HUT71381A

HUT71381A - Cosmetic composition for the simultaneous treatment of the surface and deep layers of the skin, its use

Info

Publication number: HUT71381A
Application number: HU9403822A
Authority: HU
Inventors: Alain Ribier; Jean-Thierry Simonnet
Original assignee: Oreal
Priority date: 1993-12-30
Filing date: 1994-12-29
Publication date: 1995-11-28
Also published as: US5614215A; JPH07316012A; HU9403822D0; RU94045258A; EP0661035B1; JP2595478B2; DE69400354T2; CA2138880A1; FR2714596B1; RU2125443C1; ATE141043T1; ES2093500T3; BR9405485A; FR2714596A1; EP0661035A1; PL306579A1; DE69400354D1

Description

A találmány tárgya a bőr, valamint a fejbőr hiányosságainak vagy betegségeinek kozmetikai vagy bőrgyógyászati kezelésére alkalmazható készítmény. Közelebbről, a találmány legalább egy hatóanyagot tartalmazó készítmények olyan típusára vonatkozik, ahol a hatóanyagot legalább két, különböző kategóriába tartozó lipid-vezikulumok szállítják.

A találmány tárgya továbbá: e készítmény alkalmazása a bőr kozmetikai kezelésére; e készítmény alkalmazása a bőr dermatológiai (bőrgyógyászati) kezelésére szánt kenőcs előállítására; valamint eljárás a bőr kozmetikai kezelésére.

A bőr kezelését célzó kozmetikai vagy bőrgyógyászati készítményekre számos példa ismert, ahol a készítmény egy vagy több, a bőr kezelésére alkalmas hatóanyagot tartalmaz, s ezek a hatóanyagok lipid-vezikulumokban (hólyagszerű részecskék) vagy lipid-szferulákban (lipid-gömbszemcsékben) betokolt (kapszulázott) állapotban vannak. A vezikulumokat vagy szferulákat liposzómáknak is nevezik.

A lipid-vezikulumok vagy szferulák fogalmán olyan részecskéket értünk, amelyek egy vagy több, koncentrikus levélkeszerű részből álló membránnal épülnek fel, s ezek a levélszerű részek egy vizes fázist kapszulázó (betokoló) amfifil lipidek egy vagy több bimolekuláris rétegét tartalmazzák. A vizes fázis vízben oldható hatóanyagokat, míg az amfifil lipidek bimolekuláris rétegei lipofil hatóanyagokat tartalmazhatnak.

Az ilyen szferulák átlagos átmérője 10 nm és 5000 nm között van.

Számos, e tárgykörrel foglalkozó, publikált dokumentum közül említésre méltó a 2 408 387 számú francia póttanúsítvány, amely legalább egy hatóanyagot kapszulázó, ionos vagy nemionos lipid-szferulák vizes diszperzióra alapozott készítményt ismertet. Pontosabban, ez a dokumentum olyan készítményeket közöl, amely különböző hatóanyagokat tartalmazó szferulák legalább két diszperziójából állnak kevert rendszer, azaz olyan rendszer előállítása céljából, amelyben egy első kategóriájú hatóanyagot tartalmazó szferulák első diszperzióját kombinálva alkalmazzák egy második kategóriájú hatóanyagot tartalmazó szferulák második diszperziójával, s ez lehetővé teszi a hatóanyagok két kategóriájának egyidejű hatását a kezelés időpontjában, és esetleg olyan szinergetikus hatás elérését, amely nem jönne létre akkor, ha a kétféle kategóriájú hatóanyag egymást kővetően, külőn-külön fejtené ki hatását.

Olyan új, kozmetikai és bőrgyógyászati készítményeket dolgoztunk ki, amelyek lehetővé teszik két különböző hatóanyag egyidejű hatását, továbbá képessé teszik e hatóanyagokat, hogy hatásukat a bőr különböző tartományaiban, azaz a bőr felületi rétegein és mélyebb rétegeiben fejtsék ki. Ennek következtében e készítmények hatékonysága, valamint a hatóanyagok egymást kiegészítő (komplementer) vagy szinergetikus hatása kifejezetten fokozódik.

Kifejlesztettünk továbbá olyan kozmetikai-bőrgyógyászati készítményeket is, amelyek útján ugyanazok a hatóanyagok •·· ·

- 4 egyidejűleg gyakorolnak hatást a bőr felületi rétegeire és mély rétegeire; ez biztosítja annak a betegségnek teljesebb és ezáltal hatásosabb kezelését, amelyben a beteg szenved.

Számos olyan helyzet adódik, amidőn a bőrbetegségek a bőr felületi rétegeit fenyegetik, s ehhez társul a bőr mélyebb rétegeinek az elváltozása.

Jól ismert, hogy a bőr felületi rétegekből, így a stratum corneum-ból (szarurétegből) és mélyebb rétegekből, az élő felhám- és irharétegből épül fel. Mindeddig nem volt azonban ismeretes egy hatóanyag eljuttatása specifikusan a bőr felületi rétegeibe, valamint ezzel egyidejűleg ugyanannak az anyagnak vagy egy másik hatóanyagnak egyidejű eljuttatása a bőr mély rétegeibe.

