HUT70870A - Direct compression tablet comprising aminoguanidine and method of making thereof - Google Patents
Direct compression tablet comprising aminoguanidine and method of making thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70870A HUT70870A HU9402981A HU9402981A HUT70870A HU T70870 A HUT70870 A HU T70870A HU 9402981 A HU9402981 A HU 9402981A HU 9402981 A HU9402981 A HU 9402981A HU T70870 A HUT70870 A HU T70870A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aminoguanidine
- tablet
- weight
- spray
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Vaporization, Distillation, Condensation, Sublimation, And Cold Traps (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US93/02714
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/20808
A találmány általában hatóanyagként amino-guanidint tartalmazó, orális adagolásra szánt gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyeket porlasztásos szárítással, majd közvetlen préseléssel állítunk elő.
A porlasztásos szárítási műveletet már alkalmazták gyógyszerkészítmények előállítására, erre vonatkozóan példaképpen a következő dokumentumokat ismertetjük. A szakirodalomban nem számoltak be azonban amino-guanidin készítményekkel összefüggésben porlasztásos szárítás alkalmazásáról.
A 4,605,666 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vitaminporok készítését ismerteti, a terméket úgy állították elő, hogy vitamint, kötőanyagot, magnézium-sztearátot és SiO2-t tartalmazó zagyot porlasztva szárítottak.
A 4,710,519 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás acetaminofen por előállítását ismerteti, amelyet úgy készítettek, hogy acetaminofen és kötőanyag zagyát porlasztva szárították, majd magnézium-sztearátot és SiO2-t adtak hozzá.
A 4,892,889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vitaminporok készítését ismerteti, a terméket úgy állították elő, hogy vitamin, zselatin, szénhidrát, zsírsav-monoglicerid, SiO2 és víz elegyét porlasztva szárították.
A 4,519,916 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás oxidációra érzékeny anyagokból gördülékeny (free-flowing) porok (granulák) előállítását ismerteti, továbbá egy vagy több szacharid szubsztancia kolloid szuszpenziójának előállítását. Ebben az esetben kovasavat és nagy szénatomszámú zsírsav fémsóját használták porlasztó adjuvánsként.
A 4,916,163 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás glyburide tartalmú antidiabetikus készítményt és porlasztva szárított laktózt ismertet. További segédanyag az SiO2 és a magnézium-sztearát.
• · • · ·
Α 03206034 számú japán szabadalmi leírás olyan készítményt ismertet, amely amino-guanidin származékot és mannitolt tartalmaz, és amely tabletta formában lehet.
Az 1172920 számú szovjet szabadalmi leírás porlasztásos szárítással előállított gördülékeny (free-flowing) kolin-klorid por készítményt ismertet.
A 4,533,674 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás C-vitamin por előállítását ismerteti, a terméket a vitamin, kötőanyag és S02 tartalmú zagy porlasztásos szárításával állították elő.
Az 50157517 számú japán szabadalmi leírás triglicerid tabletták előállítását mutatja be, a terméket úgy készítik, hogy a vegyületeknek kazeinnel, keményítővel és dextrinnel alkotott szuszpenzióját porlasztva szárítják.
A 436373 számú európai szabadalmi leírás naproxen tabletták előállítását ismerteti, ennek során a vegyületet vagy sóját, valamint kötőanyagokat tartalmazó zagyot porlasztva szárítanak.
Az amino-guanidinra vonatkozó szabadalmi bejelentések és szabadalmi leírások a következők: JP 75001255, JP 71016967, EP 339496, JP 01083059, JP 01056614, DE 2736064, NL 7317772, US 3,659,016, US 3,714,363, BE 748407 és US 3,621,056.
A találmány tárgya eljárás közvetlenül préselt tabletták előállítására, amely eljárás a gyógyszeriparban alkalmazható, ahol a tabletta a tömegére szárítva körülbelül 50 tömeg% - körülbelül 99 tömeg% mennyiségben tartalmaz amino-guanidint vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját, azzal jellemezve, hogy elegendő mennyiségű amino-guanidint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, egy vizes oldat elegendő mennyiségét, amely • ·
- 3a képes lényegében feloldani az amino-guanidint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, továbbá elegendő mennyiségú, megfelelően kompatibilis kötőanyagot elegyítünk, és így amino-guanidin oldatot állítunk elő; az amino-guanidin oldatot porlasztva szárítjuk egy szárítókamrában olyan körülmények között, amelyek kielégítőek ahhoz, hogy közvetlen tablettapréselésre alkalmas porlasztva szárított port nyerjünk; és elegendően préseljük a porlasztva szárított port a betegnek orálisan beadható préselt tablettákká.
Az 1. ábra a tabletta keménységét ábrázolja a kompessziós erő függvényében, amino-guanidinből (AMG) AcivelR-ből (AV) (mikrokristályos cellulóz) és 0,25% magnézium-sztearátból készített különféle formulák esetén. A kör 80% AMG/20% AV arányú tablettát jelöl, ahol a tabletta össztömege 750 mg; a rombusz 70% AMG/30% AV arányú tablettát jelöl, ahol a tabletta össztömege 857 mg; a négyzet 60% AMG/40% AV arányú tablettát jelöl, ahol a tabletta
össztömege 1000 mg; és a háromszög 50% AMG/50% AV arányú tablettát jelöl, ahol a tabletta össztömege 1200 mg. A fekete négyzet körülbelül 96%-os amino-guanidin-HCl tablettát jelöl, melyet az 1. példa szerint porlasztásos szárítással állítottunk elő.
A gyógyszerkészítmények fejlesztése gyakran nehéz feladat. Ha azonban a hatóanyagnak gyenge a komprimálhatósága, tömörithetősége és gördülékenysége, ipari léptékű, gazdasági szempontból is hatékony eljárást alapos kutatással fejleszthetünk ki.
Ha ezen felül a hatóanyag nem kompatibilis a gyógyszerkészítményekben általánosan használt kötőanyagokkal, a gyógyszerkészítmény kifejlesztése széles körű kísérleti munkát igényel. A feladatot még tovább bonyolíthatja a tabletta korlátozott mérete, hogy könnyen lenyelhesse a páciens, az oldódási sebességi korlátok, a biológiai hasznosulás szempontjából és a tartóssági követelmények, hogy a tabletta sikeresen túlélje a bevonási eljárást és más kezelési eljárásokat. Ezeket a problémákat vettük tekintetbe és oldottuk meg az amino-guanidin gyógyszerkészítménnyé alakítása során.
Az amino-guanidin felhasználható a fehérje öregedés kezelésében, amint azt a 4,758,583 és a 4,665,192 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások - amelyek e leírás tekintetében referenciaként szerepelnek - ismertetik, valamint más ismert alkalmazásban. Az amino-guanidin kereskedelmi forgalomban kapható vagy könnyen előállítható számos gyógyszerészetileg elfogadható só formájában, úgymint amino-guanidin-hidroklorid, -bikarbónát, -hemiszulfát, -nitrát, -szulfát, -hidrogén-karbonát vagy -dihidroklorid formájában. A só forma előnyös a szabad bázissal szemben és a hidroklorid só forma • ·
- 5 előnyös a különféle só formák között. A leírásban az amino-guanidin a szabad bázist vagy a különféle gyógyszerészetileg elfogadható só formákat jelenti, hacsak másként nem jelöljük. A gyógyszerészetileg elfogadható só forma jelentése bármely olyan só, amely nem toxikus és lehetővé teszi olyan készítmény előállítását, amely az elfogadható gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban a kívánt mennyiségű hatóanyag bevitelét teszi lehetővé .
Az amino-guanidinnak gyenge a komprimálhatósága és a tömöríthetősége, kristályos formában van, melynek gyenge a gördülékenysége (flow properties), és keserű az íze. A komprimálhatóság egy pornak azon képességét jelenti, hogy térfogata nyomás alatt csökken, míg a tömöríthetőség egy pornak azon képességét jelenti, hogy bizonyos szilárdságú vagy keménységű tablettává préselhető. Egy vegyület gördülékenysége (áramlási tulajdonságai) teszi a vegyületet alkalmassá az ipari léptékű előállításra. Ha a vegyületnek gyenge az áramlási tulajdonsága, segédanyagokat adhatunk hozzá, hogy megnöveljük a por képességét arra, hogy a tabletta formulák előállításához szükséges tablettázó gépek tölcsérébe, tartályokba és más tárolókba és/vagy vezetékekbe áramoljon. Ezen segédanyagok hozzáadása azonban drága, időigényes, a kívántnál nagyobb tabletta előállítását eredményezi, és befolyásolhatja a stabilitást.
A találmány tárgya olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amely amino-guanidint tartalmaz orális adagolásra, és amely készítmény 50%-nál kisebb mennyiségű segédanyag felhasználását igényli. Az 50%-os vagy annál nagyobb segédanyag tartalom számos okból nem volt kívánatos, például olyan mértékben növelte meg a
• · · · • ·· · • ·· · tabletta méretét, hogy az amino-guanidin nagy dózisai olyan tablettát eredményeztek, amely túl nagy volt ahhoz, hogy a páciens kényelmesen lenyelje. A kívánt amino-guanidin készítménynek kellemes ízűnek kell lennie és alkalmasnak kell lennie arra, hogy körülbelül 50 mg és körülbelül 1200 mg közötti dózist tartalmazzon egy-egy-darab készítmény. Az előnyös készítményt meghatározó több faktor a gyártás időtartama és költségei, a stabilitás és a biológiai hasznosulás.
A leírásban szereplő egyes kifejezések jelentése a következő :
(a) Segédanyag (excipiens) egy olyan anyag, amelyet a hatóanyaggal elegyítve alkalmazunk gyógyszerkészítmény előállítására. A segédanyagokra példák a kötőanyagok, antiadhéziós (lubrikáns) anyagok, a szétesést elősegítő anyagok, a higítószerek, színező anyagok, ízanyagok, gördülékenységet fokozó anyagok (glidánsok), felületaktív anyagok, abszorbensek és az édesítőszerek. A felhasználandó segédanyagok mennyisége és a segédanyagnak a hatóanyaggal való elegyítése a szakember számára ismert. A leírásban a segédanyag jelenthet egy segédanyagot vagy segédanyagok elegyét.
(b) Kötőanyag egy olyan szer, amely kohéziós tulajdonságokat kölcsönöz a porított anyagnak. Tipikus esetben kötőanyagokként használt anyagok a cellulóz vízoldható származékai, a keményítők, zselatinok, cukrok, természetes és szintetikus gumik, a poli(etilén-glikol)-etil-cellulóz, viaszok, víz és alkohol.
(c) Antiadhéziós anyagok (lubrikánsok) az olyan szerek, amelyek megakadályozzák a tablettaanyag tapadását a matricák és a bélyegzők felületéhez, csökkentik a részecskék közötti súrló• ·
- 7 dást, elősegítik a tabletták kidobását a matricaüregből, és javíthatják a talbetta granulátum áramlási sebességét. Szokásosan alkalmazott lubrikáns a talkum-sztearát, sztearinsav, viaszok, hidrogénezett növényi olajok és a poli(etilén-glikol), és a leggyakrabban 1%-nál kisebb mennyiségben nyernek alkalmazást.
(d) A síkosító anyagok (glidánsok) javítják egy porkeverék áramlási (gördülékenységi) tulajdonságait, ezeket száraz állapotban adagoljuk, préselés előtt. Szokásosan alkalmazott síkosító anyag a kolloidállapotú szilicium-dioxid (Cab-O-Sil a Cabot cégtől), a Quso (Phia Quartz), a kukoricakeményítő és a talkum (azbesztmentes).
(e) A szétesést elősegítő anyagokat (dezintegránsokat) azért adagoljuk a tabletta alapanyagokhoz, hogy elősegítsük a tabletta szétesését annak bevétele után. A szokásosan alkalmazott szétesést elősegítő anyagok körébe tartoznak a keményítők, agyagok, cellulózok, alginátok, gumik és térhálósított polimerek.
(f) A megfelelően kompatibilis segédanyag olyan segédanyagot (excipienst) jelent, amely inért az amino-guanidinnal szemben, úgyhogy az amino-guanidin aktív marad, és így kiváltja a kívánt terápiás hatást. A leírásban szereplő példák néhány megfelelően kompatibilis kötőanyagot, lubrikánst, stb. mutatnak be, amelyek alkalmazhatók a találmány szerint. Megfelelően kompatibilis segédanyagok előnyösen a következők: mikrokristályos cellulóz, kalcium-sztearát, hidroxi-propil-cellulóz, kolloidális szilicium-dioxid, sztearinsav és bármely más excipiens, amely kompatibilis az amino-guanidinnal.
(g) A gyógyszeripari felhasználásra alkalmas megjelölés azt jelenti, hogy ipari léptékben alkalmazhatjuk a termék
• · előállítására szolgáló eljárásokat, amely termék elég tartós ahhoz, hogy kibírja az utolsó előállítási lépés utáni kezelési eljárásokat vagy az előállítási eljárás közbenső lépéseiben, úgymint a bevonást megelőzően végzett kezelési eljárásokat. Ha egy szer alkalmas gyógyszeripari felhasználásra, akkor az azt jelenti, hogy elhanyagolható a termék letöredezése és összetörése. A töredezést, illetve összetörődést standard törékenységi (friabilitási) teszttel mérjük, ahol a megfelelő termék törékenységi értéke 1%-nál kisebb és a termék lényeges mennyisége oldódhat fel egy specifikus időtartam alatt, úgymint a termék 70-90%-a oldódik fel 30 percen belül standard oldódási teszt szerint.
(h) A tabletta tömege a leírásban a tablettamag tömegét, vagyis a bevonatlan tabletta tömegét jelenti eltérő utalás hiányában.
Az amino-guanidin gyenge tömöríthetőségét és komprimálhatóságát az 1. ábra szemlélteti, amely a tabletta keménységét ábrázolja a kompressziós erő függvényében az amino-guanidin különféle közvetlen préselésű formulái esetén. Ezeket a formulákat közvetlen tablettázási eljárással préseltük egy munkahelyes Korschtm Model EK-0 tablettázópréssel. A formulák körülbelül 0,25% (wt/wt) lubrikánst (magnézium-sztearát NF) és 600 mg amino-guanidin hatóanyagot tartalmaztak. Ezekben a kísérletekben mikrokristályos cellulózt (Microcrystalline Cellulose NF, AvicelR PH-102, az FMC Corporation of Philadelphia, PA gyártmánya) adagoltunk préselési segédanyagként (kötőanyagként). Az eredményeket a következő amino-guanidin/AvicelR elegyekkel kaptuk: 80%/20%, 70%/30%, 60%/40% és 50%/50%, amelyek rendre a következő • ·
teljes tablettatömeget eredményezték.: 0,75 g, 0,85 g, 1,00 g és 1,20 g. Ezenfelül bemutatunk egy, az 1. példa szerinti porlasztva szárított készítményt is, amely körülbelül 96% amino-guanidint tartalmaz.
Ezek az adatok azt mutatják, hogy nagy mennyiségű segédanyag (körülbelül 50% AvicelR) volt szükséges ahhoz, hogy olyan közvetlenül préselt tablettát állítsunk elő, amelynek a préselési (kompressziós) profilja hasonló a találmány szerinti porlasztva szárított termékből nyert tablettáéhoz, amely viszont körülbelül 4% segédanyagot tartalmazott. (Meg kell jegyeznünk, hogy az AvicelR ugyancsak gyenge áramlási (gördülékenységi) tulajdonságokkal rendelkezik, amely nem vihető át ipari léptékre). Az 50% amino-guanidin/50% AvicelR arány esetén az 1,2 g tömegű tabletták, amelyek 600 mg hatóanyagot tartalmaznak, emberi fogyasztásra nemkívánatosán nagynak minősíthetők.
További probléma merült fel, ha nagy mennyiségű és/vagy nagyszámú segédanyagot adtunk az amino-guanidinhoz abból a célból, hogy kiküszöböljük a gyártás szempontjából hátrányos tulajdonságait. Számos segédanyag (excipiens) ugyanis nem volt kompatibilis ezzel· a gyógyszerformával. Az olyan módszerek alkalmazásával mint amilyen a differenciál scanning kalorimetria, nagy teljesítményű folyadékkromatográfia, valamint a bomlástermékek, úgymint a hidrazin analízise, meghatározhatjuk a megfelelően kompatibilis segédanyagokat.
A találmány szerinti porlasztásos szárítási eljárásokat alkalmazunk arra a célra, hogy kellőképpen megváltoztassuk az amino-guanidin jellemzőit, ezáltal javítsuk annak gyárthatóságát és csökkentsük a szükséges segédanyagok mennyiségét. Nem volt • · · · • ·
- 10 várható, hogy a porlasztásos szárítás a szükséges segédanyagok (excipiensek) szükséges mennyiségének ilyen drámai csökkenését eredményezi. Ipari léptékben előállított termék így 50%-99% amino-guanidint tartalmazhat. A gyógyszerformák előnyösen 80%-90% és még előnyösebben 95-97% amino-guanidint tartalmaznak..
A porlasztásos szárítás a leírás értelmében bármely olyan eljárást jelent, amely szerint bármely formában lévő amino-guanidint lényegében feloldunk egy olyan oldószerben, amelyet ezt követően porlasztásos szárítással eltávolíthatunk. Az oldószer előnyösen egy vizes oldat, és még előnyösebben tisztított víz. Az amino-guanidin oldat tartalmazhat segédanyagokat, amelyek olyan termékek előállításához szükségesek, amelyek alkalmasak megfelelő közvetlenül préselt, a páciensnek szájon át beadható tabletták előállítására. A páciens ebben az esetben bármely emlőst - így embert - jelent.
Porlasztásos szárítást bármely porlasztva szárító berendezéssel végezhetünk, így a Niro HT, Niro Utility (UT) Model I vagy Model II porlasztásos szárítókkal és a Niro P6.3 Production porlasztásos szárítóval, ezek a Niro Atomizer, Inc., Columbia, Maryland termékei. A porlasztásos szárítási műveletben tipikus esetben alkalmazunk egy betápláló tartályt, amelyből a hatóanyagot szivattyúval egy rotációs (kerék) vagy fúrókás porlasztóra tápláljuk vagy más olyan eszközre, amely apró cseppekre bontja a vizes oldatot. Az apró cseppeket bepermetezzük egy fűtött szárítókamrába, ahol az apró cseppekből a hatóanyag károsodása nélkül párologtatjuk el a vizet, és a keletkezett port egy gyűjtő rendszerben gyűjtjük össze. A nedvesség elpárologtatása a cseppekből és a száraz részecskék kialakulása szabályozott hőmérsékleten és • · · · • · * levegőáramlási viszonyok között megy végbe. Az eljárást optimálhatjuk és a kísérleti adatok felhasználásával szabályozhatjuk. Amino-guanidin esetén fizikai változás megy végbe, azaz a porlasztva szárított por gömbhéjakká alakul, amit pásztázó elektronmikroszkópos felvételek igazolnak, ezáltal az anyag áramlási (gördülékenységi) tulajdonságai javulnak.
A találmány értelmében az amino-guanidin oldatnak a szárítókamrába való permetezése azt jelenti, hogy az amino-guanidint bármely olyan módon tápláljuk be, amellyel közvetlen préselési eljárásra alkalmas port állíthatunk elő. A szárítókamra bármely olyan tér lehet, amely elegendő az oldószer elpárologtatására a kívánt por előállítása céljából.
A találmány szerint az amino-guanidin oldat amino-guanidint tartalmaz, előnyösen só formában, előnyösebben hidroklorid só formában lévő amino-guanidint, az oldat tömegére számítva körülbelül 10 tömeg% - körülbelül 75 tömeg%-ban, továbbá megfelelően kompatibilis segédanyagot, előnyösen kötőanyagot az oldat tömegére számítva körülbelül 0,1 tömeg% - körülbelül 20 tömeg%ban, és elegendő mennyiségű vizes oldatot ahhoz, hogy az amino-guanidint lényegében feloldjuk. A vizes oldószer tipikus esetben tisztított víz, és az amino-guanidin oldat tömegének körülbelül 25 tömeg% - körülbelül 90 tömeg% mennyiségét teszi ki.
Az amino-guanidin mennyisége előnyösen az amino-guanidin oldat tömegére számítva körülbelül 30 tömeg% - körülbelül 50 tömeg% és előnyösebben az amino-guanidin oldat tömegére számítva körülbelül 38 tömeg% - körülbelül 42 tömeg%.
A megfelelően kompatibilis kötőanyag mennyisége az amino-guanidin oldat tömegére vonatkoztatva előnyösen körülbelül 0,2 _····· · · · ·..· ·..· ··:· : ·..·
- 12 tömeg% - körülbelül 3,0 tömeg% és előnyösebben az amino-guanidin oldat tömegére vonatkoztatva körülbelül 1,0 tömeg% - körülbelül 2,0 tömeg%.
A vizes oldat mennyisége az amino-guanidin oldat tömegére vonatkoztatva előnyösen körülbelül 45 tömeg% - körülbelül 70 tömeg% és előnyösebben az amino-guanidin oldat tömegére vonatkoztatva körülbelül 55 tömeg% - körülbelül 60 tömeg%.
Az amino-guanidin oldatot bármely módszerrel előállíthatjuk, amely lehetővé teszi, hogy lényegében feloldjuk az amino-guanidint és előnyösen a kötőanyagot is, úgymint úgy, hogy az összetevőket egy éjjelen át összekeverve tároljuk, vagy felmelegítjük az oldatot körülbelül 30°C-ra és körülbelül 30 percig tartjuk ezen a hőmérsékleten. Az összetevők elegyítésének sorrendje előnyösen víz, amino-guanidin és segédanyagok. Lényegében oldva azt jelenti, hogy az amino-guanidin elegendő mértékben fel van oldva az oldatban ahhoz, hogy olyan formulákat készítsünk az oldatból, amelyek egyenletes mennyiségű amino-guanidint tartalmaznak mindegyik formulában, és rendelkeznek a kívánt felszívódási tulajdonságokkal a gyógyszeripar számára elfogadható irányelvekkel összhangban.
Miután az amino-guanidin oldatot szabályozott hőmérsékleten és levegőáramlásnál betápláltuk a porlasztva szárító berendezésbe, a keletkezett port közvetlen préselési eljárásokkal tablettázzuk. Előnyösen más adalékanyagokat, úgymint síkosító anyagokat (glidánsokat) és antiadhéziós anyagokat (lubrikánsokat) keverünk a porba ismert módon annak érdekében, hogy javítsuk a közvetlen préseléses tablettázási eljárás kivitelezhetőségét. Például adagolhatunk kolloidális szilicium-dioxidot (NF) és/vagy • ·· 4 · 4 ·* • · · 4 «44« . ..
*· *· · ··4 kalcium-sztearátot, mindegyiket körülbelül 0,1 - körülbelül 1,5 tömeg%-ban.
A keletkezett por több mint 50 tömeg%-ban tartalmaz amino-guanidint. Tipikus esetben a porlasztásos szárítás után összegyűjtött por körülbelül 80 tömeg% - körülbelül 99,8 tömeg% és előnyösen kürülbelül 90 tömeg% - körülbelül 99 tömeg% és előnyösebben körülbelül 95 tömeg% - körülbelül 97 tömeg% mennyiségben tartalmaz amino-guanidint, előnyösen egy amino-guanidin sót, úgymint hidroklorid sót; és körülbelül 0,2 tömeg% - körülbelül 20 tömeg% és előnyösen körülbelül 1,0 tömeg% - körülbelül 10 tömeg%, és előnyösebben körülbelül 2 tömeg% - körülbelül 4,75 tömeg% mennyiségben tartalmaz megfelelően kompatibilis segédanyagot, úgymint kötőanyagot. A kapott préselt tablettának azonos vagy lényegében azonos százalékos tömegarányai vannak mint a pornak attól függően, hogy adtunk-e hozzá más segédanyagot.
A dózisformák formulázásának közvetlen préseléssel végzett tablettázási eljárása a költségeket igen hatékonyan hasznosító terméket eredményez. Tipikus esetben ez az eljárás abban áll, hogy a hatóanyagot - szokásos módon segédanyagok jelenlétében olyan tablettákká préseljük, amelyek elegendő keménységűek ahhoz, hogy képesek legyenek ellenállni a letöredezésnek és a széttörésnek és/vagy a préselést követő eljárásoknak, úgymint bevonási eljárásoknak. A préselést a szakember számára ismert berendezésekkel végezzük, és a tabletták keménységét ismert módszerekkel ellenőrizzük, amely módszereket például a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. kiadása (Mack Publishing Company 1990) ismertet, amely referenciaként szerepel a jelen leírás szempontjából.
.... ζ
Minthogy az amino-guanidin keserű ízű, kívánatos, hogy az amino-guanidint tartalmazó tablettát bevonjuk ízének az elfedése céljából. Ipari bevonási eljárásokra ismertet példákat a The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed. Lachman, Lieberman, Kanig, pp. 359-373 könyvrészlet, amely a leírás tekintetében referenciaként szerepel.
A tablettának elég keménynek kell lennie ahhoz, hogy letöredezés vagy széttörés nélkül ellenálljon a bevonási eljárásnak. A találmánnyal összhangban előállított tabletták keménységét bármely standard módszerrel mérhetjük, úgymint a Schleuniger tablettakeménység vizsgálóval, amint azt a The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., pp. 297-298 a leírás tekintetében referenciaként szereplő könyvrészlet ismerteti. A tabletta tartósságának másik mérése a törékenység (kopás) vizsgálata, lásd Lachman, Lieberman és Kanig The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. A felületi kopással szembeni ellenállóképességet olyan vizsgálatokkal jellemezhetjük, amelyekben a tabletta tömegveszteségét mérjük a tablettáknak standard eljárásokkal végzett mozgatása során, úgymint a Roche Friabilator berendezéssel, ahol a WQ kezdeti tömegű tablettákat egy forgó dobban 100 alkalommal 150 mm-en szabadon ejtjük, majd megmérjük a tömegüket (W). A kopási szilárdságot vagy törékenységet (f, friabilitás) a következő képlettel számítjuk:
100 x (1
A 0,8-1,0% értékeket tekinthetjük az elfogadhatóság felső határának. Tipikus esetben előnyös a 0,5%-nál kisebb érték.
Bevonattal vagy anélkül, a leírásban ismertetett módon készített tablettának azonnal oldódó készítménynek kell lennie. Az azonnal oldódó készítmény azt jelenti, hogy a tablettának egy lényeges része, például 70%-90%-a 30 percen belül feloldódik standard oldási (szétesési) tesztben, úgymint az USP oldási teszt szerint.
A kővetkező kísérletek ismertetésének az a célja, hogy a szakember számára bemutassa a találmányt anélkül azonban, hogy a példák ismertetése az oltalmi kört korlátozná. Eltérő utalás hiányában minden mértéket tömeg/tömeg százalékban, minden hőmérséklet értéket °C-ban adunk meg, és a nyomás atmoszférikus vagy ahhoz közeli.
1. példa
Amino-guanidin HC1 (Dow Chemical Co.)
HPC (Hidroxi-propil-cellulóz, LF) Aqualon
Ionmentesitett víz
62,2 kg
1,9 kg
91,3 kg
Berendezés
Niro™ Utility porlasztó szárító, melynek kamrája 1,22 m átmérőjű, 0,79 m hengermagasságú, és 120 mm mély szárnyas kerékkel van ellátva. Szárító gázként környezeti levegőt használunk, amit elektromosan fűtünk. A száritógáz egy tetőelosztón keresztül lép be a kamrába. A gáz és a vele sodort por elhagyja a kamrát, és egy ciklon szeparátoron át halad. A terméket a ciklonnál fogjuk fel. A betápláló tank keverővei és fűtőköpennyel van ellátva. Egy Moynotm szivattyú szállítja a betáplálandó anyagot a rotációs porlasztóba, amely a kamra tetején van, és lefelé porlaszt. A levegőhőmérsékleteket kapilláris gömb termoelemekkel mérjük. A kónuszos oldalakon lévő nyílások az anyag manuális lazítását teszik lehetővé a laza lerakódások eltávolítása céljából.
Az amino-guanidin HCl-t feloldjuk a vízben, majd hozzáadjuk a HPC-t. A sarzsot egy éjjelen át keverjük, így állítjuk elő az amino-guanidin oldatot. A szarzsnak a porlasztásos szárítást megelőző felülvizsgálata azt mutatja, hogy feloldatlan kristályok ülepedtek le a tartály alján. Az amino-guanidin oldatnak körülbelül 36%-38% szilárdanyag tartalma van.
A következő kísérletekben minden esetben 24000 rpm a porlasztó fordulatszáma, és a szárítólevegő betáplálás! sebessége 365 kg/h:
l.A. Az amino-guanidin oldatot porlasztva szárítjuk úgy, hogy a betáplálás 39,6 kg/h, a bemeneti hőmérséklet 300°C és a kimeneti hőmérséklet 90°C, így olyan terméket kapunk, melynek 90%-a 174 μιπ-nél kisebb, 50%-a 85 ^m-nél kisebb és 10%-a 33 μπιnál kisebb szemcseméretű.
l.B. Az amino-guanidin oldatot porlasztva szárítjuk úgy, hogy a betáplálás 24,2 kg/h, a bemeneti hőmérséklet 200°C és a kimeneti hőmérséklet 80°C, így olyan terméket kapunk, melynek 90%-a 137 μιπ-nél kisebb, 50%-a 59 μιπ-nél kisebb és 10%-a 23 μπιnál kisebb szemcseméretű.
l.C. Az amino-guanidin oldatot porlasztva szárítjuk úgy, hogy a betáplálás 27,6 kg/h, a bemeneti hőmérséklet 200°C és a kimeneti hőmérséklet 70°C, így olyan terméket kapunk, melynek 90%-a 141 μιπ-nél kisebb, 50%-a 62 μιπ-nél kisebb és 10%-a 22 μπιnál kisebb szemcseméretű.
• ·
A porlasztással szárított végtermék nedvességtartalma 0,l%nál kisebb, térfogatsűrűsége körülbelül 0,36 g/cm3, átlagos szemcsemérete az 59-85 μτη tartományban van. Könnyen préselhető, igy jó törékenységi (friabilitási) tulajdonságú tablettát préselhetünk belőle, melynek szétesési ideje körülbelül 5 perc.
Az l.A pont szerinti porlasztásos szárítással előállított port olyan tablettákká préseljük, melyek tömege 623,44 mg, és 600 mg amino-guanidin HCl-t, 18,76 mg hidroxi-propil-cellulóz LF,NF-et, 3,12 mg Cab-O-Siltm-et és 1,56 mg kalcium-sztearátot tartalmaz.
2. példa
Amino-guanidin HC1
HPC
Ionmentesített víz
40%
1,25%
58,75%
Az 1. példával analóg eljárást alkalmazunk, a fenti alkotó részeket elegyítjük, így egy amino-guanidin oldatot készítünk, amelyet egy Nirotm model HT porlasztva szárítóba táplálunk be úgy, hogy a bemeneti hőmérséklet 230°C, a porlasztási nyomás 5 Bar psi, betáplálás 70-77 g/min. Három sarzsot állítunk elő.
Mindhárom sarzs hozama körülbelül 95% olymódon, hogy körülbelül a hozam mintegy 90%-át a kamrában gyűjtjük össze, és a hozam mintegy 10%-át a ciklonban. A terméket pásztázó elektronmikroszkóppal analizáljuk. Ha összehasonlítjuk a kezeletlen amino-guanidin HCl-t (amely kristályos formában van) a porlasztásos szárítással nyert termékkel, azt látjuk, hogy az utóbbi üreges gömbökből áll, és ezáltal csökken a por sűrűsége és javulnak az áramlási tulajdonságai (növekszik a gördülékenysége).
• · ·
3. példa
Az 1. példában leírttal analóg eljárást használunk, és az 1. táblázat szerinti amino-guanidin oldatot készítjük el, majd porlasztva szárítjuk, így egy port kapunk, melyhez kalcium-sztearátot és kolloidális szilicium-dioxidot adunk. Tablettákat préselünk standard tabletta préselési eljárásokkal.
A kapott tablettákat bevonjuk. A bevonást ionmentesített vízzel készített 20%-os OPADRY II™ (Colorcon, Inc. Westport, PA, terméke) oldattal 3%-os elméleti tömegnövekedésig végezzük.
1. táblázat: A 3. példa szerinti anyagösszetétel
| Alkotórész | AM. oldat % W/W | Tabletta % W/W | Tabletta mg |
| Amino-guanidin HC1 | 40,0 | 96,24 | 300 |
| Hidroxi-propil-cellulóz, LF,NF | 1,25 | 3,01 | 9,38 |
| Ionmentesített víz | 58,75 | - | - |
| Kolloidális szilicum-dioxid, | |||
| NF (Cab-O-Siltm) | - | 0,50 | 1,56 |
| Kalcium-sztearát, NF | - | 0,25 | 0,78 |
| Összesen | 100 | 100 | 311,72 |
4. példa
Annak érdekében, hogy meghatározzuk azon megfelelően kompatibilis segédanyagok körét, amelyeket amino-guanidinnel elegyíthetünk, az amino-guanidint számos segédanyaggal együtt standard • · · · • · • · • · · · · ··· • · · ····· * · ·
- 19 -........
vizsgálatokkal tanulmányozhatjuk a következők szerint.
Differenciál Scanning Kalorimetria (DSC):
Ez a termikus analitikai eljárás alkalmas a szilárd fázisú kölcsönhatások vizsgálatára. Az előzetes vizsgálatokban meghatározzuk az egyes komponensek változását kísérő endoterm vagy exoterm hőfolyamatokat, majd elvégezzük a hatóanyag és a segédanyag elegyének termikus analízisét. A lehetséges kölcsönhatásokat egy vagy több új csúcs megjelenése vagy egyes csúcsok eltűnése jelzi (endoterm vagy exoterm folyamatokat jelző csúcsok). Ha nem lép fel kölcsönhatás, a tiszta anyagokra (segédanyagokra és hatóanyagokra) jellemző endoterm és exoterm csúcsok jelennek meg az elegy felvételein (bár kis hőmérsékleteltolódások szokásosak és ezek gyakran összefüggenek a hatóanyagnak a segédanyagra vonatkoztatott arányával). Ezen termikus analitikai adatok értékelését előnyösen további meghatározási adatokkal, úgymint HPLC-vel támasztjuk alá. A felvételeket 30-200°C hőmérséklettartományban 10°C/perc felfűtési sebességgel készítjük.
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC):
HPLC vizsgálatot a segédanyag és a hatóanyag elegyével végzünk mindegyik időpontban, annak érdekében, hogy mennyiségileg meghatározzuk a hatóanyag veszteséget (kihozatal %). Minden időpontban mintákat vehetünk nyomás alatti körülmények közül, és megfelelő térfogatra hígíthatjuk ionmentesített vízzel, desztillált vízzel (a még erősebben hidrofób minták kivételével, amelyekhez meghatározott térfogatot adunk). Ezeket a mintákat tovább hígíthatjuk a HPLC meghatározásra alkalmas koncentrációig.
• · • · · · · · · • · · · · ···
A hidrazin meghatározása:
Az amino-guanidinnal hidrazinná történő esetleges bomlását HPLC-vel követhetjük impulzus üzemű elektrokémiai detektálással.
Megfigyelések:
A mennyiségi meghatározásokon felül megemlíthetők a megfigyelések, úgymint a szín és a fizikai állapot (szétfolyás).
5. példa
Berendezés: Niro™ egyedi tervezésű porlasztva szárító, melynek 3,05 m az átmérője és 3,05 m magas a hengeres része, amely egy 60 fokos hengeres kúp tetején helyezkedik el. Ez egy 24 Hi lapátos Niro™ porlasztóval van ellátva, melynek 120 mm az átmérője.
A bemeneti hőmérséklet 230°C, a kimeneti hőmérséklet 90°C, az oldat betáplálás! sebessége 185 kg/óra, a levegő áramlási sebessége 2300 kg csontszáraz levegő/óra. (Ezek a paraméterek némileg változhatnak. A porlasztó 20000 rpm-en forog és a porlasztva szárítót egy pneumatikus gyűjtőrendszerrel· szereljük fel. Az 1. példában leírtakkal analóg eljárásokat alkalmazunk. Amino-guanidin HCl-t és hidroxi-propil-cellulózt lényegében feloldunk tisztított vízben, majd az elegyet porlasztva szárítjuk. így olyan port kapunk, amelyekből préseléssel a 2. táblázatban összefoglalt összetételű préselt tablettákat nyerhetjük, amelyek 200 mg és 400 mg amino-guanidint tartalmaznak.
J
2. táblázat: Az 5. példa szerinti anyagösszetétel
Alkotórész tablettánként
| Amino-guanidin HC1 | 20 0 mg | 400 mg |
| Hidroxi-propil-cellulóz LF,NF | 6,25 mg | 12,51 mg |
| Kolloidális szilicium-dioxid | ||
| NF (Cab-O-Sil™) | 1,04 mg | 2,08 mg |
| Kalcium-sztearát, NF | 0,52 mg | 1,04 mg |
Összes tömeg
207,81 mg
415,63 mg
Claims (19)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás közvetlenül préselt tabletták előállítására, amely eljárás a gyógyszeriparban alkalmazható, ahol a tabletta a tömegére szárítva körülbelül 50 tömeg% - körülbelül 99 tömeg% mennyiségben tartalmaz amino-guanidint vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját, azzal jellemezve, hogy elegendő mennyiségű amino-guanidint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, egy vizes oldat elegendő mennyiségét, amely képes lényegében feloldani az amino-guanidint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, továbbá elegendő mennyiségű, megfelelően kompatibilis kötőanyagot elegyítünk, és igy aminö-guanidin oldatot állítunk elő;az amino-guanidin oldatot porlasztva szárítjuk egy szárítókamrában olyan körülmények között, amelyek kielégítőek ahhoz, hogy közvetlen tablettapréselésre alkalmas porlasztva szárított port nyerjünk; és elegendően préseljük a porlasztva szárított port a betegnek orálisan beadható préselt tablettákká.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amino-guanidin sóként amino-guanidin-hidrokloridot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amino-guanidin mennyisége a tabletta tömegére vonatkoztatva körülbelül 80 tömeg% - körülbelül 99 tömeg%.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amino-guanidin mennyisége a tabletta tömegére vonatkoztatva körülbelül 95 tömeg% - körülbelül 97 tömeg%.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti alkotórészeken felül megfelelően kompatibilis segédanyag(ok) hatékony mennyiségét adjuk a porlasztva szárított porhoz.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a segédanyago(ka)t a mikrokristályos cellulóz, kalcium-sztearát, hidroxi-propil-cellulóz, kolloidális szilicium-dioxid és sztearinsav közül választjuk meg.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amino-guanidint amino-guanidin-hidroklorid formában alkalmazzuk, körülbelül 95 tömeg% - körülbelül 97 tömeg% mennyiségben, kötőanyagként hidroxi-propil-cellulózt és segédanyagokként kolloidális szilicium-dioxidot és kalcium-sztearátot használunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kötőanyagként vízoldható cellulózt használunk.
- 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kötőanyagként hidroxi-propil-cellulózt használunk.
- 10. Közvetlen préseléssel előállított tabletták, amelyek körülbelül 50 tömeg% - körülbelül 99 tömeg% mennyiségben tartalmaznak amino-guanidint vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyászati adagolásra, és amelyeket úgy állítunk elő, hogy elegendő mennyiségű amino-guanidint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, egy vizes oldat elegendő mennyiségét, amely képes lényegében feloldani az amino-guanidint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, továbbá elegendő mennyiségű, megfe24 *··· «* fa · ·«· • » · · ♦ · · • ·· · · · · * • · * ·· · · < · · · ·· · * · « ·· lelően kompatibilis kötőanyagot elegyítünk, és így amino-guanidin oldatot állítunk elő;az amino-guanidin oldatot porlasztva szárítjuk egy szárítókamrában olyan körülmények között, amelyek kielégítőek ahhoz, hogy közvetlen tablettapréselésre alkalmas porlasztva szárított port nyerjünk; és elegendően préseljük a porlasztva szárított port a betegnek orálisan beadható préselt tablettákká ahol a közvetlenül préselt tabletta körülbelül 50 tömeg% körülbelül 90 tömeg% mennyiségben tartalmaz amino-guanidint vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját.
- 11. A 10. igénypont szerinti közvetlenül préselt tabletták, melyekben a só forma amino-guanidin hidroklorid.
- 12. A 10. igénypont szerinti közvetlenül préselt tabletták, melyekben az amino-guanidin mennyisége körülbelül 80 tömeg% körülbelül 99 tömeg%.
- 13. A 10. igénypont szerinti közvetlenül préselt tabletták, melyekben az amino-guanidin mennyisége körülbelül 95 tömeg% körülbelül 97 tömeg%.
- 14. A 10. igénypont szerinti közvetlenül préselt tabletták, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a 10. igénypont szerinti alkotórészeken felül megfelelően kompatibilis segédanyag(ok) elegendő mennyiségét adjuk a porlasztva szárított porhoz.
- 15. A 14. igénypont szerinti közvetlenül préselt tabletták, melyekben a segédanyago(ka)t a mikrokristályos cellulóz, kalcium-sztearát, kolloidális szilicium-dioxid és sztearinsav közül választjuk meg.
- 16. A 14. igénypont szerinti közvetlenül préselt tabletták, melyekben az amino-guanidin amino-guanidin-hidroklorid formában, körülbelül 95 tömeg% - körülbelül 97 tömeg% mennyiségben van jelen, a kötőanyag hidroxi-propil-cellulóz és a segédanyagok kolloidális szilicium-dioxid és kalcium-sztearát.
- 17. A 10. igénypont szerinti közvetlenül préselt tabletta, ahol a tabletták koptatási (friabilitási) értéke 1%-nál kisebb.
- 18. A 10. igénypont szerinti közvetlenül préselt tabletták, melyekben a kötőanyag vízoldható cellulóz.
- 19. A 10. igénypont szerinti közvetlenül préselt tabletták, melyekben a kötőanyag hidroxi-propil-cellulóz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86955892A | 1992-04-15 | 1992-04-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402981D0 HU9402981D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT70870A true HUT70870A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=25353792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402981A HUT70870A (en) | 1992-04-15 | 1993-03-24 | Direct compression tablet comprising aminoguanidine and method of making thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5534551A (hu) |
| EP (1) | EP0636023B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07505654A (hu) |
| KR (1) | KR950700730A (hu) |
| AR (1) | AR248350A1 (hu) |
| AT (1) | ATE183086T1 (hu) |
| AU (1) | AU665678B2 (hu) |
| CA (1) | CA2118133C (hu) |
| DE (1) | DE69325996T2 (hu) |
| DK (1) | DK0636023T3 (hu) |
| ES (1) | ES2136659T3 (hu) |
| FI (1) | FI944855A0 (hu) |
| GR (1) | GR3031486T3 (hu) |
| HU (1) | HUT70870A (hu) |
| IL (1) | IL105363A (hu) |
| MX (1) | MX9302153A (hu) |
| NO (1) | NO943899L (hu) |
| NZ (1) | NZ251806A (hu) |
| TW (1) | TW261538B (hu) |
| WO (1) | WO1993020808A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA932595B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6093745A (en) * | 1997-11-25 | 2000-07-25 | Psorx, L.L.C. | Methods and composition for treating skin proliferative diseases |
| US6294198B1 (en) | 1999-08-24 | 2001-09-25 | Purepac Pharmaceutical Co. | Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same |
| US20030206978A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-11-06 | Bob Sherwood | Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose |
| US20040086566A1 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-06 | Alpharma, Inc. | Waxy matrix dosage forms |
| DE202013102188U1 (de) | 2013-05-17 | 2013-06-12 | Che-An Tsai | Anordnung einer trocken aufhängbaren Dünnstein-Wandbauplatte |
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3621056A (en) * | 1968-08-16 | 1971-11-16 | Sandoz Ag | Substituted benzylideneamino guanidines |
| DE2015321A1 (en) * | 1969-04-04 | 1970-10-08 | Sandoz Ag, Basel (Schweiz) | Novel guanidine derivs |
| US3714363A (en) * | 1970-08-11 | 1973-01-30 | Sandoz Ag | Substituted amino guanidine as anti-diabetic agents |
| US3659016A (en) * | 1971-04-26 | 1972-04-25 | Sandoz Ag | Substituted amino guanidines as anti-obesity agents |
| NL7317772A (hu) * | 1973-01-04 | 1974-07-08 | ||
| DE2736064A1 (de) * | 1977-08-10 | 1979-02-22 | Bayer Ag | Antimalaria-mittel |
| US4374082A (en) * | 1981-08-18 | 1983-02-15 | Richard Hochschild | Method for making a pharmaceutical and/or nutritional dosage form |
| DE3135329A1 (de) * | 1981-09-05 | 1983-03-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von trockenpulvern oxidationsempfindlicher substanzen |
