HUT75302A

HUT75302A - Use of n-alkylated 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid esters as medicaments and process for producing the medicaments

Info

Publication number: HUT75302A
Application number: HU9600472A
Authority: HU
Inventors: Siegfried Goldmann; Dieter Neuser; Johannes-Peter Stasch; Siegfried Zaiss
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-08-27
Filing date: 1994-08-16
Publication date: 1997-05-28
Also published as: CA2170285A1; DE4328884A1; CN1129906A; AU7613594A; PL313116A1; JPH09501923A; EP0714301A1; WO1995005823A1; HU9600472D0; CZ43896A3; BG100367A; NO960777D0; KR960703594A; NO960777L

Description

N-ALKILEZETT 1,4-DIHIDRO-PIRIDIN-DIKARBONSAV-ÉSZTEREK GYÓGYSZERKÉNT TÖRTÉNŐ ALKALMAZÁSA gi , t , tV L Ι... \ t ú— C.7. X?,'A í-< Γ ώ-í., z,

A jelen találmány tárgya részben ismert N-alkilezett 1,4-dihidro-piridin-dikarbonsav-észterek alkalmazása arteroszklerotikus gyógyszerként, különösen angioplasztikát és és érsebészetet követő restenózisokat (újrakeletkezett billentyű-szűkület) megelőzésére.

Már ismeretes, hogy 4-nitrofenil-szubsztituált 1,4-dihidro-piridinek gátolják a fibromuszkuláris plakkok képződését is [lsd. DE 32 22 367],

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű N-alkilezett 1,4-dihidro-piridin-dikarbonsav-észterek - ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, halogénatom vagy metil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy metil-csoport, β

R jelentése hidrogénatom vagy ciánocsoport, vagy

R² és R³ együtt a benzolgyűrűhez fuzionált gyűrűt képeznek,

83224-1174/KY-me

R⁴ és R⁵ azonos vagy különböző és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos, adott esetben legfeljebb 4 szénatomos, alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport,

R⁶ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport meglepő módon hemoreológiás hatásfokon kívül erős gátló hatást gyakorolnak a simaizom sejtek szaporodására, és ennek következtében arteroszklerózis megelőzésére, különösen a restenózis és érsebészet utáni angioplasztikák megelőzésére alkalmasak.

Az l,2,6-trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter és a 4-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-1 -ciklopropil-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter különösen alkalmasak az arteroszklerózis megelőzésére, különösen angioplasztikát és érsebészetet követő restenózis megelőzésére.

A találmány szerinti vegyületek így előre nem látható széles farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek gátolják a simaizom sejtek szaporodását. Az érfal megsérülése neointimális sejtnövekedéshez vezethet, és ennek megfelelően a szabad émyilás összehúzódását idézi elő. Ez a folyamat a fő oka a restenózis-problémáknak, amelyek az ér felnyitási procedúrák, például perkután angioplasztikák, endaterektómiák vagy bypass-műtétek következményeképpen lépnek fel.

Ezért a vegyületeket gyógyszerként alkalmazhatjuk restenózis kezelésére vagy megelőzésére, például angioplasztikák és érsebészét után. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeket arteroszklerózis kezelésére is használjuk.

A találmány szerinti vegyületek közül néhány vegyület ismert [lsd. például a 40 11 695 számú német közrebocsátási iratot].

A találmány szerinti vegyületek antiproliferatív hatásának bebizonyítására patkányok nyaki ütőerébe ballon-katétert helyezünk és ezeket ezután felfújjuk és a véredény belső oldalát a katéter mozgatásával megsértjük [lsd. Clowes A.W. és társai, Láb. Invest. Vol. 49, No. 3, 327. old. 1983]. Ez a károsodás a simaizom neointimális szaporodását idézi elő, ezzel szűkületet okozva. Az ér-öszszehúzódás mértékét az állatokban a véredények hisztológiai feldolgozása után két héttel határozzuk meg. Ez a feldolgozás az ér keresztmetszetében lévő szaporodási felület mérését jelenti. Meglepő módon a találmány szerinti vegyületek jelentősen gátolják az ér-összehúzódást az alábbi táblázatból kitűnően.

Példa szám	Szaporodott szövet μιη²χ1000 (%-ban)
	Kontroll	10 mg/kg p.o.
1	129(100%)	76 (59 %)
2	125 (100 %)	56 (45 %)

Az új hatóanyagokat ismert módon átalakíthatjuk a szokásos készítményekké, például tablettává, bevont tablettává, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá, miközben inért nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható segédanyagot vagy oldószert használunk. Ebben a vonatkozásban « · · • · « « • ·«·· · V · · · » *··♦ 9 99 ·< ♦ · a gyógyászati hatóanyag szükséges koncentrációja az össz-elegy 0,5-90 tömeg%-a, azaz abbén a mennyiségben lehet a kívánt hatást elérni.