A találmány tárgya a bőr felületi és mély rétegeinek egyidejű kezelésére alkalmazható, kozmetikai vagy bőrgyógyászati készítmény. E készítmény jellemző vonása, hogy lipid-vezikulumoknak egy első diszperziójából - amely vezikulumok képesek a bőr mély rétegeibe behatolni, s amelyek legalább egy hatóanyagot tartalmaznak ezeknek a mély rétegeknek a kezelésére - valamint lipid-vezikulumok egy második diszperziójából állnak, amely vezikulumok képesek a bőr felületi rétegeibe hatolni, s amelyek legalább egy hatóanyagot tartalmaznak a felületi rétegek kezelésére, azzal a megkötéssel, hogy ha a hatóanyagok különböző hatásokat fejtenek ki, akkor a) ha a második diszperzió vezikulumai szójalecitinre, koleszterinre és dicetil-foszfátra alapozódnak, akkor az első diszperzió • ·· • « . .·· .·· • ··« ·· • · · ·· ·· vezikulumai nem alapozódnak hidrogénezett tojáslecitinre, koleszterinre és dicetil-foszfátra; vagy b) ha a második diszperzió vezikulumai trigliceril-cetil-éterre, koleszterinre és dicetil-foszfátra alapozódnak, akkor az első diszperzió vezikulumai diglicerol-oleátra, koleszterinre és dicetilfoszfátra nem alapozódnak.

A találmány egy különösen megvalósulása szerint az első vezikulum-diszperzióban lévő és a második vezikulum-diszperzióban lévő hatóanyagok azonosak.

Olyan módszert alkalmaztunk a vezikulumok osztályozására, amely lehetővé teszi szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára egyrészt a bőr mélyebb rétegeibe hatóanyagot szállító lipid-vezikulumok könnyű kiválasztását - e vezikulumokat mélységi vezikulumoknak nevezik - másrészt olyan vezikulumok kiválasztását, amelyek képesek a hatóanyag elszállításra a bőr felületi rétegeibe, ez utóbbiakat felületi vezikulumoknak nevezik.

A fenti megkülönböztetést a vezikulumokba bevitt szonda D diffúziós állandója alapján végezzük. Ez a szonda az ASL [kémiailag N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-N,N-dimetil-N-(hidroxi-etil)-ammónium-jodid], azaz az (I) képletű vegyület.

Olyan vezikulumok, amelyek esetében a szonda szarurétegbe irányuló diffúziójának D állandója 1x10‘⁷ cm²s'¹ értéknél nagyobb, képesek a bőr mélyebb rétegeibe behatolni.

Olyan vezikulumok, amelyek esetében a szonda szarurétegbe irányuló diffúziójának D állandója 1x10’⁷ cn^s’¹ értéknél

- 6 kisebb, a hatóanyagnak a bőr felületi rétegeibe juttatásra képesek.

Az első kategóriába tartozó vezikulumok - az úgynevezett mélységi vezikulumok - környezeti hőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on) általában folyékony állapotban vannak; míg a második kategóriába tartozó, úgynevezett felületi vezikulumok környezeti hőmérsékleten általában gélállapotúak. A vezikulumok állapotának megismerési módszere abban áll, hogy a vezikulum membránját alkotó fő lipid folyadékállapottól lamelláris gélállapotba irányuló átmenetének az átmeneti hőmérsékletét differenciális termoanalízissel (DTA) meghatározzuk.

E vezikulumok más paraméterei azon képességükkel kapcsolatosak, hogy a hatóanyagot a bőr nagyobb vagy kisebb mélységébe szállítják. Ez különösen érvényes a kapszulázás arányára.

Az ilyen típusú meghatározásra jelzőanyagként hagyományosan glükózt használnak [részletesebben lásd: Liposzómák: gyakorlati megközelítés (angolul) R.C. New, IRL Press, 125-136. old. (1990)].

A kapszulázás (betokolás) mértékét a vezikulumokban kapszulázott glükózoldat μΙ-ben mért térfogatában fejezzük ki a membránt alkotó lipidek mg-ban mért tömegegységéhez viszonyítva. A kapszulázás mértékét közvetlenül a szabad glükóz és a kapszulázott glükóz elkülönítése után (T_o időpontbán), valamint az elkülönítés után 24 órával (T₂4 időpontban) állapítjuk meg.

Két ilyen, egymást követő meghatározás különbsége mutatja a vezikulumok permeabilitását a kapszulázott glükózra vonatkozóan; erre, mint kapszulázási potenciálra is hivatkozhatunk.

Az első kategóriába tartozó vezikulumok (amelyek a hatóanyagot a bőr mély rétegeibe szállítják) kapszulázási potenciálja magas a kis méretű, vízben oldható molekulákkal szemben, melyek hagyományosan glükózzal modellezhetők; ez a kapszulázási potenciál legalább 24 órán át megmarad. A vezikulumok második kategóriája (amely a hatóanyagot a bőr felületi rétegeibe juttatja) a glükózt nem tartja fenn kapszulázott állapotban ugyanennyi ideig.

