HUT76550A - Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom - Google Patents

Description

&··. ü tárgyát képezi még egy berendezés az ehető egységek előállítására. A találmány tárgyai továbbá maguk, az egységek. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak hatóanyagokat, és a fogyasztó személy szájában pár másodperc alatt feloldódnak. A találmány szerinti adagolási egységek különösen alkalmasak antacid készítménynek és biológiailag aktív anyagok vivőanyagának. Különösen olyan hatóanyagok beépítésére alkalmasak a találmány szerinti készítmények melyek antacid komponensekkel kombinálhatok, mert hatásukat fokozza a savmentes (antacid) közeg.

• · · · · • ·

63.245/ΡΑ

S.B.G. & Κ.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest, Andrássy ut. 113.

Eljárás és berendezés gyorsan oldódó adagolási egységek előállítására, és az így kapott készítmények

FUISZ TECHNOLOGIES LTD., CHANTILLY, VA, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Feltalálók: MYERS, Garry, L.,

BATTIST, Gerald,

FUISZ, Richard, C

AMERIKAI EGYESÜLT

RESTON, VA,

E., RESTON, VA,

GREAT FALLS

ÁLLAMOK

VA,

A bejelentés

Elsőbbsége:

A nemzetközi napja: 1995. 06. 06.

1994. 06. 14. (08/259,496)

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK bejelentés száma: PCT/US95/07194

A nemzetközi közzététel száma: WO 95/34293 • · ····· · · ·· ··· · · .

• · ··· · « · · * · ······ · • · · ······ · φ _β

A találmány háttere

A találmány tárgya ehető (orális) adagolási egységek, így tabletták előállítása, melyek gyorsan oldódnak a szájban.

A találmány a No. 08/259,496 számú US bejelentés (benyújtva

1994. 06. 14.) CIP (continuation-in-part - részben folytatása;

„továbbfejlesztése) bejelentése, mely a 08/133,669 számú US bejelentés (benyújtva 1993. 10. 07.) és a 08/119,974 számú US bejelentés (benyújtva 1993. 09. 10.) CIP bejelentése. Hivatkozunk még az „Eljárás gyorsan diszpergálódó-ehető adagolási egységek előállítására, és az így előállított termékek c. függő közös tulajdonú US bejelentésre a No. 447-106. sz. assigned Attorney' s Docket-re, melyet ugyanezen a napon nyújtottak be, és melynek tartalma bele van építve ebbe a bejelentésbe.

A tablettás adagolási egységeket rendszerint préseléssel· állítják elő, és ezek rendszerint egy gyógyhatású anyagot és egyéb komponenseket tartalmaznak, melyek megkönnyítik mind az előállítást, mind a felhasználást. Jelenleg három ismert eljárás van, melyekkel granulát állítanak elő tablettázáshoz. Ezek: a nedves granulálás, a száraz granulálás és a közvetlen sajtolás.

Mind a száraz, mind a nedves granulálással agglomerátumot állítunk elő, melyet egy mélyedésbe töltünk. A közvetlen sajtolás rendszerint egy porkeverék préselése, mely keverék aktív anyagot és megfelelő segédanyagokat tartalmaz.

A tablettázási alapanyag előállítása nedves granulálással a legrégebbi és leggyakrabban használt módszer. A nedves granulálás a következő lépésekből tevődik össze: a hatóanyag és az adalékok megőrlése, a megőrölt por összekeverése, a kötőanyag olda• · · · · • · ·· ·· · · · · ♦ ········ ··· ······ ·**··*

- 3 tának elkészítése, a kötőoldat összekeverése a porkeverékkel nedves massza keletkezése közben, a nedves massza átnyomása 6-12 mesh méretű szitán, a nedves granula megszárítása, a száraz granula átszitálása 14-20 mesh méretű szitán, a szitált granula összekeverése lubrikánssal és szétdobószerrel, a tabletta sajtolása .

A nedves granulálás költséges eljárás, mert számos berendezést igényel. Következésképp az eljárás energia- és hely-igényes, és környezetvédelmi szempontból ellenőrzést igényel.

A száraz granulálás egy porkeverék sajtolásával történik hő és oldószer alkalmazása nélkül. A száraz granulálást akkor alkalmazzuk, ha a nedves granulálást nem lehet elvégezni, mert a hatóanyag nedvesség- vagy hőérzékeny.

A száraz granulálás kétféle módszerrel történhet. Az egyik módszer a brikettezés, melynek során a port elősajtolják nagynyomású tablettázógépen, és a kapott tablettákat vagy briketteket granulává őrlik. A másik módszer a por elősajtolása nyomóhengerekkel kompaktort használva.

A száraz granulálásnak számos hátránya van. Speciális nagynyomán tablettázógépet igényel a brikettek előállítására;

itt nem lehet egységes színeloszlást kapni, melyet a nedves granulálással el lehet érni, mely utóbbi során a színezéket a kötőfolyadékban lehet feloldani; a nyomóhengereket nem lehet oldhatatlan hatóanyag préselésére használni, mert növeli az oldhatatlansági arányt; az eljárás jelentős porképződéssel jár, ami növeli a kereszt-szennyeződés lehetőségét.

A közvetlen tablettázás a harmadik munkafolyamat. A köz• ·

- 4 vetlen tablettázás során a tablettákat közvetlenül a hatóanyag és az adalékok porából készült porkeverék sajtolásával képezzük. A porkeverékben az összes komponens pora benne van, beleértve a töltőanyagokat, szétdobószereket, csúsztató anyagokat (lubrikánsokat), melyek hozzáadása biztosítja az egyenletes folyást a prés-mélyedésbe, és a szilárd sajtolt talbetta előállítását. Nincs szükség a porkeverék előkezelésére sem nedves, sem száraz granulálással.

Bár ez a módszer számos eljáráslépéssel· kevesebbet tartalmaz, mint akár a száraz, akár a nedves granulálás, a közvetlen tablettázásnak mégis számos technológiai hátránya van. Ezek között első a kielégítő folyás elérése és a részecskék kielégítő összetapadása ahhoz, hogy erős, szilárd sajtolt tabletta keletkezzék. A kisdózisú hatóanyagokat nehéz keverni, vagyis nem egyszerű az egyenletes eloszlást elérni, és a szétfajtázódás gyakran a sajtolás folyamán lép fel. A nagydózisú hatóanyagokat azért nem lehet közvetlenül tablettázni, mert rossz a folyásuk és nehezen sajtolhatok. Tipikus példa erre néhány antacid, mint az alumíniumhidroxid és a magnéziumkarbonát.

Ha a közvetlen sajtolást választjuk, az adalékok kiválasztása kritikus lehet. Kívánatos, hogy közvetlen sajtolásnál mind a töltőanyagnak, mind a kötőanyagnak jó legyen a kompresszibilitása és a fluiditása. A kompresszibilitási hibákon túlmenően a közvetlen sajtolásnál keverési problémák is felléphetnek. A közvetlen sajtolásra szánt porkeverékek szétfajtázódhatnak a keverést követő lépések során. A sűrűségi különbség miatt fellépő eltérések a részecskék méretében a hatóanyag és az adalékok kö• · ·

- 5 zott szintén egyenetlen keverék kialakulásához vezethet a tablettázó gép adagoló szerkezetében.

Valamennyi ismert tabletta-sajtolási eljárás hátránya a rendszerint bekövetkező törmelék-képződés. Az ismert eljárásokban a sajtolt tablettákhoz készített részecskék előállítása során jelentős mennyiségű törmelék képződik, azaz nagyon apró részecskék keletkeznek, 150 mikronos, vagy még kisebb méretben. Ezek az apró törmelékek zavarhatják a tablettázógépek adagoló szerkezetének működését, de zavarhatják magának a tablettázógépnek a működését is. A tablettázógépet néha össze kell kapcsolni egy környezetvédő berendezéssel, mely eltávolítja vagy redukálja a törmeléket. Ez megnöveli a tabletták előállítási költségeit.

Ezen túlmenően a folyamatban a nem sajtolható részecskék aránya veszteség, mert a törmelék szétszóródik és nem lehet újra befogni, és a törmelék egy részét nem lehet visszanyerni és visszavezetni a folyamatba.

Hogy a technika állásából ismert, és fent vázolt hátrányokat kiküszöböljük, a bejelentés és a No. 194,682 sz., 1994. 02. 10.-én benyújtott, ezzel összefüggő eredeti (szülő) US bejelentés tulajdonosa egy technológiát dolgozott ki. A találmány egy önálló eljárásra vonatkozik, melynek során a sajtolásos tablettázás pontosan elvégezhető az „ömlesztő és sajtoló lépések segítségével. A tabletta alkotórészek ömlesztését gyors folyatással hozzuk létre, melynek során nyírott mátrix massza keletkezik, melyet ezután sajtolunk ehető sajtolt tablettákká. Ez az eljárás egyesíti a nedves és a száraz granulálás előnyeit, de mincsenek meg benne ezeknek az ismert eljárásoknak a hátrányai.

• · · · ·

-6 Dr. Fuisznak számos szabadalma van, melyek más egyedi vivőanyagokra vonatkoznak. Például a 4,855,326 sz. US szabadalmában Dr. Fuisz előállít egy rost alakú gyógyszer-vivőanyagot, melyet tömöríteni lehet egy lemez formájú testté. Ennek az az eredménye, hogy a tömör testet nem lehet erősen sajtolni, nehogy a szálas anyag összetörjön. Ebből nem ajánlott sajtolt tablettát készíteni gyógyszr-adagolási egységként.

A 4,873,085 sz. US szabadalom ehhez hasonlóan egy sodrott rost kozmetikumra vonatkozik mint cukor-rostokból képezett tömör termékre, melyből lemezformájú testet képeznek, mely már könynyebben kezelhető. Ebből sem célszerű sajtolt tablettákat készíteni .

A 4,997,856 sz. US szabadalomban ostya-szerű szerkezetet írnak le, melyben a hatóanyagot eloszlatják egy sodrott roston vagy benne, melyet aztán felaprítanak keresztülhajtva egy közönséges „étel darálón (Hobart hamburger daráló). A végtermék befoglalt térfogata az eredeti pelyhes hártyaszerú anyag térfogatának kevesebb, mint 30 %-a, előnyösen kevesebb, mint 15 %-a. A 4,997,856-os leírásban nincs szó sajtolt tabletták előállításáról .

Tömörített sodort rostok hasonló felhasználásáról van szó az 5,034,421 és az 5,096,492 számú US szabadalmakban. Egyik leírásban sincs utalás sajtolt tabletták előállítására.

Egyik fent leírt eljárás sem adja meg a technikáját gyorsan oldódó adagolási egység kialakításának, mely adagolási egységet szállítani lehet, és el lehet adni a fogyasztóknak. Ezért, a találmány tárgya eljárás ilyen adagolási egységek előállítására.

- 7 A szakember más, további készítményeket tud megvalósítani a következő leírás alapján.

A találmány összefoglalása

A találmány tárgya eljárás gyorsan oldódó, ehető dózisegység előállítására kezeletlen „nyírott mátrix és egy adalék öszszekeverésével, megömlesztve a keveréket, kialakítva az egységdózist, és kezelve a „nyírott mátrixot. A „nyírott mátrixban előnyösen van egy kristályosodást fokozó és/vagy egy kötő segédanyag .

A találmány tárgyát képezi még egy gyorsan oldódó, ehető (orális) adagolási egység, melyre jellemző, hogy egy háromdimenziós kristályos hálózat tartja össze, mely egy porózus szerkezetet képez. Előnyösen egy tablettázó „kitermelés-javítót adunk a keverékhez a formázás előtt. A kitermelés-javító a nyersanyag része lehet, melyet a nyírott mátrix kialakítására használunk vagy hozzá lehet adni azt a keverékez a formázás előtt.

Az adagolási egységek készítésére való nyírott mátrixot a találmány szerint el lehet készíteni ízanyagokkal és/vagy édesítőszerekkel, melyeket a mátrix nyersanyagába keverünk. Az ízanyagokat a természetes és szintetikus ízesítő folyadékok közül választhatjuk. Az édesítőszerek azok az anyagok, melyek a mátrix édességét biztosítják azon az édességen felül, melyet a mátrix készítéséhez használt vivőanyag ad, azaz a szukróz.

A találmány tárgyát képezi még egy köztitermék a gyorsan oldódó adagolási egységhez.

A közti termékben benne van a nyírott mátrix, előnyösen • · · · · · ·

• · · · · · · pelyhek formájában, és egy kitermelés-javító.

A keveréket úgy lehet formázni, hogy beviszünk egy egységdózist, és tablettává préseljük. A nyírott mátrixot általában úgy formázzuk, hogy tömörítjük az alapanyagot, előnyösen a rostokat úgy, hogy a kötéshez és a hálózat képződéséhez kielégítő felület-felület kontaktus alakuljon ki. Meglepő, hogy a találmány szerint a szakember kielégítő tömörítést tud elérni a préseléssel .

A „préselés itt azt jelenti, hogy a keverékre kevesebb, mint 500 font/hüvelyk (psi), előnyösen kevesebb, mint 250 psi, különösen előnyösen körülbelül 20-100 psi nyomást fejtünk ki.

A préselt keveréket ezután „kezeljük, azaz környezeti hatásoknak, hőnek, nedvességnek és nyomásnak tesszük ki, és ennek hatására megindul a kristályosodás. Például az egységet lehet úgy „kezelni, hogy növeljük a hőmérsékletet gyakorlatilag állandó nedvességtartalom mellett. A hőt úgy fejleszthetjük, hogy a préselt egységet mikrohullámmal kezeljük. A kezeelést minden esetben nedvesség jelenlétében végezzük.

Természetesen az adalék előnyösen egy aktív komponens, például egy gyógyszer.

Egy másik, a találmány szerint alkalmazható adalék egy pezsgető szétdobó anyag. A „pezsgető szétdobó anyag alatt olyan anyagokat értünk, melyekből gáz fejleszthető. Az előnyös pezsgető anyagok kémiai reakció folytán fejlesztenek gázt, mely akkor következik be, mikor a pezsgető anyag a szájban érintkezik a nyállal. A pezsgetőt vagy pezsgetőket különböző módon vihetjük be az adagolási egységekbe. Először is pezsgetőt hozzá lehet ke- 9 • · · · · • · ··· · • · • · · · verni a nyersanyaghoz a gyors ömlesztési lépés előtt. De a pezsgetőt azután is hozzákeverjük a nyírott mátrixhoz, ha a már túljutott a gyors ömlesztési lépésen. Harmadik változat az, ha a pezsgető egy részét a gyors ömlesztési lépés előtt, a többit azt követően adjuk a mátrixhoz. így a pezsgető első részlete szintén átmegy az ömlesztésen. Bármely esetben a pezsgető szétdobószer gyors és ellenőrzött szétesést biztosít a tablettának bevételkor, és kellemes érzést kelt a szájban a pezsgés következtében.

A szerkezet, a szétesés gyorsasága és a pezsgés keltette kellemes érzés különösen gyerekek esetében lényeges, ha egy vagy több tablettát kell bevenniük a találmány szerinti készítményből.

A kezeletlen mátrix formázásához szükséges kompressziós erő meghatározásának másik módja a találmány szerint a préselés után kapott termék sűrűségének meghatározása. A találmány szerinti terméket kezeletlen állapotban 1,2-ig, előnyösen 0,8-ig, különösen előnyösen 0,65-ig terjedő sűrűségig lehet préselni. Egy különösen előnyös változatban a végtermék sűrűsége 0,25 és 0,40 között van.

Azt találtuk, hogy a tabletták préselése nagyben előmozdítható kitermelés-javító segítségével. A tabletta szilárdsága növelhető a porozitás csökkenése nélkül. A találmány szerinti adagolási egységeknek nagy a porozitása, mint kb. 0,35-től kb 0,75ig, előnyösen kb. 0,45-től kb 0,65-ig. (A porozitást itt a következő definíció szerint használjuk: 1-(térfogatsűrűség - aktuális /vagy tényleges/ porozitás nélküli sűrűség.)

A találmány szerinti módszerrel készült termék a szájban kevesebb, mint 10 másodperc alatt feloldódik. A találmány sze• · • ·

-10rint készült jólsikerült termék kevesebb, mint öt másodperc, különösen előnyösen kevesebb, mint három másodperc alatt feloldódik. A különösen jól oldódó egységek valósággal „szétrobbannak a szájban.

A találmány tárgyát képezi még egy készítmény, mely hatóanyagot tartalmaz. A készítményben a hatóanyag a formált (öntött) szaccharid-alapú kristályos szerkezetbe van beépítve. A készítményben benne van a szaccharid-alapú szerkezet, melynek cukor-komponense egy kétdimenziósán stabilizált kristályos cukor. A cukor úgy készül, hogy egy amorf, nyírott cukormassza egyik részéből egy kristályos cukorvázat képezünk, majd a massza megmaradó részét teljesen kristályos szerkezetűvé alakítjuk. A termék előnyösen monodiszperz és ugyancsak előnyösen mikrokristályos. A monodiszperz, a mikrokristályos és a készítményre vonatkozó többi definícióval kapcsolatban, melyet ebben a leírásban használunk, hivatkozunk az U.S. Application Serial No. 08/133,669-re, melyet 1993. október 7-én jelentettünk be, és amely referenciaként itt fel van tüntetve. A nyírott massza tartalmazhat egy adalékot is, melyet a kristályos termékben együtt kristályosítunk. A nyírott massza nagyrészt pálcika-alakú, és kétdimenziós kiterjedésű a pálcika keresztmetszeti síkjában. Az egyetlen dimenzió a pálcika hosszában terjed ki.

Előnyösen a monodiszperz, stabilizált keresztmetszet nem lépheti túl az 50 pm-t, előnyösen a 10 pm-t.

A találmány további tárgya egy berendezés, mely elvégzi a keverést és a betöltést, a préselést, a kezelést (vulkanizálást) és a további műveleteket. A berendezés egyes elemei a követke• ·· · · ·

-11zők: a betöltő, a prés, a hőkezelő (curing station).

A találmány szerinti berendezés előnyös esetben tartalmaz még egy keverőt, esetleg a betöltővel egybeépítve.

Egy további előnyös esetben a találmány szerinti berendezéshez csatlakozik még egy csomagoló egység is. Ebben lehet egy folyamatos adagoló és formázó egység, mely megtölti a matricát az adalék és a nyírott termék keverékével. Egy még további előnyös berendezéshez csatlakozhat még egy zárószerkezet, mely leragasztja a becsomagolt végterméket, majd elkülöníti a folyamatos csomagolt egységeket például színes bélyegzéssel. A berendezéshez csatlakozhat még egy kartontöltő egység, mely elkészíti a kartonokat és a csomagokat például a szállítólapokat a behajózáshoz .

A találmány további tárgya humán paciens kezelése a találmány szerinti készítménnyel. A módszer a gyorsan oldódó, a találmány szerint készült tabletta bevétele, mely tabletta a kezeletlen nyírott mátrix és a hatóanyag összekeverésével, az egységdózis formálásával, majd a nyírott mátrix egységdózison belüli hőkezelésével készült. A kezelés következő lépése az, hogy a paciens a gyorsan oldódó egységet a szájában tartsa mindaddig, míg az egység vízzel érintkezik. Végül a paciens vizet vesz a szájába az egységdózis oldásának előmozdítására.

A találmány szerinti eljárás és berendezés segítségével gyorsan oldódó adagolási egységeket lehet előállítani folyamatos üzemben egészen a behajózásig egyetlen gyártó láncon. A termék a bevétel után a szétrobbanás megelpő érzését kelti a szájban .

-12A további részletes leírás ennek és a találmány többi előnyeinek értékelését szolgálja. A leírás és a példák lehetővé teszik a találmány jobb megértését, de nem korlátozzák az oltalmi kört.

A rajzok magyarázata

A találmánynak egy előnyös megvalósítását választottuk bemutatásra és a leírásra, de ezzel semmilyen formában nem korlátozzuk az oltalmi kört. Az előnyös megvalósítást a rajzokon ábrázoljuk:

1. ábra: Egy acetaminofen minta háromdimenziós kristályos rácsszerkezetének fotomikrográfja. A mintát zárt környezetben hőkezeltük meghatározott ideig és 125-szörös nagyításban ábrázoljuk;

2. és 3. ábra: Az 1. ábrán bemutatott fotomikrográf 250-szeres, illetve 500-szoros nagyításban.

4., 5. és 6. ábra: A találmány szerinti acetaminofen minta háromdimenziós kristályos rácsszerkezetének fotomikrográfja, közvetlenül a formázás után hőkezelve, 125-szörös, 250-szeres és

500-szoros nagyításban.

7. ábra: A találmány szerinti eljárás és berendezés blokkdiagramj a.

8. ábra: A találmány szerinti eljárás és berendezés egy előnyös megvalósításának ábrája.

A találmány részletes leírása

A találmány egyik tárgya eljárás gyorsan oldódó, orálisan • ·

-13adagolható adagolási egységek, például tabletták előállítására. A találmány szerinti tabletták azonnal feloldódnak a fogyasztó szájában. A tablettákat elő lehet állítani, csomagolni, és a forgalmazáshoz kiszerelni anélkül, hogy értékükből veszítenének az eljárás bármely lépésében. Az ismert eljárások szerint a tablettákat nagy nyomással préselték, hogy kellően kemények és szilárdak legyenek a csomagoláshoz és a forgalmazáshoz. Ennek következtében, a régebben így előállított tabletták azzal a hátránnyal rendelkeztek, hogy nem oldódtak gyorsan a szájban. A nagy sűrűségű bevonat (külső rész) a nagynyomású tablettázás következményeként hátráltatta a tabletta belsőbb részeinek szétesését és nedvesedését. Ezen a helyzeten javított a Nbo. 194,682 sz. 1994. 02. 10.-én benyújtott US szabadalmi bejelentésben leírt technológia. (Ez a bejelentés annak folytatása CIPbejelentése.)

A találmány szerinti eljárás eredményeként egy további előrelépés történt affelé, hogy az adagolási egységek feloldódjanak a szájban. A találmány szerinti tabletták másodpercek alatt feloldódnak. A termék az egyes eljárási lépések egyedülálló kombinációjával készül. A találmány tárgyát képezi a tabletták előállításához használt berendezés, és maguk a tabletták is.

Az eljárás első lépése a kezeletlen nyírott mátrix összekeverése az adalékkal, azaz a hatóanyaggal, az adagolási egység formázásához. A „nyírott mátrix a találmány szerint úgy készül, hogy a nyersanyagot, mely egy vivőanyagot tartalmaz, alávetünk egy pillanatszerű ömlesztési eljárásnak.

A (pillanatszerű) gyors ömlelsztési eljárás több úton valóιι«< ·

-14sítható meg. „Gyors hevítés és „gyors nyírás a két folyamat, mely alkalmas a cél elérésére. A „gyors hevítés során a nyersanyagot annyira hevítik fel, hogy a belső részben a folyási körülmények lehetővé tegyék, hogy az anyag egy része elmozduljon a részecskék között, az anyag többi részéhez képest, és kilépjen a forgó fej kerületén lévő nyílásokon. A forgó fejben keletkező centrifugális erő kiveti a folyékony nyersanyagot a fejből, így annak szerkezete megváltozik. Az erő, amely szükséges a folyékony nyersanyag elkülönítéséhez és lebontásához, az a centrifugális erő, melyet a forgó fej ad.

A „gyors hevítési eljárást előnyösen egy „vattacukor-készítő géppel lehet megvalósítani. A forgó gép, mellyel a „gyors hevítési eljárást megvalósították, egy vattacukor-készítő gép,

Econo-Floss Model 3017, előállította a Gold Medál Products

Company of Cincinnati, Ohio. Minden más berendezés alkalmas ehhez, mely megfelelő erőt és hőmérsékletet tud produkálni.

A „goyrs nyírási eljárás során „nyírott mátrix úgy készül, hogy nem szolubilizált vivőanyagot is tartalmazó nyersanyagban - pl. egy cukoralapú anyagban - emelik a hőmérsékletet míg a vivőanyag egy belső elfolyósodáson megy keresztül egy fluid nyíróerő hatására. A nyersanyag elmozdul a belső képlékenyítő körülmények között, disruptív nyíróerő hat rá, és több részecske vagy anyagrész alakul ki, melynek morfológiája eltér az eredeti nyersanyagtól.

Az eltérő morfológiájú részek kihűlnek közvetlenül azután, hogy hat rájuk a fluid nyíróerő, és ezek a részecskék közvetítik az erőt szabad folyásban a megszilárdulásig.

• · fe · ·

-15A gyors nyírási eljárás megvalósítható egy olyan berendezésben, melyben növelni lehet a nem szolubilizált nyersanyag hőmérsékletét, és egyidejűleg elő lehet mozdítani az elmozdulását. Egy kettős csavaros extruder többszörös fűtőzónája alkalmas a nem szolubilizált nyersanyag hevítésére. A berendezés másik eleme egy ejektor, melyben a nyersanyag nyíróerőt kap. Az ejektor fluid kapcsolatban van a fűtőberendezéssel, és akkor kerül bele a nyersanyag, amikor belső része folyékony állapotban van. Az ejektor előnyösen egy szórófej, mely nagynyomású kivetést biztosít a nyersanyagnak. Ez le van írva az US Patent

Application Serial No. 965,804 sz. függő szabadalomban - 1992. 10. 23. -, melynek címe: „Process fór Making Shearform Mátrix = Eljárás nyírott mátrix előállítására. Erre hivatkozunk referenciaként .

A nyírott mátrixhoz való nyersanyagban van egy vivőanyag. A vivőanyagot olyan anyagokból választjuk, melyek alkalmasak a „gyors nyírásos eljárás során fellépő mind fizikai, mind kémiai változásokra. Ilyen mátrixhoz alkalmas anyagok azok a szénhidrátok, melyek az eljárás során szabadon formált agglomerátumokat képesek kialakítani.

Előnyös anyagok erre a célra a „cukrok. A „cukrok egyszerű kristályos mono- és diszaccharid szerkezetűek, azaz C₅ és C₆ cukrok. A „cukrokhoz tartozik a szukróz, a fruktóz, a laktóz, a maltóz és a cukoralkoholok, mint a szorbitol, a mannitol, a maltitol, stb. A találmány szerinti előnyös cukor a szukróz.

A találmány szerint az előnyös cukorkombinációk a fenti cukrok és egyéb mono-, di- és poliszaccharidok kombinációiból ···· · ♦· ·· · · · « • · ·«· · » » « •_ . · ···««· 9 ··» ····«· * ,*

-16keletkeznek, ahol· második komponens 50 %-ban, előnyösen 30 %-bán, különösen előnyösen 20 %-ban van jelen a keverékben.

A „nyírásos eljárást ebben a találmányban az új cukor-készítmény előállítására használjuk. A „nyírott cukor termék lényegében amorf cukor, mely úgy készül, hogy a cukrot felfűtjük, majd akkora nyíróerőnek tesszük ki, mely elég ahhoz, hogy a kristályos (rendszerint granulált) cukor oldás közbeiktatása nélkül amorf állapotba kerüljön. így, a találmány értelmében a „nyírott cukor úgy jellemezhető, mint egy nem-szolubilizált cukorból készült termék. Ez a kiindulási anyag a találmány szerinti egységes kristályos termékhez.

Más vivőanyagokat is lehet használni, de előnyösen nem a cukor helyett, hanem kombináltan cukorral.

A maltodextrin az egyik olyan anyag, amelyet vivőanyagként alkalmazhatunk. A maltodextrinek olyan szénhidrát keverékek, melyek szaccharidok hidrolízisével állíthatók elő, szilárdak, és 1-65 dextrin egységet tartalmaznak.

A vivőanyag olyan malto-oligo-szaccharidokat is tartalmazhat, melyek búzakeményítő szelektív hidrolízisével készülnek a nagy- és kis-móltömegű frakciók eltávolításával. A malto-oligo-szaccharidok általános leírása a US Appl. Serial No. 07/847,595 számú (1992. 03. 05.) függő szabadalomban található.

Polidextrózt is lehet vivőanyagnak használni. A polidextróz egy nem-szukróz, alapvetően nem-nutritív (nem táplálkozásra való) szénhidrát-pótló. Glukóz és poliolok polimerizálásával lehet előállítani polikarbonsav katalizátor jelenlétében. A polidextróz a kereskedelemben általában három formában kapható:

* ·«·· · • 4

-17polidextróz A és polidextróz K, ezek porított szilárd anyagok, és a polidextróz N, mely 70 %-os oldat. Ezek közül mindegyik tartalmaz kis móltömegű komponenseket is, mint glukóz, szóróitól és bizonyos oligomerek. A polidextrózzal kapcsolatban a bejelentők hivatkoznak az US. Appl. Serial No. 07/881,612 sz. (1992.

05. 12.) függő szabadalomra.

Mint előbb említettük, mindegyik vivőanyagot elsődlegesen cukorral kombinálva alkalmazzuk, nem önmagában, teljes helyettesítőként .

Más anyagokat is bedolgozhatunk a nyersanyagba a nyírott mátrix javítására, többek között ízanyagokat és (magától a vivőanyagtól eltérő) édesítőszereket.

ízanyagot választhatunk a természetes és szintetikus ízesítő folyadékok közül. Ilyen anyagok az illóolajok, szintetikus illatos olajok, illatos aromaanyagok, olajok, folyadékok, oleogyanták vagy extraktumok növényekből, levelekből, virágokból, gyümölcsökből, szárakból kivonva, vagy ezek kombinációi. Ezek jellegzetes képviselői - nem korlátozó jelleggel - a citrus olajok, mint a citrom, narancs, grapefruit, zöld citrom (fajta), szőllő, és más gyümölcs esszenciák, péládul alma, körte, őszibarack, szőllő, eper, málna, cseresznye, szilva, ananász, sárgabarack és más gyümölcsaromák.

Más hasznos ízesítők az aldehidek és észterek, mint a benzaldehid (cseresznye, mandula), citral, pl. alfacitral (citrom, zöldcítrom), neral pl. beta-citral (citrom, zöldcitrom), dekaol (narancs, citrom), C-8 aldehid (citrus-gyümölcsök), C-9 aldehid (citrus gyümölcsök), tolil-aldehid (cseresznye, mandula), 2,6-18-dimetil-oktanol (zöld gyümölcs), és 2-dodekanal (citrom, mandarin) és ezek és hasonlók keverékei.

Az édesítők a következő, nem korlátozó jellegű felsorolásból választhatók: glukóz (gabona szirup), dextróz, invertcukor, fruktóz és ezek keverékei (ha nem ez a vivőanyag; szaharin és különböző sói, így Na-sója; dipeptid édesítőszer, így aszpartám; dihidrokalkon vegyületek, glicirrhizin; Stevia Rebandiana (Stevioside); a szukróz és szukralóz klórozott származékai; cukoralkoholok, mint a szorbitol, mannitol, xilitol és hasonlók. Lehet alkalmazni még hidrogénezett keményítő hidrolizátumokat és a 3,6-dihidro-6-metil-l-l-l,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid szintetikus édesítőszert, különösen ennek káliumsóját (aceszulfam-K), és nátrium- és kalciumsóit is. Más édesítőszereket is lehet alkalmazni.

A találmány további tárgyát képezi az efferveszcens (pezsgető) szétdobószer használata. Ennek használata segíthet a hatóanyagok, mint a vitaminok, gyógyhatású anyagok és/vagy fémek ízének elfedésében. Általánosan elfogadott, hogy a pezsgés által keltett pozitív organoleptikus hatás a szájban, a tabletta textúrája, és a szétesés érzése segít elfedni a szájban a kellemetlen íz tudatosulását.

A találmány egy előnyös megvalósítása szerint a pezsgető szétdobószer tartalmazhat legalább egy savat a következők közül:

citromsav, borkősav, almasav, fumársav, adipinsav, borostyánkősav, ezek anhidridjei és savas sói és ezek keverékei, és legalább egy bázist a következők közül: karbonátsók, hidrogénkarbonát sók és ezek keverékei.

• · ·

-19Amennyiben az „efferveszcens definíció a gázt fejlesztő anyagokra vonatkozik, a buborékképződés, vagy gázfejlődés legtöbbször egy oldott sav és egy alkáli-karbonát vagy más karbonát-forrás reakciójának az eredménye. Ezen két anyag-csoport reakciója széndioxidot fejleszt, ha vízzel érintkeznek, ideértve a nyálat is. A karbonát-forrás lehet száraz, szilárd karbonát és hidrogénkarbonát mint a nátrium-hidrogén karbonát, nátriumkarbonát, kálium-hidrogénkarbonát és káliumkarbonát, magnéziumkarbonát és magnézium-szeszkvikarbonát, nátrium-glicin-karbonát, L-lizin-karbonát, arginin-karbonát és amorf kalcium-karbonát. A fenti, fogyasztásra alkalmas savak alkalmazhatók erre a célra, és alkalmazhatók azok anhidridjei is. A savak sói lehetnek nátriumsók, dihidrogén foszfátok, dinátrium-dihidrogén-pirofoszfát, citromsav sók és nátrium-szulfit. Más módon is el lehet érni a pezsgést, és a találmány ebben sem szorítkozik az itt felsoroltakra.

Mint korábban is említettük, a pezsgetőszert három különböző módon lehet a tabletta anyagába bedolgozni. Az első módszer szerint a pezsgetőszert a nyersanyagba keverjük, melyet aztán a nyírott termék előállítására használunk. A másik módszer szerint a pezsgetőszert a hatóanyaghoz adjuk adalékként, és csak azután keverjük a kész mátrixhoz, miután annak kívánt szerkezete elkészült. A harmadik módszer szerint a szétdobószer egy részét a mátrix anyagához keverjük, másik részletét pedig a szerkezet kialakítása után adalékként adjuk a kész mátrixhoz. A szakember feladata eldönteni, hogyan lehet a legjobban megőrizni a készítmény szétdobhatóságát és pezsgőképességét az elfogyasztó számá• · · · ·

-20ra .

A nyírott mátrixnak kezeltlennek kell· lennie a formázás előtt. A „kezeletlen definíció azt jelenti, hogy az anyag amorf vagy részben amorf, és ez lehetővé teszi az adagolási egység kialakítását és a kezelést. A „kezelés definíció azt jelenti, hogy a mátrixot amorf állapotból kristályos állapotba hozzuk, míg megfelelően megköt a stabil szerkezet kialakításához.

A „kezelést javíthatjuk kristályosítás-módosítóval vagy -gyorsítóval. A kristályosítás-módosítót a nyersanyaghoz adhatjuk a gyors-ömlesztés előtt. Ilyen módosítók lehetnek korlátozó szándék nélkül a következők: felületaktív anyagok (Span-ok és Tween-ek), dextróz, polietilénglikol (PGE), polipropilénglikol (PPG) stb. Ezekkel a módosítókkal rendszerint ellenőrzött gyorsítás mellett folyik le a kristályosodás a mátrix megkötéséig. A kristályosítás-módosító elősegíti a kristályos váz kialakulását és a maradék anyag konverzióját. Az „elősegítés definíció a találmány szerinti eljárással kapcsolatban a folyamat meggyorsítását jelenti. Az „elősegítés jelenti még a kristályos szerkezet erősítését, és az eredmény előírhatóságát, megrendelhetőségét. A kristályosítás-módosító adagolásával más előnyök, például kisméretű termék, is elérhetők.

Minden olyan anyag használható kristályosítás-módosítóként, mely pozitívan hat a kristályosodás mértékére és/vagy a kapott szerkezet szilárdságára. Például kiderült, hogy bizonyos alkoholok kristályosítás-javítók.

A kristályosításmódosítókat, melyeket előnyösen az amorf nyírott massza kialakítása előtt adunk a cukorhoz (vagy esetleg • · • · · • · · · · · · bevonjuk vele a cukrot), arra használjuk, hogy módosítsuk vele a kristályosítás mértékét. Maga a víz is egy kristályosítás-módosító és előnyösen kb. 0,5 % - 2,0 % arányban adjuk az amorf nyírott cukor masszához. A kristályosítás-módosítók a következők, de csoportjuk nem korlátozódik a felsoroltakra: C_x-C₅-alkoholok, benzoil-alkohol, etilénglikol és propilénglikol. Úgy tartják, hogy a hidroxil-csoportokat tartalmazó anyagok alkalmasak kristályosítás-módosításra elsődlegesen azért, mert a hidroxil-csoportok kölcsönhatásba lépnek az amorf cukorral.

A nem-szaccharid-hidrofil-szerves-anyagok (NSHMs) szintén alkalmazhatók kristályosítás-módosítónak. Bár ezek közül némelyik felületaktív anyag, más anyagok is alkalmazhatók. Úgy találtuk, hogy azok az anyagok a leghatékonyabbak, melyek hidrofil-lipid aránya (HLB) 6 vagy ennél nagyobb, azaz ugyanolyan mértékű a hidrofilitásuk, mint a HLB értékkel jellemzett felületaktív anyagoké. Ezek az anyagok a következők, de nincsenek korlátozva a felsoroltakra: anionos, kationos, ikerionos felületaktív anyagok, valamint semleges anyagok, melyek HLB értéke

6, vagy ennél nagyobb. Mint NSHMs előnyösek azok a hidrofil anyagok, melyeknek polietilénoxid molekularészeik vannak. így az előnyös NSHMs-nek legalább 200, előnyösen legalább 400 a molekulatömege .

A lecitin a találmány szerint alkalmazható felületaktív anyag.

A lecitint belekeverhetjük a nyersanyagba kb. 0,25 - 2,00 tömegszázalékban. Ide érthetők egyéb felületaktív anyagok, a Span-ok és a Tween-ek, de a felületaktív anyagok nincsenek ezekre korlátozva. Ezek az anyagok a kereskedelemben az ICI Americas Inc.

• ·

-22cégtől beszerezhetők. A karbovax egy másik kristályosítás-módosító, mely nagyon hasznos a találmány szerint. Előnyösen a tween-eket vagy ezen felületaktáv anyagok kombinációit használjuk, hogy elérjük a kívánt HLB-t.

Felületaktív anyag alkalmazásával a találmány szerinti eljárás és a termék nagymértékben reprodukálható és a paraméterek nagymértékben előre megmondhatók. Kristályosítás módosító az, mely elősegíti az eljárást, javítja a terméket a találmány szerint. A bejelentők szándéka szerint ide sorolnak minden kristályosítás-módosító adalékot a találmány keretein belül.

A találmány szerint egy másik adalék, mely javítja a végterméket, a tablettázáshoz használt „képlékenység-módosító. A képlékenységi érték a tablettázandó anyag elaszticitási határa. Ha az anyagra a tablettázó nyomás hat, van egy nyomás-érték, mely fölött az anyag „elveszti a memóriáját, vagyis permanensen deformálódik, és nem áll vissza eredeti térfogatára.

Ennél a pontnál az úgynevezett képlékenységi pontnál az anyag permanens változást szenved porozitásában az alkalmazott nyomás függvényében.

Még más jelenségek is lejátszódnak a képlékenységi pont körül, mint a tablettázandó anyag komponenseinek egymáshoz kötődése és törése. A kötődés úgy jön létre, hogy a nyomás következtében a komponensek felületei érintkeznek, és ez egymáshoz tapasztja a komponenseket. Ha a tablettázandó anyag rostokból áll, akkor ez a tapadás pontszerű, és összetartja a hálózatot (vázat) .

A törés úgy jön létre, hogy egy éles darabot (pl. kockát) • ·

-23hozzányomnak az anyaghoz, illetve átpréselnek rajta. Például a kirstályos cukor törtést okozhat a rostokban.

Kívánatos, hogy maximális kötődés és minimális törés jöjjön létre, és így a keletkezett adagolási egység porozitása magas legyen. így kívánatos, hogy javítsuk a plaszticitást, az öntapadó tulajdonságot a tablettázandó anyagban. A tablettázás során a képlékenység-módosítők ezirányban hatnak.

A tablettázási „képlékenység módosítók hozzáadhatok a nyírott mátrixhoz, különösen rostokhoz, hogy javuljon az adagolási egységek integritása. A javulás általában abban nyilvánul meg, hogy javul a szerkezet kialakulása adott nyomásnál. Ez a javulás egyrészt azt jelentheti, hogy egyszerűen csökkenteni lehet a képlékenységi pont eléréséhez szükséges nyomást. Másrészt a javulás abban nyilvánul meg, hogy adott nyomás hatására szilárdabb, „masszívabb termék keletkezik. Ez az utóbbi hatás azért jöhet létre, mert csökken a képlékenységi pont eléréséhez szükséges nyomás.

Az integritás - úgy tűnik - azért javul, mert növekszik a mátrix - ismét csak különösen a rostok - plaszticitása, és a mátrix összetapadási képessége, azaz az érintkezési pontokon összekapcsolódó rostokból képzett mátrix összetapadási képessége is. A képlékenység-módosítót hozzáadhatjuk 1) a nyersanyaghoz a mátrix kialakítása előtt, de 2) a kész mátrixhoz is a tablettázás előtt. Úgy tűnik, a képlékenység-módosítók befolyásolják a mátrix oldódási tulajdonságait is.

Úgy tűnik, hogy a szénhidrátok alkalmasak erre a célra, akár magasabb az átüvegedési hőmérsékletük, mint a vivőanyagé a • · ·

-24nyersanyagban, akár alacsonyabb. Például szukróz esetében a képlékenység-módosító lehet: maltitol, xilitol, szorbitol, maltóz, d-xilóz- x-laktóz, szilárd gabonaszirupok, dextróz, polidextróz, laktitol, fruktóz, mannitol, palatinit és ezek kombinációi.

A képlékenység-módosítót belekeverhetjük a keverékbe olyan mennyiségben, hogy javítsa a képlékenységi pontot. A bekevert mennyiség nem lehet nagyobb mint kb. 50 tömeg%, előnyösen kb. 5,0 - kb. 40,0 %, különösen előnyösen kb. 10,0 % - kb. 25,0 % (a % értékek tömegszázalékot jelentenek). Előnyös a fenti képlékenység-módosítókat a fenti mennyiségben alkalmazni akkor is, ha a nyírott mátrix elsődleges vivőanyaga szukróz.

A találmány szerinti eljárás során az adalékot a kezeletlen nyírott mátrixhoz kell keverni. Ha a nyírott mátrix üveges állapotban van, előnyös először felaprítani a térfogat csökkentésére, sajtolás nélkül. Adalék lehet bármely komponens vagy akár több komponens, melyek szükségesek az adagolási egység kívánt jellemzőinek kialakításához. Az elsődleges adalékok maguk a hatóanyagok .

A találmány szerint alkalmazható hatóanyagok igen sokfélék lehetnek. Nem korlátozó felsorolásuk a következő: köhögéselleni anyagok, antihisztaminok, vérnyomáscsökkentők, alkaloidok, ásványi kiegészítők, hashajtók, vitaminok, ioncserélő gyanták, koleszterinszint-csökkentők, lipidszint-csökkentők, antiarritmikumok, lázcsillapítók, fájdalomcsillapítók, étvágycsökkentők, szívgyógyszerek, szorongás-gátlók, tumorellenes szerek, koronária-tágítók, perifériás értágítók, fertőzésellenes szerek, pszichotropikumok, maláriaellenes szerek, élénkítők, gyomor-bél• ·· · · • ·

-25-rendszeri hatóanyagok, nyugtatok, hasmenés-ellenes szerek, anti-angínás hatóanyagok, értágítók, vérnyomáscsökkentők, éröszszehúzók, migrénellenes szerek, nyugtatok, anti-pszichotikumok, tumorgátló anyagok, antikoagulánsok, trombózis elleni szerek, hipnotikumok, hányás elleni szerek, émelygés elleni szerek, antikonvulzánsok, neuromuszkuláris anyagok, hiper- és hipoglikémiás hatóanyagok, táróid és antitiroid készítmények, vízhajtók, antiszpazmodikumok, uterin relaxánsok, ásványi és táplálkozási adalékok, fogyasztószerek, anabolikus hatóanyagok, eritropoietikus szerek, asztma ellenes szerek, köhögéselleni szerek, nyálkaoldók, antiurémiás szerek, és ezek keverékei.

Különösen kedvelt hatóanyagok a találmány szerint az antacidok, a H₂-antagonisták és a fájdalomcsillapítók. Például antacid készítmény állítható elő úgy, hogy kalcium-karbonátot alkalmazunk önmagában vagy magnézium-hidroxiddal és/vagy alumíniumhidroxiddal keverve.

Ezen túlmenően antacidokat használhatunk H₂-antagonistákkal kombináltan.

A fájdalomcsillapítók az aszpirin, az acetaminophen és az acetaminofen + „coffein.

További előnyös drogok, melyeket hatóanyagként alkalmazhatunk, a hasmenés elleni szerek, mint az immodium AD, az antihisztaminok, a köhögéselleni szerek, a vértolulás elleni szerek, a vitaminok és a lehelet-frissítők. Alkalmazhatók még a szorongásoldók, mint a Xanax; az antipszichotikumok, mint a clozaril és a Haldol; a nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID' -k) mint a Voltaren és a Lodine; antihisztaminok, mint a Seldane, a • · « · · ······ · · ·

-26Hismanal, a Relafen, és a Tavist; émelygésgátlók, mint a Kytril és a Cesamet; bronhusztágítók, mint a Bentolin, a Proventil; depresszióellenes szerek, mint a Prozac, a Zoloft és a Paxil; migrénellenes szerek, mint az Imigran; ACE-inhibitorok, mint a Vasotec, Capoten és a Zestril; Alzheimer-kór-ellenes szerek, mint a Nicergoline; és a Ca^H-antagonisták, mint a Procardia, Adalat és a Calan.

Az ismert H₂-antagonisták, melyeket a találmány szerint ajánlunk, a következők lehetnek: cimetidin, ranitidinhidroklorid, famotidin, nizatidin, ebrotidin, mifentidin, roxatidin, pisatidin és aceroxatidin.

A további alkalmazható komponensek lehetnek illatanyagok, színezékek, szintetikus és természetes édesítőszerek és egyéb adalékok.

Például töltőanyagokat alkalmazhatunk a tabletta tömegének megnövelésére. Az általában használt töltőanyagok a kalciumszulfátok, mint a két- mind a hárombázisúak, a keményítő, a kalciumkarbonát, a mikrokristályos cellulóz, a módosított keményítők, a laktóz, szukróz, mannitol és a szorbitol.

További adalékok a kötőanyagok, melyek könnyen formázhatóvá teszik az alapanyagot, és javítják a tabletta általános minőségét. Kötőanyagok a keményítők, az előgélesített keményítők, a zselatin, a polivinilpirrolidon, a metilcellulóz és a karboximetilcellulóz-nátrium, az etilcellulóz, poliakrilamidok, polivinil-oxazolidon és a polivinil-alkoholok.

Kenőanyagokat (lubrikánsokat) alkalmazhatunk a préselés és tömörítés megkönnyítésére. A találmány szerint -de nem korlá• ·

-ηtozó értelemben - a következő lubrikánsokat említhetjük meg:

magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, cink-sztearát, hidrogénezett növényi olaj, szterotex, polioxietilén-monosztearát, talkum, polietilénglikol, nátriumbenzoát, nátriumlaurilszulfát, magnézium-laurilszulfát és könnyű ásványi olajok.

Ezeken kívül még szétdobószereket alkalmazhatunk, hogy a tabletta szétesési tulajdonságait vizes közegben javítsuk. A szétdobószerek lehetnek a következők: keményítő, alginsav, guargumi, kaolin, bentonit, tisztított fa-cellulóz, nátrium-keményitő-glikolát, izoamorf szilikát és mikrokristályos cellulóz. Ismerve a találmány szerinti készítmény oldhatóságát, szétdobószerre nemigen van szükség.

További hasznos komponens a tablettázásban a csúsztatószer, mely a kohezív anyagokhoz kötődik, hogy javítsa a folyási tulajdonságokat a részecskék közötti súrlódás csökkentésével. Ilyen csúsztatószerek (glidánsok) a keményítő, a talkum, a magnéziumés kalciumsztearát, a cinksztearát, a kétbázisú kalciumfoszfát, a magnézium-karbonát, magnézium-oxid, kalciumszilikát és a szilika-aero-gél·.

A tablettázásnál felhasználható színadalékok az ételfestékek, gyógyszer- és kozmetikum-festékek (FD&C), a gyógyszer- és kozmetikum-színezékek (D&C) , és az externális gyógyszer- és kozmetikum-festékek Ext. D&C). Ezek festékek, az ezeknek megfelelő lakkok és egyes természetes és módosított színezőanyagok. A lakkok alumíniumhidroxidra adszorbeált színezékek.

A találmány szerinti tabletták nagyon alkalmasak antacid tablettáknak. Az antacid készítményeket hagyományosan szopoga• · · · ·

-28tós-szétrágható tabletta formájában készítik, hogy kényelmesen jusson hozzá a fogyasztó az antacid hatóanyaghoz. Az ilyen tablettáknak az az előnye, hogy a tabletta granuláira esik szét, és még feloldódás előtt elkeveredik a nyállal. így a tablettából egy szuszpenzió keletkezik. Az ismert antacid tablettáknak az a hátránya, hogy az adalékok a rágás alatt és után a szájban maradnak, és ízük és textúrájuk érezhetővé válik. A találmány leküzdi ezt a hátrányt, mert az adalékok gyakorlatilag szétrobbannak az oldott állapot eléréséig. A textúra lényegesen előnyösebb, és a megmaradási idő lényegesen csökkent.

Az aktív antacid hatóanyagok a következők lehetnek, de nem korlátozódnak a felsoroltakra: alumíniumhidroxid, dihidroxiaiumínium-aminoacetát, dihidroxialumínium-nátrium-karbonát-hidrogénkarbonát, bizmut-aluminát, bizmut-karbonát, bizmut-szubkarbonát, bizmut-szubgallát, bizmut-szubnitrát, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, citrát-ion (sav vagy só), amino-ecetsav, magnézium-glicinát, magnézium-hidroxid, magnézium-oxid, magnézium triszilikát, szilárd tejtermékek, alumínium-mono- vagy dibázisos kalciumfoszfát, trikalciumfoszfát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-tartarát, nátrium-hidrogén-karbonát, magnézium-alumino-szilikát, borkősav és ennek sói.

Miután az adalékokat összekevertük a kezeletlen nyírott mátrix anyagával, a keveréket adagolási egységgé kell formázni.

A „formázás ebben az értelemben azt jelenti, hogy a kezeletlen (nem kristályos) nyírott mátrix anyagot kellő mértékben kell tömöríteni ahhoz, hogy a kezelés során a kristályosított mátrix anyagában kialakulhassanak a hidak. Általában ehhez elég • ··

-29annyi erő, hogy a rostok szorosan egymás közelébe kerüljenek a kezelés előtt. Ezt követi a kristályosítás, melynek során kötött, összefüggő kristályos szerkezet alakul ki a tabletta egészében. A hagyományos tablettázással ellentétben, mely elsődlegesen nyomással alakítja ki a szerkezetet, a találmány szerint a kezelés (hőkezelés) segítségével alakítjuk ki a végterméket. Következésképp kis kompressziós erő, mely elég a tömörítéshez, alkalmazható a termék formázásához. Egy előnyös megvalósításban a kezeletlen mátrix formázásához elegendő kompressziót „tömörítésnek nevezzük.

A „tömörítés („tamping) sajtolást jelent kisebb erővel, mint amely a tablettázáshoz kellene, mely általában többezer font négyzethüvelykenként (per square inch; psi) . A találmány szerint alkalmazott legnagyobb nyomás csak 500 psi, de ez a legtöbb esetben nem haladja meg a 250 psi értéket, és a legelőnyösebb esetekben nem lépi túl a 80 psi (azaz 40 psi - 80 psi) értéket. Ezt a kisebb nyomást nevezzük „tömörítésnek.

Másik módszer a „formázáshoz szükséges kompressziós erő meghatározására a termék sűrűsége. A találmány szerinti készítményt kezeletlen állapotban nem több, mint 1,20, előnyösen nem több, mint 0,8, különösen előnyösen nem több, mint 0,65 sűrűségig kell tömöríteni.

A találmány szerinti készítmény egy előnyös jellemzője még a nagy porozitás. Ha a nyírott mátrixként a találmány szerinti rostokat alkalmazunk, egy háromdimenziós hálózat alakul ki, mely „stabil, porózus szerkezetet ad. A „szilárd, porózus szerkezet ezesetben azt jelenti, hogy az adagolási egység 1.) elég erős • · ·

-30ahhoz, hogy ellenálljon a kezelési és szállítási behatásoknak, melyek érnek egy kereskedelemben kapható adagolási egységet, és 2.) a pórusok befogadják az adalékokat, így a hatóanyagokat, és megkönnyítik a gyors elolvadást anélkül, hogy a szerkezet szilárdsága lényegesen romlana. A porozitást meghatározhatjuk a valódi vagy aktuális sűrűség (p) és az abszolút térfogatsűrűség (p¹) viszonyával. A porozitást (ε) , kifejezhetjük matematikailag: ε = 1 - (p /p ) . A találmány szerinti porózus termék porozitása nagyobb, mint 0,1, előnyösen kb. 0,35 - kb. 0,75, különösen előnyösen kb. 0,45 - kb. 0,65.

Minthogy a találmány szerint meglehetősen kis nyomás kell a formázáshoz, lehet a formázást közvetlenül azokban a műanyag mélyedésekben elvéglezni, melyek aztán a forgalombahozásnál a csomagolást adják. Következésképp a találmányhoz tartozik egy koncepció, mely szerint a kezeletlen mátrix formázása a termék számára készült mélyedésekben, mint műanyag hólyagos csomagolásban történik.

Miután elkészítettük a nyírott mátrixot, a terméket hőkezelni kell. A kezelés (hőkezelés) azt jelenti, hogy térhálósítani és kristályosítani kell a mátrix anyagát lényegében egyidejűleg. A kezelés úgy történik, hogy a terméket hő és nedvesség hatásának tesszük ki olyan mértékben, hogy a szabályozott kristályosodás végbemenjen. A szabályozott kristályosodás akkor valósul meg, mikor a kezeletlen mátrix érintkezési pontjai a kristálynövekedés gócpontjaivá válnak, és az anyag kristályosodása addig halad, míg kristályos szerkezet alakul ki. A kötődés az érintkezési pontokon történik, és az egyidejű kristálynövekedés • · · · · olyan, hogy fennmaradjon a strukturális integritás. A találmány szerint a „kezelés átvitelt jelent amorf állapotból kristályos állapotba. Az átvitelt, átalakítást addig kell folytatni, míg az amorf nyírott mátrix megköt.

Ezenfelül a kezelés olyan kell legyen, hogy a „formázott mátrix strukturális integritása ne omoljon össze. Ha az amorf, nyírott mátrix higroszkópos, ez a követelmény nehezen tartható. Ha a mátrix érintkezési pontjai a kezelés alatt a kristálynövekedés pontjai lesznek, a szerkezeti integritás megalapozód!k és fennmarad. Ennek bekövetkezését úgy lehet elősegíteni, hogy hozzáadunk kristályosodást elősegítő anyagokat, azaz felületaktív anyagokat, valamely alkoholt, polietilénglikolt, polipropilénglikolt, stb. Anélkül, hogy elméletre hivatkoznánk, úgy látjuk, hogy a kristálynövekedés fenti módja jelentősen javul kristályosítást elősegítő anyagok hatására.

A kezelés előtt a nyírott mátrix és a hatóanyag keverékét a mátrix anyagának üvegesedési hőmérsékleténél alacsonyabb hőmérsékleten és nedvességtartalmon tartjuk.

A kezeléshez szükséges feltételekhez a könyezeti vagy módosított környezeti feltételek is hozzátartoznak. Például azt találtuk, hogy a kezelés lejátszódhat 0-90 °C-on 25-90 %-os realtív nedvességtartalom mellett.'Egyrészt úgy találtuk, hogy a kezelés 15 perc alatt végbemegy 40 °C-on 85 %-os relatív nedvesség mellett. Másrészt a hőmérsékleti optimum 20 °C - 50 °C. Mikrohullámú energia észrevehetően meggyorsítja a kezelést. A kristályolsodás általában olyan környezetben zajlik, hogy a tablettázandó anyag nedvességtartalma kevesebb, mint 5 %, előnyösen • ·· · ·

-32kevesebb, mint 1 % (tömeg %) a tabletta tömegére vonatkoztatva, így a kezelési környezet, kamra vagy szoba olyan relatív nedvességen van tartva, hogy a vízfelvétel ne legyen nagyobb, mint %, előnyösen mint 1 %.

Azt tapasztaltuk, hogy a csomagolóanyagban képezett mélyedésben (buborékban) kezelt termék zsugorodik, és így elválik a buborék falától. Ez a jelenség különösen előnyös különálló adagolási egységek előállításánál, mert a formázást és a kezelést el lehet végezni magában a kereskedelmi csomagolóanyagban. így számos átviteli lépés fölöslegessé válik.

A találmány szerinti kristályalapú hálózatot ábrázolja az

1.-3. ábra. Ezek az ábrák egy acetaminofen hatóanyagú terméket ábrázolnak. A termék kezelése 24-36 órán keresztül történt csomagolási buborékban. A fotomikrografok, melyeket 125-szörös, 250-szeres és 500-szoros nagyításban készítettünk az 1., 2. illetve 3. ábrán világosan mutatják a hálózatot. A hálózat, mely olyan, mint egy fészek, porózus szerkezetet ad,'melybe beépül az acetaminofen hatóanyag. A hálózat kristály-alapú, ez azt jelenti, hogy a szerkezet legalább 10 %-a, előnyösen 30 %-a, különösen előnyösen 50 %-a kristályos. Legtöbbször a teljes szerkezet kristályos.

A 4., 5. és 6. ábra szintén egy, a találmány szerint készült háromdimenziós, kristály-alapú hálózatot (vázrendszert) ábrázol. A 4., 5. és 6. ábra szerinti mintát közvetlenül a formázás után kezeltük, míg az 1., 2. és 3. ábra szerintit bizonyos idővel a formázás után. Ez az időtartam 24-36 óra volt, és az anyag ezalatt a kereskedelmi csomagolás lezárt mélyedéseiben • ·· · ·

-33·<· ··· (buborékjaiban) volt ellenőrzött körülmények között.

A találmány szerint készült termékek sűrűsége kb. 0,20 g/cm - kb. 0,90 g/cm között van, míg ez az érték néhány előnyös esetben kb. 0,40 g/cm³ - kb. 0,65 g/cm³ között van.

Egy további komponens, melyet a nyírott mátrixhoz lehet adni, egy kötőanyag vagy a kötést elősegítő anyag. A kötőanyag segít a formázási lépésben, és egyes esetekben közrejátszik a végtermék oldódási képességének kialakításában. Az itt alkalmazható kötőanyagok alacsony üvegedési hőmérsékletű anyagok. Néhány hasznos anyag a szorbitol, a mannitol és a laktóz, de az alkalmazható anyagok nem korlátozódnak ezekre. A kötőanyagokat gyorsolvasztásnak vetjük alá a vivőanyaggal együtt. A kötőanyag segít a mátrix anyagát helyben tartani a kezelés alatt. Egyes esetekben a kötőanyag a mátrix anyagának a részét képezi.

Az 1. ábra a találmány szerinti eljárás és berendezés vázlatos ábrázolása. A (10) keverő berendezés össze van kötve a (12) formázó berendezéssel és a (14) kezelő berendezéssel, melyek a (10) keverő berendezéshez képest lejtmenetben helyezkednek el.

A (10) keverő berendezés a nyírott terméket a (22) tartályból kapja. Ez egy gyorsolvasztó berendezés lehet, ahogy azt az előbbiekben már leírtuk. A nyírott terméket adagoló-tartály csatlakozhat egy mérőberendezéshez is. Az előkeverő berendezés egy (22) aprító berendezést is tartalmazhat, ahol a nyírott terméket felaprítják.

A keverő berendezésbe adalékanyag juthat a (30) tartályból is. A (30) tartályban lehet mérő és keverő berendezés is, így az adalék megfelelően előkészítve kerül bekeverésre a nyírott tér• « · · ··«

-34mékbe a (10) tartályban.

A (12) formázó berendezésben az adagolási egységeket nyomatással formázzák. A (12) berendezésben kialakított adagolási egységek ezután átkerülnek a (14) kezelő berendezésbe, ahol hőközlés, nyomás és nedvesítés segítségével a kívánt mértékű kezelést kapják.

Adott esetben a találmány szerinti berendezéshez tartozhat még egy (40) csomagolási berendezés is.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módjának bemutatására hivatkozunk a 2. ábrára.

A 2. ábrán egy berendezés és eljárás vázlata van ábrázolva, ahol a plasztikus alapanyag folyamatosan jön a (9) forgó adagolóból. A plasztikus alapanyagot ezután (folyamatos) végtelen tálcává alakítjuk, melyen mélyedések (6) vannak. A tálca ilyen kialakítása a (8) vákuumos formázó egységben történik. A (6) mélyedéseket ezután megtöltjük a töltő és formázó egységben (11).

A töltő és formázó (11) egységben a 2. ábrán benne van az 1. ábra szerinti (10) és (12) egység. Ez azt jelenti, hogy mind a nyírott termék, mind az adalék összekeverhető, betölthető a (6) mélyedésekbe és nyomással formázható a 2. ábra szerinti (11) egységben. Miután a termék eddig eljutott, a 2. ábra szerinti (13) kezelőegységbe kerül, és itt megkapja a szükséges kezelést.

A fedőlemezt, mint folyamatos lapot a (41) henger szolgáltatja, és így kerül biztos, szilárd módon (mint adhézióval) a folyamatos (végtelen) plasztik tálcák tetejére (9), így lezárva a (6) mélyedéseket (buborékokat).

A folyamatos tálcát a (43) egységben darabolják, hogy a

megfelelő adagok kerüljenek a fogyasztóhoz. Végül a fogyasztási méretű csomagokat kartonba csomagolják a (45) csomagoló egységben. A kartonokat ezután hajóra lehet rakni szállítódeszka segítségével .

A találmány nagyon alkalmas antacid tabletták előállítására, illetve olyan készítmények előállítására, melyekben az antacid anyag a savtól károsodó hatóanyag szervezeten belüli környezetének javítására, a közeg savasságának csökkentésére kell. Az antacid tabletták azonnali szétesése a szájban nem engedi kialakulni a meszes, krétaszerű ízt, mely az antacid tabletták bevételénél a szájban marad. A savas közegben károsodó hatóanyagokból célszerű olyan adagolási egységeket képezni a találmány szerint, melyek az antacid adalékot a savérzékeny hatóanyaggal együtt tartalmazzák, és a két anyag együtt kerül tablettázásra. Például a didanozin savérzékeny vírusellenes hatóanyag. Antaciddal, így kalciumkarbonáttal együtt tablettázva a találmány szerint kapott adagolási egység kiválóan alkalmas a hatóanyag bevitelére. A találmány tárgyát képezi egy savérzékeny hatóanyag és egy antacid kombinációjából kialakított adagolási egység is.

Az időszerű szükséges vizsgálatokat elvégeztük, hogy kimutassuk a találmány hatékonyságát. A példákat a találmány bemutatására szánjuk, azok semmilyen formában nem korlátozzák az oltalmi kört.

A nyírott mátrix, amit a következő példákban alkalmazunk, amorf cukor. Az „amorf cukor a találmány értelmében olyan cukor, mely nagy százalékban tartalmaz amorf elemeket. A cukor t·· · · ··· · · · « · · · · ·

-36több, mint 50 tömeg%-a, előnyösen több mint 70 tömeg%-a amorf állapotban van.

A példákban alkalmazott mátrixot analizáltuk mind Differential Scanning Calorimetry (DSC) segítségével, mind polarizált fényben mikroszkóppal. Mindkét vizsgálat azt mutatta, hogy a nyírott mátrix nagyrésze amorf állapotban volt a hatóanyag hozzáadása előtt.

Példák

Antacid példa

A nyírott mátrixot a találmány szerinti célra állítottuk elő. A mátrixot a megfelelő komponensek bekeverése után gyorsolvasztási eljárással, vattacukor-készülékben állítottuk elő. A keverék tartalmaz szaccharid-alapú vivőanyagként szukrózt, kötőanyagként szorbitolt és felületaktív anyagként Tween 60-at az

ICI-tól. Az összetétel a következő:

Nyírott mátrix 1. Táblázat

Komponens	Tömeg	Százalék
Cukor (szukróz)	84,75 g	84,75 %
Kötőanyag (szorbitol)	15,00 g	15,00 %
Felületaktív anyag	0,25 g	0,25 %
(Tween™ 60)
Teljes menyiség	100,0 g	100,0 g

-37V«L · · «

··» · « «·

A komponenseket először kézzel, majd mechanikus keverővei összekeverjük. A kapott keveréket Econo Floss készülékbe viszszük, és gyorsolvasztásnak vetjük alá kb. 3,600 ppm-nél. A folyamatból kapott nyírott mátrix egy kezeletlen fehér olvadék, melynek térfogatát darabolással csökkentjük.

A nyírott mátrix előállítása után adalékot keverünk a kezeletlen mátrix-anyaghoz. A teljes összetétel a következő:

Az adagolási egység;_2, Táblázat

Komponens	Százalék
Nyírott mátrix (olvadék a	46, 70 %
2. táblázatból)
Kalciumkarbonát (CaCO3)	50,00 %
Magas intenzitású édesítőszer	0,30 %
(aszpartám)
Ízesítő	2,50 %
Polietilénglikol (PEG 300)	0,50 %
	100,00 %

A fenti komponenseket összekeverjük, hogy előkészítsük a formáláshoz és kezeléshez. A táblázat szerinti keveréket 0,75 g-os adagokba kimérjük, és kb. 0,75 hüvelyk átmérőjű formákba töltjük. A tablettákat 60 psi illetve 80 psi nyomással (bélyegzéssel) alakítjuk ki. A tablettákat egy kemencében kezeljük 40 °C-on, 85 % realtív nedvességben kb. 15 percig.

-38A kapott tabletták nagyon szép külsejűek, síma, selymes felületük van. Kisebb méretű, kb. 0,65 hüvelyk átmérőjű tablettákat is készítünk. Ezeket is 60-80 psi nyomással alakítjuk ki, és a fenti módon kezeljük. Ezek is szép tabletták, sírna, selymes felületűek.

Az így készült tabletták nagyon gyorsan oldódnak. Bevételkor nincs meszes, krétaszerű utóízük. Az ízük kitűnő.

2. Antacid példa

A fenti eljárást ismételjük különböző antaci készítmények előállítására. A készítéshez ezesetben is az 1. táblázatnak megfelelő nyírott mátrixot használjuk. A készítmény összetétele a következő:

Az adagolási egység; 3. Táblázat

Komponens	Százalék
Nyírott mátrix (olvadék az 1. táblázatból)	46, 20 %
Kalciumkarbonát (CaCO3)	50,00 %
Erős édesítőszer (aszpartám)	0, 30 %
Ízesítő	2,50 %
Polietilénglikol (PEG 300)	0,50 %
Színezék (Red FD&C No. 40)	0,50 %
	100,00 %

A tablettákat az „adagolási egység 2. táblázat szerint készítettük el, mind a kisebb, mind a nagyobb átmérővel, mind 60,

-39mind 80 psi myomással. A színes tablettákat a 3. táblázatnak megfelelően készítjük, és összetétele hasonlít az 1. táblázat szerintihez .

A 3. táblázat szerinti tabletták is nagyon gyorsan oldódnak, és sírna, selymes felületük van. Négy nap múlva a tablettákat kipróbáltuk (bevettük). A tablettáknak nincs meszes utóíze. A tabletták megtartják szerkezeti szilárdságukat a tálcák mélyedéseiben. A 2. és 3. táblázat szerint készített tabletták elég szilárdak ahhoz, hogy a szállítással és forgalmazással járó erőhatásokat kibírják.

Ibuprofen példa

A nyírott mátrixot a 4. táblázat szerint készítjük el:

Nyírott mátrix 4. Táblázat

Komponens	Százalék
Cukor (szukróz)	84,75 %
Kötőanyag (szorbitol)	12,00 %
Kötőanyag (a-laktóz)	3, 00 %
Felületaktív anyag (Tween™ 80)	0,25 %
Teljes	100,00 %

A szukrózt, mannitolt és a laktózt előbb kézzel, majd me-40chanikus keverővei homogén keverékké elegyítjük. Ehhez hozzáadjuk a felületaktív anyagot, és kézzel összekeverjük.

Ezután ezt a keveréket gyorsolvasztásnak vetjük alá Econa

Floss Machine No 7025 készülékben 3,600 rpm-nél magas hőmérsékleten. A kapott vattás anyagot összegyűjtjük, és keverőgépben 45 másodpercig kevertetjük. A kapott anyag csökkentett térfogatú nyírott mátrix kezeletlen állapotban.

A találmány szerinti ibuprofen keveréket az 5. táblázatnak megfelelően készítjük el:

Ibuprofen 6. Táblázat

Komponens	Tömeg	Százalék
Nyírott mátrix (4. táblázat)	54,41 g	60,46 %
Ibuprofen (mikrokapszula)	28, 88 g	32,09 %
ízanyag	5,40 g	6,00 %
Erős édesítő (aszpartám)	0, 72 g	0,80%
Lecitin (Yelkin DS)	0,32 g	0,35 %
Szilika (Syloid 244)	0,23 g	0,25 %
Narancsszín	0, 05 g	0,05%
Teljes	90,01 g	100,00 g

A lecitint és az ibuprofent összekeverjük és a keverékhez adjuk. A komponenseket mechanikus keverőben kevertetjük 15-20 • · · · · · · • * · · · « • · · · · · • · · · • · · ··· ···

-41másodpercig. Ezután hozzáadjuk az ízanyagot, az édesítőt, a sziloidot, majd mechanikusan kevertetjük 10-15 másodpercig, végül hozzáadjuk a színezéket és addig kevertetjük, míg az egész egyöntetű narancsszínű lesz.

A komponenseket alaposan összekeverjük. A keverék homogén sűrűségű kitűnő folyási tulajdonságokkal. A keveréket 0,75 grammos adagokban 0,65 hüvelyk átmérőjű matricába töltjük, és 80 psi nyomással bélyegezzük (tablettává préseljük).

A sajtolt egységeket ezután kezeljük. Néhány tablettát egy napig szobahőmérsékleten kezeltünk, csomagban lezártuk azokat, és vizsgálatra eltettük egy későbbi időre.

A tabletták a kezelés után általában sírna felületűek, könynyen kezelhetők, és nem töredeznek a kezléssel járó igénybevételtől. Ezen túlmenően a tabletták gyorsan szétesnek a szájban és nem, vagy alig okoznak kellemetlen érzést.

Az ibuprofen tabletta kedvelt adagolási egység, és kényelmsesen bevehető.

Aszpirin példa

A nyírott mátrixot az előzőek szerint készítettük el, különös tekintettel az ibuprofen példára. Az aszpirin mintát a következők szerint, az Aszpirin 6. Táblázatnak megfelelően készítettük el.

-42Aszpirin 6. Táblázat

Komponens	Tömeg	Százalék
Nyírott mátrix (olvadék a	17,10 g	62,18 %
4. Táblázat szerint
Aszpirin	9, 00 g	32,73 %
ízanyag	1,00 g	3,64 %
Édesítőszer (aszpartám)	0,25 g	0,91 %
Nedvesítőszer; Lecitin	0, 10 g	0,36 %
(Yelkin DS)
Folyásjavító (Syloid 244 FP)	0,05 g	0,18 %
Teljes	27,50	100,00 %

Az aszpirint és a lecitint összekeverjük, és az aprított nyírott mátrixhoz adjuk. Ezeket a komponenseket összekeverjük, hozzáadjuk az ízanyagot és az édesítőszert, és tovább folytatjuk a kevertetést. Végül hozzáadjuk a folyásjavítót és a színezéket, és addig folytatjuk a keverést, amíg homogén keveréket kapunk.

A keveréket betöltjük a tálcák mélyedéseibe, és 80 psi nyomással préseljük, és így kialakítjuk az aszpirint tartalmazó adagolási egységeket. A tablettákat ezután kezelésként közel egy napig hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezeket a tablettákat teszteltük, és az eredmény az, hogy a tabletták a szájban kevesebb, mint 5 másodperc alatt feloldódnak. Az íz kellemes, és nem marad meszes maradék vagy krétás utóíz a szájban.

Ezenkívül még egy aszpirines mintát készítettünk a követke• *

-43ző táblázatnak megfelelő összetétellel:

Aszpirin 7. Táblázat

Komponens	Tömeg	Százalék
Nyírott mátrix	14,60 g	58,40 %
(4 . Táblázat)
As zpirin	9,00 g	36,00 %
Erős édesítő (Aszpartám)	0,25 g	1,00 %
Nedves-Lecitin	0, 10 g	0,40 %
(Yelkin DS)
Folyásjavító (Syloid 244 FP)	0,05 g	0,20 %
Teljes	25,00	100,00 %

Húsz tablettát készítünk az aszpirin példában leírtak szerint. Ez azt jelenti, hogy a tabletta 80 psi nyomással készült, és szobalevegőn állt egy éjszakán keresztül. A nedvesség és a hőmérséklet ennek megfelelő. A kapott tabletták szép külsejűek, jóízűek, a szerkezetük megfelelő. A szájban gyorsan oldódnak;

általában kevesebb, mint öt másodperc alatt.

Acetaminofen példa

A felhasznált alapanyag azonos a „nyírott mátrix 4. táblázat szerinti anyaggal. A tabletta anyagát az „Acetaminofen 8.

Táblázat szerint állítottuk össze:

-44Acetaminofen 8. Táblázat

Komponens	Tömeg	Százalék
Nyírott mátrix (4. Táblázat szerint)	11,01 g	44, 04 %
Acetaminofen	12,19 g	48,76 %
ízanyag	1,50 g	6,00 g
Erős édesítő (aszpartám)	0,20 g	0,80 %
Nedvesítő-Lecitin (Yelkin DS)	0,09 g	0, 35 %
Teljes	24, 99	100,00 %

A vattásított és aprított nyírott mátrixot összekeverjük az acetaminofennel és a lecitinnel, hogy felvegye (befedje) a hatóanyagot. Ezután a nyírott mátrix egy további adagját adjuk hozzá, és kevertetjük, míg homogén keveréket kapunk. Ezután hozzáadjuk a többi komponenst, és keveréssel homogenizáljuk.

A keverék 0,90 g-os adagjait tablettázógép matricájában 60 psi nyomással tablettázzuk. A kapott tabletták felét 40 °C-on 80 % relatív nedvességen 15 percig kezeljük. A többi tablettát szobalevegőn tartjuk kb. egy napig.

Mindkét módon előállított tabletta jóminőségű, gyorsan feloldódik, a szájban kellemes érzést ad, és jóízű. Ez kereskedelmi szempontból különösen előnyös, mert ismeretes, hogy az acetaminofen íze összehúzó, fanyar, és így kellemetlen a fogyasztónak .

• ·· ·

-45így, bár leírtuk a találmány szerintünk előnyös megvalósításait, számos módosítás képzelhető el anélkül, hogy túllépnénk a találmány kereteit. Ezek természetesen szintén a találmány tárgyát képezik. A találmány kereteit az igénypontok adják.

• · · · · ·

Claims (12)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás gyorsan oldódó, ehető adagolási egységek előállítására kezeletlen nyírott mátrix és egy adalék összekeverésével, az adagolási egység kialakításával és a nyírott mátrix kezelésével.
2. 2. Eljárás gyorsan oldódó, ehető adagolási egységek előállítására az 1. igénypont szerint, ahol a fenti nyírott mátrix egy kristályosítást segítő adalékot is tartalmaz.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a nyírott mátrix egy további kötőanyagot is tartalmaz.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a termék kialakítása úgy történik, hogy a keverési lépés után kapott keveréket az adagolási egységnek megfelelő mélyedésbe (buborékba) töltjük és tömörítjük úgy, hogy megfelelő kontaktus legyen a fenti mátrix egyes szemcséi között ahhoz, hogy a mátrix a kezelés során hálószerkezetet adjon.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a fenti tömörítés „bélyegzéssel (tablettázógép) történik.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a kezelés hő, nedvesség és nyomás együttes hatása, mely kristályosodást indukál.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a hőmérséklet lényegében állandó nedvességtartalom mellett emelkedik.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a melegítés mikrohullámmal történik.

   ·· · · ·· • · · ·· · · · ·

   -479. Az 1. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a fenti adalék a hatóanyag.
9. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a fenti hatóanyag lehet: köhögéselleni, valamely antihisztamin vérnyomáscsökkentő, alkaloid, ásványi anyag, hashajtó, vitamin, antacid, ioncserélő gyanta, koleszterinszint-csökkentő, lipidszint-csökkentő, antiarritmikum, antipiretikum, fájdalomcsillapító, étvágycsökkentő, expectorans, szorongásoldó, rákellenes hatóanyag, gyulladásgátló, koronáriatágító, agyi értágító, perifériás értágító, fertőzés-gátló, pszichotropikum, antimanikum, élénkítő, gasztrointesztinális anyag, nyugtató, hasmenés elleni hatóanyag, anti-anginás szer, értágító, vérnyomáscsökkentő, érszűkítő, migrénellenes szer, antibiotikum, nyugtató, antipszichotikum, tumorellenes szer, antikoaguláns, antitrombotikum, altató, anti-emetikum, émelygésgátló, antikonvulzív szer, neuromuszkuláris szer, hiper- és hipoglikémiás hatóanyag, tiroid- és antitiroid készítmény, vízhajtó, görcsoldó, méhrelaxáns, ásványi és tápanyag adalékok, elhízás ellenes szer, anabolikus szer, eritropoietikum, asztmaellenes szer, köhögéselleni, nyálkaoldó, antiurikemikum, és mindezek keverékei.
10. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a hatóanyag egy antacid szer és egy olyan gyógyhatású anyag, mely savas környezetben károsodik.
11. 12. Az 5. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a fenti „bélyegzés 500 psi-nél kisebb nyomással történik.
12. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a fenti nyomás kisebb, mint 250 psi.

    14. A 13 . igénypont szerinti eljárás, mely szerint a fenti nyomás 120-100 psi. 15. Az 1 . igénypont szerinti eljárás, mely szerint a fenti egységdózis egy efferveszcens szétdobószert is tartalmaz. 16. Az 1 . igénypont szerinti eljárás, mely szerint a keze- lés hatására egy háromdimenziós, kristályalapú, porózus hálózat kötődik össze, , egy stabil, szilére l szerkezetet alkotva. 17. A 16 . igénypont szerinti eljárás, mely szerint a fenti hálózat több, mint 10 %-a kristályos. 18. A 17 . igénypont szerinti eljárás, mely szerint a fenti hálózat több, mint 30 %-a kristályos. 19. A 18 . igénypont szerinti eljárás, mely szerint a fenti

    hálózat több, mint 50 %-a kristályos.

    20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a formázás előtt még egy kitermelés javítót is adunk a keverékhez.

    21. A 20. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a fenti kitermelés-javító vagy i) a nyírott mátrix alapanyagába kerül a mátrix kialakítása előtt; ii) a mátrixba keverjük; vagy iii) egy része a mátrix alapanyagba, másik része a kész mátrixba kerül .

    22. A 21. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a kitermelés-módosítót (javítót) olyan szénhidrátok közül választjuk, melyeknek üvegesedési hőmérséklete magasabb vagy alacsonyabb, mint a nyírott mátrixhoz használt szénhidráté.

    23. A 22. igénypont szerinti eljárás, mely szerint a kitermelés-javítót a következőket tartalmazó csoportból választjuk:

    maltitol, xilitol, szorbitol, maltóz, d-xilóz, x-laktóz, szilárd

    -49gabonaszirup, dextróz, polidextróz, laktitol, fruktóz, mannitol, palatinit és ezek keverékei.

    24. Gyorsan oldódó, ehető adagolási egység, mely stabil szerkezetet tartalmaz, mely egybekötött, háromdimenziós, kristályalapú porózus hálózatból áll.

    25. A 24. igénypont szerinti (adagolási) egység, melyben még egy kristályosítás-javító is van.

    26. A 24. igénypont szerinti adagolási egység, melyben még egy kötőanyag is van.

    27. A 24. igénypont szerinti adagolási egység, melyben még egy adalék is van.

    28. A 27. igénypont szerinti adagolási egység, melyben az adalék a hatóanyag.

    29. A 28. igénypont szerinti adagolási egység, melyben a hatóanyag a következő lehet: köhögéselleni, antihisztamin, vértolulás elleni szer, alkaloid, ásványi anyag, hashajtó, vitamin, antacid, ioncserélő gyanta, koleszterinszint-csökkentő, lipidszint-csökkentő, antiarritmikum, lázcsillapító, fájdalomcsillapító, étvágycsökkentő, expektoráns, szorongásoldó, rákellenes anyag, gyulladásgátló, koronária-tágító, agyi értágító, perifériás értágító, fertőzésellenes anyag, pszichotropikum, antimanikum, élénkítő, gasztrointesztinális hatóanyag, nyugtató, hasmenés elleni anyag, anti-anginás anyag, értágító, vérnyomáscsökkentő, érszűkítő, migrénellenes szer, antibiotikum, nyugtató, antipszichotikum, tumorellenes szer, véralvadásgátló, antitrombotikum, altató, antiemetikum, émelygésgátlc, antikonvulzáns, neuromuszkuláris anyag, hiper- és· hipoglikémiás • ···· ·

    -50szerek, tiroid, és antitiroid szerek, vízhajtó, görcsoldó, méhelernyesztő, ásványi és tápanyagok, asztmaellenes szer, köhögéscsillapító, nyálkaoldó, antiurémiás anyag, és ezek keverékei.

    30. A 29. igénypont szerinti adagolási egység, melyben a hatóanyag egy antacid szer, és egy savra érzékeny gyógyszer.

    31. A 24. igénypont szerinti adagolási egység, melyben efferveszcens szétdobószer van.

    32. A 24. igénypont szerinti adagolási egység, melyben a fenti hálózat 10 %-nál nem kisebb része kristályos.

    33. A 32 . igénypont szerinti adagolási egység, emlyben a fenti hálózat 30 %-nál nem kisebb része kristályos.

    34. A 32. igénypont szerinti adagolási egység, melyben a fenti hálózat 50 %-nál nem kisebb része kristályos.

    35 . A 24 . igénypont szerinti adagolási egység, melynek po- rozitása kb • o, 35 és kb. 0,75 között van. 36. A 35 . igénypont szerinti adagolási egység, melynek po- rozitása kb • o, 45 és kb. 0,65 között van. 37 . A 24 . igénypont szerinti adagolási egység, mely kitér-

    melés-javítót is tartalmaz.

    38. A 37 . igénypont szerinti adagolási egység, melyben a fenti kitermelés-javító a következő csoportból kerül ki:

    mannitol, xilitol, szorbitol, maltóz, d-xilóz, x-laktóz, szilárd gabonaszirup, dextróz, polidextróz, laktitol, fruktóz, mannitol, palatinit és ezek keverékei.

    29. Berendezés gyorsan oldódó, ehető adagolási egységek előállítására, melyben van:

    egy keverő egység a kezeletlen nyírott mátrix és az adalék • · · · ·

    -51összékéverésére;

    egy formázó egység, melyben a kezeletlen nyírott mátrixból és az adalékból álló fenti keveréket formázó nyomásnak vetjük alá, mely nyomás lényegesen kisebb annál, mely egy préselt tabletta előállításához kellene; ez a formázó egység kapcsolatban van a keverő egységgel, ahonnan a keveréket kapja; és egy kezelő egység, ahol a formázott kezeletlen nyírott mátrix ellenőrzött mértékben kristályosodik.

    40. A 39. igénypont szerinti berendezés, melyben van még egy gyorsolvasztó berendezés is, mely csatlakozik a fenti keverő egységhez, melybe továbbítja a nyírott mátrixot.

    41. A 39. igénypont szerinti berendezés, ahol a fenti keverő egységhez tartozik még egy egység, ahol a vattaszerű nyírott mátrixot előkezelik (aprítják).

    42. A 41. igénypont szerinti berendezés, ahol a fenti előkezelő egység csatlakozik egy mérő egységhez, ahol a fenti aprított nyírott mátrix mennyiségét mérik.

    43. A 39. igénypont szerinti berendezés, melyben a fenti keverő egységhez csatlakozik egy egység, mely a hatóanyagot a keverő egységbe bejuttatja.

    44. A 43. igénypont szerinti berendezés, melyben a fenti, a hatóanyagot a keverőbe juttató egységhez egy mérőegység tartozik, mely a fenti hatóanyag mennyiségét méri.

    45. A 39. igénypont szerinti berendezés, melyben a fenti formázó egység egy továbbító egységhez csatlakozik, mely a fenti keverék egy meghatározott mennyiségét a termék számára kialakított meélyedésekbe viszi, és azokba belesajtolja.

    ···· · ·· • · · · ··· · · · • ···· · · ··· · ··

    -5246. A 45. igénypont szerinti berendezés, melyben a fenti sajtoló egység egy „bélyegző gép, mely 500 psi-nél kisebb nyomást fejt ki.

    47. A 39. igénypont szerinti berendezés, melyben a fenti kezelő egységben van apparátus a kezelő környezet hőmérsékletének, nedvességtartalmának és a nyomásnak a szabályozására.

    48. A 39. igénypont szerinti berendezés, melyben csomagoló egység is van.

    49. A 48. igénypont szerinti berendezés, melyben a fenti csomagoló egységben van egy készülék, mely a plasztik csomagolóanyagot folyamatosan továbbítja, van egy vákuum-formázó készülék, mely a fenti csomagolóanyagban kiképezi a termék számára a mélyedéseket (buborékokat) , ez a fenti csomagolóanyag-ellátó és a fenti vákuum-formázó berendezés úgy van elhelyezve egymáshoz képest, hogy folyamatosan képezi a mélyedéseket a folyamatosan érkező csomagolóanyagban.

    50. A 49. igénypont szerinti berendezés, melyben a fenti keverő berendezés egy készülékhez csatlakozik, mely a fenti mélyedéseket megtölti a keverékkel.

    51. Az 50. igénypont szerinti berendezés, melyben van egy kezelő egység, melyen áthaladva a fenti mélyedésekbe töltött anyag folyamatosan átesik a kezelésen.

    52. A 49. igénypont szerinti berendezés, melyben van egy fedőlemez-ellátó egység, mely csatlakozik a fenti folyamatosan kialakított csomagolóanyaghoz, melyben a mélyedések vannak.

    53. A 49. igénypont szerinti berendezés, melyben van egy egység, mely a folyamatosan érkező lezárt terméket feldarabolja • · ri · · ·· ·· · · ® » • · ··· · · · · * · ····«· · ··· «···«» J *

    -53forgalombahozható darabokra.

    54. A 48. igénypont szerinti berendezés, melyben van egy egység, mely a feldarabolt csomagolt terméket a konténerekbe további tj a.

    55. A hatóanyag fogyaszthatóvá tételére szolgáló készítmény, melyben van egy hatóanyag; és egy szaccharid-alapú kristályos szerkezet, mely tartalmaz egy stabilizált kristályos mátrixot, mely készült:

    i) egy nyírott cukortömeg kialakításával;

    ii) ennek egy porózus hálózatot tartalmazó adagolási egységgé alakításával;

    iii) ennek a szétosztott anyagkeveréknek átalakításával egy lényegében kristályos szerkezetté, mely kötött és porózus hálózatot alkot, a fenti hatóanyagot a fenti keverékhez keverjük a formázás előtt, mimellett a fenti hatóanyag beépül a kristályalapú kristályos szerkezetbe.

    56. Az 55. igénypont szerinti készítmény, melyben a fenti anyagok kétdimenziós monodiszperz rendszerek.

    57. Az 56. igénypont szerinti készítmény, melyben a fenti nyírott anyagok tartalmaznak egy adalékot, mely adalék együtt kristályosodik a kristályos termékkel.

    58. Az 56. igénypont szerinti készítmény, melyben a fenti monodiszperz stabilizált rendszerek mikrokristályosak.

    59. Az 56. igénypont szerinti készítmény, melyben az amorf nyírott termék lényegében pálcika formájú, a fenti két dimenzió • «··· • · • · «φ a fenti pálcikák keresztmetszetében alakul ki, a harmadik dimenzió pedig a pálcikák lineáris tengelye metén terjed.

    60. Az 59. igénypont szerinti készítmény, ahol a monodiszpergált, szerkezetileg stabilizált keresztmetszet nem haladja meg az 50 pm-t.

    61. A 60. igénypont szerinti készítmény, melyben a fenti keresztmetszet nem haladja meg a 10 pm-t.

    62. Eljárás egy hatóanyag bejuttatására az emberi szervezetbe :

    beadva egy gyorsan oldódó, ehető adagolási egységet, amely készült:

    i) a kezeletlen nyírott mátrix és a hatóanyag összekeverésével;

    ii) az adagolási egységek kialakításával; és