A készítmények előállítása úgy történhet például, hogy a hatóanyagot oldószerrel vagy segédanyaggal, adott esetben emulgáló és/vagy diszpergáló szerrel összekeverjük és szükség esetén, ha hígító szerként vizet használunk, segéd-oldószerként szerves oldószert is alkalmazhatunk.

Az adagolás szokott módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen per linguálisan vagy intravénásán történhet. Parenterális adagolásnál a hatóanyag oldatát használjuk megfelelő folyékony hordozóanyagot alkalmazva. Általában előnyös, ha az adagolás mennyisége 0,001-1 mg/testsúly kg, előnyösen 0,01-0,5 mg/testsúly kg intravénás adagolásnál, és a dózis 0,01-20 mg/testsúly kg, előnyösen 0,1-10 mg/testsúly kg orális adagolás esetén.

Ettől függetlenül szükség esetén a fenti mennyiségektől el lehet térni, különösen a testsúlytól és az adagolás módjától, valamint a gyógyszerre adott reakció függvényében. Továbbá függhet a készítmény fajtájától, az adagolás idejétől és intervallumától is az adagolt dózis. Bizonyos esetekben a fent megadott legalacsonyabb mennyiségnél kisebb is elegendő, míg más esetekben a felső határt is meg kell haladni. Amikor nagyobb mennyiséget adagolunk, ajánlatos lehet ezeket több kisebb dózisra osztani egy nap folyamán.

• · • · • «···· · · ·· ···· · ·· · · · ·

1. példa

1,2,6-trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter [(1) képletű vegyület]

5,22 g (0,03 mól) 4-trifluor-metil-benzaldehid, 7,04 g (0,06 mól) metil-acetoacetát és 2,07 g (0,03 mól) metilamin-hidroklorid 20 ml piridinnel készített elegyét 5 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt. A piridint ledesztilláljuk, az elegyet vízzel és etilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist ezután vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk.

Op.: 154-155 °C.

Termelés: 7,88 g (68,5 %).

2. példa

4-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-l-ciklopropil-2,6-dimetil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter [(2) képletű vegyület] A eljárás

23,3 g (0,15 mól) 3-ciklopropil-amino-krotonsav-metil-észter, 46,0 g (0,15 mól) (4-klór-3-trifluor-metil-benzilidén)-aceto-ecetsav-metil-észter és 17,7 g (0,15 mól) piridin-hidroklorid 100 ml piridinnel készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 7,5 óra hosszat keverjük. Vákuumban bepároljuk, a maradékot 120 ml metilén-kloriddal és 150 ml vízzel kirázzuk. Lepárlás a szerves fázisból gyantaszerű nyersterméket kapunk, melyet 100 ml ciklohexánból átkristályosítjuk.

Op.: 131-135 °C.

Termelés: 35,0 g (52,6 %).

• · · · · · · • · · · · · · • ·· · · ··· · · • ····· ·· ·· · ···· · · · ·· ··

B eljárás

4,17 g (0,02 mól) 4-klór-3-trifluor-metil-benzil-aldehid, 4,65 g (0,04 mól) metil-aceto-acetát és 1,96 g (0,021 mól) ciklopropilamin-hidroklorid 20 ml piridinnel készített oldatát 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és 50 ml kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk, olajos nyersterméket kapunk, melyet ciklohexánnal és n-pentánnal kirstályosítunk.

Op.: 131-134 °C.

Termelés: 3,33 g (37,5 %).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű N-alkilezett 1,4-dihidro-piridin-dikarbonsav-észterek - ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, halogénatom vagy metil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy metil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy ciánocsoport, vagy

9 Λ

R és R együtt a benzolgyűrűhez fuzionált gyűrűt képeznek,

R⁴ és R⁵ azonos vagy különböző és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos, adott esetben legfeljebb 4 szénatomos, alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport,

R⁶ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport alkalmazása arteroszklerózis ellen.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása restenózis kezelésére és megelőzésére.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása simaizom sejtek intimális szaporodásának gátlására érfal-sérülések után.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása ateroszklerotikus betegségek elleni gyógyszerek előállítására.

• Λ
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása érsérülések utáni restenózis megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
6. Legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazó anti-ateroszklerotikus gyógyszer.
7. Eljárás anti-ateroszklerotikus gyógyszerek előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet megfelelő adagolási formává alakítunk, adott esetben a szokott segédanyagok alkalmazásával.