Az első kategóriába tartozó vezikulumok alkotó fő lipidek (amelyek a hatóanyagot mélyre juttatják) legalább egy, lineáris, telített, 16-30 szénatomos alifás láncot tartalmaznak, ilyenek például a hidrogénezett foszfolipidek (amelyek növényekből vagy tojásból származnak), a telített szintetikus foszfolipidek, így a dipalmitoil-foszfatidil-kolin, vagy molekulánként egy, két vagy három alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-éterek vagy polioi-alkil-észterek. Ezeket a lipideket önmagukban vagy keverékük formájában alkalmazhatjuk.

A második kategóriába tartozó vezikulumok (amelyek a hatóanyagot a felületre juttatják) fő lipidjeit főként az ionos lipidek csoportjából választjuk, ilyenek különösen a növényből • ·

- 8 vagy tojásból származó, természetes eredetű, 16 - 30 szénatomos, telítetlen alifás láncokat tartalmazó foszfolipidek; a nemionos lipidek, így a molekulánként egy vagy több alifás láncot, közöttük legalább egy, 16 szénatomosnál rövidebb alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-éterek vagy poliol-alkil-észterek, például a lauril-poligliceril-6-ceto-aril-g likol-éter. Ezek részletes leírása megtalálható a L'Oréal cég által benyújtott FR 92-09603 számú francia szabadalmi bejelentésben.

Lehetséges ismert módon legalább egy adalékanyag beépítése a vezikulumok lipidmembránját alkotó lipidfázisba. Ezt az anyagot az alábbiak közül választjuk: szterinek (fitoszterinek, koleszterin vagy polioxi-etilénezett)fitoszterinek]; hosszú szénláncú alkoholok, diolok és triolok (fitántriol); hosszú szénláncú aminok és azok kvaterner ammóniumszármazékai; zsíralkoholok foszforsavas észterei és azok alkálifémsói (nátrium-, káliumsói), például a dicetil-foszfát, dicetil-foszfát-nátriumsó; alkil-szulfátok (nátrium-cetil-szulfát); koleszterin-szulfát vagy koleszterin-foszfát alkálifémsói; foszfatidsav nátriumsója; lipoaminosavak és sóik, például a nátrium-acil-gluta mátok.

Az első kategóriába tartozó vezikulumok (amelyek a hatóanyagot a bőr mély rétegeibe juttatják) példáiként említhetjük az alábbi lipidekből (CTFA-nevek) kapott vezikulumokat:

- A/koleszterin/kazein-lipoaminosav, különösen 45/45/10 tömegarányban (ahol A jelentése trigIiceril-cetil-éter, amelyet a Chimex cég Chimexane NL néven hoz forgalomba);

- B/koleszterin/dicetil-foszfát, különösen 60/35/5 tömegarányban (ahol B jelentése trigliceril-mono-, di- és tricetil-éter keveréke, amelyet a Chimex cég Chimexane NT néven hoz forgalomba),

Span 40 (az ICI cégtől; vagy szorbitán-palmitát)/koleszterin/nátrium-acil-glutamát (amelyet az Ajinomoto cég HS11 néven hoz forgalomba), különösen 47,5/47,5/5 tömegarányban;

- PEG 8-sztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, különösen 47,5/47,5/5 tömegarányban, (ahol PEG-8 sztearát jelentése 8 etilén-oxid-egységet tartalmazó polietilénglikol sztearátja, amelyet az Unichema cég PEG 400 sztearát néven hoz forgalomba);

- PEG 8-sztearát/koleszterin/fitántriol/nátrium-acil-glutamát, különösen 47,5/20/27,5/5 tömegarányban;

- hidrogénezett lecitin/poli(oxi-etilénezett)-fitoszterin, különösen 60/40 tömegarányban (öt etilén-oxid-egységet tartalmaz);

- 20 etilén-oxid-egységet tartalmazó, poli(oxi-etilénezett)-meti l-g I ükóz-d isztearát/ko I észté rin/nátrium-acil-glutamát, különösen 45/45/10 tömegarányban (a disztearát például az Amerchol cég Glucam E 20 nevű kereskedelmi terméke);

- A/koleszterin/dicetil-foszfát, különösen 47,5/47,5/5 tömegarányban;

·· » ····

- digIiceril-disztearát (például a Nihon-cég Emalex DS G2 nevű kereskedelmi terméke) (koleszterin/nátrium-acil-glutamát, 45/45/10 tömegarányban);

- szacharóz-mono- és disztearát (például a Grillo cég Grilloten PSE 141 G néven forgalmazott terméke)/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, különösen 45/45/10 tömegarányban;

- tetragliceril-trisztearát (például a Nikkol cég Tetraglyn 3S terméke)/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, különösen 45/45/10 tömegarányban.

A második kategóriába tartozó vezikulumok (amelyek a hatóanyagot a bőr felületi rétegeibe szállítják) példáiként említhetjük az alábbi lipidekből kapott vezikulumokat;

- napraforgó-lecitin,

- Natipide II (szójalecitin/etanol/víz 60/20/20 tömegarányban, a Nattermann cég kereskedelmi terméke),

- C (szójalecitin/koleszterin/propilénglikol 40/30/30 tömegarányban, a Nattermann cég NAT 50 PG nevű terméke), valamint

- D/dimirisztil-foszfát, különösen 95/5 tömegarányban (ahol D jelentése lauril-poliglicenl-6-ceto-aril-glikol-éter, amelyet a Chimex cég Chimexane NS néven forgalmaz).

