblázatban is összefoglaljuk.The RC designates Radopath Compound C, i.e. 4-chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid. The results are shown in Section IX below. See also Table.

IX. TÁBLÁZATIX. SPREADSHEET

Vegyület IC50 CD50 TICompound IC 50 CD 50 TI

4-klór-3,5-dinitro- 3 ptmól 80 gmól 28,64-chloro-3,5-dinitro-3 ppm 80 gm 28.6

-benzol-szulfonsavbenzene-sulfonic acid

Az IC5Q érték a hatóanyag azon koncentrációja, amely 50 %-ban csökkenti a HÍV felszíni antigén szintjét, a Coulter P24 antigén meghatározás szerint, ezt az értéket úgy határozzuk meg, hogy kezeletlen, akutan fertőzött sejteket tartalmazó tenyésztőcsövekből kivett felülúszót kétszeresen meghígítunk. A CD50 érték a hatóanyag azon koncentrációja, amely 50 %-ban gátolja a sejteket, ezt a 14-es tömegszámú szén-izotópot tartalmazó fehérje-hidrolizátum felvételének mérésével határozzuk meg. A terápiás indexet (TI) úgy számítjuk ki, hogy a CD50 értéket elosztjuk az IC50 értékkel.The IC5Q value is the concentration of drug that reduces the HIV surface antigen by 50%, as determined by the Coulter P24 antigen assay, by double dilution of the supernatant from culture tubes containing untreated acutely infected cells. The CD 50 value is the concentration of drug that inhibits 50% of cells was determined by inclusion of protein hydrolyzate containing it in 14 mass numbers of carbon isotope measurements. The therapeutic index (TI) is calculated by dividing the CD 50 by the IC 50 .

A jelen találmány szerinti további vegyületekkel kapott eredményeket az alábbi, X. táblázatban foglaljuk össze.The results obtained with other compounds of the present invention are summarized in Table X below.

X. TÁBLÁZATTABLE X.

VegyületCompound

IC cd50 TI l-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav μιηόΐ >200 μτηόΐ >8IC cd 50 TI l-Chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid μιηόΐ> 200 μτηόΐ> 8

4-amino-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav 20 μτηόΐ4-Amino-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid 20 μτηόΐ

100 μτηόΐ100 μτηόΐ

2,4,6-trinitro-fenol <0,2 μτηό1 μπιόΙ >4752,4,6-trinitrophenol <0.2 μτηό1 μπιόΙ> 475

4-klór-3,5-dinitro-benzoesav 30 μπιόΙ4-chloro-3,5-dinitrobenzoic acid 30 μπιόΙ

0 μπιόΙ0 μπιόΙ

2,332.33

A gyakorlatilag egyidejűleg elvégzett kezdeti vizsgálatok azt mutatják, hogy a 2-klór-5-nitro-benzoesav legalább olyan hatásos, ha nem hatásosabb, mint bármely olyan vegyület, amelyre vonatkozó vizsgálati eredményeket itt megadunk.Initial studies carried out at substantially the same time show that 2-chloro-5-nitrobenzoic acid is at least as effective, if not more potent, than any of the compounds for which the test results are given herein.

A HÍV ellenes hatás vizsgálatára korábban leírt módszereket követve, további kiterjedt vizsgálatokat végeztünk, az eredményeket az alábbi, XI. táblázatokban ismertetjük.Following the methods described previously for testing the anti-HIV effect, further extensive studies were performed, the results of which are presented in Section XI below. Tables are described.

A HÍV vírusellenes hatás szerkezet-hatás összefüggései «· • aStructure-effect relationships of HIV antiviral activity «· • a

XI.1 TÁBLÁZATTABLE XI.1

Kódszámcode

VegyületCompound

AgiCÁgica

ToxTox

CCCC

A-csoportThe group

Pl pikril-kloridP1 picric chloride

P2 pikrinsavP2 picric acid

P3 pikril-szulfonsav (nátriumsó)P3 picrylsulfonic acid (sodium salt)

B-csoportGroup B

Cl 2,4-diklór-3,5 -dinitro-benzoesavCl is 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzoic acid

C2 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzamidC2 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzamide

C3 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzoesav-metil-észterC3 is methyl methyl 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzoic acid

C4 4-klór-3,5-dinitro-benzoesavC4 is 4-chloro-3,5-dinitrobenzoic acid

C5 4-klór-3,5-dinitro-benzamidC5 4-chloro-3,5-dinitrobenzamide

C6 4-klór-3,5-dinitro-benzoesav-metil-észterC6 4-Chloro-3,5-dinitrobenzoic acid methyl ester

C7 2-klór-3,5-dinitro-benzoesavC7 2-Chloro-3,5-dinitrobenzoic acid

C8 2-klór-3,5-dinitro-benzoesav-metil-észterC8 2-Chloro-3,5-dinitrobenzoic acid methyl ester

C9 4-klór-3-nitro-benzoesavC9 4-Chloro-3-nitrobenzoic acid

CIO 2-klór-4-nitro-benzoesavCIO 2-chloro-4-nitrobenzoic acid

Cll 3,4-diklór-benzoesavCll 3,4-dichlorobenzoic acid

C12C12

2,5-diklór-benzoesav2,5-dichlorobenzoic acid

XI.1 TÁBLÁZAT (folytatás)TABLE XI.1 (continued)

A HÍV vírusellenes hatás szerkezet-hatás összefüggéseiStructure-effect relationships of HIV antiviral activity

Kódszám Vegyület ^-*-^5 0 ToxCC50 Code Number Compound ^ - * - ^ 5 0 Tox CC 50

C13 4-klór-benzoesavC13 4-chlorobenzoic acid

C-csoportGroup C

SÍ 4 -klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsavS 4 -chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid

2-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav2-chloro-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid

4-amino-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav4-amino-3,5-dinitrobenzene sulfonic acid

4-klór-3-nitro-benzol-szulfonsav4-chloro-3-nitrobenzene sulfonic acid

4-klór-benzol-szulfonsav4-chloro-benzenesulfonic acid

4-nitro-toluol-szulfonsav4-nitro-toluene sulfonic acid

2,5-diklór-benzol-szulfonsav2,5-dichloro-benzenesulfonic acid

2,4-dinitro-benzol-szulfonsav2,4-dinitrobenzene sulfonic acid

D-csoportGroup D

El l-klór-3,4-dinitro-benzolEll-chloro-3,4-dinitrobenzene

E2 1-klór-2,4-dinitro-benzolE2 1-Chloro-2,4-dinitrobenzene

E3 1,2-diklór-4,5-dinitro-benzolE3 1,2-dichloro-4,5-dinitrobenzene

E4 2,3-diklór-nitro-benzolE4 2,3-dichloro-nitrobenzene

- 38 t- 38 t

XI.1 TÁBLÁZAT (folytatás)TABLE XI.1 (continued)

ToxTox

CCCC

Kódszám code E5 E5 2, 2, E6 E6 2, 2, E7 E7 3, 3 E8 E8 3, 3 E9 E9 1, 1 E10 E10 1, 1 Eli Eli 1, 1 E12 E12 2, 2, E13 E13 2, 2, E14 E14 pe pe

Vegyület A3lC The compound 3lC

XI.2 TÁBLÁZATTABLE XI.2

P-kódszámú vegyületek IC^q (vírusellenes)P-Code Compounds IC 4 q (Antiviral)

CC (toxicitás)CC (toxicity)

Sí (szelektivitási index)Ski (selectivity index)

HIV-1RF ellenAgainst HIV-1RF

PlE.g

0,6 7 100.6 7 10

0,4 • ·0.4 • ·

P2P2

P3 átlagP3 average

0,5 >200 >2000.5> 200> 200

Pl átlagEg average

0,60.6

0,80.8

11,611.6

Krónikusan fertőzött sejtek ellenAgainst chronically infected cells

Pl átlagEg average

0,90.9

1,51.5

9,59.5

XI.3 TABLAZAT cc50 SíTABLE XI.3 cc 50 Sí

C-kódszámú vegyületek ICg (vírusellenes) (toxicitás) (szelektivitási index)Compounds with C code ICg (antiviral) (toxicity) (selectivity index)

HIV-IIIB ellenAgainst HIV-IIIB

Cl 5 átlag 27Cl 5 average 27

HIV-1RF ellenAgainst HIV-1RF

Cl 7 átlag 11,5Cl 7 average 11.5

Krónikusan fertőzött sejtek ellenAgainst chronically infected cells

Cl 16 átlagCl 16 average

8.58.5

3.53.5

XI.3 TÁBLÁZAT (folytatás)TABLE XI.3 (continued)

C-kódszámú vegyületek IC^q (vírusellenesCompounds with C code IC50 (antiviral

CC (toxicitás)CC (toxicity)

SI (szelektivitási index)SI (selectivity index)

C2C2

C3C3

0,30.3

C4 átlagC4 average

100100

2,52.5

2.32.3

2.42.4

C5C5

C6C6

C7C7

150 >200 >10 átlag >175150> 200> 10 average> 175

XI.3 TÁBLÁZAT (folytatás)TABLE XI.3 (continued)

C-kódszámú vegyületek IC^q CC^q (vírusellenes) (toxicitás)Compounds with C code IC ^ q CC ^ q (antiviral) (toxicity)

Sí szelektivitási index)Ski Selectivity Index)

C8C8

60 560 5

C9 >200 >200C9> 200> 200

CIO >200 >200CIO> 200> 200

Cll >200 >200Cll> 200> 200

C12 >200 >200C12> 200> 200

XI. 4XI. 4

T A B LT A B L

AZATAzat

S-kódszámú vegyületek IC50 (vírusellenesCompounds of S-code IC 50 (antiviral

CC toxicitásCC toxicity

SI szelektivitási index)SI selectivity index)

HIV-1RF ellenAgainst HIV-1RF

SÍ átlagSki average

S2S2

S3S3

S4S4

S5S5

S6S6

S7S7

NRNR

NR >200 >200 >200 >200NR> 200> 200> 200> 200

100 >200 >200 >200 >200100> 200> 200> 200> 200

XI.4 TÁBLÁZAT (folytatás)TABLE XI.4 (continued)

S-kódszámú vegyületek S-code compounds IC50 (vírusellenes) IC 50 (antiviral) cc50 (toxicitás)cc 50 (toxicity) Sí (szelektivitási index) Ski (selectivity index) S8 S8 40 40 100 100 2,5 2.5 30 30 70 70 2 2 átlag average 35 35 75 75 2,4 2.4 XI. 5 T Á B L XI. 5 T ABB L ÁZAT Azat E-kódszámú vegyületek Compounds with E-code number IC50 IC 50 CC5 0 CC 50 Sí Ski (vírusellenes) (Antiviral) (toxicitás) (Toxicity) (szelektivitási (selectivity index) index) HIV-1RF ellen Against HIV-1RF El away 4 4 10 10 2,5 2.5 E2 E2 4 4 13 13 3 3 E3 E3 4 4 7 7 1,5 1.5

- 45 XI.5 TÁBLÁZ' AT (folytatás)- 45 TABLE XI.5 (continued)

E-kódszámú vegyületek IC^q Compounds of E-Code IC42 CC50 (toxicitás)CC 50 (toxicity) Sí (szelektivitási index) Ski (selectivity index) (vírusellenes) (Antiviral) E4 E4 80 80 >200 > 200 1,5 1.5 E5 E5 180 180 >200 > 200 1 1 E6 E6 110 110 >200 > 200 2 2 E7 E7 >200 > 200 >200 > 200 - - E8 E8 120 120 >200 > 200 1,5 1.5 E9 E9 ND ND E10 E10 >200 > 200 90 90 - - Eli Eli >200 > 200 >200 > 200 - - E12 E12 >200 > 200 >200 > 200

• · ·• · ·

XI.5 TÁBLÁZAT (folytatás)TABLE XI.5 (continued)

E-kódszámú vegyületek IC50 CC^q (vírusellenes) (toxicitásCompounds of E-code IC 50 CC (antiviral) (toxicity

Sí (szelektivitási index)Ski (selectivity index)

E13 >200E13> 200

E14 >200 >200E14> 200> 200

Habár a jelen találmány tárgyát a fentiekben annak különös megjelenési változataira írtuk le, nyilvánvaló, hogy számos különféle módosítást vezethetünk be anélkül, hogy eltérnénk az alábbiakban megadott szabadalmi igénypontok szellemétől. így például az egyes helyettesítő csoportok elhelyezkedhetnek különféle más helyzetekben, és a fentiekben különösképpen említett vegyületek e helyettesítőket csak példaképpen megadott helyzetekben tartalmazzák.Although the subject matter of the present invention has been described above with respect to particular embodiments thereof, it will be appreciated that various modifications may be made without departing from the spirit of the following claims. For example, each substituent group may be located in a variety of other situations, and the compounds specifically mentioned above contain these substituents only in exemplary situations.

Claims (23)

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS 1. A (II) általános képlettel jellemezhető vegyület, aholA compound having the general formula (II) wherein X7 jelentése szulfocsoport, SO3M általános képletű csoport (ahol M jelentése fématom), halogénatom, COQ általános képletű csoport (ahol Q jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, helyettesített aminocsoport vagy OR3 általános képletű csoport (ahol R2 3 jelentése fématom vagy alkilcsoport), aminocsoport, helyettesített aminocsoport, nitrocsoport vagy hidroxilcsoport;X 7 is sulfo, SO 3 M (where M is a metal), halogen, COQ (where Q is hydroxy, amino, substituted amino, or OR 3 (where R 2 is a metal or alkyl), amino, substituted amino, nitro or hydroxy; X® jelentése hidrogénatom, halogénatom, glutationilcsoport vagy nitrocsoport;X® is hydrogen, halogen, glutathionyl or nitro; X9, X19 és X11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport; ésX 9 , X 19 and X 11 are each independently hydrogen, halogen, or nitro; and X12 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, halogénatom, alkilcsoport vagy glutationilcsoport.X 12 is hydrogen, nitro, optionally substituted amino, halo, alkyl or glutathionyl. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, aholCompounds of formula (II) according to claim 1, wherein X7 jelentése szulfocsoport;X 7 is sulfo; X8 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy glutationilcsoport ;X 8 is hydrogen, halogen or glutathionyl; X9 és X19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport;X 9 and X 19 are each independently hydrogen, halogen or nitro; X11 jelentése hidrogénatom; ésX 11 is hydrogen; and X12 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, halogénatom, alkilcsoport vagy glutationilcsoport.X 12 is hydrogen, nitro, optionally substituted amino, halo, alkyl or glutathionyl. (Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)(Priority 04.04.1994) 3. A 2. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek közül a3. A compound according to claim 2 having the general formula (II) 8.1 4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,8.1 4-chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid, 8.2 4-klór-benzol-szulfonsav,8.2 4-chlorobenzenesulfonic acid, 8.3 2,5-diklór-benzol-szulfonsav,8.3 2,5-dichlorobenzenesulfonic acid, 8.4 4-amino-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,8.4 4-amino-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid, 8.5 3-nitro-4-metil-benzol-szulfonsav,8.5 3-nitro-4-methyl-benzenesulfonic acid, 8.6 2-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,8.6 2-chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid, 8.7 2-glutationil-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,8.7 2-glutathionyl-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid, 8.8 4-glutationil-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,8.8 4-glutathionyl-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid, 8.9 3-nitro-4-metil-benzol-szulfonsav,8.9 3-nitro-4-methyl-benzenesulfonic acid, 8.10 3 -nitro-4-klór-benzol-szulfonsav,8.10 3-nitro-4-chlorobenzenesulfonic acid, 8.11 2,4 -dinitro-benzol-szulfonsav,8.11 2,4-Dinitrobenzenesulfonic acid, 8.12 4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav,8.12 4-chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid, 8.13 valamint a fenti 8.1 - 8.12 alatt felsorolt savak sói.8.13 and salts of the acids listed in 8.1 to 8.12 above. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 4. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, aholCompounds of formula (II) according to claim 1, wherein X7 jelentése halogénatom;X 7 is halogen; X8, X9, X10 és X12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport; ésX 8 , X 9 , X 10 and X 12 are each independently hydrogen, halogen or nitro; and X11 jelentése hidrogénatom.X 11 is hydrogen. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 5. A 4. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, mégpedig az alábbiak:Compounds of formula (II) according to claim 4, which are: 10.1 2,4-dinitro-klór-benzol,10.1 2,4-dinitrochlorobenzene, 10.2 3,4-dinitro-klór-benzol,10.2 3,4-Dinitrochlorobenzene, 10.3 2,4-dinitro-fluor-benzol,10.3 2,4-Dinitrofluorobenzene 10.4 1,2-diklór-4,5-dinitro-benzol,10.4 1,2-dichloro-4,5-dinitrobenzene, 10.5 1,3-diklór-4,5-dinitro-benzol,10.5 1,3-dichloro-4,5-dinitrobenzene, 10.6 1,5-diklór-2,3-dinitro-benzol.10.6 1,5-dichloro-2,3-dinitrobenzene. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 6. Az 5. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, aholCompounds of formula (II) according to claim 5, wherein X7 jelentése szulfocsoport, SO3M általános képletű csoport (ahol M jelentése fématom), aminocsoport vagy helyettesített aminocsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport ;X 7 is sulfo, SO 3 M (wherein M is a metal), amino or substituted amino, halo or hydroxy; X8 X 8 j elentése meaning nitrocsoport; nitro; X9 X 9 jelentése meaning hidrogénatom; hydrogen; X10 X 10 jelentése meaning hidrogénatom; hydrogen; X11 X 11 j elentése meaning nitrocsoport; és nitro; and X12 X 12 jelentése meaning nitrocsoport. nitro.
(Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 7. A 6. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, mégpedig az alábbiak:Compounds of formula (II) according to claim 6, which are: 12.1 2,4,6-trinitro-fenil (pikrinsav),12.1 2,4,6-Trinitrophenyl (picric acid), 12.2 2,4,6-trinitro-anilin,12.2 2,4,6-trinitroaniline, 12.3 2,4,6-trinitro-klór-benzol.12.3 2,4,6-Trinitrochlorobenzene. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 8. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, aholCompounds of formula II according to claim 1, wherein X^ jelentése -COQ általános képletű csoport, aholX 4 is -COQ, wherein Q jelentése hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport vagy -OR3 általános képletű csoport, aholQ is hydroxy, optionally substituted amino, or -OR 3 , wherein R2 jelentése alkilcsoport vagy fématom;R 2 is alkyl or metal; Χθ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;Χθ is hydrogen or halogen; X® és χΐθ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport;X® and χΐθ are each independently hydrogen, halogen or nitro; X11 jelentése hidrogénatom; ésX 11 is hydrogen; and X12 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport vagy halogénatom.X 12 is hydrogen, nitro, optionally substituted amino, or halogen. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 9. A 8. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, mégpedig az alábbiak:Compounds of formula (II) according to claim 8, which are: 14.1 2-klőr-5-nitro-benzoesav,14.1 2-chloro-5-nitrobenzoic acid, 14.2 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzoesav és alkil-észterei,14.2 2,4-Dichloro-3,5-dinitrobenzoic acid and its alkyl esters, 14.3 4-klór-3,5-dinitro-benzoesav és alkil-észterei,14.3 4-Chloro-3,5-dinitrobenzoic acid and its alkyl esters, 14.4 2,5-diklór-benzoesav,14.4 2,5-dichlorobenzoic acid, 14.5 2,4-dinitro-benzoesav,14.5 2,4-dinitrobenzoic acid, 14.6 3,5-dinitro-benzoesav,14.6 3,5-dinitrobenzoic acid, 14.7 3-nitro-4-klór-anizol,14.7 3-nitro-4-chloroanisole, 14.8 4-amino-3,5-dinitro-benzamid,14.8 4-amino-3,5-dinitrobenzamide, 14.9 4-klór-3,5-dinitro-benzamid,14.9 4-chloro-3,5-dinitrobenzamide, 14.10 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzamid.14.10 2,4-Dichloro-3,5-dinitrobenzamide. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 10. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, aholCompounds of formula (II) according to claim 1, wherein X7 jelentése adott esetben helyettesített aminocsoport; ésX 7 is optionally substituted amino; and X8, X9 , X10, X11 és X12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport.X 8 , X 9 , X 10 , X 11 and X 12 are each independently hydrogen, halogen or nitro. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 11. A 10. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, mégpedig az alábbiak:Compounds of formula (II) according to claim 10, which are: 16.1 2,6-dinitro-anilin,16.1 2,6-dinitroaniline, 16.2 2,4-dinitro-anilin,16.2 2,4-Dinitroaniline, 16.3 3,5-dinitro-anilin,16.3 3,5-dinitroaniline, 16.4 2,4-dinitro-6-klór-anilin,16.4 2,4-dinitro-6-chloroaniline, 16.5 2,6-dinitro-4-klór-anilin,16.5 2,6-dinitro-4-chloroaniline, 16.6 2-klór-4-nitro-anilin,16.6 2-chloro-4-nitroaniline, 16.7 2,4-dinitro-5-fluor-anilin.16.7 2,4-Dinitro-5-fluoroaniline. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 12. A (VIII) általános képletű vegyület, ahol a gyűrűhöz kapcsolódó hidrogénatom képezi a labilis csoportot.12. A compound of Formula VIII wherein the ring-attached hydrogen atom forms the labile group. 13. A 12. igénypont szerinti (VIII) általános képletű vegyületek közül az13. A compound of formula (VIII) according to claim 12 18.1 1,2-dinitro-benzol,18.1 1,2-Dinitrobenzene 18.2 1,3-dinitro-benzol,18.2 1,3-dinitrobenzene, 18.3 1,4-dinitro-benzol.18.3 1,4-Dinitrobenzene. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 14. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol14. A compound of formula I wherein: X1, X2, X3, X4, X5 és X® közül legalább az egyiknek a jelentése labilis csoport(ok): egy vagy két halogénatom és/vagy aminocsoport vagy helyettesített aminocsoport és/vagy karboxilcsoport vagy helyettesített karboxilcsoport és/vagy alkilcsoport és/vagy szulfocsoport vagy SOgM általános képletü csoport;At least one of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X® represents an unstable group (s): one or two halogen atoms and / or amino groups or substituted amino groups and / or carboxyl groups or substituted carboxyl groups and / or alkyl and / or sulfo or SOgM; elektrofil csoport(ok): egy vagy két nitrocsoport és/vagy szulfo csoport vagy SO3M általános képletü port és/vagy egy vagy két halogénatom.electrophilic group (s): one or two nitro groups and / or sulfo groups or an SO 3 M powder and / or one or two halogen atoms. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 15. A 14. igénypont szerinti vegyületek a rák, a rákot megelőző állapotok és a vírusfertőzések által okozott betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amely vegyületek valamely, az alábbiakban felsorolt vegyületcsaládokhoz tartoznak:15. Compounds according to claim 14 for the treatment or prevention of cancer, pre-cancerous conditions and diseases caused by viral infections, which compounds belong to one of the families of compounds listed below: 21.1 klór-dinitro-benzol-szulfonsav,21.1 chlorodinitrobenzenesulfonic acid, 21.2 klór-benzol-szulfonsav,21.2 chlorobenzenesulfonic acid, 21.3 diklór-benzol-szulfonsav,21.3 dichlorobenzenesulfonic acid, 21.4 amino-dinitro-benzol-szulfonsav,21.4 aminodinitrobenzenesulfonic acid, 21.5 nitro-metil-benzol-szulfonsav,21.5 nitromethylbenzenesulfonic acid, 21.6 glutationil-dinitro-benzol-szulfonsav,21.6 glutathionyl dinitrobenzenesulfonic acid, 21.7 nitro-klór-benzol-szulfonsav,21.7 nitro-chlorobenzenesulfonic acid, 21.8 dinitro-benzol-szulfonsav,21.8 dinitrobenzenesulfonic acid, 21.9 dinitro-klór-benzol,21.9 dinitrochlorobenzene, 21.10 dinitro-fluor-benzol,21.10 Dinitrofluorobenzene 21.11 diklór-dinitro-benzol,21.11 dichlorodinitrobenzene, 21.12 trinitro-fenol, például pikrinsav,21.12 Trinitrophenol such as picric acid 21.13 trinitro-anilin,21.13 trinitro-aniline, 21.14 trinitro-klór-benzol,21.14 Trinitrochlorobenzene 21.15 trinitro-benzol-szulfonsav,21.15 Trinitrobenzenesulfonic acid, 21.16 klór-nitro-benzoesav,21.16 Chloro-nitrobenzoic acid, 21.17 klór-dinitro-benzoesav,21.17 chlorodinitrobenzoic acid, 21.18 diklór-benzoesav,21.18 dichlorobenzoic acid, 21.19 diklór-nitro-benzoesav,21.19 dichloro-nitrobenzoic acid, 21.20 diklór-dinitro-benzoesav,21.20 dichlorodinitrobenzoic acid, 21.21 dinitro-benzoesav,21.21 dinitrobenzoic acid, 21.22 nitro-klór-anizol,21.22 nitro-chloroanisole, 21.23 amino-dinitro-benzamid,21.23 Aminodinitrobenzamide 21.24 dinitro-anilin,21.24 dinitro-aniline, 21.25 dinitro-klór-anilin,21.25 dinitro-chloroaniline, 21.26 klór-nitro-anilin,21.26 chloro-nitroaniline, 21.27 dinitro-fluor-anilin.21.27 Dinitro-fluoroaniline. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01(Priority: 07/07/1994 16. A 14. igénypont szerinti vegyületek a rák, a rákot megelőző állapotok és a vírusfertőzések által okozott betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amely vegyületek az alábbiak:Compounds according to claim 14 for the treatment or prevention of cancer, pre-cancerous conditions, and diseases caused by viral infections, which are: 22.1 2,4,6-trinitro-fenol,22.1 2,4,6-Trinitrophenol, 22.2 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzoesav,22.2 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzoic acid, 22.3 4-klór-3,5-dinitro-benzoesav.22.3 4-Chloro-3,5-dinitrobenzoic acid. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 17. A 14. igénypont szerinti vegyületek a rák vagy a rákot megelőző állapotok kezelésére vagy megelőzésére, amely vegyületek az alábbiak:17. Compounds according to claim 14 for the treatment or prevention of cancer or pre-cancerous conditions, which compounds are: 23.1 1,5-diklór-2,3-dinitro-benzol,23.1 1,5-dichloro-2,3-dinitrobenzene, 23.2 2-klór-5-nitro-benzoesav,23.2 2-Chloro-5-nitrobenzoic acid, 23.3 4-klór-benzol-szulfonsav,23.3 4-chlorobenzenesulfonic acid, 23.4 4-klór-3,5-dinitro-benzol-szulfonsav.23.4 4-Chloro-3,5-dinitrobenzenesulfonic acid. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 18. A 14. igénypont szerinti vegyületek a vírusfertőzések által okozott betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amely vegyületek az alábbiak:18. Compounds according to claim 14 for the treatment or prevention of diseases caused by viral infections, which are: 24.1 4-klór-3,5-dinitro-benzamid,24.1 4-Chloro-3,5-dinitrobenzamide, 24.2 2,4-diklór-3,5-dinitro-benzamid.24.2 2,4-Dichloro-3,5-dinitrobenzamide. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 19. Gyógyászati készítmények, azzal j ellemezv e, hogy hatóanyagként valamely, az 1 - 18. igénypontok bárme55 lyike szerinti vegyületet tartalmazzák, egy gyógyászatilag elfogadható hígítószer vagy vivőanyag kíséretében.19. Pharmaceutical compositions comprising as active ingredient a compound according to any one of claims 1 to 18 in association with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 20. A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy a hígítószer vagy vivőanyag vizes közeg.20. Pharmaceutical compositions according to claim 19, wherein the diluent or carrier is an aqueous medium. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 21. A 19. vagy 20. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyek egységnyi dózisú hatóanyagot tartalmaznak.Pharmaceutical compositions according to claim 19 or 20, comprising a unit dose of the active ingredient. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 22. A 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyek formája tabletta, kapszula, por, oldat vagy szuszpenzió.22. Pharmaceutical compositions according to claim 21 in the form of tablets, capsules, powders, solutions or suspensions. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)(Priority: 07/07/1994) 23. Eljárás a rák, a rákot megelőző állapotok vagy vírusfertőzések megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 - 18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal szokásos dózisformává alakítunk.23. A process for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer, pre-cancerous conditions, or viral infections, wherein the compound of any one of claims 1 to 18 is formulated with at least one pharmaceutically acceptable carrier in a conventional dosage form.
HU9503327A 1993-05-21 1994-05-23 Benzenesulphonic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing pharmaceutical compositions containing these compounds and having antiviral and anticancer effects HUT77764A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939310520A GB9310520D0 (en) 1993-05-21 1993-05-21 Arylating agents
GB9405292A GB9405292D0 (en) 1993-05-21 1994-03-17 Arylating agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503327D0 HU9503327D0 (en) 1996-01-29
HUT77764A true HUT77764A (en) 1998-08-28

Family

ID=26302926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503327A HUT77764A (en) 1993-05-21 1994-05-23 Benzenesulphonic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing pharmaceutical compositions containing these compounds and having antiviral and anticancer effects

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0700287A1 (en)
JP (1) JPH08510468A (en)
CN (1) CN1124012A (en)
AP (1) AP9400647A0 (en)
AU (1) AU6729794A (en)
BG (1) BG100242A (en)
BR (1) BR9406548A (en)
CA (1) CA2163459A1 (en)
CZ (1) CZ307395A3 (en)
DZ (1) DZ1781A1 (en)
FI (1) FI955605A (en)
HU (1) HUT77764A (en)
IL (1) IL109712A0 (en)
MA (1) MA23202A1 (en)
NO (1) NO954702L (en)
OA (1) OA10196A (en)
SK (1) SK145795A3 (en)
WO (1) WO1994027584A2 (en)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE198273T1 (en) * 1994-03-17 2001-01-15 Radopath Pharmaceuticals Inter ACTIVE SUBSTANCE AGAINST VIRUSES AND CANCER
GB2303790A (en) * 1994-03-17 1997-03-05 Radopath Ltd Benzoic acid containing chloro and or nitro groups for cancer or viral therapy
AU5115396A (en) * 1995-03-17 1996-10-08 Radopath Limited Anti-viral and anti-cancer agents
ATE253902T1 (en) * 1995-03-30 2003-11-15 Werner Prof Dr Kreutz MEDICINAL SUBSTANCES FOR SELECTIVE FIGHTING OF TUMOR TISSUE
US5756548A (en) * 1995-04-03 1998-05-26 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
GB9615619D0 (en) * 1996-03-18 1996-09-04 Radopath Ltd Costimulation of TcR/CD3-induced T-Lymphocytes
US5955506A (en) * 1996-04-03 1999-09-21 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamides for neurodegenerative disorder treatment
KR20080035630A (en) * 2005-07-18 2008-04-23 바이파 사이언스 인코포레이티드 Treatment of cancer
US8143447B2 (en) 2006-09-05 2012-03-27 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
KR20100102609A (en) * 2007-11-12 2010-09-24 바이파 사이언스 인코포레이티드 Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1283331A (en) * 1970-01-03 1972-07-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
US3978119A (en) * 1975-07-11 1976-08-31 Gulf Research & Development Company Process for converting stilbene or bibenzyl to nitrobenzoic acids
US4283421A (en) * 1979-12-19 1981-08-11 Ray Frank F Anti-viral treatment
US4277492A (en) * 1980-05-21 1981-07-07 The Dow Chemical Company Novel 4-bis((Phenylmethyl)amino)-benzenesulfonic acids possessing antiviral activity
US4762705A (en) * 1981-11-10 1988-08-09 Adolf W. Schwimmer Cancer therapy with interferon
CA1262864A (en) * 1982-09-17 1989-11-14 Clarence D. Cone Method for producing oncolysis
US4935450A (en) * 1982-09-17 1990-06-19 Therapeutical Systems Corporation Cancer therapy system for effecting oncolysis of malignant neoplasms
JPS60224619A (en) * 1984-04-24 1985-11-09 Adeka Argus Chem Co Ltd Radiation sensitizer
RO92333B1 (en) * 1985-06-18 1987-09-01 Institutul De Cercetari Chimico-Farmaceutice Tumoral cell radiosensitizing product
JPS6468315A (en) * 1987-09-09 1989-03-14 Yasuo Kawasaki Antipyrotic of picric acid (2,4,6-trinitrophenol)
BR9105986A (en) * 1990-02-05 1992-11-10 Univ Texas TIME-RELEASE FORMULATION OF VITAMINS, MINERALS AND OTHER BENEFICIAL SUPPLEMENTS
CA2036695A1 (en) * 1990-03-01 1991-09-02 Brian Gregory Chapman Solid imaging apparatus and method with coating station
JPH06501449A (en) * 1990-04-03 1994-02-17 ラドパス　リミテッド Use of trinitrobenzenes or carminic acid in the treatment of cancer or viral diseases
GB9103075D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Washington Odur Ayuko Trinitrobenzene derivatives and their therapeutic use
US5422277A (en) * 1992-03-27 1995-06-06 Ortho Diagnostic Systems Inc. Cell fixative composition and method of staining cells without destroying the cell surface

Also Published As

Publication number Publication date
FI955605A0 (en) 1995-11-21
FI955605A (en) 1996-01-22
AU6729794A (en) 1994-12-20
IL109712A0 (en) 1994-08-26
CN1124012A (en) 1996-06-05
CZ307395A3 (en) 1996-06-12
WO1994027584A3 (en) 1995-05-26
MA23202A1 (en) 1994-12-31
OA10196A (en) 1996-12-18
JPH08510468A (en) 1996-11-05
HU9503327D0 (en) 1996-01-29
EP0700287A1 (en) 1996-03-13
NO954702L (en) 1996-01-22
BR9406548A (en) 1996-01-02
WO1994027584A2 (en) 1994-12-08
BG100242A (en) 1996-07-31
DZ1781A1 (en) 2002-02-17
SK145795A3 (en) 1996-10-02
CA2163459A1 (en) 1994-12-08
AP9400647A0 (en) 1995-11-20
NO954702D0 (en) 1995-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4994033B2 (en) N, N-dihalogenated amino acids and derivatives
HUT77764A (en) Benzenesulphonic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing pharmaceutical compositions containing these compounds and having antiviral and anticancer effects
RU2160746C2 (en) Narrow poly-and mono-dispersed water-soluble oligomer, method of preparing thereof, pharmaceutical agent and method of inhibiting activity of viruses
IE71640B1 (en) Improvements in chemical compounds
ES2356986T3 (en) ANTITUMOR AGENTS.
KR100528816B1 (en) Viral inhibition by long-chain alcohols, alkanes, fatty acids and amides
CA2450087A1 (en) Benzisoselenazolonyl derivatives having antineoplastic, anti-inflammatory and antithrombotic activities as well as their use
JP5524126B2 (en) Reactive chlorine compounds, derivatives thereof, anions and salts, production methods thereof and uses thereof
WO1997001559A1 (en) Zinc(ii) complexes and methods related thereto
CA2508786A1 (en) Methods for inhibiting cancer and scar formation
AP575A (en) Anti viral and anti cancer agents.
GB2312375A (en) Therapeutic arylating agents
EP1016405A2 (en) Arylating medicaments
AU2004208854A1 (en) Polymer guanidine derivatives as a cytostatic medicament
GB2288333A (en) Benzoic acid containing chloro and or nitro groups for cancer or viral therapy
US5585367A (en) Method of treating humans and animals infected with viruses of the retrovirus group
EP0762878B1 (en) Use of a naphthalenesulfonic acid compound for inhibiting retroviral infection
EP0738261B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising polythiourea and method of use thereof
Micheletti et al. Antiprotozoal Activity of Xanthone Derivatives
EP3970714A1 (en) Composition for topical use for photodynamic therapy
RU2108345C1 (en) Water-soluble strong-chain oligoester, method of its synthesis and composition based on thereof
PT93477A (en) Process for the preparation of a pharmaceutical composition containing polycyclic amines

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee