HUT67836A - Pyridazinone acetic acids having aldose reductase inhibitory activity, pharmaceutical compositions containing them and process for preparation of them - Google Patents

Description

A találmány aldóz-reduktáz gátló aktivitással rendelkező új piridazinon-ecetsav-származékokra vonatkozik, amelyek cukorbajból eredő krónikus szövődmények, például diabeteszes hályog, retinopátia, nefropátia és neuropátia kezelésére alkalmazhatók. A fenti vegyületek hipourémiás szerként is alkalmazhatók, a vér húgysavtartalmának csökkentésére használhatók. A találmány a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és a fenti vegyületek gyógyászati alkalmazására szolgáló eljárásokra is vonatkozik.The present invention relates to novel pyridazinone acetic acid derivatives having aldose reductase inhibitory activity which are useful in the treatment of chronic complications of diabetes such as diabetic cataract, retinopathy, nephropathy and neuropathy. The above compounds may also be used as hypouraemic agents and may be used to reduce uric acid in the blood. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the above compounds and to methods for the medical use of the above compounds.

Ezidáig számos próbálkozás történt orálisan adagolható, nagyobb hatású cukorbaj ellenes szerek előállítására. A 3,821,383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett aldóz-reduktáz inhibitor aktivitással rendelkező 1,3—dioxo-lH-benz [d, e] izokinolin-2 (3H) -ecetsavszármazékok a cukorbaj krónikus szövődményei kezelésére alkalmazhatók. A 4,226,875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás spiro-oxazolidin-dionok mint aldóz-reduktáz gátlók alkalmazását ismerteti a cukorbaj szövődményeinek kezelésére. Az ilyen aldóz-reduktáz inhibitorok hatása azon alapul, hogy gátolják az áldozok, például glukóz és galaktóz megfelelő poliolokká, például szorbittá és galaktittá történő redukálásának szabályozásáért elsősorban felelős aldóz—reduktáz enzimet, ezáltal csökkentik vagy megakadályozzák a galaktozémiás betegek szemlencséjében a galaktit, illetve a cukorbajos betegek szemlencséjében, perifériás idegeiben és veséjében a szorbit felszaporodását. Ennek megfelelően az ilyen vegyületek aldóz-reduktáz inhibitor hatásuk következtében a cukorbaj bizonyos krónikus szövődményei, többek kö• V * · · « • · · · · · ···· *··· · · ··To date, many attempts have been made to produce orally administered, more potent anti-diabetic agents. 1,3-Dioxo-1H-benz [d, e] isoquinoline-2 (3H) -acetic acid derivatives having aldose reductase inhibitory activity as described in U.S. Patent No. 3,821,383 are useful in the treatment of chronic complications of diabetes. U.S. Patent No. 4,226,875 discloses the use of spirooxazolidinediones as aldose reductase inhibitors for the treatment of diabetic complications. The effect of such aldose reductase inhibitors is to inhibit the aldose reductase enzyme, which is primarily responsible for regulating the reduction of victims, such as glucose and galactose, to appropriate polyols, such as sorbitol and galactite, thereby reducing or preventing the development of galactose in patients' eyeglasses, peripheral nerves and kidneys. Accordingly, such compounds, due to their aldose reductase inhibitory activity, are some of the chronic complications of diabetes mellitus, including:

- 3 zött a szembetegségek kezelésére alkalmazhatók, mivel ismeretes, hogy a poliolok jelenléte a szemlencsében hályog képződéséhez, és ezáltal a lencse átlátszóságának csökkenéséhez vezet.They are useful in the treatment of ophthalmic diseases, since the presence of polyols in the lens of the eye is known to lead to cataract formation and thus to a reduction in lens transparency.

A 2647676 számú francia szabadalmi leírásból ismertek szubsztituált benzil-oldallánccal és benzotiazol-oldallánccal rendelkező piridazinon-származékok, amelyeknek áldoz -reduktáz inhibitor aktivitását is ismertették.French Patent No. 2647676 discloses pyridazinone derivatives having a substituted benzyl side chain and a benzothiazole side chain, which have also been reported for its victim reductase inhibitor activity.

A 4,251,528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban aldóz-reduktáz gátló aktivitású aromás karbociklusos oxo-ftalanizinil-ecetsav-származékokat ismertetnek. Azt is említik, hogy a {2-[2-(pirid-2-il)-etil]-3,4—dihidro-4-oxo-ftalazin-l-il}-ecetsav nem gátolja az aldóz—reduktázt. Ismertek továbbá véralvadási rendszerre ható heterociklusos oxo-ftalazinil-ecetsavak és etilésztereik is [Chemical Abstracts 73, 77173y (1970)] .U.S. Pat. No. 4,251,528 discloses aromatic carbocyclic oxophthalizinyl acetic acid derivatives having aldose reductase inhibitory activity. It is also mentioned that {2- [2- (pyrid-2-yl) ethyl] -3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl} acetic acid does not inhibit aldose reductase. Also known are heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and their ethyl esters acting on the blood coagulation system (Chemical Abstracts 73, 77173y (1970)).

A 4,939,140 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás heterociklusos oxo-ftalazinil-ecetsav—származékokat ismertet.U.S. Patent 4,939,140 discloses heterocyclic oxophthalazinylacetic acid derivatives.

A 4,868,301 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban benzotiazol vagy egyéb heterociklusos oldallánccal rendelkező oxo-ftalazinil-ecetsav-származékok előállítására szolgáló eljárásokat és kőztitermékeket ismertetnek.U.S. Patent 4,868,301 discloses processes and intermediates for the preparation of benzothiazole or other oxophthalazinyl acetic acid derivatives having heterocyclic side chains.

A 4,996,204 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás pirido-piridazinon-ecetsav-származékokat ismertet.U.S. Patent No. 4,996,204 describes pyridopyridazinone acetic acid derivatives.

A 0,397,350 számon publikált európai szabadalmi le« · · · · · • · * · & « • « ·4 · · • · · 4 ·4 • · · · · » 4 · 4 4··The European Patent Publication No. 0,397,350 has been published.

- 4 írás oxo-ftalazinilsavak és analógjaik előállítására szolgáló eljárásokat és köztitermékeket ismertet.- 4 papers describe processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acids and their analogs.

A PCT/US89/05637 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szubsztituált oxo-ftalazinil-ecetsavakra és analógjaikra vonatkozik.International patent application PCT / US89 / 05637 relates to substituted oxophthalazinylacetic acids and their analogs.

A találmány az (I) általános képletű vegyületekre a képletbenThe present invention relates to compounds of formula I in the formula

X jelentése -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)- vagyX is -CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ -, -CH (CH ₃ ) - or

-CH₂-C(=Y)-NH-; ahol-CH ₂ -C (= Y) -NH-; where

Y jelentése -0- vagy -S-;Y is -O- or -S-;

R¹ jelentéseadott esetben fluor-,klór-, brómatommal, metil-, metil-tio-, metoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenil-, benzotiazol-2-il-, benzoxazol-2-il-, benzofuran-2-il-, benzotiofen-2-il-, tiazolo-piridin-2-il-, oxazolo-piridin-2-il-, 3-fenil—1,2,4-oxadiazol-5-il- vagy 5-fenil-l,2,4-oxadiazol—3-il-csoport;R ¹ is optionally substituted phenyl, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2, mono- or independently-substituted with fluorine, chlorine, bromine, methyl, methylthio, methoxy, hydroxy or trifluoromethyl; -yl, benzofuran-2-yl, benzothiophen-2-yl, thiazolo-pyridin-2-yl, oxazolo-pyridin-2-yl, 3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl. yl or 5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl;

R² és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport; vagyR ² and R ² are each independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkoxy, or trifluoromethyl; obsession

R² és R^ a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt (a) vagy (b) általános képletű csoportot alkotnak, ahol p értéke 1 vagy 2 ésR ² and R 4 together with the carbon atoms to which they are attached form a group of formula (a) or (b) wherein p is 1 or 2 and

U¹ és U² jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -0vagy -S-, azzal a megkötéssel, hogy U¹ és U² egyidejű -0- vagy -S- jelentése kizárt;U ¹ and U ² are each independently -CH ₂ -, -O, or -S-, with the proviso that the simultaneous meaning of U ¹ and U ^{2 is} -O- or -S-;

.·· • •4 • « ♦ · 4 4 • · »· ·4 ν * · « «·. ·· • • 4 • «♦ · 4 4 • ·» · · 4 ν * · «« ·

- 5 R⁴ jelentése hidrogénatom vagy egy prodrog-csoport és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.- 5 R ⁴ is hydrogen or a prodrug group and refers to their pharmaceutically acceptable salts.

A fenti gyógyászatilag elfogadható sók például nátrium-, kálium-, kalcium- és ammóniumsók, valamint rövid szénláncú alkil-aminokkal (például etil-aminnal), rövid szénláncú alkanol-aminokkal (például trietanol-aminnal) és megluminnal képzett sók lehetnek.Such pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, sodium, potassium, calcium, and ammonium salts, and salts with lower alkylamines (e.g., ethylamine), lower alkanolamines (e.g., triethanolamine), and noluminium.

Különösen előnyösek az alábbi találmány szerinti vegyületek:The following compounds of the invention are particularly preferred:

{3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-[(5,7-difluor-2-benzotiazolil)-metil]-1-piridazinil}-ecetsav;{3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - [(5,7-difluoro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid;

[3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-{[5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid;

(3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-(2-fluor-4-bróm-benzil)-1—piridazinil]-ecetsav;(3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1-pyridazinyl] acetic acid;

{3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3-[(5,7-difluor-2-benzotiazolil)-metil]-1-piridazinil}-ecetsav;{3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexanone 3 - [(5,7-difluoro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid;

(3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3-{[5-(trifluor-metil)-2—benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;(3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexanone 3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid;

[3,4- dihidro - 4 - oxo - 5,6 - ciklohexano - 3 - (2 - f luor- 4 -bróm—benzil)-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexano-3- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1-pyridazinyl] -acetic acid;

{3,4-dihidro-4-oxo-3-[(5,7-difluor-2-benzotiazolil) -metil]-1-piridazinil}-ecetsav;{3,4-dihydro-4-oxo-3 - [(5,7-difluoro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid;

[3,4-dihidro-4-oxo-3-{[5- (trifluor-metil)-2-benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid;

[3,4-dihidro-4-oxo--6-metil-3-{[5-(trifluor-metil) -2-benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-6-methyl-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid;

[3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklopentano-3-{[5-(trifluor-metil)···· • · « · · · • * · ··» • · « · · · •«·· ··«· « « «·[3,4-Dihydro-4-oxo-5,6-cyclopentano-3 - {[5- (trifluoromethyl) · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · • «·· ··« · «« «·

- 6 —2-benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;- 6- (2-benzothiazolyl) methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid;

{3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3- [ (5-bróm-2-benzoxazolil) -metil]-1-piridazinil}-ecetsav;{3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - [(5-bromo-2-benzoxazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid;

[3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3- { [3- (2,3-difluor-fenil) -1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil}-1-piridazinil] -ecetsav;[3,4-Dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - {[3- (2,3-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl} -1 -pyridazinyl] -acetic acid;

{3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3- [ (5,7-diklór-2-benzotiazolil) -metil] -1-piridazinil}-ecetsav; és {3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3- [ (5,7-diklór-2-benzotiazolil)-metil] -1-piridazinil}-ecetsav.{3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexano-3 - [(5,7-dichloro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid; and {3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - [(5,7-dichloro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid.

A találmány a fenti (I) általános képletű vegyületek előállításában köztitermékként alkalmazható (V) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, az utóbbi képletben R⁵ jelentése hidrogénatom vagy -XR¹, aholThe present invention also relates to compounds of formula (V) which are useful as intermediates in the preparation of the above compounds of formula (I) wherein R ⁵ is hydrogen or -XR ¹ , wherein

X jelentése -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-C(=0)-NH- vagy -CH₂-C(=S)-NH-; ésX is -CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ -, -CH (CH ₃ ) -, -CH ₂ -C (= O) -NH- or -CH ₂ -C (= S) -NH-; and

R¹ jelentése -CN, -CSNH₂ vagy adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, metil- vagy trifluor-metil—csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenil-, benzotiazol-2-il-, benzoxazol-2-il-, benzofuran-2-il-, benzotiofen-2-il-, tiazolo-piridin-2-il-, oxazolo-piridin-2-il-, 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il- vagy 5-fenil-l,2,4-oxadiazol-3-il-csoport;R ¹ is -CN, -CSNH _2, or phenyl, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, mono- or independently-substituted with fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl; , benzofuran-2-yl, benzothiophen-2-yl, thiazolo-pyridin-2-yl, oxazolo-pyridin-2-yl, 3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl or 5-phenyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, vagy trifluor-metil-csoport; vagyR ² and R ³ are each independently hydrogen, C 1-4 alkyl, fluoro, chloro, bromo, or trifluoromethyl; obsession

R² és R³ a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt (a) vagy (b) általános képletű csoportot alkotnak, ahol p értéke 1 vagy 2 ésR ² and R ³ together with the carbon atoms to which they are attached form a group of formula (a) or (b) wherein p is 1 or 2 and

U¹ és U² jelentése egymástól függetlenül -CH2-, -0vagy -S-, azzal a megkötéssel, hogy U¹ és U² egyidejű -0- vagy -S- jelentése kizárt;U ¹ and U ² are each independently -CH ^{2 -} , -O, or -S-, with the proviso that the simultaneous meaning of U ¹ and U ^{2 is} -O- or -S-;

ésand

R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.R ⁴ is C 1-4 alkyl.

A találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik aldóz-reduktáz aktivitás gátlására, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák aldóz-reduktáz aktivitást gátló mennyiségben, egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal elegyítve. Az előnyös gyógyászati készítmények hatóanyagként egy fent előnyösként megadott (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.The invention also relates to pharmaceutical compositions for inhibiting aldose reductase activity comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount inhibiting aldose reductase activity in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier. Preferred pharmaceutical compositions contain as active ingredient a compound of formula (I) as hereinbefore preferred.

A találmány tárgya továbbá eljárás cukorbajjal járó szövődmények kezelésére cukorbajos betegekben, például emberben vagy állatban, amelynek értelmében a betegnek egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk hatásos mennyiségben. A találmány egy előnyös kiviteli módja szerint egy fent előnyösként megadott (I) általános képletű vegyületet adagolunk a betegnek.The present invention also provides a method of treating diabetic complications in a diabetic patient, such as a human or animal, comprising administering to the patient an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a preferred embodiment of the invention, a compound of formula (I) as hereinbefore preferred is administered to a patient.

A találmány továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik a vér húgysavtartalmának csökkentésére emlősökben, például emberben, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a vér húgysavtartalmát csökkentő mennyiségben, egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal elegyítve.The invention further relates to pharmaceutical compositions for reducing the uric acid level in the blood of a mammal, such as a human, comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount lowering the uric acid content of the blood in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier.

A találmány tárgya továbbá eljárás a vér húgysavtartalmának csökkentésére emlősökben, például emberben, amelynek értelmében a betegnek egy (I) általános képletű vegyúletet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk hatásos mennyiségben. A specifikus és előnyös eljárásokban egy fent megadott specifikus és előnyös (I) általános képletű vegyületet adagolunk a kezelendő betegnek.The invention further relates to a method of reducing uric acid in the blood of a mammal, such as a human, comprising administering to the patient an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In specific and preferred methods, a specific and preferred compound of formula (I) as above is administered to a patient to be treated.

A leírásban alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy ciklusos csoportokat, valamint lineáris és ciklusos, illetve elágazó szénláncú és ciklusos részből álló csoportokat értünk.As used herein, alkyl means straight or branched chain or cyclic groups as well as linear and cyclic or branched and cyclic moieties.

Az R⁴ definíciójában megadott prodrog csoport alatt olyan csoportokat értünk, amelyek in vivő átalakíthatok, és ennek eredményeként hidrogénatommal helyettesítődnek. A fenti csoportok szakemberek számára jól ismertek, ilyen csoportok például a prodrog észtereket képező észterező csoportok, mint például a benzil-oxi-, di(l-4 szénatomos)alkil—amino-etil-oxi-, acetoxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, ftalidoil-, etoxi-karbonil-oxi-etil-, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol—4-il-metil-csoport, és az adott esetben N-morfolino-csoporttal és amidképző csoportokkal, például di(l-4 szénatomos) alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport .By the prodrug group defined in the definition of R ^{4 is} meant a group which can be converted in vivo and as a result substituted by a hydrogen atom. The above groups are well known to those skilled in the art, such as ester groups forming prodrug esters such as benzyloxy, di (C 1-4) alkylaminoethyloxy, acetoxymethyl, pivaloyloxy methyl, phthalidoyl, ethoxycarbonyloxyethyl, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl, and optionally N-morpholino and amide forming groups such as C1 -C4 alkoxy substituted with di (C1 -C4) alkylamino.

A találmány szerinti vegyület előállítását az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük.The preparation of the compound of the invention is illustrated in Scheme 1.

Az (1), (4) és (8) általános képletű anhidridek vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R³ jelentése etil- vagy terc-butil-csoport, az (1) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, (terc-butoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal, illetve (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal való reagáltatással wittig-reakcióban (Tetrahedron Letters, 1965, 2537).The anhydrides of formulas (1), (4) and (8) are either commercially available or may be prepared by known methods. Compounds of formula (2) wherein R ³ is ethyl or tert-butyl may be prepared from compounds of formula (I) with (tert-butoxycarbonylmethylene) triphenylphosphorane or (ethoxy). -carbonylmethylene) triphenylphosphorane in a wittig reaction (Tetrahedron Letters, 1965, 2537).

Az (5) általános képletű vegyületek is előállíthatok ugyanezzel az eljárással.Compounds of formula (5) may also be prepared by the same procedure.

A (9) általános képletű vegyűleteket a Reformatsky—reakció körülményei között állíthatjuk elő cinkkel vagy cink-réz párral, vagy a Reformátsky-reakció valamely jól ismert módosított változata szerint (lásd például Tetrahedron Letters, 1984, 2569). A (8) általános képletű vegyületek (9) általános képletű vegyületekké való konverziójára oldószerként például aromás szénhidrogéneket (így például benzolt) és dialkil-étereket és ciklikus étereket (például tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete előnyösen mintegy 35 °C és 100 °C közötti, még előnyösebben az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet.Compounds of formula (9) may be prepared under the conditions of the Reformatsky reaction with a zinc or zinc-copper pair or according to a well-known modification of the Reformatsky reaction (see, for example, Tetrahedron Letters, 1984, 2569). Suitable solvents for the conversion of compounds of formula (8) to compounds of formula (9) are, for example, aromatic hydrocarbons (e.g. benzene) and dialkyl ethers and cyclic ethers (e.g. tetrahydrofuran). The reaction temperature is preferably from about 35 ° C to about 100 ° C, more preferably from the boiling point of the solvent.

A (6) általános képletű vegyületet szokásos alliles brómozással állíthatjuk elő, N-bróm-szukcinimid alkalmazásával, szén-tetrakloridban visszafolyató hűtő alatti forralás közben.The compound of formula (6) may be prepared by conventional allyl bromination using N-bromosuccinimide under reflux in carbon tetrachloride.

A (3) általános képletű vegyűleteket ügy állítjuk elő, hogy egy (2), (6) vagy (9) általános képletű vegyületet vízmentes vagy vizes hidrazinnal reagáltatunk alkohol típusú oldószerben (például etanolban), mintegy 20 °C és mintegy 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 60 °C-on. A re« ·Compounds of formula (3) are prepared by reacting a compound of formula (2), (6) or (9) with anhydrous or aqueous hydrazine in an alcoholic solvent (e.g., ethanol) at about 20 ° C to about 80 ° C. temperature, preferably about 60 ° C. A re «·

- 10 akciót így mind szobahőmérsékleten, mind az oldószer forráspontjának hőmérsékletén lejátszathatjuk.10 actions can thus be performed both at room temperature and at the boiling point of the solvent.

A (13) általános képletű vegyületek előállítására egy (3) általános képletű vegyületet egy L-X-R¹ általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatunk. A reakciót általában poláros oldószerben, így például 1-4 szénatomos alkoholban (mint például metanolban vagy etanolban) , dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban játszatjuk le, bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifém-hidrideket vagy 1-4 szénatomos alkoxidokat, így például nátrium- vagy kálium-hidridet, —metoxidot vagy -etoxidot alkalmazhatunk. Abban az esetben, ha hidrideket alkalmazunk, nemvizes oldószer, például dimetil-formamid alkalmazása szükséges. A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le, vagy a reakció gyorsítására magasabb hőmérsékletet (például 100 °C) biztosítunk.Compounds of formula (13) are prepared by reacting a compound of formula (3) with a compound of formula LXR ¹ wherein L is chlorine or bromine. The reaction is usually carried out in a polar solvent such as a C 1 -C 4 alcohol (such as methanol or ethanol), dimethylformamide or dimethylsulfoxide in the presence of a base. Suitable bases are, for example, alkali metal hydrides or C 1-4 alkoxides, such as sodium or potassium hydride, methoxide or ethoxide. When hydrides are used, a non-aqueous solvent such as dimethylformamide is required. The reaction is carried out at room temperature or a higher temperature (e.g. 100 ° C) is provided to accelerate the reaction.

Azokat a (11) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a megfelelő, metoxicsoporttal szubsztituált vegyületek demetilezésével állíthatjuk elő. A demetilezést úgy végezzük, hogy a kiindulási vegyületet diklór-metánban hidrogén-bromiddal vagy bór-tribromiddal refluxáljuk mintegy -70 °C és mintegy 0 °C közötti hőmérsékleten. A reakció hőmérséklete előnyösen mintegy -20 °C és mintegy 0 °C között van.Compounds of Formula (11) wherein ^R1 is phenyl substituted by hydroxy may be prepared by demethylating the corresponding methoxy substituted compounds. Demethylation is accomplished by refluxing the starting compound in dichloromethane with hydrogen bromide or boron tribromide at a temperature of about -70 ° C to about 0 ° C. The reaction temperature is preferably from about -20 ° C to about 0 ° C.

Azokat a (11) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -CH2-, -CH2CH2- vagy -CH(CH3)és R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benzotiazolcso11 port, azintén a (13) általános képletű vegyületeken keresztül állíthatjuk elő. Azokat a (13) általános képletű vegyületeket, amelyek képleétben X jelentése -CH2-, -CH2CH2vagy -CH(CH3)- és R¹ jelentése -CN, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (3) általános képletű vegyületet egy L^-X-R¹ általános képletű vegyülettel - a képletben jelentése klórvagy brómatom - reagáltatunk, bázis jelenlétében. Bázisként megfelelnek az alkálifém-hidridek vagy 1-4 szénatomos alkoxidok. A reakcióban oldószerként nemvizes oldószert, például dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. Az R¹ helyén -CN csoportot tartalmazó (13) általános képletű vegyületeket a 2-amino-benzol-tiolok vagy amino-piridin-tiolok savaddíciós sóival (például hidrogén-kloridjaival) 1-4 szénatomos alkanolban, mintegy 80 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatva kapjuk az R¹ helyén adott esetben szubsztituált benzotiazolt tartalmazó (11) általános képletű vegyületeket. A fenti eljárás az R¹ helyén tiazolo-piridint tartalmazó vegyületek előállítására is alkalmazható .Compounds of formula (11) wherein X is -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or -CH (CH 3) and R ¹ is an optionally substituted benzothiazole group may also be prepared via compounds of formula (13). Compounds of formula (13) wherein X is -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or -CH (CH 3) - and R ¹ is -CN can be prepared by reacting a compound of formula (3) with L 1 -XR ^1. with chlorine or bromine in the presence of a base. Suitable bases are alkali metal hydrides or C 1-4 alkoxides. Non-aqueous solvents such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide may be used as the solvent for the reaction. Compounds of formula (13) wherein R ¹ is -CN are acid addition salts (e.g., hydrochlorides) of 2-aminobenzene thiols or aminopyridine thiols in C 1-4 alkanol at about 80 ° C and the boiling point of the solvent. Reaction at a temperature of from about ^{1 to about 1} affords compounds of formula (11) wherein R ¹ is optionally substituted benzothiazole. The above process is also applicable to the preparation of compounds containing thiazolopyridine in the form of R ¹ .

Azokat a (11) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése 5-ös vagy 7-es helyzetben monoszubsztituált vagy 5,7-es helyzetben diszubsztituált benzotiazol, és a szubsztituens fluor-, klór-, brómatom vagy trifluor-metil-csoport, olyan (13) általános képletű vegyületeken keresztül állíthatjuk elő, amelyek képletében R¹ jelentése -CN vagy -CSNH2. A (13) általános képletű vegyúleteket - a képletben X jelentése -CH2-, -CH2CH2- vagy —CH(CH3)~ és R¹ jelentése -CN vagy -CSNH2 - egy (14) általá nos képletű vegyülettel - a képletben A jelentése F, Cl, Br vagy I - reagáltatjuk hidrogén-szulfid jelenlétében. A reakciót általában poláros oldószerben játszatjuk ée. Oldószerként például szulfolánt, piridint vagy N-metil-pirrolidint alkalmazhatunk. Előnyös oldószer a dimetil-formamid. A reakció hőmérséklete általában mintegy 110 °C és mintegy 180 °C között lehet, előnyösen az oldószer forráspontjának hőmérsékletén dolgozunk. Az R¹ helyén -CN csoportot tartalmazó (13) általános képletű vegyületeket a (14) általános képletű vegyületekkel egy tercier amin jelenlétében reagáltatjuk. Tercier aminként például tri(2-6 szénatomos)alkil-aminokat, így például trietil-amint alkalmazhatunk. A fenti eljárás az R¹ helyén tiazolo-piridin-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására is alkalmazható. Azokat a (13) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -CH2-, —CH2CH2- vagy -CH(CH3)- és R¹ jelentése -CSNH2, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (13) általános képletű vegyületet - amelynek képletében X jelentése -CH2-, -CH2CH2- vagy CH(CH3)- és R¹ jelentése -CN - hidrogén-szulfiddal reagáltatunk tercier amin, például egy tri(2-6 szénatomos)alkil-amin, mint például trietil-amin jelenlétében, megfelelő oldószerben, például piridinben vagy dimetil-formamidban. A reakciót előnyösen dimetil-formamidban játszatjuk le. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklet (mintegy 25 °C) és mintegy 100 °C között lehet. A reakciót előnyösen mintegy 40-60 °C-on játszatjuk le.Compounds of formula (11) wherein R ¹ is benzothiazole monosubstituted at the 5- or 7-position or disubstituted at the 5-position and the substituent is fluoro, chloro, bromo or trifluoromethyl. It may be prepared through (13) compounds of formula, wherein R ¹ is CN or -CSNH2. Compounds of formula (13) wherein X is -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or -CH (CH 3) - and R ¹ is -CN or -CSNH 2 - with a compound of general formula (14) wherein A is F , Cl, Br or I - in the presence of hydrogen sulfide. The reaction is usually carried out in a polar solvent. Suitable solvents are, for example, sulfolane, pyridine or N-methylpyrrolidine. A preferred solvent is dimethylformamide. The reaction temperature is generally from about 110 ° C to about 180 ° C, preferably at the reflux temperature of the solvent. Compounds of formula wherein R ¹ -CN (13) of a tertiary amine in the presence of the compound of formula (14). Examples of tertiary amines are tri (C2-C6) alkylamines such as triethylamine. The above process can also be used to prepare compounds having a thiazolopyridine group at R ¹ . Compounds of formula 13 wherein X is -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or -CH (CH 3) - and R ¹ is -CSNH 2 can be prepared by reacting a compound of formula 13 wherein X is is -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or CH (CH 3) - and R ¹ is -CN- hydrogen sulfide in the presence of a tertiary amine such as tri (C 2 -C 6) alkylamine such as triethylamine in a suitable solvent. such as pyridine or dimethylformamide. The reaction is preferably carried out in dimethylformamide. The reaction temperature is usually from room temperature (about 25 ° C) to about 100 ° C. The reaction is preferably carried out at about 40-60 ° C.

Azokat a (11) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -CSNH- csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy, az X helyén -CONH- csoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületet foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk aromás szénhidrogén oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban. A reakciót szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 °C-on játszatjuk le.Compounds of formula 11 wherein X is -CSNH- are prepared by reacting a compound of formula 11 wherein X is -CONH- with phosphorus pentasulfide in an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene. toluene or xylene. The reaction is carried out at room temperature to 100 ° C, preferably at 40-60 ° C.

A (11) általános képletű vegyületeket (12) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk. A hidrolízist R⁴ terc-butil-csoport jelentése esetén tömény kénsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében végezhetjük, mintegy 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ha R⁴ jelentése metilvagy etilcsoport, a hidrolízist szokásos hőmérsékleten és sav vagy bázis, például egy ásványi sav, így például sósav vagy egy alkálifém-hidroxid, így például nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében játszthatjuk le.Compounds of formula (11) may be hydrolyzed to compounds of formula (12). The hydrolysis may be carried out in the presence of concentrated sulfuric acid or trifluoroacetic acid at a temperature of about 0 ° C to room temperature for R ⁴ tert-butyl. When R ⁴ is methyl or ethyl, the hydrolysis may be carried out at ordinary temperatures and in the presence of an acid or a base such as a mineral acid such as hydrochloric acid or an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide.

A fenti reakciókban a nyomás - hacsak azt ettől eltérően nem jelezzük - nem kritikus. Általában a reakciókat mintegy 5-10⁴ Pa és mintegy 2-10⁵ Paközötti nyomáson, előnyösen légköri (mintegy 1-10⁵ Pa) nyomáson játszatjuk le.Unless otherwise noted, the pressure in the above reactions is not critical. Generally, the reactions are preferably conducted at atmospheric (about 1-10 ⁵ Pa) pressure of 5-10 ⁴ Pa to about ⁵ 2-10 Paközötti pressure.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit gyógyászatilag elfogadható kationokkal képezhetjük a szokásos módon. A fenti sókat egyszerűen előállíthatjuk oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet a kívánt gyógyászatilag elfogadható kation vizes oldatával kezeljük, és a kapott oldatot - előnyösen vákuumban szárazra pároljuk. Úgy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletű vegyület rövid szénláncú alkohollal készült oldatát elegyítjük a kívánt fém alkoxidjával, és a kapott oldatot ezután szárazra pároljuk. A fenti célra megfelelő gyógyászatilag elfogadható kation például egy alkálifém-kation, mint például akálium- és nátriumion; az ammóniumion és a vízoldható amin addiciós sók, mint például az N-metil-glukamin (meglamin) , a rövid szénláncú alkanol-ammónium-sók vagy az egyéb gyógyászatilag elfogadható szerves aminokkal alkotott bázikus sók, és az alkáliföldfém-kationok, mint például a kalcium- és magnéziumion.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) may be formed with pharmaceutically acceptable cations in the conventional manner. The above salts are readily prepared by treating the compound of formula (I) with an aqueous solution of the desired pharmaceutically acceptable cation, and evaporating the resulting solution to dryness under vacuum. Alternatively, a solution of the compound of formula (I) in a lower alcohol may be combined with the desired metal alkoxide and then evaporated to dryness. A pharmaceutically acceptable cation suitable for the above purpose is, for example, an alkali metal cation such as potassium and sodium; ammonium ion and water-soluble amine addition salts such as N-methylglucamine (meglamine), lower alkanolammonium salts or basic salts with other pharmaceutically acceptable organic amines, and alkaline earth metal cations such as calcium - and magnesium ions.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - amelyeket a továbbiakban hatóanyagnak is nevezünk - az aldóz-reduktáz enzim inhibitoraként a cukorbaj krónikus szövődményei, például diabeteszes hályog, retinopátia, nefropátia és neuropátia kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagokat a vér húgysav-koncentrációjának csökkentésére is alkalmazhatjuk emlősökben, így emberben is. A húgysav-tartalmú lerakódások (amelyeket trófiának is neveznek), amelyek a plazma fiziológiástól eltérő, megnövekedett húgysav-koncentrációjából erednek, az egész test különféle szöveteiben hajlamosak megjelenni, és a köszvény és köszvényes arthritis nevű betegség kialakulásához vezetnek. A húgysav-tartalmú lerakódások ebben az állapotban megjelenhetnek a porcban, csontban, nyálkatömlőkben, inakban, a csontos kiemelkedéseket összekötő kötőszövetekben, valamint a bőr alatt és a vese területén is. A vér megnövekedett húgysav-koncentrációja számos egyéb betegségben is megfigyelhető, például myeloid leukémia, myeloid diszplázia, vészes vérszegénység, psoriasis, cukorbaj és vesebaj esetén. A leírásban kezelés alatt a fenti betegségek megelőzését és gyógyítását egyaránt értjük. A hatóanyagot a kezelésre szoruló betegnek különféle ismert módon adhatjuk, például orálisan, parenterálisan és helyileg. A találmány szerinti hatóanyagokat általában orálisan vagy parenterálisan mintegy 2-100 mg/testtömeg kg dózisban adjuk a kezelendő betegnek naponta, a napi dózis előnyösen 5-50 mg/kg. A dózis nagysága természetesen a kezelendő beteg állapotától függően változtatható. Az adott esetben szükséges dózis megállapítása azonban a kezelést végző orvos számára nem jelent problémát .The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts, hereinafter also referred to as the active ingredient, are useful as inhibitors of the aldose reductase enzyme in the treatment of chronic complications of diabetes, such as diabetic cataract, retinopathy, nephropathy and neuropathy. The active compounds of the present invention may also be used to lower blood uric acid levels in mammals, including humans. Uric acid-containing deposits (also called trophies), which are the result of elevated levels of uric acid in the plasma, other than physiological levels, tend to appear in various tissues throughout the body, leading to the development of gout and gouty arthritis. Uric acid-containing deposits can appear in this condition in the cartilage, bone, mucous membranes, tendons, connective tissues that connect the bony protrusions, and under the skin and kidneys. Increased levels of uric acid in the blood can also be seen in many other conditions, such as myeloid leukemia, myeloid dysplasia, anemia, psoriasis, diabetes and kidney disease. As used herein, treatment includes both the prevention and the cure of the above diseases. The active ingredient may be administered to a patient in need of treatment by a variety of known routes, such as oral, parenteral and topical. Generally, the active compounds of the invention are administered orally or parenterally at a dose of about 2-100 mg / kg body weight per day to the patient to be treated, preferably a daily dose of 5-50 mg / kg. The dosage may, of course, be varied according to the condition of the patient being treated. However, it is not a problem for the treating physician to determine the dosage required.

A találmány szerinti hatóanyagokat önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt adagolhatjuk, egy vagy több dózisban. A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag például inért, szilárd hígítóanyag vagy töltőanyag, steril, vizes oldat vagy egy szerves oldószer lehet. A gyógyászati készítmények előállítására a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kombináljuk, majd különféle dózisformákká, például tablettává, porrá, gyógycukorrá, sziruppá, injekciós oldattá vagy egyéb hasonló készítménnyé formáljuk. A fenti gyógyászati készítmények kívánt esetben további komponenseket, például ízesítőszereket, kötőanyagokat, segédanyagokat, stb. is tartalmazhatnak. Orális adagolás céljára különféle segédanyagokat, például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot vagy kalciumfoszfátot, valamint különféle dezintegrálószereket, például keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat; kötőanyagokat, például poli(vinil-pirrolidon)-t, szacharózt, zselatint és akácmézgát tartalmazó tablettákat alkalmazha16 tünk. A tablettázás céljára ezenkívül gyakran célszerű a csúsztatószerek, például magnézium-sztearát, nátrium-lauril—szulfát és talkum alkalmazása is. A fenti összetételű szilárd kompozíciók kemény vagy lágy zselatin kapszulákban töltetként is alkalmazhatók. Az utóbbi célra előnyös még a laktóz vagy tejcukor és a nagy molekulatömegű polietilénglikolok alkalmazása. Abban az esetben, ha orális adagolásra vizes szuszpenziókat vagy elixireket kívánunk alkalmazni, a hatóanyagot ezekben különféle édesítőszerekkel vagy ízesítőszerekkel, színezőanyagokkal vagy festékekkel, és kívánt esetben emulgeálószerekkel, szuszpendálószerekkel, valamint hígítóanyagokkal, így például vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel vagy ezek elegyeivel kombinálhatjuk.The active compounds of the invention may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, in single or multiple doses. The pharmaceutically acceptable carrier may be, for example, an inert solid diluent or excipient, a sterile aqueous solution or an organic solvent. For preparing pharmaceutical compositions, the active ingredient is combined with pharmaceutically acceptable carriers and then formulated into various dosage forms such as tablets, powders, lozenges, syrups, solutions for injection or the like. The above pharmaceutical compositions may optionally contain additional ingredients such as flavors, binders, excipients, and the like. may also be included. For oral administration, various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate or calcium phosphate, as well as various disintegrating agents such as starch, alginic acid and certain complex silicates; tablets containing binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia may be used. Additionally, lubricating agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often suitable for tabletting purposes. The solid compositions of the above compositions may also be used as fillers in hard or soft gelatin capsules. Lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols are also preferred for the latter purpose. In the case of aqueous suspensions or elixirs for oral administration, the active ingredient is mixed with various sweetening or flavoring agents, coloring agents or dyes and optionally emulsifying agents, suspending agents and diluents such as water, ethanol, propylene glycol, propylene glycol.

Parenterális adagolás céljára a hatóanyag szezámolajjal, földimogyoró-olajjal, vizes propilénglikollal, vagy steril vízzel készült oldatait alkalmazhatjuk. A fenti vizes oldatokat kívánt esetben pufferolhatjuk, és a cseppfolyós hígítóanygaot először megfelelő mennyiségű sóval vagy glukózzal izotóniássá tehetjük. A fenti vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális adagolásra. A fenti célokra alkalmazott steril vizes közeg szokásos standard eljárásokkal állítható elő.For parenteral administration, solutions of the active ingredient in sesame oil, peanut oil, aqueous propylene glycol or sterile water may be employed. The above aqueous solutions may be buffered if desired and the liquid diluent first rendered isotonic with a sufficient amount of salt or glucose. The above aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. The sterile aqueous media employed for the above purposes can be prepared by conventional standard procedures.

A találmány szerinti hatóanyagokat a parenterálisan adagolható fenti vizes gyógyászati készítmények előállításán kívül előnyösen a szem kezelésére alkalmas oldatok előállítására is alkalmazhatjuk. A fenti oldatok elsősorban a diabeteszes hályog kezelésére alkalmazhatók helyi adagolással, és a találmány egy előnyös megvalósítási módját a fenti ál * »In addition to the above-mentioned aqueous pharmaceutical compositions for parenteral administration, the active compounds of the present invention are also useful in the preparation of eye care solutions. The above solutions are particularly useful in the treatment of diabetic cataracts by topical administration, and in a preferred embodiment of the invention,

- 17 lapotok ilyen kezelése jelenti. A diabeteszes hályog kezelésére ennek megfelelően a találmány szerinti hatóanyagot a szembe adagoljuk, szokásos módon előállított szemészeti készítmény formájában (lásd például Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. kiadás, 1488-1501. oldal, Mack Publishing Co., Easton, PA). A szemészeti készítményben a hatóanyag koncentrációja mintegy 0,01-1 tömeg%, előnyösen mintegy 0,05-0,5 tömeg% egy gyógyászatilag elfogadható oldatban, szuszpenzióban vagy kenőcsben. A fenti koncentráció az adott hatóanyagtól, a kezelendő beteg állapotától és hasonló faktoroktól függően változhat, és a legmegfelelőbb koncentrációt a kezelést végző orvos határozza meg. A szemészeti készítmény formája előnyösen steril vizes oldat, amely kívánt esetben egyéb komponenseket, például konzerválószereket, puffereket, tonizáló szereket, antioxidánsokat és stabilizátorokat, nemionos nedvesítőszereket vagy derítőszereket, viszkozitást növelő szereket, stb. tartalmazhat. Konzerválószerként például benzalkónium-kloridot, benzotonium-kloridot, klór-butanolt, timerozalt, stb. alkalmazunk. Pufférként például bórsavat, nátrium- vagy kálim-hidrogén-karbonátot, nátrium- vagy kálium-borátot, nátrium- vagy kálium-karbonátot, nátrium-acetátot, nátrium-hidrogén-foszfátot, stb. alkalmazhatunk, olyan mennyiségben, amellyel a pH-t mintegy 6—8, előnyösen mintegy 7-7,5 értéken tarthatjuk. A tonizáló szer például dextrán 40, dextrán 70, dextróz, glicerin, kálium-klorid, propilénglikol, nátrium-klorid, vagy hasonló lehet, mimellett a szemészeti oldat nátrium-klorid ekvivalense mintegy 0,9 + 0,2 %. Antioxidánsként és stabilizátor18 ként például nátrium-hidrogén-szülfitót, nátrium-metabiszulfitot, nátrium-tioszulfitot, tiokarbamidot vagy hasonlót alkalmazhatunk. A nedvesítőszer és derítőszer például poliszorbát 80, poliszorbát 20, poloxamer 282 és tyloxapol lehet. A viszkozitást növelő szer például dextrán 40, dextrán 70, zselatin, glicerin, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-metil-propil-cellulóz, lanolin, metil-cellulóz, vazelin, polietilénglikol, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), karboxi-metil-cellulóz, stb. lehet. A szemészeti készítményeket az ilyen kezelésre szoruló beteg szemébe helyileg szokásos módon adagolhatjuk, például szemcsepp formájában, vagy úgy, hogy a szemet a szemészeti oldattal mossuk.- That means treating your 17 cards. Accordingly, for the treatment of diabetic cataract, the active compound of the invention is administered to the eye in the form of a conventional ophthalmic formulation (see, e.g., Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, pages 1488-1501, Mack Publishing Co., Easton, PA). In the ophthalmic composition, the active ingredient is present in a concentration of about 0.01 to 1% by weight, preferably about 0.05 to 0.5% by weight, in a pharmaceutically acceptable solution, suspension or ointment. The above concentration may vary depending on the particular drug, the condition of the patient being treated and the like, and the most appropriate concentration will be determined by the attending physician. The ophthalmic composition is preferably in the form of a sterile aqueous solution which, if desired, may contain other ingredients such as preservatives, buffers, tonics, antioxidants and stabilizers, nonionic wetting or clarifying agents, viscosity enhancing agents, etc. It contains. Examples of preservatives are benzalkonium chloride, benzotonium chloride, chlorobutanol, thimerosal, and the like. employed. As a buffer, for example, boric acid, sodium or potassium bicarbonate, sodium or potassium borate, sodium or potassium carbonate, sodium acetate, sodium hydrogen phosphate, and the like. in an amount such that the pH is maintained at about 6-8, preferably about 7-7.5. The tonicity agent may be, for example, dextran 40, dextran 70, dextrose, glycerol, potassium chloride, propylene glycol, sodium chloride, or the like, and the sodium chloride equivalent of the ophthalmic solution is about 0.9 + 0.2%. Examples of antioxidants and stabilizers include sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium thiosulfite, thiourea or the like. Examples of wetting agents and bleaching agents include polysorbate 80, polysorbate 20, poloxamer 282 and tyloxapol. Examples of viscosity increasing agents are dextran 40, dextran 70, gelatin, glycerol, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethylpropylcellulose, lanolin, methylcellulose, petroleum jelly, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol, pyrrolidone), carboxymethylcellulose, etc. may. Ophthalmic compositions may be administered topically to the eyes of a patient in need of such treatment, for example in the form of an eye drop or by washing the eye with an ophthalmic solution.

A találmány szerinti vegyületek aktivitását a cukorbaj krónikus szövődményei kezelésére különféle ismert biológiai vagy farmakológiai tesztekkel határozhatjuk meg, például (1) izolált aldóz-reduktáz enzim aktivitását gátló képességük mérésével; (2) szorbit felhalmozódását gátló képességük mérésével akut streptozotocinizált, azaz cukorbajos patkányok ülőidegében és szemlencséjében; (3) a már megemelkedett szorbit-koncentrációt csökkentő képességük mérésével streptozotocin-indukálta krónikus cukorbajos patkányok ülőidegében és szemlencséjében; (4) galaktit képződését gátló vagy megakadályozó képességük mérésével akut galaktozémiás patkányok szemlencséjében; (5) hályogképződést késleltető és a lencse zavarosságának mértékét csökkentő képességük mérésével krónikus galaktozémiás patkányok szemlencséjében; (6) szorbit felhalmozódását gátló képességük mérésével glukózzal inkubált izolált patkány-szemlencsében,· és (7) a már > · « · * « • 4 4 · · «The activity of the compounds of the invention for the treatment of chronic complications of diabetes can be determined by various known biological or pharmacological tests, for example (1) measuring their ability to inhibit the activity of an isolated aldose reductase enzyme; (2) measuring their ability to inhibit sorbitol accumulation in the sciatic nerve and lens of acute streptozotocinized, i.e., diabetic rats; (3) measuring their ability to lower elevated sorbitol levels in the sciatic nerve and lens of streptozotocin-induced chronic diabetic rats; (4) measuring their ability to inhibit or prevent galactite formation in the lens of acute galactosemic rats; (5) measuring their ability to delay cataract formation and reduce lens opacity in the lens of chronic galactosemic rats; (6) by measuring their ability to inhibit sorbitol accumulation in isolated rat lens incubated with glucose, and (7) by measuring> 4 4 · · «

- 19 megnövekedett szorbit-koncentrációt csökkentő képességük mérésével glukózzal inkubált izolált patkány-szemlencsében.- measuring their ability to reduce increased sorbitol concentration in isolated rat lens incubated with glucose.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. A példákban közölt olvadáspontokat nem korrigáltuk.The invention is further illustrated by the following non-limiting examples. The melting points reported in the examples were not corrected.

1. példa terc-Butil-[3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-{ [5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil]-metil}-l-piridazin-l-il] -acetát (A) [(3-0xo-4,5-dimetil-furan-l-il)-ilidén]-ecetsav-Example 1 tert-Butyl [3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazine-1- yl] acetate (A) [(3- Oxo-4,5-dimethyl-furan-1-yl) ylidene] -acetic acid-

-tere-bútil-észtér-tert-butyl ester

6.3 g (50 mmol) 2,3-dimetil-maleinsavanhidrid és 20,7 g (55 mmol) (terc-butoxi-karbonil-metilén)-trifenilfoszforán 200 ml diklór-metánnal készült oldatát 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 9:1 térfogararányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük. 6,5 g (60 %) cím szerinti vegyületet kapunk.A solution of 6.3 g (50 mmol) of 2,3-dimethyl maleic anhydride and 20.7 g (55 mmol) of (tert-butoxycarbonylmethylene) triphenylphosphorane in 200 ml of dichloromethane was refluxed for 16 hours. The solution was evaporated to dryness and the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / ethyl acetate (9: 1). 6.5 g (60%) of the title compound are obtained.

(B) terc-Butil- (5,6-dimetil-4-oxo-piridazin-l-il) -acetát(B) tert-Butyl (5,6-dimethyl-4-oxopyridazin-1-yl) acetate

1.3 g (4 mmol) 1. példa (A) lépése szerint előállított vegyület, 5 ml etanol és 3,9 ml (8 mmol) hidrazin—hidrát elegyét szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 2 ml vízzel hígítjuk és 4 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 1,3 g (92 %) cím szerinti vegyületet kapunk.A mixture of 1.3 g (4 mmol) of the compound prepared in Example 1 (A), 5 mL of ethanol and 3.9 mL (8 mmol) of hydrazine hydrate was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 2 mL of water and acidified with 4 mL of acetic acid. The precipitated solid was collected, washed with water and air dried. 1.3 g (92%) of the title compound are obtained.

n * · ····«* • » < * · · • 4 «· · · • 4 · *♦ < « *· *««« «4·· (C) terc-Butil-[3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-{ [5-n * · ···· «* •» <* · · • 4 «· · · • 4 · * ♦ <« * · * «« «« 4 ·· (C) tert-Butyl- [3,4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - {[5-

-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil]-metil}-l-piridazin-l-il]-acetát- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -l-pyridazin-l-yl] acetate

476 mg (2 mmol) 1. példa (B) lépése szerint előállított vegyület 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 236 mg (2,1 mmol) kálium-tere-bútoxidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 554 mg (2,2 mmol) 2-(klór-metil)-5-(trifluor-metil)-benzotiazolt adunk, és további 3 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, híg sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist összegyűjtjük, szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 9:1 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük. 490 mg (54 %) cím szerinti vegyületet kapunk. ^XH-NMR-spektrum (CDC1₃, 250 MHz) δ (ppm) : 1,45 (s, 9H) , 2,1 (s, 3H) , 2,2 (S, 3H) , 3,6 (S, 2H) , 5,7 (s, 2H) , 7,5 (d,To a solution of the compound prepared in Example 1 (B) (476 mg, 2 mmol) in dimethylformamide (4 mL) was added potassium terebutoxide (236 mg, 2.1 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added 2- (chloromethyl) -5-trifluoromethylbenzothiazole (554 mg, 2.2 mmol) and stirred for an additional 3 hours. Water (20 mL) was added, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was collected, evaporated to dryness and the residue purified by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / ethyl acetate (9: 1). 490 mg (54%) of the title compound are obtained. ¹ H NMR (CDCl ₃ , 250 MHz) δ (ppm): 1.45 (s, 9H), 2.1 (s, 3H), 2.2 (S, 3H), 3.6 (S , 2H), 5.7 (s, 2H), 7.5 (d,

J=8 Hz, 1H), 7,9 (m, 1H) , 8,25 (d, J=8 HZ, 1H) .J = 8Hz, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8Hz, 1H).

2. példa terc-Butil-[3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-[(4-bróm-2-fluor-benzil) -1-piridazin-l-il] -acetátExample 2 tert-Butyl [3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - [(4-bromo-2-fluorobenzyl) -1-pyridazin-1-yl] acetate

Az 1. példa (C) lépésben leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 87 % hozammal.Example 1 (C) gave the title compound in 87% yield.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3, 250 MHz) δ (ppm): 1,45 (s, 9H), 2,08 (S, 3H) , 2,15 (S, 3H) , 3,54 (s, 2H) , 5,3 (s, 2H) , 7,2 (m, 3H). ¹ H NMR (CDCl 3, 250 MHz) δ (ppm): 1.45 (s, 9H), 2.08 (S, 3H), 2.15 (S, 3H), 3.54 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.2 (m, 3H).

• · · · ···« ♦ · • · ♦ ♦ · · • · ♦ · · ·• · · · «· ♦ • ♦ · ♦ ♦

4 · « <♦·» · 4 · 4 · » «·4 · «<♦ ·» · 4 · 4 · »« ·

3. példa [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-{[5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil] -metil)-1-piridazinil]-ecetsavExample 3 [3,4-Dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl) -1-pyridazinyl] acetic acid

450 mg (1 mmol) 1. példa szerint előállított vegyülethez 2 ml tömény kénsavoldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet 20 ml jeges vízzel hígítjuk és a kapott szilárd anyagot öszszegyűjtjük, majd benzolból kristályosítjuk. 270 mg (68 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 174 °C.To 450 mg (1 mmol) of the compound prepared in Example 1 is added 2 ml of concentrated sulfuric acid and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ice water (20 mL) and the resulting solid was collected and crystallized from benzene. 270 mg (68%) of the title compound are obtained, m.p. 174 ° C.

4. példa [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-(4-bróm-2-fluor-benzil)-1-piridazinil] -ecetsavExample 4 [3,4-Dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3- (4-bromo-2-fluoro-benzyl) -1-pyridazinyl] -acetic acid

740 mg (1,74 mmol) 2. példa szerint előállított vegyületet adunk 2 ml trifluor-ecetsavhoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet 15 ml jeges vízzel hígítjuk, és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, levegőn szárítjuk, majd benzolból kristályosítjuk. 115 mg (33 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 162 °C.740 mg (1.74 mmol) of the compound prepared in Example 2 are added to 2 ml of trifluoroacetic acid and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ice water (15 mL) and the resulting solid was collected, air dried and crystallized from benzene. Yield: 115 mg (33%), m.p. 162 ° C.

5. példa terc-Butil-(3-oxo-4,5-dihidro-furan-l-il)-acetátExample 5 tert-Butyl (3-oxo-4,5-dihydrofuran-1-yl) acetate

Az 1. példa (A) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel hogy 2,3-dimetil-maleinsavanhidrid helyett 1,98 g (20 mmol) borostyánkősavanhidridet alkalmazunk. Cím szerinti vegyületet kapunk.The procedure of Example 1 (A) was followed except that 1.98 g (20 mmol) of succinic anhydride was used instead of 2,3-dimethyl maleic anhydride. The title compound is obtained.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm) : 1,5 (s, 9H) , 2,72 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 5,62 (m, 1H) . ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ (ppm): 1.5 (s, 9H), 2.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 5.62 (m , 1H).

• · · · • · ♦ · · · « · ♦ · · · • · · · ♦• · · ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦

6. példa tere-Bútil-(5-bróm-3-oxo-4,5-dihidro-furan-l-il)-acetátExample 6 tert-Butyl (5-bromo-3-oxo-4,5-dihydrofuran-1-yl) acetate

Az 5. példa szerint előállított vegyület, 1,96 g (11 romol) N-bróm-szukcinimid és 25 ml szén-tetraklorid elegyét UV-lámpa alatt 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a szén-tetraklorid feleslegét elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 1:1 térfogatarányú diklór-metán/n-hexán eleggyel végezzük. 2,1 g (76 %) cím szerinti vegyületet kapunk.A mixture of the compound prepared in Example 5, N-bromosuccinimide (1.96 g, 11 romol) and carbon tetrachloride (25 mL) was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled, the excess carbon tetrachloride was evaporated and the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / n-hexane (1: 1). 2.1 g (76%) of the title compound are obtained.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) : 1,5 (s, 9H) , 3,1 (m, 1H) ; 3,4 (m, 1H), 5,6 (s, 1H) , 5,8 (m, 1H) . ¹ H NMR Spectrum (CDCl 3, 300 MHz) δ (ppm): 1.5 (s, 9H), 3.1 (m, 1H); 3.4 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 5.8 (m, 1H).

7. példa terc-Butil-(4-oxo-3H-piridazin-l-ilidén)-acetátExample 7 tert-Butyl (4-oxo-3H-pyridazin-1-ylidene) acetate

2,77 g (10 mmol) 6. példa szerint előállított vegyúlet 10 ml etanollal készült oldatához 1 ml (20 mmol) hidrazin-hidrátot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az etanol feleslegét elpárologtatjuk és a koncentrátumot 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, egyesítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást 1:1 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát elegygyel végezzük. 1,03 g (49 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 135 °C.To a solution of the compound of Example 6 (2.77 g, 10 mmol) in ethanol (10 mL) was added hydrazine hydrate (1 mL, 20 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The excess ethanol was evaporated and the concentrate was extracted with 15 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed with water, combined and evaporated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel. Elution was carried out with a 1: 1 by volume mixture of dichloromethane / ethyl acetate. 1.03 g (49%) of the title compound are obtained, m.p. 135 ° C.

8. példa tere -Bútil-(1,3-dihidro-1-hidroxi-3 -oxo-5-metil-1-izofuranil)-acetát • 4 « * 4 « · 4· ♦ » 4 4 · ·4 ♦ · * · · · • 44··Example 8 tert -Butyl- (1,3-dihydro-1-hydroxy-3-oxo-5-methyl-1-isofuranyl) acetate 4 * 4 4 4 4 4 4 4 * · · · • 44 ··

4«·· 444¼ «4·44 «·· 444¼« 4 · 4

- 23 11,2 g (0,1 mól) citrakonsavanhidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 15,5 g (0,15 mól) cink-réz párt adunk. Ezután lassan hozzáadunk 23,4 g (0,12 mól) terc-butil-bróm-acetátot, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hűtjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot 20 ml 6 n sósavoldat és 250 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves extraktumot összegyűjtjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 1:1 térfogatrányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük. 6,2 g (27 %) cím szerinti vegyületet kapunk.To a solution of 23 11.2 g (0.1 mol) of citric acid anhydride in 50 ml of tetrahydrofuran is added 15.5 g (0.15 mol) of zinc-copper pair. Then 23.4 g (0.12 mol) of tert-butyl bromoacetate are added slowly and the reaction mixture is refluxed for 3 hours. The mixture was cooled, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was partitioned between 20 ml of 6N hydrochloric acid and 250 ml of ethyl acetate. The organic extract was collected and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel. Elution was carried out with a 1: 1 by volume mixture of dichloromethane / ethyl acetate. 6.2 g (27%) of the title compound are obtained.

ÍH-NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 1,45 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 5,85 (s, 1H).1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ (ppm): 1.45 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 5.85 (s, 1H).

9. példa terc-Butil-(5-metil-4-oxo-piridazin-l-il)-acetátExample 9 tert-Butyl (5-methyl-4-oxopyridazin-1-yl) acetate

A 8. példa szerint előállított vegyületet 20 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 0,6 g (12 mmol) hidrazin—hidrátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd az etanol feleslegének eltávolításával az oldatot koncentráljuk, és a koncentrátumot 10 ml 1 n sósavoldattal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot öszszegyűjtjük, levegőn szárítjuk, és etanolból kristályosítjuk. 0,58 g (24 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 114-116 °C.The compound prepared in Example 8 was dissolved in ethanol (20 mL) and hydrazine hydrate (0.6 g, 12 mmol) was added. After stirring at room temperature for 4 hours, the solution was concentrated to remove excess ethanol and triturated with 10 mL of 1 N hydrochloric acid. The resulting solid was collected, air dried and crystallized from ethanol. Yield: 0.58 g (24%), m.p. 114-116 ° C.

10. példa (E)- és (Z)- (3-Oxo-4,5-ciklohexano-furan-l-ilidén)-ecetsav-terc-butil-észterExample 10 (E) - and (Z) - (3-Oxo-4,5-cyclohexanofuran-1-ylidene) -acetic acid tert-butyl ester

Az 1. példa (A) lépésében leírtak szerint járunk el, • « 4« *4·· ·« tt · · · · · « · · « · · • · « · · ·**· ··«* ·· ·· azzal az eltéréssel hogy 2,3-dimetil-maleinsavanhidrid helyett 15,2 g (0,1 mól) 3,4,5,6-tetrahidro-ftálsavanhidridet alkalmazunk. 11,1 g (46 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az (E) és (Z) izomerek kapott elegyét szlikagélen kromatografáljuk, az eluálást 9:1 térfogatarányú diklór-metán/etil—acetát eleggyel végezzük. Először a kevésbé poláros (E) izomer eluálódik. A polárosabb (Z) izomert a később eluálódó frakciókból kapjuk.Proceed as described in Example 1, Step A, "4" * 4 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ··· · Except that 15.2 g (0.1 mol) of 3,4,5,6-tetrahydrophthalic anhydride is used instead of 2,3-dimethyl maleic anhydride. 11.1 g (46%) of the title compound are obtained. The resulting mixture of isomers (E) and (Z) is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: ethyl acetate (9: 1). First, the less polar (E) isomer elutes. The more polar (Z) isomer is obtained from later eluting fractions.

11. példa terc-Butil-(3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-piridazin-l-il)-acetátExample 11 tert-Butyl (3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexanopyridazin-1-yl) acetate

5,0 g (20 mmol) (3-oxo-4,5-ciklohexano-furan-l-ilidén)-ecetsav-terc-butil-észter (E) és (Z) izomerelegyet (a5.0 g (20 mmol) of a mixture of (E) and (Z) isomer of (3-oxo-4,5-cyclohexanofuran-1-ylidene) -acetic acid tert-butyl ester (a)

10. példa szerint előállított vegyületet) 20 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 2,5 g (50 mmol) hidrazin-hidrátot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A kapott gumiszeru maradékot 10 ml 1 n sósavoldattal eldörzsöljük. 2,18 g (44 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 179-181 °C.The compound prepared in Example 10) was dissolved in ethanol (20 mL) and hydrazine hydrate (2.5 g, 50 mmol) was added. The mixture was refluxed for 4 hours and evaporated. The resulting gummy residue was triturated with 10 ml of 1 N hydrochloric acid. 2.18 g (44%) of the title compound are obtained as a white solid, m.p. 179-181 ° C.

12. példa terc-Butil-[3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3- (cianometil)-1-ftalazinil]-acetátExample 12 tert-Butyl [3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3- (cyanomethyl) -1-phthalazinyl] acetate

7,05 g (29,6 mmol) 1. példa (B) lépése szerint előállított vegyület 65 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 3,65 g (32,5 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az elegyhez 4,26 g (35,5 mmol) bróm-acetonitrilt adunk, .··. .··. ···< .·* • · 41· · · • 4 4· ·To a solution of the compound prepared in Example 1 (B) (7.05 g, 29.6 mmol) in dimethylformamide (65 mL) was added potassium tert-butoxide (3.65 g, 32.5 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. stirring. To the mixture was added 4.26 g (35.5 mmol) of bromoacetonitrile. . ··. ··· <. · * • · 41 · · · • 4 4 · ·

4·· · ··· ···· és további 1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, híg sósavoldattal pH 2 értékre savanyítjuk, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, levegőn szárítjuk, és 3:1 térfogatarányú ciklohexán/diklór-metán elegyből kristályosítjuk. 6,26 g (76 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 120-123 °C.4 ··· ··· ···· and stir for an additional 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with water (200 mL), acidified to pH 2 with dilute hydrochloric acid, the resulting solid collected, air dried and crystallized from cyclohexane / dichloromethane (3: 1). Yield: 6.26 g (76%), m.p. 120-123 ° C.

13. példaExample 13

Etil-[3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3-(cianometil)-1-ftalazinil]-acetátEthyl [3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexanone-3- (cyanomethyl) -1-phthalazinyl] acetate

A cím szerinti (folyékony) vegyületet a 12. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, az eltéréssel hogy kiindulási anyagként etil-(5,6-ciklohexano-l-ftalanizil)-acetátot alkalmazunk. A hozam 58 %.The title compound (liquid) was prepared as described in Example 12, except that ethyl (5,6-cyclohexano-1-phosphatisyl) acetate was used as starting material. Yield 58%.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 1,25 (t, J=8 Hz, 3H), 1,8 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 4,1 (q, J=8 Hz, 2H), 5,0 (s, 2H). ¹ H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ (ppm): 1.25 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.8 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2 , 6 (m, 2H), 4.1 (q, J = 8Hz, 2H), 5.0 (s, 2H).

A találmány szerinti eljárással előállított további vegyületeket az 1-3. táblázatban ismertetjük. A táblázatok tartalmazzák az előállított vegyületek olvadáspontját vagy NMR-spektrumát is.Further compounds of the present invention are prepared as described in Examples 1-3. See Table 1. The tables also show the melting point or NMR spectrum of the compounds prepared.

• 4 ·4 ♦ ····« • · 4 ·i ♦ • · · ··· • · « · · • 4 · · ···· ··· <Ο• 4 · 4 ♦ ···· «• · 4 · i ♦ • · · · · · · 4 · · ···························································•

Ν - Ν - Ν Ν κ — κ - Ε Ε Μ Μ 2 Μ 2 Μ 2 2 (Ν (Ν Ο Ο ο ο ιη ' ιη ' ιη ιη 3 3 η ε η ε CM CM

ω ο ö Ό5 ι—I <ΰ D r—I 'Φω ο ö Ό5 ι — I <ΰ D r — I ′ Φ

4J (Ö Ν '(Ö <—I XI '(0 4J γΗ (ϋ -Γ~ Ό Ό β (C r—1 ι—I ΜΟ •γΗ <β X Ή4J (Ö Ν '(Ö <—I XI' {0 4J γΗ {ϋ -Γ ~ Ό Ό β (C r − 1 ι — I ΜΟ • γΗ <β X Ή

Ν -ΗΝ -Η

4-> Φ4-> Φ

Φ >Φ>

(X m(X m

CXCX

CN (XCN (X

* * ιη ιη mm mm mm mm r—1 r-1 «» «» ι—1 ι-1 Ο Ο OJ OJ Ο Ο (Ν (Ν Q Q Q Q Ο Ο •Κ • Κ Ο Ο * * · · κ _ κ _ ε ε ε ε t—1 t-1 β β ο ο ο ο 4J 4J ε - ε - 4J 4J e e ο ο ο ο α: α: — 10 - 10 Ai Ai φ φ Φ Φ LH LH aw aw Ο,ιη Ο, ιη Γ Γ L0 L0 ω ω > 00 > 00 ω ω Γ- Γ- I I I I I I I I ΓΩ ΓΩ ίΧ ίΧ η m η m tó lake 1—| 1 | Γ' Γ ' Μ> Μ> 2 2 S S 2 2 * * * * * · * · ·· ·· .· . · I I Ζ—«Η Ζ- «Η I I U U L) L) Μ Μ tó lake κ κ κ κ β β Ö SHE rd rd σ> ΝΗ σ> ΝΗ σ> η σ> η Ο Ο ο ο CL CL ÍX ix S-i Ski β β «. «. ω ω ω ω Φ Φ υι ε υι ε φ φ ω ω ω ω OS ANCESTOR 'Φ 'Φ ε ε —* *— - * * - ε ε —- - Ό Ό Ό Ό ο ο ο ο Φ Φ Φ Φ Ν Ν co m co m Ν Ν ΓΠ LD ΓΠ LD > > > > Ή Ή Μ* £*- Μ * £ * - •Η • Η LT) σι LT) σι r—1 r-1 Γ—1 Γ-1 *. * *. * <. * <. * 0 0 0 0 W W Η CN Η CN Γ*Μ * Μ Γ t-Ι LD t-Ι LD

Η 4J 2 XI ι υ φΗ 4J 2 XI ι υ φ

4J •Η4J • Η

4J4J

ΦΦ

4->4->

XI υ Μ φ XJXI υ Μ φ XJ

- 27 Η '0 Ό β Φ '(0- 27 Η '0 Ό β Φ' {0

Ή <ΰΉ <ΰ

-Η-Η

Ν •Η M-t ω 'φ φ 4J Φ Ν Φ ΛΝ • Η M-t ω ′ φ J 4J Φ Ν Φ Λ

Φ Ν ωΦ Ν ω

X Φ 4J Φ I—I =ό κ*Ί tn φ >X Φ 4J Φ I — I = ό κ * Ί tn φ>

4J Φ ι—I íd 'Φ λ:4J Φ ι — I 'λ λ:

ω Ο C 'Φ I—ι Φ 4J ι—I 'Φω Ο C 'Φ I — ι Φ 4J ι — I' Φ

4J Φ Ν 'Φ Γ-1 Λ 'Φ υ4J Φ Ν 'Φ Γ-1 Λ' Φ υ

Φ Φ η η Ό Ό Ό Ό Ö SHE Φ Φ ω ω r—1 r-1 'Φ 'Φ ι—1 ι-1 Qj qJ 'φ 'φ 'Φ 'Φ γ*Η * Η γ -Η -Η Φ Φ CQ CQ λ: λ: Ή Ή Φ Φ Φ Φ Φ Φ Ν Ν Ό Ό Ό Ό Ό Ό •Η • Η ι—1 ι-1 1—1 1-1 I^-1I ^- 1 ΙΜ ΙΜ 'φ 'φ 'Φ 'Φ 'φ 'φ (X (X íd oxazolidinecarboxamide Λ Λ 4-1 4-1 Φ Φ . . Γ-1 Γ-1 t t σι σι t—1 t-1 =3 = 3 Ό Ό Ö SHE Ό Ό tn tn ω ω ω ω ω ω φ φ 'Φ 'Φ 'Φ 'Φ 'Φ 'Φ > > r—1 r-1 1—1 1-1 r—1 r-1 r—1 r-1 ι—1 ι-1 r—1 r-1 •Η • Η Η Η -Η -Η 4J 4J 4J 4J 4-4 4-4 2 2 2 2 2 2 χ> I I> I Λ Λ XI XI υ υ Ο Ο υ υ ί-ι ί-ι ί-ι ί-ι 5-ι 5-ι Φ Φ φ φ φ φ α α 4J 4J 4J 4J 4-4 4-4 ΓΟ ΓΟ οη οη 00 00 a the Κ Κ Cd CD Μ Μ Ο Ο Ο Ο οο οο 04 04 W W cd CD Κ Κ SC SC Ο Ο

«Ο -«Ο -

— κ - κ Ν 04 Ν 04 2 - 2 - 04 04 ε ε - - ο — ο - ιη ιη ΟΙ ι-Ι ΟΙ ι-Ι - - - οι - οι Ο Ο m m 04 04 ο ο <—ι - <—Ι - Ο — Ο - 04 04 Q Μ Q Μ ω ω U ΓΩ U ΓΩ — - 04 04 *—<* * - <* • • I I •κ • κ kD X— kD X— Ο Ο ε ν ε ν Έ Έ 3 Μ 3 Μ ro 04 ro 04 Φ Φ 04 04 5 S 5 S Π Π 4-4 4-4 - - - - <—I <-I ·· ·· λ: οο λ: οο — N - N 'Φ 'Φ 4—4 4-4 Φ II Φ II X K X K. Οι Οι C C Ο«Η) Ο "Η) Μ» S Μ »S Ο Ο ω ω • • Λ Λ I I - co - co γΗ γΗ ω ω tó 4-) lake 4-) ε ii ε ii γΗ γΗ Μβ Μβ Él live Ό Ό § § Ό Ό Φ Φ ι m ι m σ - σ - ω ω > > m - m - - tr - tr 'Φ 'Φ Γ—ι Γ-ι γΗ γI γΗ γI 04 ·~-- 04 · ~ - rH rh Ο Ο ι—1 ι-1 •Η • Η 4J 4J 3 3 Χϊ I Χϊ I r—1 r-1 ο ο 1—1 1-1 Ή Ή -Η -Η 4-) 4) φ φ 4-> 4-> Φ Φ 4-1 4-1 Φ Φ ι m ι m 1 1 (Ν (Ν (Ν (Ν tó lake Μ Μ .—. .-. u u U U Λ Λ

·« 9· ♦ ·«·· ·· • · * · · <· «9 · ♦ ·« ·· ·· • · * · · <

• · · · · · • · · · « ···· · · · · · · · ·• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · p |

Ό Ό η tóLake Ό Ό η

•rl '0 Ό tí tó χΰ •rl tó Λ! -Η• rl '0 Ό lake χΰ • rl lake Λ! -Η

Ν -Η Μ ω 'φΝ –Η Μ ω ′ φ

Φ 4-1 Φ Ν Φ Λ! C Φ Ν ωΦ 4-1 Φ Ν Φ Λ! C Φ Ν ω

ΑίΑί

Φ 4-1 Φ ι—I =3 >< tnΦ 4-1 Φ ι — I = 3> <tn

Φ >Φ>

4J Φ rd CL 'φ λ:4J Φ rd CL 'φ λ:

ω Ο ö '<0 I—ι tó 4-1 »—I χΰω Ο ö '<0 I — ι tó 4-1 »—I χΰ

II

4-1 tó Ν '(Ο <—I X) χβ υ4-1 Lake Ν '(Ο <—I X) χβ υ

Η tó •Η ΝΗ Lake • Η Ν

Η <44Η <44

4-1 Φ4-1 Φ

tntn

XX

<o <p E E <O <O co co σι σι <o <p <o <p ε ε te you '— '- * * Ö¹ Ö ¹ * * '— '- in tendon rd rd x-^. x ^. IO IO χ-^ χ- ^ ____ ____ Ό Ό x-^. x ^. X—. X-. N N in tendon in tendon N N 04 04 N N te you w w N N K K 04 04 tC tC tC tC 04 04 in tendon rd rd K K * * 2 2 m m ε ε 2 2 04 04 X—s X-s 2 2 rd rd in tendon 2 2 04 04 00 00 te you * * * * * * * * o She o She 04 04 o She ε ε N N o She * * LD LD x-^ ^ x- 04 04 in tendon X^ .lambda.max o She W W in tendon x~v x ~ v 04 04 tC tC Γ Γ x-^ ^ x- 04 04 a the 04 04 * * * * 04 04 te you m m te you m m CD CD rd rd X-S, X is S, X-*. X *. CTi CTi ψ ψ ΙΟ ΙΟ rd rd «. «. «. «. K K SÜ SÜ II II *· * · m m 1 * 1 * m m 1 * 1 * m m 104 104 O1 O1 04 04 1“> 1 "> m m 1 * 1 * rd rd tű needle co co r—1 r-1 co co X-^ X ^ rd rd rd rd ε ε u u ε ε 'Φ 'Φ O SHE te you o She <» < » «. «. u u Ο Ο ο ο Q Q te you CL CL Q Q in tendon rd rd Q Q X— X CD CD co co Ό Ό o She U Q U Q ο ο ο ο O SHE r~ r ~ 04 04 'Φ 'Φ U U m m Cl cl te you —- - — - o She o U o U m m *—* * - * rd rd 04 04 rd rd rd rd m m r- r- σι σι CFi CFI ε ε 10 10 00 00 cn cn rd rd ID ID * * rd rd m m ε ε CM CM co co u u ε ε CM CM te you ε ε * * * * * * o She m ε m ε rd rd rd rd rd rd p p ·*—· * · - · o- She- p p 04 04 Z5 Z5 N N CO CO in tendon r- r- 04 04 H e H e Cl cl tó lake c c m m m m Cl cl S S C4 C4 ·· ·· ·· ·· 4-1 4-1 θ' θ ' Ό Ό 4J 4J in tendon Ό Ό 4-1 4-1 <» < » ·· ·· ·· Jj ·· Jj 4-1 4-1 4J 4J Λ! Λ! te you χ-^ χ- ^ rd rd λ: λ: te you co co - - rd rd 00 00 x-x x x X-> X> x—> x-> 4-1 4-1 íj λ: bow λ: te you α α C C Φ Φ <Ti <Ti ro ro a the 'Φ 'Φ φ φ Ch ch 'Φ 'Φ Φ Φ II II M M w w te you α α α φ α φ cn cn ο ο Ο Ο CL CL rd rd CL CL ι CL ι CL CL CL 1 CL 1 CL ha if 04 04 rd rd rd rd ü ü O CL O CL cl cl CL CL co co co co <X> <X> co co CL CL CL <0 CL <0 * * ω ω ω ω 1 1 tű needle x— x- • • 1 1 01 01 X-^ X ^ • • 1 1 co co CO 1 CO 1 co co χβ χβ χβ χβ X X π π ε ε rd rd X X — - m m K K 04 04 X X 4-1 4-1 ε ε N N N N co co Χβ Χβ χβ X χβ X Ό Ό Ό Ό 04 04 rd rd 5£ £ 5 '— '- a the ^s—' ^s - ' Ί3 Ί3 Ό 2 Ό 2 tó lake tó lake 2 2 in tendon Ό Ό s s in tendon Ό Ό 2 2 Π3 Π3 tó X Lake X in tendon > > > > 1 1 in tendon co co 1 1 X~^ X ~ ^ co co 1 1 04 04 σι σι 00 00 σι σι 04 04 > > > 1 > 1 ψ ψ γ—1 γ-1 rd rd a the co co te XO you XO te you te you ε ε '(0 '(0 tC tC II II II II * * rd rd rd ι-U rd ι-U * * ο ο o She rd rd rd rd rd ι—1 rd ι — 1 rd rd rd rd CO CO rd rd rd rd rd rd 04 04 ιό ιό 00 00 o She OH OH rd rd

i—l r—1 i-l r-1 r—| r | r-l r-l rd rd rd rd -Η Ή -Η Ή •rl • rl •rl • rl -rd -rd -rd -rd 04 04 04 04 O1 O1 04 04 CM CM I | CM CM I | ι—1 ι—1 ι-1 ι-1 1—1 1-1 ι—1 ι-1 rd rd rd rd o o o o O SHE O SHE o o o o r-l Ν N r-l Ν N N r-l N r-l N N Ν N rd R N rd -H tó tó -H Lake Lake tó -rl lake tó lake tó tó Ή lake lake Ή 1 -r-l -rl 1 -r-1 -rl rl 1 rl 1 •rl • rl •rl -rl 1 • rl -rl 1 04 4J 4J 04 4J 4J 4-1 04 4-14 4-1 4-1 4-1 4-1 04 4-1 4-1 04 1 O O 1 O O Ο 1 Ο 1 O SHE O 0 l O 0 l r-l Ν N r-l Ν N N r-l N r-l N N Ν N r-l Ν N r-l O tí Ö Oh yeah Ö o O o a the tí tí 0 tí tí 0 Ν φ Φ Ν φ Φ φ N φ N φ φ φ φ N φ φ N tó Λ Λ Lake Λ Λ Λ tó Λ Lake r-l Λ r-l Λ Λ Λ tó Λ Λ Lake •rl 1 1 • rl 1 1 1 -rl 1 to 1 rl 1 rl 1 1 1 -rl 1 to 1l 4-1 — — 4-1 - - —- 4J —- 4J ö — She - — 4-1 - 4-1 O r-l r-l O r-l r-l r-l 0 r-l 0 Φ r-l Φ r-l ι—1 ι—1 0 ι-1 ι-1 0 N -rl -rl N -rl -rl •rl N • rl N <44 -rl <44 -rl -rl -rl N -rl -rl N Ö 4-1 4-1 Ö 4-1 4-1 4-1 C 4-1 C 1 4J 14J 4J 4-1 C 4J 4-1 C φ φ Φ φ φ Φ φ Φ φ Φ Cl Φ Cl Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ λ ε ε λ ε ε ε λ ε λ ο ε t ο ε t ε ε λ ι ι I ε ε λ ι ι I M Cl Ct M Cl Ct Cl Cl Cl Cl r-J ¹ rd $drJ ¹ rd $ d Cl Cl Cl Cl Cl Cl o o o o o o o o o o <44 O <44 O O 0 0 O 0 0 2 2 2 2 2 2 l 0 l 0 P 3 2 P 3 2 r-l r-l r-l r-l r-l r-l r—1 f—1 r − 1 f − 1 04 r-l 04 r-l rd r—1 rd rd r — 1 rd M-l Η—1 M-l M-l Η — 1 M-l Ψ4 X-l Ψ4 X-l 1 <44 1 <44 U-l U-l Ψ-Ι U-l U-l Ψ-Ι •rl -rl “rl • rl -rl “rl •rl -rl • rl -rl ε Ή ε Ή •rd -<d -id • rd - <d -id Ό C4 C4 Ό C4 C4 Cl Ό Cl Ό Ό Cl Ό Cl Cl Cl ’O Cl Cl 'O 1 4J 4-1 1 4J 4-1 4-1 1 4-1 1 Cl 4-1 Cl 4-1 4J 4J 1 4J 4J 1 Γ Γ θ' θ ' Λ — Λ - 1 1 ·* 1 1 · * *» 1 1 in in m * »1 1 in in m in in in ^t< in ^ t <in in in in in in

rd r-d rd rd r-d rd r-l ι—1 r-l ι — 1 rd rd rd rd rd rd •rd Ή -rd • rd Ή -rd rl -rl rl -rl •id • id •rd *fd • rd * fd 4J 4J 4J 4J 4J 4J 4J XJ 4J XJ 4-1 4-1 4J 4-1 4J 4-1 3 2 2 3 2 2 0 0 e e EE Λ Λ XI Λ Λ XI X) XI X) XI XI I XI I X X 1 | X X 1 | Ο Ο Ο Ο Ο Ο ύ ύ ύ ύ U r-l U r-l u u u u Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl C4 Cl C4 Cl -rl Cl -rl Cl c Cl c Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ 4J Φ 4J φ Φ φ Φ 4-1 4-1 4J 4-1 4-1 4J 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 φ 4-1 φ te 4-1 4-1 you 4-1 4-1

X X te mmmX X te mmm

Μ W«ιΜ W «ι

UUΟ mUUΟm

Ο) 04 κκ» υυυΟ) 04 κκ »υυυ

2Η), 2,63 (m, 2Η), 3,55 (s, 2Η) ,2Η), 2.63 (m, 2Η), 3.55 (s, 2Η),

5,3 (s, 2Η), 6,9 (m, 1Η), 7,6 (π *« ·««· ·· ν · 9 »V · • · · ··· • 9 · * *5.3 (s, 2Η), 6.9 (m, 1Η), 7.6 (π * «·« «· ·· ν · 9» V · • · · ··· • 9 · * *

·.<*>·>« * 9·· as •η Ο Ό β Φ·. <*> ·> «* 9 ·· as • η Ο Ό β Φ

•Η Φ •Η Ν •Η• Η Φ • Η Ν • Η

XJ Φ =3 tnXJ Φ = 3 tn

«ο Ε «Ο Ε Ν Ν 00 00 W W ιη ιη Μ Μ 2 2 C4 C4 ΟΙ ΟΙ ο ο ιη ιη ω ω οι οι >—' > - ' κ κ ·> ·> ο- ο- u u o u o u ΓΟ ΓΟ Π Π o She o She o She ·—1 -1 · ο ο e e ιη ιη co co r- r- W W ϋ ϋ υ υ O- SHE- u u u u u u o She 00 00 υ υ 0 0 rd rd o She o She 0 0 cq cq rd rd ·*-* · * - * ΟΙ ΟΙ 1 1 1 1 1 1 tn tn σι σι cq cq cq cq m m l£> l £> in tendon ε ε (Ν (Ν <0 <0 co co O SHE co co 3 Μ Ρ 3 Μ Ρ rd rd Ώ Ώ rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd cq cq rd rd Λ4 Λ4 W W *-*· * - * · Ρ Ρ P P P P P P P P ρ ρ P P Φ Φ σι σι κ κ β β β β β β β β β β β β β β ÍL IL rd rd m m Ο Ο o She O SHE o She 0 0 o She O SHE ω ω * * ιη ιη a a a a a a a a a a a a a a a | | ω ω ω ω ω ω CD CD CD CD CD CD co co ω ω cd CD m m Ε'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ Ε'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ Jg jg Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό ζ ζ ιη ιη Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ I I ’ί 'ί cq cq > > > > > > > > > > > > > > Μ Μ ·. ·. m m rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd cq cq 0 0 o She o She o She 0 0 0 0 0 0

u u u u u o U U U o UO U U U o UUUU u to u o o in o h in ο σι cq h u She o in o h in ο σι cq h : 207-208 ° : 207-208 ° : 224-225 ° : 224-225 ° : 113-116 ⁰ 113-116 ⁰ o cn m rd 1 LD m rd She cn m rd 1 LD m rd : 162 ° : 162 ° : 184 ° : 184 ° : 201 ° : 201 ° o LD rd She LD rd 0 LD rd 0 LD rd : 202-2 : 202-2 i 200- 200- : 193- : 193- ρ ρ P P P P P P P P P P P P P P P P X) X) x> x> x> x> β β β β β β β β β β β β β β β β β β β β β β β β 0 0 O SHE o She o She o She o She o She o She O SHE 0 0 0 0 0 0 aaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaa CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CO CO co co co co co co co co co co 'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ ΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌ 'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ'Φ ΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > rd rd rd rd rd rd rd rd r-d r-d rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd 0 0 o She o She o She 0 0 o She o She 0 0 0 0 0 0 0 0 o She

i—1 i—¹1 r—1i-1 i- ¹ 1 r-1 rd rd r—1 r-1 r—1 r-1 -r4 -Η -r4 -r4 -Η -r4 •H • H •r4 • r4 •r4 • r4 cq cq cq cq cq cq cq cq cq cq cq cq i—1 i—1 r—1 i-1 i-1 r-1 <V X <V X <—1 <-1 r—1 r-1 ι—1 ι-1 o o o o o o 0 0 o She o She 0 0 i—1 i-1 Ν Ν N Ν Ν N rd rd 1 1 N N N N rd rd N N Ή Ή Φ Φ Φ Φ Φ Φ •rd • rd Φ Φ Φ Φ •rd • rd Φ r4 r4 r4 ι—1 Φ r4 r4 r4 ι — 1 1 1 •Η ·Η -Η • Η · Η -Η 1 1 •H • H •H • H 1 1 Ή -Η -Η ·Η ·Η Ή -Η -Η · Η · Η cq cq Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ CM CM CM CM X> X> XJ XJ CM CM XJ I I I 1 XJ I I I 1 1 1 Ο Ο Ο Ο Ο Ο 1 1 O SHE O SHE 1 1 O cq cq cq cq Oh cq cq cq cq i—1 i-1 Ν Ν Ν Ν Ν Ν rd rd rd rd N N N N rd rd Ν 1 1 1 1 Ν 1 1 1 1 O SHE β β β β β β 0 0 <—1 <-1 1 1 β β β β o She β r—1 ι—1 r4 ι—1 β r − 1 ι − 1 r4 ι − 1 N N Φ Φ Φ Φ Φ Φ Ν Ν •H • H Φ Φ Φ Φ N N Φ 0 0 0 0 Φ 0 0 0 0 rd rd Φ Φ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ (Ö (SHE 1 1 rd rd rd rd P P P P (ti (you rd rd rd rd Λ Ν Ν Ν N Λ Ν Ν Ν N •rd • rd •H • H 1 1 1 1 1 1 •rd • rd cq cq •rd • rd •rd • rd 1 1 I I •rd • rd •rd • rd •rd • rd I Φ Φ Φ Φ I Φ Φ Φ Φ β β X) X) 4J 4J 1 1 β β β β 4J 4J β β β β 9^ -Η -Η Ή -H 9 ^ -Η -Η Ή -H Φ Φ O SHE ι—1 Γ—1 r—1 ι-1 Γ-1 r-1 0 0 <—1 <-1 ω ω Φ Φ ι—1 ι-1 rd rd O SHE Φ Φ Φ Φ r4 XJ X> XJ X) r4 XJ X> XJ X) 44 44 N N Ή ·Η Ή Ή · Η Ή N N 0 0 Ψ4 Ψ4 44 44 •H • H •rd • rd N N 44 44 44 44 ι—1 ι-1 H O 0 0 0 H O 0 0 0 1 1 β β Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ a the N N I I 1 1 x> x> 4J 4J a the 1 1 1 1 <4 <4 X> N N N tq X> N N N tq >4 > 4 Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ω ω Φ Φ P P Φ Φ Φ Φ φ φ >4 > 4 Í4 I4 1 1 φ β β β β φ β β β β 0 0 P P ε ε ε ρ ε ε ε ρ X X Ο Ο 0 0 ε ε ε p ε p 0 0 O SHE cq cq ε φ φ φ φ ε φ φ φ φ 3 3 I I 1 1 1 1 1 1 1 1 o She β β 3 3 1 1 1 1 1 1 3 3 3 3 1 1 I Ρ Ρ Ρ Ρ I Ρ Ρ Ρ Ρ r—1 r-1 P P Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ p p N N rd rd rd rd r—1 r-1 p p <—1 <-1 r—1 r-1 <—1 <-1 Í4IIII Í4IIII 4-1 4-1 O SHE Ο Ο Ο Ο Ο Ο O SHE β β Md -rd Md -rd 4-1 4-1 O SHE O SHE O SHE 44 44 44 44 O SHE Ο Μ Μ Μ Μ Ο Μ Μ Μ Μ 1 1 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Φ Φ •rd 1 • rd 1 1 1 3 3 3 3 3 3 1 1 1 1 N N 3 Ό Ό Ό Ό 3 Ό Ό Ό Ό cq cq r—1 r-1 r—1 r—1 r4 r — 1 r — 1 r4 r—1 r-1 Λ Ό ιη Λ Ό ιη cq cq r—1 r-1 r—1 r-1 r—1 r-1 cq cq cq cq Φ Φ r—1 γ4 γ4 γ-4 γ—1 r-1 γ4 γ4 γ-4 γ-1 1 1 <XI <XI 4-14-14-1 4-14-14-1 <XI <XI 1 1 1 1 1 1 1 1 44 44 44 44 44 44 1 1 1 1 •i4 • i4 44 Λ! λ: Λ! Λ! 44 Λ! λ: Λ! Λ! ε ε •H • H Η ·Η -Η Η · Η -Η H H É É m rd m rd ε ε •H • H •H • H H H ε ε ε ε X> X> •rd Ή ·Η ·Η Ή • rd Ή · Η · Η Ή Ό Ό Ό Ό Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ό Ό Ό Ό - Ο Ό - Ο Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό O SHE íd Ό Ό Ό Ό d Ό Ό Ό Ό P P 1 1 XJ X) XJ XJ X) XJ 1 1 cq n cq n Í4 I4 X> X> XJ XJ 1 1 >4 > 4 »4 »4 N N 4-)1111 4) 1111 P P [> [> — - Ο Λ Ο Λ -ΦΛ -ΦΛ — - ο P P ο P P β β > > 1 1 - - ι ι ι ι ι ι 1 1 1 -rd 1d 1 1 1 1 1 1 1 1 Φ Φ | -κ | -κ in tendon ιη ιη ιη ιη ιη ιη in tendon ω ω m Ό m Ό in tendon in tendon in tendon P P ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιη

Φ ω 'Φ 4-> Φ xj >1 γΗΦ ω ′ Φ 4-> Φ xj> 1 γΗ

Ο 44Ο 44

Ρ Φ Ν 'ΦΡ Φ Ν ’Φ

Ρ 'Φ ΡΡ 'Φ Φ

Μ¹ &Μ ¹ &

ΓΟ (X (Ν cdΓΟ {X {Ν cd

Η Ρ β ηΗ Ρ β η

I υ >4 φ ΡI υ> 4 φ Ρ

Κ*—|—t t-J-t Ι-fH t-jH »Τ* ΜΗΚ * - | —t t-J-t Ι-fH t-jH »Τ * ΜΗ

ΜΗ Μη ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗΜΗ Μη ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ

υ η $4 ·Η φ Ρ κ ρ φ πυ η $ 4 · Η φ Ρ κ ρ φ π

I ΦI Φ

m cn m η η m cn m η η m m η η m m Ηρ« Μ Μ ΗΗ Μ ►X ΗΜ 4. ΗΗ ΗΗ Ηρ «Μ Μ ΗΗ ►X ΗΜ 4. ΗΗ ΗΗ κ κ Μ Μ KUUUUU KUUUUU υ I I I I υ I I I I υ υ ι U ι U 1 1 η η cq cq cq cq— — — cq cq cq cq— - - cq cq cq cq K Ρ Ρ Ρ K Ρ Ρ Ρ Κ Κ Ε Ε Ο Ο Ο U — —— Ο Ο Ο U - —— Ο Ο Ο Ο m m m co m m m co γο*—--- γο ---- * η η η η ι'**’’ ι '**' ' χκκκ χκκκ Κ ι ι ι ι Κ ι ι ι ι Κ Κ ι S ι S 1 1 Κ Κ κ κ υ ο ο ο κ κ υ ο ο ο Ο Ο ο ο Ο Ο

Claims (26)

Szabadalmi igénypontokClaims 1. (I) általános képletű vegyületek - a képletbenCompounds of formula (I): wherein X jelentése -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)- vagyX is -CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ -, -CH (CH ₃ ) - or -CH₂-C(=Y)-NH-; ahol-CH ₂ -C (= Y) -NH-; where Y jelentése -0- vagy -S-;Y is -O- or -S-; R¹ jelentése adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, metil-, metil-tio-, metoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenil-, benzotiazol-2-il-, benzoxazol-2-il-, benzofuran-2-il-, benzotiofen-2-il-, tiazolo-piridin-2-il-, oxazolo-piridin-2-il-, 3-fenil—1,2,4-oxadiazol-5-il- vagy 5-fenil-l,2,4-oxadiazol—3-il-csoport;R ¹ is phenyl, benzothiazol-2-yl, benzoxazole, mono- or independently-substituted with fluorine, chlorine, bromine, methyl, methylthio, methoxy, hydroxy or trifluoromethyl; 2-yl, benzofuran-2-yl, benzothiophen-2-yl, thiazolo-pyridin-2-yl, oxazolo-pyridin-2-yl, 3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5 -yl or 5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl; R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport; vagyR ² and R ³ are each independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkoxy, or trifluoromethyl; obsession R² és R³ a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt (a) vagy (b) általános képletű csoportot alkotnak, ahol p értéke 1 vagy 2 ésR ² and R ³ together with the carbon atoms to which they are attached form a group of formula (a) or (b) wherein p is 1 or 2 and U¹ és U² jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -0vagy -S-, azzal a megkötéssel, hogy U¹ és U² egyidejű -O- vagy -S- jelentése kizárt;U ¹ and U ² are each independently -CH ₂ -, -O, or -S-, with the proviso that the simultaneous meaning of U ¹ and U ^{2 is} -O- or -S-; R⁴ jelentése hidrogénatom vagy egy prodrog-csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.R ⁴ is hydrogen or a prodrug group, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek kép- . ··*! .·’ • · * ·«« • · · · · · *··«««·· *4 ··Compounds according to claim 1, which have the formula: ·· *! . · '• · * · «« • · · · · * ·· «« «·· * 4 ·· - 31 létében R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-, benzoxazol-2-il- vagy 3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5—il-csoport.In the case of 31, R ¹ is optionally substituted benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl or 3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyűletek, amelyek képletében X jelentése -CH2-, R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benztiazol-2-il-csoport, R⁴ jelentése hidrogénatom és R² és R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R² jelentése hidrogénatom és R³ jelentése metilcsoport, vagy R² és R³ együtt ciklohexil- vagy ciklopentilcsoportot képeznek.Compounds according to claim 1, wherein X is -CH 2 -, R ¹ is optionally substituted benzothiazol-2-yl, R ⁴ is hydrogen and R ² and R ³ are hydrogen or methyl, or R ² is hydrogen and R ³ are methyl, or R ² and R ³ together form cyclohexyl or cyclopentyl. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyűletek, amelyek képletében X jelentése -CH2-, R¹ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom és R² és R³ jelentése metilcsoport, vagy R² és R³ együtt ciklohexilcsoportot képeznek.Compounds according to claim 1, wherein X is -CH 2 -, R ¹ is optionally substituted phenyl, R ⁴ is hydrogen and R ² and R ³ are methyl, or R ² and R ³ together form a cyclohexyl group. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyűletek, amelyek képletében X jelentése -CH2-, R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benzoxazol-2-il- vagy 3-fenil-l,2,4-oxadiazol—5-il-csoport, R² és R³ jelentése metilcsoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom.Compounds according to claim 1, wherein X is -CH 2 -, R ¹ is optionally substituted benzoxazol-2-yl or 3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, R ² and R ³ is methyl and R ⁴ is hydrogen. 6. Az alábbi csoportból választott vegyület:6. A compound selected from the group consisting of: {3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-[(5,7-difluor-2-benzotiazolil)-metil]-1-piridazinil}-ecetsav;{3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - [(5,7-difluoro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-{[5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil] -ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-(2-fluor-4-bróm-benzil)-1—piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1-pyridazinyl] acetic acid; {3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3-[(5,7-difluor-2-benzo32 • · ·· tiazolil)-metil]-1-piridazinil}-ecetsav;{3,4-Dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexano-3 - [(5,7-difluoro-2-benzo [b] [4] thiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3-{[5-(trifluor-metil) -2—benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexano-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3 -(2 -fluor-4-brómbenzil)-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexano-3- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1-pyridazinyl] -acetic acid; {3,4-dihidro-4-oxo-3-[(5,7-difluor-2-benzotiazolil)-metil] -1-piridazinil}-ecetsav;{3,4-dihydro-4-oxo-3 - [(5,7-difluoro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-3-{[5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo--6-metil-3-{[5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil] -metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-6-methyl-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklopentano-3-{[5-(trifluor-metil)—2-benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclopentano-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid; {3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-[(5-bróm-2-benzoxazolil) -metil]-1-piridazinil}-ecetsav;{3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - [(5-bromo-2-benzoxazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-{[3 -(2,3-difluor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-Dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - {[3- (2,3-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl} -1 -pyridazinylmethyl] acetic acid; {3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3-[(5,7-diklór-2-benzotiazolil)-metil]-1-piridazinil}-ecetsav; és {3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-[(5,7-diklór-2-benzotiazolil)-metil]-1-piridazinil}-ecetsav.{3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexanone 3 - [(5,7-dichloro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid; and {3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - [(5,7-dichloro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid. 7. (V) általános képletű vegyületek, amelyek képle- tében7. Compounds of formula (V) which R⁵ jelentése hidrogénatom vagy -XR¹, aholR ⁵ is hydrogen or -XR ¹ where X jelentése -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-,X is -CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ -, -CH (CH ₃ ) -, -CH₂-C(=0)-NH- vagy -CH₂-C(=S)-NH-; és R¹ jelentése -CN, -CSNH₂ vagy adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, metil- vagy trifluor-metil·« ·· *·<· ·· • · · · · —csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenil-, benzotiazol-2-il-, benzoxazol-2-il-, benzofuran-2-il-, benzotiofen-2-il-, tiazolo-piridin-2-il-, oxazolo-piridin-2-il-, 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il- vagy 5-fenil-l,2,4—oxadiazol-3-il-csoport;-CH ₂ -C (= O) -NH- or -CH ₂ -C (= S) -NH-; and R ¹ is -CN, -CSNH _2, or optionally mono- or independently disubstituted by fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl; phenyl, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzofuran-2-yl, benzothiophen-2-yl, thiazolo-pyridin-2-yl, oxazolo-pyridin-2-yl, 3 phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl or 5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl; R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, vagy trifluor-metil-csoport; vagyR ² and R ³ are each independently hydrogen, C 1-4 alkyl, fluoro, chloro, bromo, or trifluoromethyl; obsession R² és R³ a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt (a) vagy (b) általános képletű csoportot alkotnak, ahol értéke 1 vagy 2 ésR ² and R ³ together with the carbon atoms to which they are attached form a group of the formula (a) or (b), wherein it is 1 or 2 and U¹ és U² jelentése egymástól függetlenül -CH2-, -0vagy -S-, azzal a megkötéssel, hogy U¹ ésU ¹ and U ² are independently -CH ^{2 -} , -O or -S-, with the proviso that U ¹ and U² egyidejű -0- vagy -S- jelentése kizárt;The simultaneous meaning of U ^{2 is} -O- or -S-; ésand R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.R ⁴ is C 1-4 alkyl. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, amelynek képle- tében R² és R³ jelentése metilcsoport, R⁴ jelentése terc—bútil-csoport és R⁵ jelentése hidrogénatom.A compound according to claim 7, wherein R ² and R ³ are methyl, R ⁴ is tertiary butyl and R ⁵ is hydrogen. 9. A 7. igénypont szerinti vegyület, amelynek képle- tében R² és R³ együtt ciklohexilcsoportot képeznek, R⁴ jelentése etilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom.The compound of claim 7, wherein R ² and R ³ together form a cyclohexyl group, R ⁴ is ethyl and R ⁵ is hydrogen. 10. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyek kép letében R² és R³ jelentése metilcsoport, R⁵ jelentése -XR¹, ahol X jelentése -CH2- és R^ jelentése adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il- vagy fenilcsoport és R⁴ jelentése terc-butil-csoport.Compounds according to claim 7, wherein R ² and R ³ are methyl, R ⁵ is -XR ¹ , wherein X is -CH 2 - and R 1 is optionally substituted benzothiazol-2-yl or phenyl and R ⁴ is tert-butyl. 11. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R² és R³ együtt ciklohexilcsoportot képeznek, R⁵ jelentése -XR¹, ahol X jelentése -(3¾-, R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il- vagy fenilcsoport és R⁴ jelentése etilcsoport.Compounds according to claim 7, wherein R ² and R ³ together form a cyclohexyl group, R ⁵ is -XR ¹ , wherein X is - (3¾ -, R ¹ is optionally substituted benzothiazol-2-yl or phenyl) and R ⁴ is ethyl. 12. Gyógyászati készítmények aldóz-reduktáz aktivitás gátlására, amelyek egy 1. igénypont szerinti vegyület aldóz—reduktáz aktivitást gátló mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.Pharmaceutical compositions for inhibiting aldose reductase activity, comprising an amount of a compound according to claim 1 that inhibits aldose reductase activity and a pharmaceutically acceptable carrier. 13. Eljárás aldóz-reduktáz aktivitás gátlására, azzal jellemezve, hogy egy cukorbajos betegnek egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.13. A method of inhibiting aldose reductase activity, comprising administering to a diabetic patient an effective amount of a compound according to claim 1. 14. Gyógyászati készítmények a vér húgysav-koncentrációjának csökkentésére, amelyek egy 1. igénypont szerinti vegyület vér húgysav-koncentrációját csökkentő mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak .Pharmaceutical compositions for lowering uric acid concentration in the blood comprising a blood uric acid lowering amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 15. Eljárás a vér húgysav-koncentrációjának csökkentésére, azzal jellemezve, hogy egy fenti kezelésre szoruló emlősnek egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.15. A method for reducing the blood uric acid concentration, comprising administering to a mammal in need of such treatment an effective amount of a compound according to claim 1. 16. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben16. A process for the preparation of a compound of formula (I): wherein X jelentése -(¾-, -CH2CH2-, -CIKCH3)- vagyX is - (¾-, -CH 2 CH 2 -, -CIKCH 3) - or -CH₂-C(=Y)-NH-; ahol-CH ₂ -C (= Y) -NH-; where Y jelentése -0- vagy -S-;Y is -O- or -S-; R¹ jelentése adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, metil-, metil-tio-, metoxi-, hidroxil- vagy triflu or-metil-csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenil-, benzotiazol-2-il-, benzoxazol-2-il-, benzofuran-2-il-, benzotiofen-2-il-, tiazolo-piridin-2-il-, oxazolo-piridin-2-il-, 3-fenil—1,2,4-oxadiazol-5-il- vagy 5-fenil-1,2,4-oxadiazol—3-il-csoport;R ¹ is phenyl, benzothiazol-2-yl, benzoxazole, optionally mono- or independently substituted with fluorine, chlorine, bromine, methyl, methylthio, methoxy, hydroxy or trifluoromethyl; -2-yl, benzofuran-2-yl, benzothiophen-2-yl, thiazolo-pyridin-2-yl, oxazolo-pyridin-2-yl, 3-phenyl-1,2,4-oxadiazole; 5-yl or 5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl; R² és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport; vagyR ² and R ² are each independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkoxy, or trifluoromethyl; obsession R² és R² a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt (a) vagy (b) általános képletű csoportot alkotnak, ahol p értéke 1 vagy 2 ésR ² and R ² together with the carbon atoms to which they are attached form a group of formula (a) or (b) wherein p is 1 or 2 and U¹ és U² jelentése egymástól függetlenül -CH2-, -0vagy -S-, azzal a megkötéssel, hogy U¹ és U² egyidejű -0- vagy -S- jelentése kizárt;U ¹ and U ² are each independently -CH ^{2 -} , -O, or -S-, with the proviso that the simultaneous meaning of U ¹ and U ^{2 is} -O- or -S-; R⁴ jelentése hidrogénatom vagy egy prodrog-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletbenR ⁴ is a hydrogen atom or a prodrug moiety, characterized in that (a) a compound of formula II wherein R² és R² jelentése a tárgyi körben megadott, ésR ² and R ² are as defined in the preamble, and R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport egy L-X-R¹ általános képletű alkilezőszerrel - a képletbenR ⁴ is C 1 -C 4 alkyl with an alkylating agent LXR ^{1 in} the formula L jelentése távozó csoport, mint klór- vagy brómatom ésL represents a leaving group such as chlorine or bromine and X és R¹ jelentése a tárgyi körben megadott bázis jelenlétében (III) általános képletű vegyületté a képletben • · ·X and R ^{1 in} the presence of a base as defined hereinabove form a compound of formula III in the formula: · · · R¹ jelentése -CN vagy adott esetben szubsztituált benzotiazolcsoport,R ¹ is -CN or optionally substituted benzothiazole, R² és R² jelentése a fent megadott,R ² and R ² are as defined above, R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és jelentése -CH2-, -CH2CH2- vagy -CHÍCHj)alkilezünk; és (b) a kapott (III) általános képletű vegyületet erős savval vagy vizes bázissal R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk; vagy (c) egy fenti (III) általános képletű vegyületet - a képletbenR ⁴ is C 1 -C 4 alkyl and is -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or -CH 1 CH 3) alkylated; and (b) hydrolyzing the resulting compound of formula (III) with a strong acid or aqueous base to a compound of formula (I) wherein R ⁴ is hydrogen, and optionally converting the resulting compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt; or (c) a compound of formula (III) above wherein: R¹ jelentése -CN,R ¹ is -CN, R² és R² jelentése a fent megadott,R ² and R ² are as defined above, R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport ésR ⁴ is C 1 -C 4 alkyl and X jelentése -CH₂-, -CH₂CH₂- vagy -CH(CH₃)- egy szubsztituált 2-amino-benzotiazollal és savaddíciós sóival poláros oldószer jelenlétében ciklokondenzálunk; és (d) a (c) lépésben kapott vegyületet R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizál juk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy prodroggá alakítjuk; vagy (e) egy fenti (III) általános képletű vegyületet - a képletbenX is cyclocondensed with a substituted 2-aminobenzothiazole and its acid addition salts in the presence of a polar solvent, -CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ - or -CH (CH ₃ ) -; and (d) hydrolyzing the compound of Step (c) to a compound of Formula I wherein R ⁴ is hydrogen and optionally converting the resulting compound of Formula I into a pharmaceutically acceptable salt or prodrug; or (e) a compound of formula (III) above wherein: R¹ jelentése -CN vagy -CSNH2,R ¹ is -CN or -CSNH 2, R² és R³ jelentése a fent megadott,R ² and R ³ are as defined above, R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport ésR ⁴ is C 1 -C 4 alkyl and X jelentése -CH2-, -CH2CH2- vagy -CH(CH3)- egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése fluor-, klór- bróm- vagy jódatom poláros oldószerben, hidrogén-szulfid jelenlétében ciklokondenzálunk; és (f) a kapott vegyületet a (b) lépésben megadott módon R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy prodroggá alakítjuk.X is -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or -CH (CH 3) - with a compound of formula IV wherein A is fluoro, chloro, bromo or iodo in a polar solvent in the presence of hydrogen sulfide; and (f) hydrolyzing the resulting compound to a compound of formula (I) wherein R ⁴ is hydrogen as described in step (b) and optionally converting the resulting compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt or prodrug. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-, benzoxazol-2-il vagy 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.17. A process according to claim 16 for the preparation of a compound of formula I wherein R ¹ is optionally substituted benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl or 3-phenyl-1,2,4-oxadiazole. 5-yl, wherein the appropriately substituted starting compounds are used. 18. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenA process according to claim 16 for the preparation of a compound of formula (I) wherein: X jelentése -CH2-, R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il-csoport, R⁴ jelentése hidrogénatom és R² és R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R² és R³ együtt ciklohexil- vagy ciklopentilcsoportot alkotnak, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.X is -CH 2 -, R ¹ is optionally substituted benzothiazol-2-yl, R ⁴ is hydrogen, and R ² and R ³ are hydrogen or methyl, or R ² and R ^{3 taken} together form a cyclohexyl or cyclopentyl moiety using appropriately substituted starting compounds. 19. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése -CH2-, R¹ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom és R² és R³ jelentése metilcsoport, vagy R² és R³ együtt ciklohexilcsoportot alkotnak, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 16 wherein X is -CH 2 -, R ¹ is optionally substituted phenyl, R ⁴ is hydrogen and R ² and R ³ are methyl, or R ² and R ³ together form a cyclohexyl group, wherein the appropriately substituted starting materials are used. 20. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése -(¾R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benzoxazol-2-il-csoport vagy 3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il—csoport, R² és R³ jelentése metilcsoport és R⁴ jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 16 wherein X is - (¾ R ¹ is optionally substituted benzoxazol-2-yl or 3-phenyl-1,2,4-oxadiazole-5). -yl, R ² and R ³ is methyl and R ⁴ is hydrogen, characterized in that using the appropriately substituted starting materials. 21. A 16-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás {3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-[(5,7-difluor-2-benzotiazo- lil)-metil]-1-piridazinil}-ecetsav;21. A process according to any one of claims 1 to 4 {3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - [(5,7-difluoro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-{[5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil] -ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-(2-fluor-4-bróm-benzil)-1—piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1-pyridazinyl] acetic acid; {3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3-[(5,7-difluor-2-benzotiazolil)-metil]-1-piridazinil}-ecetsav;{3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexanone 3 - [(5,7-difluoro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3-{[5-(trifluor-metil)-2—benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexanone 3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3-(2-fluor-4-brómbenzil) -1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexano-3- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1-pyridazinyl] -acetic acid; {3,4-dihidro-4-oxo-3- [ (5,7-difluor-2-benzotiazolil)-metil]-1-piridazinil}-ecetsav;{3,4-dihydro-4-oxo-3 - [(5,7-difluoro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-3-{ [5- (trifluor-metil)-2-benzotiazolil]39[3,4-Dihydro-4-oxo-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] 39 -metil}-1-piridazinil]-ecetsav;methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo--6-metil-3-{[5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil] -metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-6-methyl-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklopentano-3-{[5-(trifluor-metil)—2-benzotiazolil]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclopentano-3 - {[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl} -1-pyridazinyl] acetic acid; {3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-[(5-bróm-2-benzoxazolil)-metil]-1-piridazinil}-ecetsav;{3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - [(5-bromo-2- benzoxazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid; [3,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3-{[3-(2,3-difluor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil}-1-piridazinil]-ecetsav;[3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - {[3- (2,3-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl} -1 -pyridazinylmethyl] acetic acid; {3,4-dihidro-4-oxo-5,6-ciklohexano-3-[(5,7-diklór-2-benzotiazolil) -metil] -1-piridazinil} -ecetsav; vagyis ,4-dihidro-4-oxo-5,6-dimetil-3- [ (5,7-diklór-2-benzotiazolil) -metil]-1-piridazinil}-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.{3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexano-3 - [(5,7-dichloro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid; i.e., 4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3 - [(5,7-dichloro-2-benzothiazolyl) methyl] -1-pyridazinyl} acetic acid, characterized in that the appropriately substituted starting material compounds are used. 22. Eljárás az (V) általános képletű vegyületek - a képletben22. A process for the preparation of a compound of formula (V): wherein R⁵ jelentése hidrogénatom vagy -XR¹, aholR ⁵ is hydrogen or -XR ¹ where X jelentése -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-,X is -CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ -, -CH (CH ₃ ) -, -CH₂-C(=0)-NH- vagy -CH₂-C(=S)-NH-; és-CH ₂ -C (= O) -NH- or -CH ₂ -C (= S) -NH-; and RÍ jelentése -CN, -CSNH₂ vagy adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, metil- vagy trifluor-metil—csoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenil-, benzotiazol-2-il-, benzoxazol-2-il-, benzofuran-2-il-, benzotiofen-2-il-, tiazolo-piridin-2-il-, oxazolo-piridin-2-il-, 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il- vagy 5-fenil-1,2,4—oxadiazol-3-il-csoport;R 1 is -CN, -CSNH _2, or phenyl, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, mono- or independently-substituted with fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl; benzofuran-2-yl, benzothiophen-2-yl, thiazolo-pyridin-2-yl, oxazolo-pyridin-2-yl, 3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl or 5 phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl; r2 és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, vagy trifluor-metil-csoport; vagyr 2 and R ³ are each independently hydrogen, C 1-4 alkyl, fluoro, chloro, bromo, or trifluoromethyl; obsession R² és R³ a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt (a) vagy (b) általános képletű csoportot alkotnak, ahol p értéke 1 vagy 2 ésR ² and R ³ together with the carbon atoms to which they are attached form a group of formula (a) or (b) wherein p is 1 or 2 and U¹ és U² jelentése egymástól függetlenül -CH2-, -Ovagy -S-, azzal a megkötéssel, hogy U¹ és U² egyidejű -0- vagy -S- jelentése kizárt;U ¹ and U ² are each independently -CH ^{2 -} , -O, or -S-, with the proviso that the simultaneous meaning of U ¹ and U ^{2 is} -O- or -S-; ésand R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletbenR ⁴ is for the preparation of a C 1 -C 4 alkyl group, characterized in that a compound of the formula III in which X jelentése -CONH- foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk, aromás szénhidrogén oldószer jelenlétében.X is reacted with -CONH- phosphorus pentasulfide in the presence of an aromatic hydrocarbon solvent. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² és R³ jelentése metilcsoport, R⁴ jelentése -C(CH3)3 és R⁵ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.23. A process according to claim 22 for the preparation of compounds of formula V wherein R ² and R ³ are methyl, R ⁴ is -C (CH 3) 3 and R ⁵ is hydrogen, wherein the appropriately substituted starting materials are compounds are used. 24. A 22. igénypont szerinti eljárás olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² és R³ együtt ciklohexilcsoportot képeznek, R⁴ jelentése etilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.24. A process according to claim 22 for the preparation of compounds of formula V wherein R ² and R ³ together form a cyclohexyl group, R ⁴ is ethyl and R ⁵ is hydrogen, wherein the appropriately substituted starting materials are used. 25. A 22. igénypont szerinti eljárás olyan (V) álta lános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² és R³ jelentése metilcsoport, R^ jelentése -XR¹, ahol X jelentése -CH2- és R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il- vagy fenilcsoport, és R⁴ jelentése —C(CH₃)₃, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.A process according to claim 22 for the preparation of compounds of general formula (V) wherein R ² and R ³ are methyl, R 1 is -XR ¹ , wherein X is -CH 2 - and R ¹ is optionally substituted benzothiazole. 2-yl or phenyl, and R ⁴ is -C (CH ₃ ) ₃ , wherein the appropriately substituted starting compounds are used. 26. A 22. igénypont szerinti eljárás olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² és R³ együtt ciklohexilcsoportot képeznek, R^ jelentése -XR¹, ahol X jelentése -CH2- és R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benzotiazol-2-il- vagy fenilcsoport, és R⁴ jelentése etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.26. A process according to claim 22 for the preparation of compounds of formula V wherein R ² and R ³ together form a cyclohexyl group, R 1 is -XR ¹ , wherein X is -CH 2 - and R ¹ is optionally substituted benzothiazole. 2-yl or phenyl; and R ⁴ is ethyl, wherein the appropriately substituted starting materials are used.