Az alábbi I. táblázatban feltüntetjük néhány, a fenti lipidek felhasználásával előállított vezikulum esetére az ASL szarurétegbe irányuló D diffúziós állandójának, valamint a felhám/irha rétegekbe irányuló D diffúziós állandójának az értékét; továb

- 11 bá a glükóz kapszulázásának arányát és a membránt alkotó fő lipid fázisátmeneti hőmérsékletét. A diffúziós állandót a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,35 tömeg% kapszulázott ASL koncentráció mellett mértük.

♦\ ·- ·· ··· j · • · »

• · • · . táblázat • ···

Fázisaimé neti hőmérséklet °C		50	54	50	55
»«J S		co				co		o
							*
3 >φ N f» S-p	H-	co		-		co V		co
(Q E
* X.
N <Q						co
‘Ο E Q) Ϊ ‘^W E :□ <0 E		in
	r-		x-‘		co		Μ⁷
	o			T“
0 N =1	1-
	1 «40
	£
								m
	E	m		CM		CM		cm’
	-re
	£ c
	Φ <Q
O	LL £
E
«γ
‘Wj⁰
S ^E	E	CM		00		CM		co
:2 w N r* *3 H	Φ A -o E σι			m				co’
Diff D 11	Sza rété
									Z·S
							in		m
			ín		ID	m	h-”	in	r-
		o		in	r--	in	in	in	in
		V“	LO				CM		CM
		45/	67,	/35	2,5	/47	M· r-	/47	b-
o >,	©**	m	m	09	in	m	in	m	in
CD	m·		o		CM	C-’	CM
	Φ		co		σ>	V	*	M-	*
Arái	E ® :O E					V		r— r-
				'<0		1 E			E
	>□					3			□
	10 ‘«3	1 C		zso		♦rf			♦rf '(0
	(Q £ ’5)	kaze	sav	H1 Φ		e c	Μ-» *C0 E		c c	♦rf 'CG E
	‘Φ «0	c	o f”	o		φ	co ♦rf	00	Φ	<0
	‘Φ E	:teri	amii	in/d		észt	-glu	0 Hl	N 0) Φ	□ o 1
szer	II	N CO Φ	o CL	zter		o	acil	Ol	O	Ö <Q
13	tegór	o	*	<0		o			ro
ren	<		öle		Μ- ε:			u. CO φ
u	(Q					<Q			♦rf
Q.				m		Sp			N CO
L i	V
A 2 (B *<U > ö	E *<e	V		CM		co		M·
i— o	N
X -X	<0

Fázisátme neti hőmérséklet °C		55	80		o V	o V
Glükóz kapszulázásának mértéke μΙ/mg	3 H	3,0	CO		o	o
o H		0*9		<0	0,4
Diffúziós állandó D 10'⁷ cmV	Felhám/irhában	2,5	OJ		CXI o	0,2
Szarurétegben	8,3	oo		co o	0,4
Arányok	ö) E g	47,5/20/27,5/5 (71,25/30/41,25/7,5	60/40 (90/60)		100 (150)	20/16/64 (30/24/96)
Lipidrendszer	1. kategória = mélységi hatású	PEG 8-sztearát/koleszterin/fitántriol /nátrium-acil-glutamát	Hidrogénezett lecitin/poli(oxi-etilénezett) fitosztearin	2. kategória - felületen ható	Napraforgó-lecitin	Natipide II (szójalecitin/etanol/víz)
Hivatkozási szám	in	ώ		rü	00

·» • · e ··*· • ·€ * *

Fázisátme neti hőmérséklet ’C		o V	v
Glükóz kapszulázásának mértéke μΙ/mg	H	o	o
o F	00	2,0
Diffúziós állandó D 10’⁷cm²s‘¹	Felhám/irhában	X” O	0,2
Szarurétegben	0,25	0,3
Arányok	£ O) Φ X-. E ® Íí	60/20/20 90/30/30	95/5 (142,5/7,5)
Lipidrendszer	1. kategória = mélységi hatású	C (szója lecitin/sztear inek(propiiénglikol)	D/dimirisztil-foszfát
Hivatkozási szám	CD	I 10.

• ·

- 15 A D diffúziós állandót két módszer kombinálásával mérjük: egyrészt az ASL paramágneses szondát alkalmazzuk, egydimenziós és periodikus elektronparamágneses rezonancia (EPR) módszerével; másrészt EPR kinetikai leképzést végzünk. E két módszer leírása megtalálható a következő helyen: V. Gabrijelcic és munkatársai: Liposzómák, mint hatóanyagok bőrbe szállító hordozóinak kiértékelése egydimenziós EPR leképzéssel (angolul) [International J. of Pharmaceutics 62. 75-79 (1990)]; valamint V. Gabrijelcic és munkatársai: Liposzómákba zárt molekulák bőrbe hatolásának mérése nitroxid-redukció kinetikai leképzésével (angolul) [Periodicum Biologorum 93, 245-246 (1991)].

A kapszulázás mértékét, valamint a fázisátmeneti hőmérsékletet az R.R.C. New dokumentumban közölt módon határozzuk meg.

A jelen találmány tárgyát képező készítmények a bőr, valamint a fejbőr számos kozmetikai vagy bőrgyógyászati kezelésében nyerhetnek alkalmazást, ilyenek például: a bőr hidratálása, táplálása, védelme, erősítése, a bőr öregedésének gátlása, ráncosodásának elhárítása, fogyasztó hatás, depigmentáló, akne elleni kezelések, valamint mikózisok, bőrgyulladás és pszoriázis kezelése. Ennek alapján a találmány további tárgya a fentebb meghatározott készítmény alkalmazása a bőr - az arcés/vagy testbőr - kozmetikai kezelésére, valamint bőrbetegségek kezelésére szánt kenőcs előállítására. A találmánynak egy még további tárgya eljárás a bőr kozmetikai kezelésére, ami abban áll, hogy a fenti készítményt a bőrre felvisszük.

• · · · · · ···· ···« ··

- 16 Az első és második kategóriába tartozó vezikulumokban kapszulázott hatóanyagok természetesen a célzott alkalmazástól függnek.

Számos hatóanyag előnyösen alkalmazható a vezikulumok mindkét kategóriájában egyidejűleg, ha e hatóanyagok funkciója (szerepe) azonos és/vagy a bőrre azonos típusú hatást fejtenek ki mind annak felületén, mind mély rétegeiben; ennek következtében a felületen és a mélyebb rétegekben ható anyagok egymást kiegészítik (komplementérek).

Közelebbről az első és a második kategóriába tartozó vezikulumok hatóanyagai: a bőr öregedését gátló vagy ráncosodását gátló anyagok; hidratáló (a bőr nedvességét fenntartó) vagy fogyasztó hatású, depigmentáló anyagok; szabad gyökök (oxigéntartalmú szabad gyökök) ellen ható, irritáció (bőringerlés) elleni hatóanyagok; erősítő hatású anyagok; akne ellen ható vagy hámlasztó hatású anyagok; lágyító hatású anyagok; vagy más hatóanyagok, amelyek bőrbetegségek, például mikózisok, bőrgyulladás, pszoriázis kezelésére alkalmazhatók.

így például hidratálás esetében a felületi hatású vezikulumokat egy vagy több hidratálószerrel - például glicerinnel vagy karbamiddal - kombinálva, míg a mélységi hatású vezikulumokat a szerkezeti fehérjék, így a hidroxi-prolin bioszintézisében prekurzorként szereplő egy vagy több hatóanyaggal vagy kollagén peptidekkel vagy ezekhez hasonló anyagokkal kombinálva alkalmazzuk.

Fogyasztás esetén legalább egy keratolitikus hatóanyagot vagy valamilyen α-hidroxi-savat, például szalicilsavat vagy 5·· · ·

- 17 -(n-oktanoil)-szaliciIsavat a felületi vezikuiumokba kapszulázottan például legalább egy, liporeguláló szerrel, például mélységi vezikulumokban kapszulázott koffeinnel kombinálva alkalmazunk.

Depigmentálás esetén legalább egy, felületi vezikulumokban kapszulázott keratolitikus hatóanyagot például legalább egy depigmentáló hatóanyaggal, így főként valamilyen tirozináz-gátlóval (kojisavval) mélységi vezikulumokban kapszulázott tirozináz-gátlóval (kojisavval) kombinálunk.

Az esetben, ha a bőr védelmét célozzuk szabad gyökökkel vagy szingulett-oxigénnel előidézett károsodással szemben, akkor például felhasználhatunk egy ROO* gyök elleni hatóanyagot (E vitamin) vagy szingulett-oxigén elleni hatóanyagot a felületi kezelés céljára, melyet kombinálunk egy O₂* szabad gyökök elleni hatóanyaggal (például szuperoxid-diszmutázzal) és OH* gyökök elleni hatóanyagokkal (cukor, koffein) a mélységi (mélyebb rétegek) kezelésére.

Hasonlóképpen a bőr öregedésgátló kezelésére hidratálószerek (nátrium-laktát), napfényvédő szerek, a-hidroxi-savak (gyümölcsből eredő savak) vagy a bőr felületének szerkezetét helyreállító szerek felületi vezikuiumokba kapszulázottan alkalmazható mélységi vezikulumokban kapszulázott peptidekkel (különösen szójapeptid-kivonatokkal), a DNS-t helyreállító enzimekkel, érfalvédő hatóanyagokkal vagy polipból extrahált foszfolipidekkel - amelyek oligoelemekben, valamint C20-4, 20-5, 22-4, 22-5 és 22-6 többszörösen telítetlen zsírsavakban dúsak - kombináltan alkalmazhatók.

- 18 Ha a cél a bőr táplálása, akkor legalább egy, tápláló hatású anyagot, például cukrokat vagy zsírsavakat felületi hatás céljára legalább egy hatóanyaggal, például különösen vitaminokkal és aminosavakkal a mélységi hatás céljára kombináltan alkalmazhatunk.

Ha mikózisok kezelését célozzuk, akkor felületen ható anyagokként például hámlasztószereket, a mélyebb rétegekben ható antimikotikus hatóanyagokkal kombinálhatunk. A hatóanyagok a készítmény összes tömegének 0,0 - 5 tömeg%-át képviselhetik.

A találmány szerinti készítmények bármely, topikus alkalmazásra általánosan alkalmazott galenusi gyógyszerformává alakíthatók. Ilyen gyógyszerformák például a vizes gélek, emulziók, lemosószerek, kenőcsök, szérumok és még különösebben a vezikulumok segítségével diszpergált olajcseppek. Mindezek leírása a FR-A-2 485 921 és FR-A-2 490 504 számú francia szabadalmakban megtalálható.

Ismert módon - amint ezt az idézett francia szabadalmakban közük - a találmány szerinti készítményekben a vezikulumokon kívül növényi, ásványi, szilikonolaj vagy vizes fázisban diszpergált szintetikus olaj, továbbá hidrofil segédanyagok (adjuvánsok), így gélesítőszerek, stabilizálószerek, opacifikáló anyagok, valamint lipofil segédanyagok, például illatanyagok, pigmentek és töltőanyagok is jelen lehetnek. A diszpergált olaj a készítmény összes tömegére vonatkoztatva

2-40 tömeg%, míg a segédanyagok összesen 0,1 - 10 tömeg% mennyiséget tehetnek ki.

- 19 A találmány egy további tárgya a fentebb definiált készítmény alkalmazása, valamint eljárás a bőr öregedésgátló, ráncosodását elhárító, depigmentáló, tápláló, fogyasztó hatású, hidratáló és/vagy akne elleni kezelésére. Ez az eljárás abban áll, hogy egy fentebb meghatározott készítményt a bőrre lokálisan (helyileg) vagy az egész arcbőrre és/vagy testbőrre felviszünk.

A találmány továbbá vonatkozik e készítmény alkalmazására bőrbetegségek, például mikózis, bőrgyulladás és pszoriázis kezelésére szánt kenőcs előállítására.

A találmány további jellemző vonásai és előnyei világosan láthatók az alábbi leírásból, amelyet bemutatás céljából, bármiféle korlátozás szándéka nélkül közlünk.

A) ASL-t tartalmazó lipid-vezikuiumok előállítása

A vezikulumok falának lipidkomponenseit kimérjük és 20 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldatot 50 ml-es csiszolatos gömblombikba visszük át, amelyet forgóbepárló készülékre kapcsolunk és tartalmát termosztáttal 30 °C hőmérsékleten tartjuk. A bepárlást addig folytatjuk, míg a lombik falán száraz lipidfilm le nem rakódik.

ml 0,01 mólos, vizes ASL-oldatot mérünk a lombikba, és azt kézzel körülbelül 10 percig rázzuk: környezeti hőmérsékleten (20 °C-on) az I. táblázat 7-10. számú vezikulumai esetében, illetve 50 °C hőmérsékleten az I. táblázat 1.-6. számú vezikulumainak az esetében. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át egyensúlyba jutni hagyjuk, majd a diszperziót dializáló zsákba helyezzük, amelyet 500 ml desztillált vízzel érintkeztetünk. A dialízist másnapig végezzük, ekkor a vizet cseréljük és a dialízist további 4 órán át folytatjuk.

«······ · · • ···· «··· ·· • · · · · » ·

- 20 0,3 mm vastagságú pamutfonalat a vezikulum-diszperzióba mártunk, majd sertés füléből kivágott bőrmetszetre helyezzük. A sertésfület frissen szereztük be élelmiszerellátó vágóhídról.

A fülmintát vízzel öblítjük és 1 mm vastagságú, 5 mm széles, 10 mm hosszúságú szeletekre vágjuk, majd kezelőcellába helyezzük. Az ASL bőr irányában végbemenő diffúzióját a mintavételt követő 24 órában mérjük.

B) Kozmetikai készítmény előállítása

1. Első kategóriába tartozó (mély rétegekben diffundáló) vezikulumok előállítása

A (mélységi hatású) vezikulumokat a választott membránkomponensek (lásd az I. táblázatot) kofuziójára szokásosan alkalmazott módszerrel állítjuk elő. így a legalacsonyabb T_m olvadáspontú membránkomponenst megolvasztjuk, hozzáadjuk a többi membránkomponenst, majd mérsékelt keveréssel homogenizáljuk, végül részlegesen hidratáljuk, miközben a fentebb megadott T_m olvadáspont hőmérsékleten tartjuk.

Az így kapott pasztához legalább egy, mélységi kezelésre alkalmas hatóanyag vizes oldatát adjuk. Megfelelő hidratálás céljából 90 percig turbinakeverést végzünk, miközben a T_m hőmérsékletet megtartjuk. A reakcióelegyhez egy vagy több, mélységi kezelésre alkalmas egyéb hatóanyagot adunk, az elegyet homogenizáljuk, majd az elegy hőmérsékletét környezeti hőmérsékletre (20 °C) csökkentjük.

2. Második kategóriába tartozó (felületre juttató) vezikulumok előállítása

Egy (vagy több), felületi kezelésre alkalmas, második hatóanyag vizes oldatát szobahőmérsékleten (20 °C-on), egyszerű ·····»· ·· • ···· ···· ·· * · · · · * ·

- 21 keverés közben visszük be a felületi vezikulumok membránját alkotó komponensek (lásd az I. táblázatot) választott keverékébe. így a felületen ható, második hatóanyagot kapszulázó (betokoló) vezikulumokat kapunk.

3. Kettős liposzóma típusú készítmény előállítása

A készítmény zsíros fázisát a mélységi vezikulumokat tartalmazó keverékhez adjuk, és keveréssel (környezeti hőmérsékleten) diszpergáljuk. Az így kapott reakcióelegyet a felületi vezikulumokat tartalmazó eleggyel összekeverjük. Ezután adott esetben például segédanyagokat, így stabilizáló-, gélesítőszereket - amelyek szükség esetén valamilyen bázissal (trietanol-aminnal vagy nátrium-hidroxiddal) közömbösíthetők - továbbá illatanyagokat adunk hozzá.

Az így kapott termék lágy, zsíros, fehér krém, amely a választott (felületen és mélyen ható) aktív anyagok jellegétől függően kozmetikai és/vagy bőrgyógyászati területen alkalmazható.

Az alábbiakban a találmány szerinti kozmetikai készítményekre konkrét példákat írunk le. A készítmények összetételét tömeg%-ban adjuk meg.

1. Példa

Kettős liposzóma típusú depigmentáló krém

- A mélységi vezikulumok komponensei:

A/koleszterin/dicetil-foszfát 7,5/47,5/5 3 % tömegarányban

Kojisav (hatóanyag) 0,5 %

- Felületi vezikulumok komponensei:

D/dimirisztil-foszfát 95/5 tömegarányban 3 %

Szalicilsav (hatóanyag) 0,3 % * ♦ • · · · • ·

- 22 - A zsíros fázis komponensei:

Növényi vagy ásványi olajok	10 %
Szilikonolaj	5 %
Kávésav (hatóanyag) - A vizes fázis komponensei:	0,7 %
Glicerin	3 %
Karboxi-vinil polimer (gélesítőszer)	0,4 %
Trietanol-amin, amennyi szükséges	pH 6 eléréséhez
Ásványmentesített víz, amennyi szükséges	100 %-hoz

2. példa

Kettős liposzóma típusú depigmentáló krém

Ez a krém az 1. példában leírt krémtől abban különbözik, hogy felületi hatású hatóanyagként szalicilsav helyett 5-(n

-oktanoil)-szalicilsavat alkalmazunk.

3. példa

Kettős liposzóma típusú, ráncosodás elleni krém

- A mélységi vezikulumok komponensei:

Peg 8-sztearát/koleszterin/nátrium-acil- 3 %

-glutamát 47,5/47,5/5 tömegarányban

Oldható kollagén (hatóanyag) 1 %

Hidrolizált szójaprotein (hatóanyag) 0,1 %

- Felületi vezikulumok komponensei:

Natipide II (a Nattermann cég terméke) 3 %

Tokoferil-acetát (hatóanyag) 0,5 %

Glicerin (hatóanyag) 4,5 %

Nátrium-laktát (hatóanyag)

- A zsíros fázis komponensei:

0,35 %

- 23 Növényi olajok 13 %

Karitvaj (vajfa-vaj) 4 %

Cyclomethicone 4 %

- A vizes fázis komponensei:

Stabilizálószer 1,3 % lllatanyag 0,4 %

Karboxi-vinil-polimer (gélesítőszer) 0,4 %

Nátrium-hidroxid, amennyi szükséges

Víz, amennyi szükséges pH 6 eléréséhez

100 %-hoz

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. A bőr felületi és mély rétegeinek egyidejű kezelésére alkalmazható kozmetikai vagy bőrgyógyászati készítmény, amely lipid-vezikulumoknak egy első diszperzióját - amely vezikulumok képesek a bőr mély rétegeibe hatolni, s amelyek ezeknek a mély rétegeknek a kezelésére legalább egy hatóanyagot tartalmaznak - valamint lipid vezikulumoknak egy második diszperzióját tartalmazza, amely vezikulumok képesek a bőr felületi rétegeibe hatolni, s amelyek legalább egy, e felületi rétegek kezelésére alkalmas hatóanyagot tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy ha a hatóanyagok különböző hatásokat fejtenek ki, akkor: a) ha a második diszperzió vezikulumai szójalecitinen, koleszterinen és dicetil-foszfáton alapulnak, akkor az első diszperzió vezikulumai hidrogénezett tojáslecitinen, koleszterinen és dicetil-foszfáton nem alapszanak; vagy b) ha a második diszperzió vezikulumai trigliceril-cetil-éteren, koleszterinen és dicetil-foszfáton alapulnak, akkor az első diszperzió vezikulumai nem diglicerol-oleátra, koleszterinre és dicetil-foszfátra alapozódnak.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai az ASL [kémiailag N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-N,N-dimetil-N-(hidroxi-etil)-ammónium-jodid] stratum corneum-ba (szarurétegbe) irányuló eloszlását

1,10^-7 cm²/s-nél nagyobb értékkel biztosítják, míg a második diszperzió vezikulumai az ASL stratum corneum-ba irányuló eloszlását 1,10^-7 cm²/s-nél kisebb értékkel biztosítják.

·♦·· 4· • · · φ » · • · ···* · · • · · · · · ·· ·« *·
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az első diszperzió vezikulumai környezeti hőmérsékleten folyékonyak, míg a második diszperzió vezikulumai környezeti hőmérsékleten gélállapotúak.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai által a glükóz kapszulázása legalább 24 órán át, míg a második diszperzió vezikulumai által a glükóz kapszulázása 24 óránál rövidebb ideig biztosított.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai legalább egy, lineáris, telített,

16-30 szénatomos alifás láncot tartalmazó lipidekből vannak kialakítva.
6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai hidrogénezett, természetes eredetű foszfolipidek, telített, szintetikus foszfolipidek, legalább egy, lineáris alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-éterek, legalább egy alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-észterek vagy ezek keverékei, mint lipidek közül legalább az egyikből vannak kialakítva.
7. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai a (trigliceril-cetil-éter/koleszterin/kazein-lipoaminosav), [(trigliceril-mono-, di- és triceti l-éter keveréke)/koleszterin/dicetil-foszfát], (trigliceril-cetil-éter/koleszterin/dicetil-foszfát), (szorbitán-palmitát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát), (PEG 8-sztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát), (digliceril-disztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát), ·*««·· « · « ···« » ·· ♦ · * • · · · · · ·

- 26 [(szacharóz-mono- és disztearát)/koleszterin/nátrium-acil-glutamát], (PEG 8-sztearát/koleszterin/fitántriol/nátrium-acil-glutamát), [(20 mól etilén-oxiddal poii(oxi-etilénezett)metil-glükóz-disztearát/koleszterin/nátrium-acil-gl utamat], (hidrogénezett lecitin/(poli-oxi-etilénezett fitoszterin) vagy (tetragliceril-disztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát) közül legalább egy lipidből vannak kialakítva.
8. Az 1.-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a második diszperzió vezikulumai telítetlen, 16 - 30 szénatomos alifás láncokat tartalmazó, természetes eredetű, ionos foszfolipidekből, molekulánként egy vagy több alifás láncot tartalmazó, ezek közt legalább egy, 16 szénatomosnál rővidebb alifás szénláncot tartalmazó poliol-alkil-éterekből vagy poliol-alkil-észterekből, mint lipidekből vannak kialakítva.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a második diszperzió vezikulumai a napraforgó-lecitin, szója lecitin/etanol/víz, szójalecitin/koleszterin/propilénglikol vagy pol i g I ice r i I-6-ceto-a ri l-g I i ko I - lau ril-éter/d im i r i szti l-f oszf át közül legalább egy lipidből vannak kialakítva.
10. Az 1.-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió hatóanyagának és a második diszperzió hatóanyagának funkciója (szerep) és/vagy hatástípusa azonos.
11. Az 1.-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első és második diszperzió hatóanyagai azonosak.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió a szerkezeti fehérjék bioszintéziséhez szükséges prekurzor anyagok, liporeguláló, depigmentáló, antimikotikus hatóanyagok, szabad O₂* gyökök elleni hatóanyagok, továbbá szingulett-oxigének, OH*, iO₂*. OH* és ROO* gyökök elleni hatóanyagok, peptidek, vitaminok, aminosavak vagy érfalvédő hatóanyagok közül választott hatóanyagot tartalmaz.
13. Az 1.-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a második diszperzió a hidratálószerek, keratolitikus (szaruoldó), lágyító hatóanyagok, hidratálószerek, a bőr felületének szerkezetét helyreállító és hámlasztó hatóanyagok, ROO* szabad gyökök elleni, valamint szingulett-oxigén elleni hatóanyagok, napfényvédő hatóanyagok, cukrok, zsírsavak, a-hidroxi-savakat, valamint polipból extrahált foszfolipidek közül választott hatóanyagot tartalmaz.
14. Az 1.-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely kiegészítőleg vizes fázisban diszpergált olajos fázist is tartalmaz.
15. Az 1.-14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely kiegészítőleg hidrofil segédanyagokat (adjuvánsokat) is tartalmaz.
16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai és/vagy a második diszperzió vezikulumai ASL-t tartalmaznak.
17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása a bőr öregedésgátló, ráncosodást elhárító, depigmentáló, tápláló, fogyasztó hatású, hidratáló, valamint akne elleni kezelésére.
18. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása bőrbetegségek kezelésére szánt kenőcs előállítására.
19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kenős a bőr mikózis, bőrgyulladás vagy pszoriázis elleni kezelésére szolgál.
20. Eljárás a bőr kozmetikai kezelésére, azzal jellemezve, hogy a bőrre egy 1.-16. igénypontok bármelyike szerinti készítményt juttatunk (viszünk fel).