| US4533674A (en) * | 1983-10-24 | 1985-08-06 | Basf Wyandotte Corporation | Process for preparing a sugar and starch free spray-dried vitamin C powder containing 90 percent ascorbic acid |
| US4605666A (en) * | 1983-10-24 | 1986-08-12 | Basf Corporation | Process for preparing spray-dried powders containing a water-soluble vitamin and powders prepared thereby |
| US4758583A (en) * | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
| US4874614A (en) * | 1985-03-25 | 1989-10-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical tableting method |
| US4916163A (en) * | 1985-06-04 | 1990-04-10 | The Upjohn Company | Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide |
| US4710519A (en) * | 1985-09-30 | 1987-12-01 | Basf Corporation | Process for preparing spray dried acetaminophen powder and the powder prepared thereby |
| US4892889A (en) * | 1986-11-18 | 1990-01-09 | Basf Corporation | Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin |
| EP0339496A3 (en) * | 1988-04-26 | 1991-05-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoguanidine derivatives |
| US5077313A (en) * | 1988-11-25 | 1991-12-31 | Gert Lubec | Process for inhibiting pathological collagen cross-linking in diabetes patients |
| US5002774A (en) * | 1989-06-08 | 1991-03-26 | Erbamont, Inc. | Sustained release pharmaceutical tablet |
| PT96229B (pt) * | 1989-12-22 | 1998-06-30 | Syntex Pharma Int | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas em po, secas por pulverizacao, directamente compressiveis em comprimidos, contendo naproxeno ou naproxeno sodico |
-
1993
- 1993-03-24 HU HU9402981A patent/HUT70870A/hu unknown
- 1993-03-24 AT AT93909154T patent/ATE183086T1/de active
- 1993-03-24 JP JP5518346A patent/JPH07505654A/ja active Pending
- 1993-03-24 US US08/318,754 patent/US5534551A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-24 DE DE69325996T patent/DE69325996T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-24 WO PCT/US1993/002714 patent/WO1993020808A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-24 AU AU39667/93A patent/AU665678B2/en not_active Ceased
- 1993-03-24 NZ NZ251806A patent/NZ251806A/en unknown
- 1993-03-24 DK DK93909154T patent/DK0636023T3/da active
- 1993-03-24 ES ES93909154T patent/ES2136659T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 EP EP93909154A patent/EP0636023B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 CA CA002118133A patent/CA2118133C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-10 TW TW082102697A patent/TW261538B/zh active
- 1993-04-13 ZA ZA932595A patent/ZA932595B/xx unknown
- 1993-04-13 AR AR93324726A patent/AR248350A1/es active
- 1993-04-13 IL IL105363A patent/IL105363A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 MX MX9302153A patent/MX9302153A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-14 NO NO943899A patent/NO943899L/no unknown
- 1994-10-14 KR KR1019940703653A patent/KR950700730A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-14 FI FI944855A patent/FI944855A0/fi unknown
-
1999
- 1999-10-08 GR GR990402579T patent/GR3031486T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL105363A0 (en) | 1993-08-18 |
| JPH07505654A (ja) | 1995-06-22 |
| GR3031486T3 (en) | 2000-01-31 |
| ATE183086T1 (de) | 1999-08-15 |
| TW261538B (hu) | 1995-11-01 |
| HU9402981D0 (en) | 1995-02-28 |
| EP0636023A1 (en) | 1995-02-01 |
| ES2136659T3 (es) | 1999-12-01 |
| MX9302153A (es) | 1994-05-31 |
| EP0636023B1 (en) | 1999-08-11 |
| AU665678B2 (en) | 1996-01-11 |
| FI944855A (fi) | 1994-10-14 |
| IL105363A (en) | 1997-07-13 |
| NO943899L (no) | 1994-12-14 |
| NO943899D0 (no) | 1994-10-14 |
| US5534551A (en) | 1996-07-09 |
| NZ251806A (en) | 1996-01-26 |
| DK0636023T3 (da) | 1999-12-06 |
| AU3966793A (en) | 1993-11-18 |
| AR248350A1 (es) | 1995-08-18 |
| WO1993020808A1 (en) | 1993-10-28 |
| FI944855A0 (fi) | 1994-10-14 |
| CA2118133C (en) | 1997-01-21 |
| DE69325996D1 (de) | 1999-09-16 |
| DE69325996T2 (de) | 1999-12-23 |
| ZA932595B (en) | 1993-10-26 |
| KR950700730A (ko) | 1995-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2002013793A2 (en) | Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom | |
| KR102569636B1 (ko) | Akt 단백질 키나아제 저해제를 포함하는 약학 조성물 | |
| EP1226818A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms with enhanced cohesive and compressibility properties | |
| CA2737380C (en) | Tabletting excipient based on lactose and cellulose | |
| JP4430673B2 (ja) | 固形剤形としてのデスモプレッシン薬剤組成物及びその製造方法 | |
| TWI414295B (zh) | 具優異產品性能及病患順服性之醫藥組合物 | |
| EP2496261B1 (en) | Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients | |
| JPH05320045A (ja) | 錠剤に直接圧縮可能な医薬粉末組成物を製造するための噴霧乾燥法 | |
| JP2005263816A (ja) | 塩酸ベニジピン含有医薬組成物 | |
| HUT70870A (en) | Direct compression tablet comprising aminoguanidine and method of making thereof | |
| US5470580A (en) | Directly-compressible naproxen or naproxen sodium compositions | |
| HU227142B1 (en) | Capsule of improved release containing fluconazole | |
| JP3786287B2 (ja) | 塩酸ベニジピン含有医薬組成物 | |
| HU228638B1 (hu) | Kis dózist tartalmazó tabletták és eljárás elõállításukra | |
| JP2000516601A (ja) | 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物 | |
| JP4754485B2 (ja) | 共沈活性物質含有粒子 | |
| JP2009538905A (ja) | 感湿性薬物を含んで成る安定性製剤及びその製造方法 | |
| JP2002037727A (ja) | 脂溶性薬物を配合した速崩性固形製剤及びその製造方法 | |
| WO1999020277A1 (fr) | Composition medicamenteuse a dissolution rapide | |
| JP3503222B2 (ja) | ニコランジルの安定化錠剤の製造方法 | |
| JPH07291869A (ja) | 経口投与用製剤 | |
| JP2007246539A (ja) | 速溶性医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: ALTEON INC., US |
|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |