HUT76302A

HUT76302A - Quinoxaline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Info

Publication number: HUT76302A
Application number: HU9503422A
Authority: HU
Inventors: Csaba Goenczi; Eva Csikos; Judit Bencze; Sandor Erdoe; Viktor Lakics; Peter Molnar; Szappanos Andrea Szoekene; Benjamin Podanyi; Istvan Hermecz; Gergely Heja; Imre Bata; Zsolt Boecskei; Csilla Majlath; Gyoergyne Szvoboda; Csutor Andrea Santane; Sandor Batori; Imola Ritz
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1995-11-30
Filing date: 1995-11-30
Publication date: 1997-07-28
Also published as: ZA9610002B; HU9503422D0; YU63496A; WO1997019934A1; AU7705396A; HRP960564A2

Abstract

The invention relates to compounds of general formula (I) and salts, tautomeric forms and N-oxides thereof in which formula: Z<1> means hydrogen, hydroxy, C1-4 alkyl, C7-9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl, COOC1-4 alkyl, C2-14 acyl, C1-4 alkylsulphonyl, trifluoromethyl-sulphonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted phenyl-sulphonyl group; Y<1> means hydrogen, or optionally substituted amino group, or Y<1> and Z<1> form together a -CO-O- group, where Y<2> and Z<2> mean together a valency bond, or Y<1> and Y<2> mean together a valency bond, and at the same time Z<2> means hydrogen, hydroxy, C1-4 alkyl, C7-9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl, COOC1-4 alkyl, C2-14 acyl, C1-4 alkylsulphonyl, trifluoromethyl-sulphonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted phenyl-sulphonyl group; X<1> and X<2> mean together =O, or =S, or X<1> means hydrogen, -NHR<4> or -WR<5> groups, and at the same time X<2> means hydrogen, or X<2> and X<3> together form a valency bond, X<3> means hydrogen, C1-4 alkyl, C7-9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl, R<1> and R<2> mean hydrogen, halogen, C1-4 alkyl, trifluoromethyl, ciano, mercapto or sulphonylamido group, R<3> means hydrogen or nitro group, R<4> means hydrogen or hydroxy group, R<5> means hydrogen, C1-4 alkyl, C7-9 phenylalkyl group, W means oxygen or sulfur with the proviso, that a) if at least one of the substituents of R<1>, R<2> and R<3> is different from hydrogen or b) if the meaning of Z<1> and Z<2> is hydrogen and R<1> means 6-chloro, R<3> means hydrogen, R<2> has a different meaning from 7-chloro, or R<1> means 6-methyl, R<3> means hydrogen, R<2> has a different meaning from 7-methyl; compounds of general formula (I) show a significant activity at the glycine binding site of the NMDA-receptor, therefore they can be used as active ingredients of pharmaceutical compositions.

Description

A találmány az I általános képletű 3-amino-kinoxalin-2-on származékokra, sóikra, tautomer formáikra és N- oxidjaikra, az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezen vegyületek előállítási eljárására vonatkozik.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to 3-aminoquinoxalin-2-one derivatives, salts, tautomeric forms and N-oxides thereof, to pharmaceutical compositions containing them and to processes for their preparation.

Az utóbbi 10 évben egy sor közlemény illetve szabadalom látott napvilágot a CNS hatásterületen, különösen az N-metil-D-aszpartát receptor antagonisták iránt élékült meg az érdeklődés.Over the past 10 years, a number of publications and patents have been published in the CNS field of action, particularly with regard to N-methyl-D-aspartate receptor antagonists.

Ezen a területen számos találmányi bejelentés is napvilágot látott, többek között a kinoxalin-2,3-dion származékokat írják le ezzel a hatással a WO 9400124 és az abban idézett referenciák.A number of inventions have been published in this field, including quinoxaline-2,3-dione derivatives, which are described by WO 9400124 and the references cited therein.

N-szubsztituált kinoxalin-dionokat ismertetnek az alábbi irodalmi helyek: WO 9113878 (Novo Nordisk), WO 9308188 (Sumitomo), WO 9320077 (Yamanouchi). Triciklusos kinoxalinon származékokat ismertetnek az alábbi irodalmi helyek: J. Med. Chem. 1992, 35, 3319-3324 (Eli Lilly), WO 9409000 (Warner-Lambert), WO 9306103 (Novo Nordisk), US 5196421 (1993) Eli Lilly, US 5153196 (1992) Eli Lilly. Tetraciklusos kinoxalin származékokat ismertetnek az alábbi irodalmi helyek: WO 9502601 (Rhone-Poulenc Rorer SA), WO 9502602 (Rhone-Poulenc Rorer SA).N-substituted quinoxaline dions are described in WO 9113878 (Novo Nordisk), WO 9308188 (Sumitomo), WO 9320077 (Yamanouchi). Tricyclic quinoxalinone derivatives are described in J. Med. Chem. 1992, 35, 3319-3324 (Eli Lilly), WO 9409000 (Warner-Lambert), WO 9306103 (Novo Nordisk), US 5196421 (1993), Eli Lilly, US 5153196 (1992) to Eli Lilly. Tetracyclic quinoxaline derivatives are disclosed in WO 9502601 (Rhone-Poulenc Rorer SA), WO 9502602 (Rhone-Poulenc Rorer SA).

A 3-amino-kinoxalin-2-on származékok szintézisét a technika ismertetése nélkül a Tetrahedron Letters 23 No.33.pp.3357-60 írják le.The synthesis of 3-aminoquinoxalin-2-one derivatives is described in Tetrahedron Letters 23 No.33.pp.3357-60 without disclosing the technique.

Más szintézisutat követ a 2,3-diamino-kinoxalmok parciális hidrolízise (J.Am. Chem. Soc. 68. 1035, (1946).Another route is the partial hydrolysis of 2,3-diaminoquinoxaloms (J.Am. Chem. Soc. 68, 1035, (1946)).

Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű kinoxalin származékok jelentős aktivitást mutatnak az NMDA-receptor glicin kötőhelyén és így jelentős neuroprotektív hatással rendelkezhetnek, amely különösen az Alzheimer kórban, az agyvérzés utáni kezelésben, epilepszia kezelésében, az AIDS demenciában, Parkinson kór kezelésében játszhat terápiás szerepet.Surprisingly, it has been found that the quinoxaline derivatives of Formula I show significant activity at the glycine binding site of the NMDA receptor and thus have a significant neuroprotective effect, which may play a role in Alzheimer's disease, cerebral hemorrhage, epilepsy, AIDS dementia, Parkinson's disease. therapeutic role.

Az I általános képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi:In the formula I, the substituents have the following meanings:

Z⁴ jelentése hidrogén, hidroxi, Ci_4 alkil; ¢7.9 fenilalkil, adott eset szubsztituált fenil, C00Ci_4 alkil; C2-I4 acil, C1.4 alkilszulfonil, trifluormetil-szulfonil, adott esetben szubsztituált benzoil, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil csoport;Z ⁴ is hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl; ¢ 7.9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl, C00C1-4alkyl; C2-14 acyl, C1-4 alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted phenylsulfonyl;

Y⁴ jelentése hidrogén, vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport, vagy γΐ és Z⁴ együttesen -CO-O-csoportot képez, amikor is,Y ⁴ is hydrogen, or an optionally substituted amino group, or γΐ and Z ⁴ together form a -CO-O group,

Y2 és Z^ jelentése vegyértékvonal, vagyY 2 and Z 1 are a bond, or

Yl és jelentése vegyértékvonal, amikor is,Y1 and is a valence line, when,

Z^ jelentése hidrogén, hidroxi, (4.4 alkil; 07.9 fenilalkil, adott eset szubsztituált fenil, COOCi_4 alkil; C2-14 acil, C1-4 alkilszulfonil, trifluormetil-szulfonil, adott esetben szubsztituált benzoil, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil csoport;Z 4 is hydrogen, hydroxy, (4.4 alkyl; 07.9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl, COOC 1-4 alkyl; C 2-14 acyl, C 1-4 alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted phenylsulfonyl;

X⁴ és X^ jelentése együttesen =0, vagy =S, vagyX ⁴ and X 4 taken together are = 0 or = S or

X⁴ jelentése hidrogén, -NHR⁴ vagy -WR^ csoport, amikor is χ2 jelentése hidrogénatom, vagyX ⁴ is hydrogen, -NHR ^4, or -WR 4 where χ 2 is hydrogen, or

X2 és X³ együttesen vegyértékvonalat képez,X 2 and X ³ taken together form a bond,

X³ jelentése hidrogén, C j_4 alkil; C7_9 fenilalkil, adott eset szubsztituált fenil,X ³ is hydrogen, C 1-4 alkyl; C7-9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl,

R⁴ és R2 jelentése hidrogén, halogén, C[_4 alkil, trifluormetil, ciano, merkapto vagy szulfonilamido csoport,R ⁴ and R 2 are hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, trifluoromethyl, cyano, mercapto or sulfonylamido,

R³ jelentése hidrogén vagy nitrocsoport,R ³ is hydrogen or nitro,

R⁴ jelentése hidrogén vagy hidroxi,R ⁴ is hydrogen or hydroxy,

R5 jelentése hidrogén, Cj_4 alkil; 07,9 fenilalkil csoport,R5 is hydrogen, C1-4 alkyl; 07,9 phenylalkyl group,

W jelentése oxigén vagy kén, azzal a megkötéssel, hogyW is oxygen or sulfur, with the proviso that

a. ) Rl, r2, és R³ közül legalább egyik jelentése hidrogéntől eltérő, vagythe. ) At least one of R 1, R 2, and R ³ is other than hydrogen, or

b. ) amennyiben Z⁴ és Z2 jelentése hidrogénb. ) when Z ⁴ and Z 2 are hydrogen

-Rl jelentése 6-klór, R³ jelentése hidrogén, r2 jelentése 7-klórtól eltérő,R ¹ is 6-chloro, R ³ is hydrogen, r 2 is other than 7-chloro,

-Rl jelentése 6-metil, R³ jelentése hidrogén,R ¹ is 6-methyl, R ³ is hydrogen,

R2 jelentése 7-metiltöl eltérő.R2 is other than 7-methyl.

Az I általános képletű vegyületek szükebb körét képezik az IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG általános képletű vegyületek, sóik, tautomer formáik és N-oxidjaik.Compounds of formula I include compounds of formula IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, salts, tautomeric forms and N-oxides thereof.

Az I általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogyThe compounds of the formula I can be prepared by:

a. ) LA általános képletű vegyületek előállítására - ahol R⁴, R2, r3 és W jelentése a fent megadott - II általános képletű 1,2-diamino-benzolt III általános képletű oxálsavészter-iminoészter származékkal reagáltatunk, - ahol R⁴, R^, r3 és W jelentése a fent megadott, R® jelentése hidrogén, R^ jelentése Cj_2 alkil, vagy IF általános képletű vegyületeket - R⁴, R^, r3 jelentése a fent megadott - savasas hidrolízálunk,the. A) reacting a 1,2-diaminobenzene of formula II wherein R ⁴ , R 2, r 3 and W are as defined above with an oxalic acid iminoester derivative of formula III, wherein R ⁴ , R ⁴ , r 3 and W W is as defined above, R @ 4 is hydrogen, R @ 4 is C1-C2 alkyl, or compounds of formula IF - R4, R @ ⁴ , r @ 3 are as defined above, are acid hydrolyzed,

b. ) IB általános képletű vegyületek előállítására - ahol R⁴, R^, r3 és W jelentése a fent megadott jelentése hidrogén és Z⁴ jelentése C]_4 alkil, C7..9 fenilalkil, adott esetben szubsztituált fenil-csoport - valamely II általános képletű 1,2-diamino-benzolt IV általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, - ahol R⁴, R-, RA R?> és W jelentése a fent megadott, Híg jelentése halogén, R^ jelentése Ci_4 alkil, C7.9 fenilalkil, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, R? jelentése Ci_2 alkil c. ) IB általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rl, R-, r3 , W és Z⁴ jelentése a fent megadott, Z^ jelentése C2-14 acil, Ci_4 alkilszulfonil, trifluormetil-szulfonil, adott esetben szubsztituált benzoil, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonilcsoport Z^ helyén hidrogénatomot tartalmazó IB általános képletű vegyületeket Z^'-L általános képletű acilező ágenssel reagáltatunk ahol 7? jelentése C2-14 acil, Cj_4 alkilszulfonil, trifluormetil-szulfonil, adott esetben szubsztituált benzoil, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonilcsoport, és L jelentése távozó csoport,b. ) For the preparation of compounds of formula IB, wherein R ⁴ , R ⁴ , r 3 and W are as defined above, and Z ⁴ is C 1-4 alkyl, C 7-9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl, a compound of formula II; 2-diaminobenzene is reacted with compounds of formula IV, wherein R ⁴ , R ⁴ , R ⁴ , R ⁶ and W are as defined above, H 2 is halogen, R 4 is C 1-4 alkyl, C7.9 phenylalkyl, or optionally substituted phenyl, R? is C 1-2 alkyl c. ) For the preparation of compounds of formula IB wherein R 1, R 1, R 3, W and Z ⁴ are as defined above, Z 1 is C 2-14 acyl, C 1-4 alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted phenylsulfonyl Compounds of formula IB wherein Z 1 is hydrogen are reacted with an acylating agent Z 1 '- L wherein 7? is C2-14 acyl, C1-4 alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted phenylsulfonyl, and L is a leaving group,

d. ) IC általános képletű vegyületek előállítására, ahol R⁴, R“, és R^ jelentése a fent megadott, II általános képletű 1,2-diamino-benzolt, ahol R.1, R-, és R-’ jelentése a fent megadott, ciánmetilezünk, majd a kapott VI általános képletű köztiterméket hidroxilaminnal gyüriizárjuk,d. ) For the preparation of compounds of formula IC, wherein R ⁴ , R ', and R 4 are as defined above, 1,2-diaminobenzene of formula II, wherein R 1, R 1, and R 1' are as defined above, cyanomethylation, and the resulting intermediate of formula VI is tryphenated with hydroxylamine,

e. ) ID általános képletű vegyületek előállítására, ahol RÁ R², és R³ jelentése a fent megadott, IC általános képletű vegyületeket, ahol RÁ R², és R³ jelentése a fent megadott, szénsavszármazékkal acilezzük, majd gyürüzárjuk, vagy dialkilkarbonáttal reagáltatjuk,e. ) For the preparation of compounds of formula ID where R A R ² and R ³ are as defined above, compounds of formula IC wherein R A R ² and R ³ are as defined above are acylated with a carbonic acid derivative and then ring-reacted or reacted with a dialkyl carbonate,

f. ) IE általános képletű vegyületek előállítására, ahol RÁ R², és R³ jelentése a fent megadott, II általános képletű 1,2-diamino-benzolt, ahol RÁ R², és R³ jelentése a fent megadott,- dihalogén-glyoximmal reagáltatunk,f. ) For the preparation of compounds of formula IE, wherein R A R ² , and R ³ are as defined above, 1,2-diaminobenzene of formula II, wherein R A R ² and R ³ are as defined above, by reaction with a dihalogen glyoxime,

g. ) IF általános képletű vegyületek előállítására, ahol RÁ R³, és R³ jelentése a fent megadott, II általános képletű 1,2-diamino-benzolt VII általános képletű oxálsavdiimino-észterrel reagáltatunk, ahol RÁ R³, R³, és R³ jelentése a fent megadott,g. ) For the preparation of compounds of formula IF, wherein R A R ³ , and R ³ are the 1,2-diaminobenzene of formula II as defined above, with an oxalic acid diimino ester of formula VII, wherein R A R ³ , R ³ , and R ³ are given above,

h. )W helyén kénatomot tartalmazó IB általános képletű vegyületek előállítására, ahol RÁ R², R³ ZÁ és Z³ jelentése a fent megadott, W helyén oxigénatomot tartalmazó IB általános képletű vegyületet vagy IF általános képletű vegyületet, ahol RÁ R³, és R³jelentése a fent megadott, kén-bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, vagy RÁ R², R³-mal szubsztituált 2,3-diklór-kinoxalin- ill. 2,3-ditio-kinoxalin-származékokból szelektív átalakítással állítjuk elő,h. ) For the preparation of compounds of formula IB wherein W is sulfur, wherein R A R ² , R ³ Z A and Z ³ are as defined above, are compounds of formula IB wherein W is oxygen or IF of formula wherein R A is R ³ and R ³ is with the sulfur-supplying reagent given above, or with 2,3-dichloroquinoxaline or R ² substituted with R ² , R ³ . By selective conversion from 2,3-dithioquinoxaline derivatives,

i. ) IG általános képletű vegyületek előállítására, ahol RÁ R², RÁ ZÁ X³’ X², χ3 jelentése a fent megadott és A jelentése adott esetben szubsztituált amino-csoport az IA. általános képletű vegyületek - RÁ R², R³ jelentése a fennt megadott W jelentése oxigénatom - N-amináljuk, a kapott I általános képletben valamely RÁ R³, R³ és X³ szubsztituenst ismert módon, és más RÁ R², R³ és X³ szubsztituenssé alakítunk, és/vagy a kapott I általános képletű vegyületet ismert módon N-oxidjává alakítjuk, és/vagy a kapott I általános képletű vegyületet sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.i. ) For the preparation of compounds of formula IG wherein R A R ² , R A X X ³ 'X ² , A 3 are as defined above, and A is an optionally substituted amino group of formula IA. Compounds of Formula I - R ² R ² , R ³ are as defined above, W is O - N-aminated to form a R ¹ , R ³ and X ³ substituent in formula I in known manner, and other R ² , R ³ and converting X ³ substituent, and / or the resulting formula I compound is converted to N-oxide thereof, and / or the resulting compound of the general formula is converted into its salt or liberated from its salt.

Az LA általános képletű vegyületek előállítását előnyösen a Tetrahedron Lett. 23 No. 33, pp.3357-60 alapján, vagy a J.C.S.96(1947) irodalmi helyen ismertetett módon végezzük.The preparation of compounds of formula LA is preferably carried out according to Tetrahedron Lett. 23 No. 33, pp.3357-60 or as described in J.C.S.96 (1947).

• · ·• · ·

A Z⁴ helyén alkil-, fenilalkil-, vagy adott essetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó IB általános képletű vegyületek előállítására a reakciót előnyösen poláros oldószerben, előnyösen alacsony szénatomszámú alkoholban, dimetil-formamidban, vagy dimetil-szulfoxidban, illetve apoláros oldószerben, mint például tetrahidrofurán, hajtjuk végre 0 °C és forrpont közötti, előnyösen 20 és 80 C° közötti hőmérsékleten.A ⁴ is alkyl, phenylalkyl, or optionally fall into the preparation of the compounds IB of formula is substituted phenyl, the reaction is preferably a polar solvent, preferably a lower alcohol, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or polar solvent such as tetrahydrofuran, Between 0 ° C and boiling point, preferably between 20 and 80 ° C.

A Zl és/vagy Z^ helyén acil, alkil-szulfonil, trifluormetil-szulfonil, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil csoportot tartalmazó IB általános képletű vegyületeket, előnyösen oly módon állítjuk elő, hogy valamely Z⁴ és/vagy Z- helyén hidrogénatomot tartalmazó IB általános képletű vegyületet az acilező ágenssel savmegkötőszer jelenlétében vagy távollétében reagáltatunk, előnyösen acilezőágensként savanhidridet használunk, és a reakciót savmegkötő jelenléte nélkül végezzük.The Zl and / or Z ^ is appropriate acyl, alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, IB containing an optionally substituted phenylsulfonyl group of compound of formula is preferably prepared such that Z IB containing hydrogen atom as one of Z ⁴ and / or The compound of formula I is reacted with the acylating agent in the presence or absence of an acid acceptor, preferably an acid anhydride is used as the acylating agent and the reaction is carried out in the absence of an acid acceptor.

A találmány szerinti e.) eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy szénsav származékként klórhangyasav-metilésztert alkalmazunk, az acilezést enyhe körülmények között végezzük, és a gyürüzáráshoz bázis katalizátort alkalmazunk. Az IC általános képletű vegyületek és a dialkilkarbonátok reakcióját előnyösen gyengén bázikus közegben végezzük.Process (e) according to the invention is preferably carried out by using methyl chloroformate as the carbonic acid derivative, under mild acylation and using a base catalyst for ring closure. The reaction of the compounds of formula IC with the dialkyl carbonates is preferably carried out in a weakly basic medium.

AII általános képletű vegyületek és a dihalogén-glyoxinok /(Chem.Ber. 85 3 5,(1952)/ reakcióját előnyösen kétfázisú rendszerben savmegkötöszer jelenlétében végezzük /(J.Het.Chem.. 26 1415 (1989)/..The reaction of the compounds of formula AII with the dihalogen glyoxins, (Chem. Ber. 85, 35, 1952) is preferably carried out in a two-phase system in the presence of an acid binder.

W helyén kénatomot tartalmazó IB általános képletű vegyületeket J. Org. Chem.Compounds of formula IB wherein W is sulfur J. Org. Chem.

Vol.21,pp.470,(1956) irodalom alapján előállított megfelelően szubsztituált kinoxalin2,3-dionokból állíthatjuk elő, előnyösen ammónia ill. primer amin feleslegével oldószerben ill. anélkül.Vol. 21, pp.470, (1956) may be prepared from appropriately substituted quinoxaline-2,3-dions, preferably ammonia or ethyl. excess primary amine in a solvent or solvent. without that.

«· «··* · » • « « « · · « « · « « · •♦ * «« «« ··· «· *« • «« «♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦

IA általános képletű vegyületeket O-tozil-hidroxilaminnal NaH jelenlétében DMF-t tartalmazó közegben alakíthatjuk át az IG általános képletű vegyületek toluolszulfonsavas sójává. A szabad bázist nátrium-karbonáttal szabadíthatjuk fel vizes közegben.Compounds of formula I can be converted with O-tosylhydroxylamine in the presence of NaH in a medium containing DMF to a toluenesulfonic acid salt of compounds of formula IG. The free base can be liberated with sodium carbonate in an aqueous medium.

Abban a speciális esetben, ha RÁ r3 valamelyike nitrocsoport, eljárhatunk oly módon is, hogy a megfelelő R-szubsztituens helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk és a nitrocsoportot utólag visszük be a molekulába, valamely kíméletes nitrálószerrel, mint például CCH2SO4 + KNO3 0°C-on, AC2O+HNO3, Ac2O+Cu(NO3)2₅ NC>2⁺BF4“ és az acil-védöcsoportot szükség szerint eltávolítjuk.In the special case where R a R 3 is a nitro group, it is also possible to employ a starting material containing a hydrogen atom at the appropriate R substituent and subsequently introduce the nitro group into the molecule with a gentle nitrating agent such as CCH 2 SO 4 + KNO 3 at 0 ° C. on, AC 2 O + HNO 3, Ac 2 O + Cu (NO 3) 2 ₅ NC> 2 ⁺ BF 4, and the acyl protecting group is removed as needed.

Szükség esetén a halogén atom utólagos bevitele is megvalósítható valamilyen halogénezőszer: elemi halogén, perhalogenidek és halogénátvivő katalizátorok pl. FeCl3, AlCl3_? ZnCl2, stb alkalmazásával.If necessary, the subsequent introduction of the halogen atom can also be accomplished with a halogenating agent: elemental halogen, perhalides and halogen transfer catalysts, e.g. FeCl3, AlCl3 _? Using ZnCl2, etc.

Biológiai vizsgálati módszerek leírása ^H-diklorkinurénsav (DCK) kötési assayBiological Assay Methods: H-dichloroquinurenic acid (DCK) binding assay

150-200 g-os hím patkányok (Sprague-Dawley) teljes agyából, a kisagy és a nyúltvelő eltávolítását követően homogenizálással és ismételt centrifugálással előállított membrán készítményen vizsgáltuk a [^H]DCK (lOnM) kötődését T. Canton és munkatársai módszerével (J.Pharm.Pharmcol., 44 812-816, 1992). Az inkubálást 30 percen át 4 °C-on, 50 mM HEPES/KOH pufferben (pH=7,5) végeztük a teszt anyagok jelenlétében ill. távollétében. A membránhoz kötött radioligandumot filtrációs módszerrel (Whatman GF&B) szeparáltuk. A kötött radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrométerrel mértük. A nem-specifikus kötést 1 mM glicin jelenlétében határoztuk meg. A %-os leszorítást az alábbi képlet segítségével számítottuk:Binding of [1 H] DCK (10nM) to the membrane preparation of whole brain of 150-200 g male rats (Sprague-Dawley) after removal of the cerebellum and rabbit was assayed by T. Canton et al. Pharm.Pharmcol., 44, 812-816 (1992). Incubation was carried out for 30 minutes at 4 ° C in 50 mM HEPES / KOH buffer (pH 7.5) in the presence or absence of test substances. absence. The membrane-bound radioligand was separated by filtration (Whatman GF&B). Bound radioactivity was measured by liquid scintillation spectrometer. Non-specific binding was determined in the presence of 1 mM glycine. The percent reduction was calculated using the following formula:

«··«» * » ·*·* ·« • Τ » ♦ « w « · * »»» · «·· * *·«·· « « »< « ·« « · · · « Λ · [l-{Bi-NSP)/(B_t-NSP)}]X100, ahol«··« »*» · * · * · «• Τ» ♦ «w« · * »» »·« ·· * * · «··« «» <«·« «· ·« Λ · [ 1- (Bi-NSP) / (B _t -NSP)}] X100 where

Bj a tesztanyag jelenlétében mért kötés,Bj is the binding measured in the presence of the test substance,

Bj a tesztanyag távollétében mért totál kötés,Bj is the total bond measured in the absence of test material,

NSP a nem specifikus kötés.NSP is a non-specific bond.

A vizsgált anyagokat és 50 % leszorítást okozó koncentrációjukat (IC50 érték) az I. táblázat tartalmazza.The test substances and their 50% inhibitory concentration (IC50 value) are shown in Table I.

I. táblázatTable I

Példaszám example Number Név Name IC50 (nM) IC 50 (nM) kontroll control 6-trifluórmetil-kinoxalin-2,3-dion 6-trifluoromethyl-quinoxaline-2,3-dione 4000 4000 7 7 3-amino-6-trifluórmetil-7-klór-8-nitro-kinoxalin-2-on 3-Amino-6-trifluoromethyl-7-chloro-8-nitro-quinoxalin-2-one 161 161 6 6 3-amino-6,7-diklór-8-nitro-kinoxalin-2-on 3-Amino-6,7-dichloro-8-nitro-quinoxalin-2-one 91 91 40 40 3-lauroilamido-6,7-diklór-8-nitro-kinoxalin-2-on 3 lauroilamido-6,7-dichloro-8-nitro-quinoxalin-2-one 54 54

Az I általános képletű vegyületeket vagy sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik.The compounds of formula I or salts thereof may be used in medicine in the form of formulations containing the active ingredient and inert solid or liquid organic or inorganic carriers. The formulations are prepared by methods well known in the art of pharmaceutical manufacture.

A készítményeket orális, vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki például, tabletta, drazsé, kapszula, vagy ezek retard változatai alakjában. A készítmények megfelelő szilárd hígító - vagy hordozóanyagokat, steril vizes oldószert vagy nem-toxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra használatos édesítő- vagy izesítőanyagokat adhatunk.The compositions may be formulated for oral or parenteral administration, for example, in the form of tablets, dragees, capsules, or extended release forms thereof. The compositions may contain suitable solid diluents or carriers, sterile aqueous diluents or non-toxic organic solvents. Sweetening or flavoring agents may be added to the compositions for oral administration.

Az orális adagolásra alkalmas tabletták hordozóanyagként például laktózt, nátriumcitrátot, kalcium-karbonátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt, alginsavat), sikosító anyagokat (például talkumot, nátrium-laurilszulfátot, magnézium-sztearátot) tartalmazhatnak. A kapszulák hordozóanyaga laktóz és polietilénglikol lehet. A vizes szuszpenziók emulgeáló vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak. A szerves oldószeres szuszpenzió higítószere etanol, glicerin, kloroform stb. lehet.Tablets for oral administration may contain, for example, lactose, sodium citrate, calcium carbonate, disintegrants (e.g., starch, alginic acid), lubricants (e.g., talc, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate) as carriers. The carrier for the capsules may be lactose and polyethylene glycol. Aqueous suspensions may contain emulsifying or suspending agents. The organic solvent suspension diluent is ethanol, glycerol, chloroform and the like. may.

A parenterális adagolásra szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (például mogyoróolaj, szezámolaj, polipropilénglikol vagy víz) képzett oldatai vagy szuszpenziói.Formulations for parenteral administration are solutions or suspensions of the active ingredient in a suitable vehicle (e. G., Peanut oil, sesame oil, polypropylene glycol or water).

A gyógyászati késítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0.00599 % lehet.The active ingredient content of medical delays may vary within wide limits and may be 0.00599%.

A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, tömegétől, a gyógyszerkészítmény formájától és az adott hatóanyag aktivitásától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0.5-20 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Indokolt esetben a fenti applikációs formáktól is eltérhetünk.The daily dose of the active ingredient may vary within wide limits and will depend on the severity, age, weight, dosage form and activity of the patient. In the case of oral administration, the daily dose of active ingredient is usually 0.5-20 mg / kg in single or multiple daily doses. The above information is for guidance purposes only and may vary both upwards and downwards depending on the requirements of the case and the physician's instructions. Where appropriate, the above application forms may be departed from.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.The following examples further illustrate the process without limiting the invention to the examples.

PéldákExamples

1. PéldaExample 1

W helyén oxigénatomot tartalmazó I. A. általános képletű anyagok előállítási módszere.Process for the preparation of substances of formula IA, wherein W is O.

mmol II. általános képletű 1,2-diamino-benzol származékot 15-20 cm^{2 3}oldószerben a kiindulási anyagtól függően (metanol, etanol, dimetilformamid, DMSO, víz alkalmazása illetve ezek keveréke előnyös), szuszpendálunk vagy oldunk és 12 mmol (1.40 g) oxálsav-metilészter-imino-észterrel kezeljük. 25-30 °C-on tartjuk a reakcióelegyet 8-48 órán át. A kivált IA általános képletű anyagokat szűrjük, metanollal mossuk szárítjuk. A hozamokat és olvadáspontokat az II. táblázat tartalmazza.mmol II. The 1,2-diaminobenzene derivative of the formula ( ^II ) is suspended or dissolved in 15-20 cm ^{2 of the} solvent depending on the starting material (methanol, ethanol, dimethylformamide, DMSO, water or a mixture thereof) and 12 mmol (1.40 g) of oxalic acid are added. with methyl ester imino ester. The reaction mixture is maintained at 25-30 ° C for 8-48 hours. The precipitated compounds of formula IA are filtered off, washed with methanol and dried. Yields and melting points are shown in Table II. Table.

II. táblázatII. spreadsheet

No. Woman. Ri Ri R2 R2 R3 R3 % % Op. (°C) Mp (° C) 1 1 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 H H 85 85 >315 > 315 2 2 6-CF₃ 6-CF ₃ 7-C1 7-C1 H H 80 80 315 315 3 3 6-SO₂NH₂ 6-SO ₂ NH ₂ 7-C1 7-C1 H H 91 91 >315 > 315 4 4 6-SO₂NH₂ 6-SO ₂ NH ₂ H H 8-Br 8-Br 64 64 304 304 5 5 6-SO₂NH₂ 6-SO ₂ NH ₂ H H 8-C1 8-C1 73 73 315-316 315-316 6 6 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 8-NO₂ 8-NO ₂ 55 55 292-294 292-294 7 7 6-CF3 6-CF3 7-C1 7-C1 8-NO₂ 8-NO ₂ 68 68 239-240 239-240

2. PéldaExample 2

Nitrocsoport utólagos bevitele:Subsequent intake of nitro group:

A 1. illetve 4. példa termékét koncentrált kénsavban oldjuk, és 1-1.2-ekvivalens KNO₃-tal kezeljük 0-5 °C közötti hőmérsékleten. A reakció végpontját az elegyből kivett minta vékonyréteg-kromatográfiás analízisével állapítjuk meg. Teljes átalakulás esetén a reakcióelegyet jégre öntjük az oldószerként használt kénsav térfogatának 5-15 szeresére, és a kivált anyagot szűrjük.The product of Examples 1 and 4 is dissolved in concentrated sulfuric acid and treated with 1-1.2 equivalents of KNO ₃ at 0-5 ° C. The end point of the reaction is determined by thin layer chromatography analysis of the sample taken from the mixture. Upon complete conversion, the reaction mixture is poured onto ice 5 to 15 times the volume of sulfuric acid used as solvent and the precipitate is filtered off.

Az így kapott anyagok fizikai adatai megegyeznek az I. táblázatban közölt 6, illetve 7. példa adataival.The physical data of the materials thus obtained are the same as those of Examples 6 and 7 in Table I, respectively.

3. PéldaExample 3

A 1. illetve 4. példa termékét úgy is nitrálhatjuk, hogy vízmentes Szulfolán-os szuszpenziójukat nitrónium-tetrafluorboráttal kezeljük max 20 °C-os hőmérsékleten. Feldolgozás illetve a fizikai adatok megegyeznek a 2-es példában ismertetettekkel.The product of Examples 1 and 4 may also be nitrated by treating their anhydrous sulfolane slurry with nitronium tetrafluoroborate at a temperature of up to 20 ° C. The processing and physical data are the same as those described in Example 2.

4. PéldaExample 4

IF. általános képletű vegyületek (J. Am. Chem. Soc. 68.1035 (1946)) 2,5-5 mólos vizes sósavval rövid ideig 100-120 °C-on kezelve IA. vegyületeket eredményeznek. Az izomereket például flash vákuum kromatográfiásan választhatjuk szét. AIII. táblázat foglalja össze a fizikai adatokat és a termeléseket.IF. (J. Am. Chem. Soc. 68, 1935, (1946)) was treated briefly at 100-120 ° C with 2.5-5 M aqueous hydrochloric acid. compounds. For example, the isomers may be separated by flash vacuum chromatography. AIII. Table 2 summarizes physical data and production.

III. táblázatIII. spreadsheet

No. Woman. Rt Ltd. R2 R2 R3 R3 % % A THE Op. (°C) Mp (° C) Jellemző NMR kémiai eltolódások Typical NMR chemical shifts 8 8 5-C1 5-C1 H H 7-C1 7-C1 20 20 - - >310 > 310 lásd VI. táblázat see VI. spreadsheet 9 9 H H 6-C1 6-C1 8-C1 8-C1 30 30 - - lásd VI. táblázat see VI. spreadsheet 10 10 H H 6-SCN 6-SCN 7-F 7-F 57 57 82 82 >260 > 260 5,8-H: 7.58, 7.09 5.8-H: 7.58, 7.09 11 11 H H 6-F 6-F 7-SCN 7-SCN 18 18 5,8-H: 7.40, 7.26 5.8-H: 7.40, 7.26 12 12 H H 6-SCN 6-SCN 7-C1 7-C1 39 39 62 62 5,8-H: 7.62, 7.31 5.8-H: 7.62, 7.31 13 13 H H 6-C1 6-C1 7-SCN 7-SCN 38 38 5,8-H: 7.51, 7.47 5.8-H: 7.51, 7.47

* Az izomer arányokat NMR vizsgálatokkal állapítottuk meg* Isomeric ratios were determined by NMR

A regioizomerek azonosítását az elválasztott izomerek esetében¹³C NMR spektroszkópia alkalmazásával oldottuk meg. Mindkét tiszta izomer mintájáról elkészítettük a normál és a protoncsatolt ¹³C spektrumot, és a távolható ^C-’H csatolási állandók azonosításához szelektív INEPT méréssorozatot is készítettünk. A távolható ¹³C-’H csatolási állandók ismeretében a heteroatomot nem tartalmazó aromás gyűrűben a két hidrogénatomhoz viszonyítva azonosítottuk a különböző pozícióban levő szénatomok kémiai eltolódásait mindkét izomerben. Ismert, hogy az amidcsoportnak és az iminocsoportnak jellegzetesen eltér az aromás szénatomok kémiai eltolódást befolyásoló hatása, (E. Pretsch, J. Seibl, W. Simon, T. Clerc: Tabellen zűr Strukturaufklarung organischer Verbindungen mit spektroskopischen Methoden, Spriger, Berlin 1981) az amidcsoporttal ipszo és orto helyzetben levő szénatomokon alacsonyabb eltolódást várunk mint az iminocsoporttal ugyanilyen helyzetű szénatomokon. Összehasonlítva a két vegyületben e szénatomokra mért értékeket kaptuk a két jelsorozatnak a IV. táblázatban megadott izomerekhez való hozzárendelését. A többi, el nem választott izomerelegynél, e jellegzetes jelek kémiai eltolódásai alapján végeztük az izomerek hozzárendelését, a jelek intenzitásarányából pedig meghatároztuk az izomerek arányát.The identification of the regioisomers for the separated isomers was accomplished using ¹³ C NMR spectroscopy. For both pure isomers, the normal and proton coupled ¹³ C spectra were prepared and a selective INEPT series of measurements was performed to identify the removable 1 C-1 H coupling constants. Given the removable ¹³ C-1H coupling constants, the chemical shifts of carbon at different positions in both isomers were identified in the aromatic ring containing no heteroatom relative to the two hydrogen atoms. It is known that the amide group and the imino group are characterized by differences in the chemical shifting behavior of the aromatic carbon atoms (E. Pretsch, J. Seibl, W. Simon, T. Clerc: Tabellen-türgschnungen mit spectroscopic methoden, Spriger, Berlin 1981). lower shifts are expected for carbon atoms in the ipso and ortho positions with the amide group than for carbon atoms in the same position with the imino group. Comparison of the values for these carbon atoms in the two compounds gave the two signals in Table IV. to the isomers in Table II. For the other unseparated mixture of isomers, the chemical shifts of these characteristic signals were mapped and the ratio of the isomers was determined from the intensity ratio of the signals.

IV. táblázatARC. spreadsheet

6-C1, 8-C1 6-C1, 8-C1 5-CI 7-*Cl 5-Cl 7- * Cl (C-4a) (C-4a) 135.9 135.9 129.6 129.6 (C-5) (C-5) 122.5 122.5 128.3 128.3 (C-6) (C-6) 126.9 126.9 123.1 123.1 (C-7) (C-7) 122.6 122.6 126.3 126.3 (C-8) (C-8) 119.0 119.0 113.6 113.6 (C-8a) (C-8a) 125.0 125.0 130.7 130.7

5. PéldaExample 5

IC. általános képletű vegyületek előállításaIC. Preparation of compounds of general formula

VI. általános képletű vegyületek előállítása és továbbalakítása.VI. Preparation and further modification of compounds of the general formula.

0.1 mól II. általános képletű 1,2-diamino-benzol származékot 20 cm³metanolban oldunk/szuszpendálunk és 8.75 cm³ 36%-os sósavoldatot adunk hozzá. Az igy képződött oldatot 10 °C alá hűtjük és 1.05 mól káliumcianidot csepegtetünk hozzá állandó keverés közben. A reakcióelegy pH-ját 6.5-re állítjuk és 40 °C-on 8.90 g 35 %os formaldehid oldatot csepegtetünk hozzá 20-35 perc alatt ezen a hőmérsékleten. 2 óra elteltével 0 °C-ra hűtjük és a kivált anyagot vagy szűréssel vagy vizes hígítást követő extrakcióval választjuk el a vizes alkoholos anyalúgtól.0.1 mol II. The 1,2-diaminobenzene derivative of the formula (II) is dissolved / suspended in 20 cm <^{3> of} methanol and 8.75 cm <^{3> of a} 36% hydrochloric acid solution are added. The resulting solution was cooled to below 10 ° C and 1.05 mol of potassium cyanide was added dropwise with constant stirring. The reaction mixture was adjusted to pH 6.5 and 8.90 g of 35% formaldehyde solution was added dropwise at 40 ° C over 20-35 minutes at this temperature. After 2 hours, it is cooled to 0 ° C and the precipitate is separated from the aqueous alcoholic mother liquor either by filtration or by aqueous extraction.

Az így előálló nyers VI. általános képletű vegyületeket minden tisztítás nélkül 0.2 mól hidroxilamin bázis 60 %-os vizes alkoholos oldatával forraljuk 3-5 órán át az ammónia fejlődés megszűnéséig. Derítés után az oldatot hütjük, hűtőszekrényben hagyjuk állni, a kiváló kristályokat szűrjük.The resulting crude VI. The compounds of formula (I) are refluxed without purification in a 60% aqueous alcoholic solution of 0.2 mol of hydroxylamine base for 3-5 hours until the evolution of ammonia is complete. After clarification, the solution is cooled, allowed to stand in a refrigerator, and the precipitated crystals are filtered off.

Az olvadáspontokat és a termeléseket a V. táblázat tartalmazzaMelting points and yields are shown in Table V.

V. táblázatTable V.

No. Woman. Rí Ri R2 R2 R³ R ³ % % Op. (°C) Mp (° C) 14 14 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 90 90 190-191 190-191 15 15 H H 6-C1 6-C1 7-CF₃ 7-CF ₃ 65 65

6. PéldaExample 6

ID. általános képletű vegyületek előállítása.ID. Preparation of Compounds of Formula I

mmol IC. vegyületet 15-20 cm³ acetonban oldunk és 11 mmol trietilamint adunk hozzá és a reakcióelegyet 0-25 °C között 10.5 mmol klórhangyasavmetilészterrel kezeljük. A trietilamin hidroklorid eltávolítása után az ID általános képletű anyagokat kristályosítjuk.mmol IC. Compound II is dissolved in 15-20 cm ^{3 of} acetone and 11 mmol of triethylamine is added and the reaction mixture is treated with 10.5 mmol of chloroformic acid methyl ester at 0-25 ° C. After removal of the triethylamine hydrochloride, the materials of formula ID are crystallized.

Termeléseket és fizikai adatokat a VI. táblázatban foglaltuk össze.Production and physical data are listed in Annex VI. are summarized in Table.

VI. táblázatVI. spreadsheet

No. Woman. Rí Ri R2 R2 R3 R3 % % Op- (°C) Mp (° C) 16 16 H H 7-C1 7-C1 8-C1 8-C1 91 91 214-218 214-218

7. PéldaExample 7

IE. általános képletű vegyületek előállítása mmol II. általános képletű szubsztituált 1,2-diamino-benzolt és 5.2 mmol diklór-glioximot felszuszpendálunk 25 cm³ diklór-metánban, majd hozzácsepegtetünk 50 mmol Na^COj 25 cm³ deszt vízzel készült oldatát, erősen kevertetjük az elegyet 1 órán át. (Reakció követés vékonyréteg-kromatográfiás módszenei.), majd a kivált anyagot leszűrjük, vízzel, diklór-metánnal mossuk, ha szükséges kromatográfiás módszerrel tisztítjuk.B.C. Preparation of Compounds of Formula II substituted 1,2-diaminobenzene and suspended in 5.2 mM of methylene glioximot 25 cm ³ of dichloromethane, followed by dropwise addition of 50 mM Na ^ COj 25 cm ³ of water was distilled, the mixture is stirred vigorously for 1 hour formula. (Reaction thin layer chromatography methods). The precipitate is filtered off, washed with water, dichloromethane, and purified by chromatography if necessary.

A kapott vegyületek adatait a VII. táblázat tartalmazza.Details of the compounds obtained are shown in Table VII. Table.

VII. tábl VII. Tab ázat Azat No. Woman. Rí Ri R2 R2 R3 R3 % % Kristályvíz aqua regia Op. (°C) Mp (° C) 17 17 5-C1 5-C1 H H 7-C1 7-C1 45 45 1 1 231 231 18 18 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 40 40 - - 240 240

8. PéldaExample 8

W helyén oxigénatomot tartalmazó IB. általános képletű vegyületek előállításaIB, wherein W is oxygen. Preparation of Compounds of Formula I

a./ 8 mmol ΙΙ.-es általános képletű szubsztituált 1,2-diamino-benzolt feloldunk 12 cm³ THF-ban, az elegy hőmérsékletét ~10 °C-on tartva hozzáadunk 10 mmól IV.a. 8 mmol of the substituted 1,2-diaminobenzene of formula 12 is dissolved in 12 cm ^{3 of} THF and 10 mmol of IV is added while maintaining the temperature at ~ 10 ° C.

általános képletű imidoil-kloridot, 1 napot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált anyagot szűrjük, etanollal mossuk, ha szükséges kromatográfiás módszerrel tisztítjuk.Imidoyl chloride of the formula (1) is allowed to stand at room temperature for 1 day, the precipitate is filtered off, washed with ethanol, if necessary, purified by chromatography.

VHI. táblázatVHI. spreadsheet

No. Woman. Ri Ri R2 R2 R3 R3 Z¹ Z ¹ % % A THE Op. (°C) Mp (° C) Jellemző NMR kémiai eltolódások Typical NMR chemical shifts 19 19 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 ch₃ ch ₃ 38 38 >300** > 300 ** 20 20 H H 6-0 6-0 8-C1 8-C1 ch₃ ch ₃ 38 38 262-265** 262-265 ** 21 21 H H 6-SO₂NH₂ 6-SO ₂ NH ₂ 7-C1 7-C1 ch₃ ch ₃ 40 40 92 92 >300 > 300 C-5:124.9 C-8 117.1 C-5: 124.9 C-8 117.1 22 22 H H 6-0 6-0 7-SO₂NH₂ 7-SO ₂ NH ₂ ch₃ ch ₃ 8 8 C-5:126.0 C-8.116.3 C-5: 126.0 C-8.116.3 23 23 H H 6-CF₃ 6-CF ₃ 7-C1 7-C1 ch₃ ch ₃ 59 59 90 90 C-5 119.0C-8: 118.0 C-5 119.0C-8: 118.0 24 24 H H 6-0 6-0 7-CF₃ 7-CF ₃ ch₃ ch ₃ 10 10 267-270** 267-270 ** C-5:122.4 C-8:115.1 C-5: 122.4 C-8: 115.1 25 25 H H 6-Br 6-Br 8-Br 8-Br ch₃ ch ₃ 55 55 265 265 26 26 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 xo xo 65 65 239-241 239-241 27 27 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 Ph Ph 71 71 276-281 276-281 28 28 H H 6-SO₂NH₂ 6-SO ₂ NH ₂ 8-Br 8-Br ch₃ ch ₃ 35 35 279-283 279-283

*Az izomer arányokat ⁿCNMR vizsgálatokkal állapítottuk meg. **HC1 só b/ W helyén oxigénatomot tartalmazó IB. általános képletű nitrovegyületek előállítása* Isomeric ratios were determined by ⁿ CNMR assays. ** IB of HCl salt containing b / W of oxygen. preparation of nitro compounds of the general formula

2. ill. 3. példa szerint történhet.2. or This can be done as in Example 3.

IX. táblázatIX. spreadsheet

No. Woman. Ri Ri R2 R2 R3 R3 Z¹ Z ¹ % % A THE Op. (°C) Mp (° C) Jellemző NMR kémiai eltolódások Typical NMR chemical shifts 29 30 29 30 8-NO₂ 5-NO₂ 8-NO ₂ 5-NO ₂ 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 ch₃ ch₃ ch ₃ ch ₃ 60 60 93 7 93 7 273-276 273-276 5-H; 7.68 8-H: 7.36 5-H; 7.68 8-H: 7.36 31 31 8-C1 8-C1 6-C1 6-C1 7-NO₂ 7-NO ₂ ch₃ ch ₃ 89 89 88 88 308 308 C-5:123.7; C-8:111.1 C-5: 123.7; C-8: 111.1 32 32 5-NO₂ 5-NO ₂ 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 ch₃ ch ₃ 12 12 C-5:142.4; C-8:120.4 C-5: 142.4; C-8: 120.4 33 33 8-NO₂ 8-NO ₂ 6-C1 6-C1 7-CF₃ 7-CF ₃ ch₃ ch ₃ 51 51 267-269 267-269

* Az izomer arányokat NMR vizsgálatokkal állapítottuk meg.* Isomeric ratios were determined by NMR.

9. PéldaExample 9

W helyén oxigénatomot tartalmazó IB általános képletű vegyületek előállításaPreparation of compounds of formula IB wherein W is O

a./ 0.35 mmol megfelelő 1. illetve 8. példa szerinti vegyülethez 1 mmol savanhidridet adunk, az elegyet forraljuk amíg át nem alakul, bepároljuk, etanolból átkristályosítjuk.a. 0.35 mmol of the corresponding compound of Examples 1 and 8, 1 mmol of acid anhydride is added and the mixture is refluxed, evaporated and recrystallized from ethanol.

X. táblázatTable X.

No. Woman. Rí Ri R2 R2 R3 R3 Z¹ Z ¹ Z² Z ² % % Λ Λ Op.(°C) Mp. (° C) Jellemző NMR kémiai eltolódások Typical NMR chemical shifts 34 34 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 ch₃ ch ₃ Ac Ac 98 98 254-247 254-247 35 35 H H 6-CF3 6-CF3 7-C1 7-C1 ch₃ ch ₃ Ac Ac 80 80 96 96 239-241 239-241 5,8-H. 8.12, 7.50 5.8 Mon. 8.12, 7.50 36 36 H H 6-C1 6-C1 7-CF3 7-CF3 ch₃ ch ₃ Ac Ac 4 4 5,8-H: 8.05, 7.72 5.8-H: 8.05, 7.72 37 37 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 H H Ac Ac 76 76 306 306 38 38 H H 6-CF3 6-CF3 7-C1 7-C1 H H Ac Ac 95 95 266-268 266-268 39 39 6-CF₃ 6-CF ₃ 7-C1 7-C1 8-NO₂ 8-NO ₂ H H Ac Ac 85 85 205 205

b./1. illetve 2. példa szerint előállított vegyületeket acetonban oldjuk savmegkötőszer jelenlétében és ekvivalens+10% savhalogeniddel acilezzük szobahőmérsékleten. Vizes hígítás vagy bepárlás után nyert anyagot átkristályosítjuk.b./1. and the compounds of Examples 2 and 2 are dissolved in acetone in the presence of an acid acceptor and acylated with equivalent + 10% acid halide at room temperature. The product obtained after dilution with water or evaporation is recrystallized.

XI. táblázatXI. spreadsheet

No. Woman. R¹ R ¹ R² R ² R³ R ³ Z¹ Z ¹ % % Op(°C) Mp (° C) 40 40 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 8-NO₂ 8-NO ₂ C„H₂₃CO-C 'H ₂₃ CO- 74 74 113 113 41 41 6-CF3 6-CF3 7-C1 7-C1 8-NO₂ 8-NO ₂ ch₃so₂-ch ₃ so ₂ - 81 81 185 185 42 42 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 8-NO₂ 8-NO ₂ Bz bz 60 60 272 272

10. PéldaExample 10

IF. általános képletű vegyületek előállításaIF. Preparation of Compounds of Formula I

0.1 mól 1.2-diamino-benzol származékot 3-10 -szeres mennyiségű metanolban (etanolban, DMSO)-ban oldunk, 3-5mmol p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá katalizátorként, majd 1.15 mól oxálsav-diimid-dimetilésztert adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 5-20 órán át. A kivált anyagot szűrjük, alkohollal mossuk, Az alábbi táblázat tartalmazza az így előállított új anyagokat.0.1 Mole of the 1,2-diaminobenzene derivative was dissolved in 3-10 times methanol (ethanol, DMSO), 3-5 mmol p-toluenesulfonic acid was added as a catalyst, then 1.15 mole oxalic acid diimide dimethyl ester was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. let stand for 5-20 hours. The precipitated material is filtered off and washed with alcohol.

Más kiindulási anyagot lásd. Chem. Bér. 97 1599 (1964)For other starting materials see. Chem. Bér. 97, 1599 (1964)

XII. XII. táblázat spreadsheet No. Woman. Ri Ri R2 R2 R3 R3 % % Op. (°C) Mp (° C) 43 43 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 80 80 >315 > 315 44 44 H H „Ar "Price 7-C1 7-C1 43 43 243-247 243-247 45 45 5-C1 5-C1 H H 7-C1 7-C1 42 42 >300 > 300 46 46 H H 6-C1 6-C1 7-SCN 7-SCN 85 85 >270 > 270 47 47 H H 6-F 6-F 7-SCN 7-SCN 62 62 >270 > 270

11. PéldaExample 11

W helyén kénatomot tartalmazó IB. általános képletü vegyületek előállításaIB, wherein W is a sulfur atom. Preparation of compounds of general formula

0.5g 6-trifluórmetil-7-klór-2,3-kinoxalin-ditionhoz 10 cm³ ammóniával telített absz. etanolt adunk, ezzel 5 napig lezárva szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A tisztítást “flash”-vákum kromatográfiás módszerrel végezzük /J.Org.Chem. 44, 4963 (1979); MKL 40, 366 (1985)/.To 0.5 g of 6-trifluoromethyl-7-chloro-2,3-quinoxaline dithione, 10 cm ^{3 of} ammonia saturated abs. ethanol was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 5 days. Purification was carried out by flash vacuum chromatography / J.Org.Chem. 44, 4963 (1979); MKL 40, 366 (1985).

XIII. táblázatXIII. spreadsheet

No. Woman. Ri Ri R2 R2 R3 R3 Z¹ Z ¹ % % * * Op.(°C) Mp. (° C) Jellemző NMR kémiai eltolódások Typical NMR chemical shifts 48 48 H H H H 6-C1 6-CF₃ 6-C1 6-CF ₃ 7-CF₃ 7-C17-CF ₃ 7-C1 H H H H 32 32 88 12 88 12 260 260 05=126.4; 08=115.4 05=123.9; 08=117.9 05 = 126.4; 08 = 115.4 05 = 123.9; 08 = 117.9 49 49 H H H H 6-C1 6-CF₃ 6-C1 6-CF ₃ 7-CF₃ 7-C17-CF ₃ 7-C1 ch₃ ch₃ ch ₃ ch ₃ 41 41 82 18 82 18 250-255 250-255 05=126.4; 08=115.1 05=123.8; 08=117.0 05 = 126.4; 08 = 115.1 05 = 123.8; 08 = 117.0 50 50 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 Ph Ph 25 25 275-280 275-280 05=126.8; 08=116.9 05 = 126.8; 08 = 116.9

12. Példa.Example 12.

IG. általános képletü vegyületek előállításaIG. Preparation of compounds of general formula

a./ 2 cm³ 60%-os perklórsavhoz 0.4g (1.5 mmol) O-tozil-acetoxi-hidroxamátot adunk, 20 percig kevertetjük szobahőmérsékleten, jeges vízre öntjük, majd 2x1 cm diklór-metánnal extraháljuk. Az így kapott oldatot, amely ~0.2g (1.1 mmol) O-tozilhidroxilamint tartalmaz, 1 mmol 3-amino-kinoxalin-2-on származék és 50 mg (1.25 mmol) nátrium-hidrid (60%-os paraffinos diszperzió) 5 cm DMF-s szuszpenziójához adjuk, kevertetjük szobahőmérsékleten 2 órát, majd feldolgozzuk. A tozilát sóból a bázist vizes nátrium-karbonátos kezeléssel szabadítjuk fel.a. To 2 cm ^{3 of} 60% perchloric acid, 0.4 g (1.5 mmol) of O-tosylacetoxydroxamate was added, stirred for 20 minutes at room temperature, poured into ice water and extracted with 2 x 1 cm of dichloromethane. The solution thus obtained, containing ~ 0.2 g (1.1 mmol) of O-tosylhydroxylamine, 1 mmol of 3-aminoquinoxalin-2-one and 50 mg (1.25 mmol) of sodium hydride (60% paraffinic dispersion) was obtained in 5 cm It is added to a suspension of DMF, stirred at room temperature for 2 hours and worked up. The base of the tosylate salt is liberated by treatment with aqueous sodium carbonate.

XIV. táblázatXIV. spreadsheet

No. Woman. R¹ R ¹ R² R ² R³ R ³ X X X¹ és X² X ¹ and X ² A THE % % Op(°C) Mp (° C) 51 51 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 H H 0 0 nh₂ nh ₂ 80 80 310-312* 310-312 * 52 52 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 H H 0 0 nh₂ nh ₂ 98 98 280-282** 280-282 **

* Tozilát só ** monohidrát* Tosylate salt ** monohydrate

b./ IA általános képletű -W jelentése oxigénatom - vegyületeket DMF-ben K₂CO₃jelenlétében alkil-halogeniddel reagáltatjuk.b) Compounds of formula IA-W = O are reacted with alkyl halide in DMF in the presence of K ₂ CO ₃ .

XV. táblázatXV. spreadsheet

No. Woman. R¹ R ¹ R² R ² R³ R ³ X³ X ³ X¹ és X² X ¹ and X ² A THE % % Op(°C) Mp (° C) 53 53 H H 6-C1 6-C1 7-C1 7-C1 Ci₂H₂₅ C ₁₂ H ₂₅ 0 0 H H 90 90 123-125 123-125

Claims

Szabadalmi igénypontokClaims

1.) I általános képletű vegyületek, sóik, tautomer formáik és N-oxidjaik, mely képletben:1.) Compounds of the formula I, their salts, their tautomeric forms and their N-oxides, wherein:

Zl jelentése hidrogén, hidroxi, Cj_4 alkil; C7..9 fenilalkil, adott eset szubsztituált fenil, COOC1.4 alkil; C2-14 acil, C|_4 alkilszulfonil, trifluormetil-szulfonil, adott esetben szubsztituált benzoil, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil csoport;Z 1 is hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl; C 7-9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl, COOC1.4alkyl; C2-14 acyl, C1-4 alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted phenylsulfonyl;

Y1 jelentése hidrogén, vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport, vagy γΐ és Zl együttesen -CO-O-csoportot képez, amikor is,Y1 is hydrogen, or an optionally substituted amino group, or γΐ and Z1 together form a -CO-O group,

Y² és Z² jelentése vegyértékvonal, vagyY ² and Z ² represent a bond, or

Yl és Y² jelentése vegyértékvonal, amikor is,Yl and ^Y2 is a bond, whereby,

Z² jelentése hidrogén, hidroxi, C]_4 alkil; €7,9 fenilalkil, adott eset szubsztituált fenil, COOCj_4 alkil; C2-14 acil, C4..4 alkilszulfonil, trifluormetil-szulfonil, adott esetben szubsztituált benzoil, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil csoport;Z ² is hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl; € 7.9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl, COOC 1-4 alkyl; C2-14 acyl, C4.4 alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted phenylsulfonyl;

Xl és X² jelentése együttesen =0, vagy =S, vagy χΐ jelentése hidrogén, -NHR⁴ vagy -WR$ csoport, amikor isX ¹ and X ² together are = 0, or = S, or χΐ is hydrogen, -NHR ⁴ , or -WR $

X² jelentése hidrogénatom, vagyX ² is hydrogen, or

X² és X³ együttesen vegyértékvonalat képez,X ² and X ³ together form a valence line,

X³ jelentése hidrogén, Cj_4 alkil; C7.9 fenilalkil, adott eset szubsztituált fenil,X ³ is hydrogen, C 1-4 alkyl; C7.9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl,

RÁ és R² jelentése hidrogén, halogén, Cj_4 alkil, trifluormetil, ciano, merkapto vagy szulfonilamido csoport,R A and R ² are hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, trifluoromethyl, cyano, mercapto or sulfonylamido,

R³ jelentése hidrogén vagy nitrocsoport,R ³ is hydrogen or nitro,

R4 jelentése hidrogén vagy hidroxi,R4 is hydrogen or hydroxy,

R5 jelentése hidrogén, (4.4 alkil; C7.9 fenilalkil csoport,R5 is hydrogen, (4.4 alkyl; C7.9 phenylalkyl,

a. ) R¹, R², és R³ közül legalább egyik jelentése hidrogéntől eltérő, vagythe. ) At least one of R ¹ , R ² , and R ³ is other than hydrogen, or

b. ) amennyiben Z^ és Z² jelentése hidrogénb. ) when Z 1 and Z ² are hydrogen

-Rí jelentése 6-klór, R³ jelentése hidrogén,R 1 is 6-chloro, R ³ is hydrogen,

R.2 jelentése 7-klórtól eltérő,R.2 is other than 7-chlorine,

-Rí jelentése 6-metil, R^ jelentése hidrogén,R1 is 6-methyl, R1 is hydrogen,

R2 jelentése 7-metiltől eltérő.R2 is other than 7-methyl.

2,3-ditio-kinoxalin-származékokból szelektív átalakítással állítjuk elő,By selective conversion from 2,3-dithioquinoxaline derivatives,

i.) IG általános képletű vegyületek előállítására, ahol RÁ R², R³, ZÁ XÁ X², X³jelentése az 1. igénypontban megadott és A jelentése adott esetben szubsztituált aminocsoport az LA. általános képletű vegyületek - RÁ R², R³ jelentése a fennt megadott W jelentése oxigénatom - N-amináljuk, a kapott I általános képletben valamely RÁ R², R³és X³ szubsztituenst ismert módon, és más RÁ R², R³és X³ szubsztituenssé alakítunk, és/vagy a kapott I általános képletű vegyületet ismert módon N-oxidjává alakítjuk, és/vagy a kapott I általános képletű vegyületet sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.i) For the preparation of compounds of formula IG wherein R A R ² , R ^{3 A} Z A X A X ² , X ³ are as defined in claim 1 and A is an optionally substituted amino group LA. Compounds of Formula I - R ² , R ³ as defined above for W are oxygen - are N-aminated to give one of R a R ² , R ³ and X ^{3 in a} known manner and other R a R ² , R ³ and converting X ³ substituent, and / or the resulting formula I compound is converted to N-oxide thereof, and / or the resulting compound of the general formula is converted into its salt or liberated from its salt.

5.) I általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények, ahol a képletben5.) Pharmaceutical compositions containing an active ingredient of the formula I, wherein:

Z¹ jelentése hidrogén, hidroxi, Cj_4 alkil; Qj.g fenilalkil, adott eset szubsztituált fenil, COOCi_4 alkil; C2-14 acil, Cj_4 alkilszulfonil, trifluormetil-szulfonil, adott esetben szubsztituált benzoil, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil csoport;Z ¹ is hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl; C 1-4 phenylalkyl, optionally substituted phenyl, COOC 1-4 alkyl; C2-14 acyl, C1-4 alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted phenylsulfonyl;

Y¹ jelentése hidrogén, vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport, vagy Yl és Z¹ együttesen -CO-O-csoportot képez, amikor is, • « » · • ·· ·* *t · · *·· « ··« • * « « γ2 és jelentése vegyértékvonal, vagyY ¹ is hydrogen, or an optionally substituted amino group, or Y ¹ and Z ¹ together form a -CO-O group, wherein: «« Γ2 and represents a valence line, or

Yl és Y2 jelentése vegyértékvonal, amikor is,Y1 and Y2 represent a valence line,

Z^ jelentése hidrogén, hidroxi, Cj_4 alkil; ΰγ,φ fenilalkil, adott eset szubsztituált fenil, COOC1.4 alkil; C2-14 acil, C4..4 alkilszulfonil, trifluormetil-szulfonil, adott esetben szubsztituált benzoil, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil csoport;Z 4 is hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl; ΰγ, φ phenylalkyl, optionally substituted phenyl, COOC1.4 alkyl; C2-14 acyl, C4.4 alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted phenylsulfonyl;

X⁴ és jelentése együttesen =0, vagy =S, vagyX ⁴ and taken together = 0 or = S or

X³ jelentése hidrogén, Cj_4 alkil; 07.9 fenilalkil, adott eset szubsztituált fenil,X ³ is hydrogen, C 1-4 alkyl; 07.9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl,

R¹ és R2 jelentése hidrogén, halogén, Ci_4 alkil, trifluormetil, ciano, merkapto vagy szulfonilamido csoport, ^R1 and R2 are hydrogen, halogen, Ci_4 alkyl, trifluoromethyl, cyano, mercapto or sulfonylamido group,

R³ jelentése hidrogén vagy nitrocsoport,R ³ is hydrogen or nitro,

R⁴ jelentése hidrogén vagy hidroxi,R ⁴ is hydrogen or hydroxy,

R5 jelentése hidrogén, Cj_4 alkil; C7.9 fenilalkil csoport,R5 is hydrogen, C1-4 alkyl; C7.9 phenylalkyl,

a. ) Rl, R², és R³ közül legalább egyik jelentése hidrogéntől eltérő, vagythe. ) At least one of R 1, R ² , and R ³ is other than hydrogen, or

b. ) amennyiben Z1 és z2 jelentése hidrogénb. ) when Z1 and z2 are hydrogen

-RÍ jelentése 6-klór, R³ jelentése hidrogén,R ¹ is 6-chloro, R ³ is hydrogen,

R2 jelentése 7-klórtól eltérő,R2 is other than 7-chlorine,

-Rl jelentése 6-metil, R³ jelentése hidrogén, r2 jelentése 7-metiltől eltérő.-Rl is 6-methyl, R ³ is hydrogen, R2 is different from 7-methyl up.

6.) Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az alábbi vegyületek, tautomer formák, sóik és/vagy N-oxidjaik közül egyet vagy többet tartalmaz:6. A pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that it contains as active ingredient one or more of the following compounds, tautomeric forms, salts and / or N-oxides thereof:

··· «<·«* «' • · 9 · * « • · · ··· « ·«· • · ···· · » * * « •· · «* ····· «<·« * «'• · 9 · *« • · · · · · · · · · · · · · · ·

3-amino-6,7-diklór-8-nitro-kinoxalin-2-on3-Amino-6,7-dichloro-8-nitro-quinoxalin-2-one

3-amino-6-trifluórmetil-7-klór-8-nitro-kinoxalin-2-on3-Amino-6-trifluoromethyl-7-chloro-8-nitro-quinoxalin-2-one

3-acilamido-6,7-diklór-8-nitro-kinoxalin-2-on3-acylamido-6,7-dichloro-8-nitro-quinoxalin-2-one

3-lauroilamido-6,7-diklór-8-nitro-kinoxalin-2-on3 lauroilamido-6,7-dichloro-8-nitro-quinoxalin-2-one

2. ) Az I általános képletű vegyületek szükebb körét képező IA, IB, IC, ID, IE IF, IG általános képletű vegyületek, tautomer formáik, sóik és N-oxidjaik, ahol a képletben Rl, r2, r3, Z⁴, ZA χΐ, χ2. χ3 jelentése az 1. igénypontban megadott, W jelentése kén vagy oxigén és A jelentése adott esetben szubsztituált aminocsoport.2.) Compounds of formula I, IA, IB, IC, ID, IE IF, IG, tautomeric forms, salts and N-oxides thereof, wherein R 1, r 2, r 3, Z ⁴ , Z A χΐ , χ2. χ3 is as defined in claim 1, W is sulfur or oxygen and A is an optionally substituted amino group.

3. ) Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek3.) The following compounds according to claim 1

3-lauroilamido-6,7-diklór-8-nitro-kinoxalm-2-on3 lauroilamido-6,7-dichloro-8-nitro-quinoxalinyl-2-one

3-metilszulfonamido-6-trifluórmetil-7-klór-8-mtro-kinoxalm-2-on3-methylsulfonamido-6-trifluoromethyl-7-chloro-8-nitrobenzenebutanamine quinoxalinyl-2-one

4. ) Eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy4.) A process for the preparation of compounds of formula I, characterized in that:

a. ) IA általános képletű vegyületek előállítására - ahol Rl, R^, r3 és W jelentése az 1. igénypontban megadott - II általános képletű 1,2-diamino-benzolt III általános képletű oxálsav-észter-iminoészter származékkal reagáltatunk, - ahol R⁴, RA r3 és W jelentése az 1. igénypontban megadott, R⁸ jelentése hidrogén, R^ jelentése Cj_2 alkil, vagy IF általános képletű vegyületeket - R⁴, RA r3 jelentése az 1. igénypontban megadott - savasan hidrolízáljuk,the. ) Preparing IA Compounds of general formula - wherein R, R ^, R3 and W are as defined in claim 1 - is reacted with II, 1,2-diamino-benzene of the formula III oxalic acid ester, imino ether of formula derivative, - wherein R ^4, R R3 and W are as defined in claim 1 and R ⁸ is hydrogen, R ^ is alkyl Cj_2, IF or a compound of formula - R ^4, R 3 are as defined in claim 1 - hydrolyzed by acid,

b. ) IB általános képletű vegyületek előállítására - ahol R⁴, R^, r3 és W jelentése az 1. igénypontban megadott jelentése hidrogén és Z⁴ jelentése Ci_4 alkil, ϋγ_9 fenilalkil, adott esetben szubsztituált fenil-csoport - valamely II általános képletű 1,219 •··· » «* »·«· » · ♦ » · · · » • · · Μ· < » « « ♦ · ·*·« · · , « ·· · ·· ·· «· diamino-benzolt IV általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, - ahol RÁ R², RÁ RT és W jelentése az 1. igénypontban megadott, Híg jelentése halogén, R^ jelentése Ci_4 alkil, C7.9 fenilalkil, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, R⁷ jelentése C1.2 alkil,b. ) For the preparation of compounds of formula IB - wherein R ⁴ , R ⁴ , r 3 and W are hydrogen as defined in claim 1 and Z ⁴ is C 1-4 alkyl, C 1-9 phenylalkyl, optionally substituted phenyl - 1,219 · ··· · Diamine benzene of the general formula IV · * diam diam diam diam diam diam diam diam diam diam diam diam diam diam diam diam diam diam diam - wherein R a R ² , R a RT and W are as defined in claim 1, H ² is halogen, R 4 is C 1-4 alkyl, C 7.9 phenylalkyl, or an optionally substituted phenyl group, R ⁷ is C 1-2 alkyl,

c. ) IB általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rl, R², R³ , W és Z⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott, Z² jelentése C2-14 acil, Cj_4 alkilszulfonil, trifluormetil-szulfonil, adott esetben szubsztituált benzoil, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonilcsoport -7% helyén hidrogénatomot tartalmazó IB általános képletű vegyületeket Z²' -L általános képletű acilező ágenssel reagáltatunk ahol Z²' jelentése C2-14 acil, C|_4 alkilszulfonil, trifluormetil-szulfonil, adott esetben szubsztituált benzoil, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonilcsoport, és L jelentése távozó csoport,c. ) For the preparation of compounds of formula IB wherein R 1, R ² , R ³ , W and Z ⁴ are as defined in claim 1, Z ² is C 2-14 acyl, C 1-4 alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted reacting a compound of formula IB having -7% hydrogen sulfonyl group with an acylating agent Z ² '-L wherein Z ² ' is C 2-14 acyl, C 1-4 alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, optionally substituted benzoyl, optionally substituted phenylsulfonyl, and L is a leaving group,

d. ) IC általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rl, R², és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, II általános képletű 1,2-diamino-benzolt, ahol Rl, R², és R³jelentése az 1. igénypontban megadott, ciánmetilezünk, majd a kapott VI általános képletű köztiterméket hidroxilaminnal gyürüzárjuk,d. ) For the preparation of compounds of formula IC wherein R 1, R ² and R ³ are as defined in claim 1, 1,2-diaminobenzene of formula II wherein R 1, R ² and R ³ are as defined in claim 1, cyanomethylation followed by ring closure of the resulting intermediate of Formula VI with hydroxylamine,

e. ) ID általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rl, R², és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, IC általános képletű vegyületeket, ahol Rl, R², és R³jelentése az 1. igénypontban megadott, szénsavszármazékkal acilezzük, majd gyürüzárjuk, vagy dialkilkarbonáttal reagáltatjuk,e. ) For the preparation of compounds of formula ID, wherein R 1, R ² , and R ³ are as defined in claim 1, compounds of formula IC wherein R 1, R ² , and R ³ are as defined in claim 1 are acylated and then ring-closed, or with a dialkyl carbonate,

f. ) IE általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rl, R², és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, II általános képletű 1,2-diamino-benzolt, ahol Rl, R², és R³jelentése az 1. igénypontban megadott - dihalogén-glyoximmal reagáltatunk, és ··· · 1»f. ) For the preparation of compounds of formula IE, wherein R 1, R ² , and R ³ are as defined in claim 1, 1,2-diaminobenzene of formula II, wherein R 1, R ² , and R ³ are as defined in claim 1 - with dihalogen glyoxime and ··· · 1 »

g. ) IF általános képletű vegyületek előállítására, ahol RÁ R², és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, II általános képletű 1,2-diamino-benzolt VII általános képletű oxálsav-diimino-észterrel reagáltatunk, ahol RÁ R², R³, és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott,g. ) For the preparation of compounds of formula IF wherein R A R ² and R ³ are 1,2-diaminobenzene of formula II as defined in claim 1 with an oxalic acid diimino ester of formula VII wherein R A R ² , R ³ and R ³ is as defined in claim 1,

h. ) W helyén kénatomot tartalmazó IA általános képletű vegyületek előállítására, ahol RÁ R², és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, W helyén oxigénatomot tartalmazó IA általános képletű vegyületet vagy IF általános képletű vegyületet, ahol RÁ R², és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, kén-bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, vagy RÁ R², R³-mal szubsztituált 2,3-diklór-kinoxalin- ill.h. ) For the preparation of compounds of formula IA wherein W is sulfur, wherein R a is R ² , and R ³ is as defined in claim 1, wherein W is oxygen or a compound of formula IF wherein R a is R ² and R ³ is A sulfur-supplying reagent as claimed in claim 1, or 2,3-dichloroquinoxaline or a R ² -R ³ substituted R ² R ² .

3-metilszulfonamido-6-trifluórmetil-7-klór-8-nitro-kinoxalin-2-on3-methylsulfonamido-6-trifluoromethyl-7-chloro-8-nitro-quinoxalin-2-one