HUT67172A - Process for preparing ethanoladductes of 6-sulfonylsubstituted 3-hydroxychromanes and inhalant compositions containing them - Google Patents

Process for preparing ethanoladductes of 6-sulfonylsubstituted 3-hydroxychromanes and inhalant compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT67172A
HUT67172A HU9203928A HU9203928A HUT67172A HU T67172 A HUT67172 A HU T67172A HU 9203928 A HU9203928 A HU 9203928A HU 9203928 A HU9203928 A HU 9203928A HU T67172 A HUT67172 A HU T67172A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethanol
formula
dimethyl
hydroxy
compounds
Prior art date
Application number
HU9203928A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinrich Englert
Dieter Mania
Paul-Gerhard Kibat
Doris Gehring
Erich Paulus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT67172A publication Critical patent/HUT67172A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 6-os helyzetben szulfonilcsoporttal szubsztituált 3-hidroxi-kromán-származékok (I) általános képletű etanol-adduktumainak, valamint az azokat tartalmazó inhalációs gyógyszerkészítményeknek az előállítására. Az (I) általános képletben
R(l) jelentése adott esetben metilcsoporttal vagy klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport,
R(2) és R(3) jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport lehet, n értéke 3 vagy 4 és m értéke 1 vagy 2.
A találmány kizárólag optikailag aktív vegyületekre vonatkozik, amelyekben a laktámcsoport és a hidroxilesöpört a 4R-, illetve 3S-konfigurációban vannak. Amennyiben a krománváz C-2 szénatomja aszimmetrikusan szubsztituált, a találmány az S- és az R-konfigurációjú vegyületekre egyaránt vonatkozik.
Etanol-adduktumon az (I) általános képletű vegyületek etanollal alkotott stabil szolvátumait értjük olyan értelemben, hogy az etanol az adott vegyületre szilárd formában jellemző kristályrács része.
A kromán-származékok között különösen előnyös a (3S,4R)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-6fenilszulfonil-kromán .
Az (la) általános képletű alapvegyületek a 277 612 sz. európai szabadalmi leírásból már ismertek, asztma keze.: : ·· :···, • *·· ... ··· ··** ...*
- 3 lésére történő alkalmazásukat a 351 720 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés írja le. Ezek a vegyületek azonban nem etanol-adduktumok, hanem vagy szolvátmentes (la) általános képletű vegyületek, vagy azok hidrátjai. A vegyületeket asztma ellen előnyösen inhalációval alkalmazzák, azaz a hatóanyagok oldatát, előnyösen vizes oldatát el kell porlasztani. Tekintettel arra, hogy az (la) általános képletű vegyületek vízben csak igen korlátozott mértékben oldódnak, a kezelés nem mindegyik hatóanyaggal lehetséges. Előnyösebb volna a por alakú hatóanyag inhalációja, vagy közvetlenül, vagy hajtógázzal (fluorklórszénhidrogénnel) aeroszollá alakítva, mert így gyorsabban és nagyobb dózisban lehetne a hatás helyére juttatni a hatóanyagot. Az anyagot mikronizálni kell, mert máskülönben nem járja át a tüdőt. Mikronizálás közben bebizonyosodott, hogy az (la) általános képletű vegyületek - ragacsosságuk miatt - a szokásos őrlőberendezésekben egyáltalán nem vagy csak nehezen mikronizálható.
Meglepő módon sikerült az (la) általános képletű vegyületekből az eddig ismeretlen etanol-adduktumaikat előállítani (I). Az adduktumok stabilak, igen jól mikronizálhatók, és - a 351 720 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben szereplő vegyületekkel ellentétben - szemcseméretük nem változik, ha az anyagot fluorklór-szénhidrogénben vagy hasonló hajtószerben szuszpendálják. A fentiek alapján a találmány szerinti etanol-adduktumok értékes fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek inhalációs «·· ...
·· <
porkénti alkalmazásuk esetén igen előnyösek.
Szerkezetileg hasonló vegyületeket, valamint szolvátjaikat, előnyösen hidrátjaikat, valamint asztma elleni alkalmazásukat a 176 689 sz. európai szabadalmi leírás is említi, anélkül azonban, hogy a szolvátok, vagy akár az etanol-adduktumokat, vagy azok inhalációs por előállítására való felhasználhatóságukat említették volna
A találmány szerinti etanol-adduktumokat úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű szolvátmentes vegyületeket vagy tetszőleges más szolvátumukat, például a hidrátot etanollal érintkeztetjük, ami előnyösen úgy történik, hogy a vegyületet etanolból átkristályosítjuk.
A kiindulási anyagok szintézisét a 277 612 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés írja le. Előállíthatjuk őket az 1. példában elmondottakkal analóg módon is.
Ahogy már említettük, a találmány szerinti etanoladduktumok különösen inhalációs felhasználáshoz alkalmasak a légutak obsztruktív megbetegedéseinek (pl. asztma) kezelésére. A napi dózis asztma esetén a betegség súlyosságától függően 0,1 μ9^9 testtömeg és 100 μ9/^9 testtömeg közötti. Az inhalációs alkalmazásra az etanol-adduktumból mikronizált port készítünk, amelynek részecskeméret legalább 10 μτα, előnyösen azonban 3-8 μιη. A por vagy ömmagában, vagy segédanyaggal, például laktózzal elkeverve kerül inhalációra alkalmas készülék segítségével. A por azonban hajtógázos aeroszol formájában is kiszerelhető, ez esetbenadalékok
- például felületaktív anyagok és egyéb segédanyagok lehetnek szükségesek.
1. példa (38,4R)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-6fenilszulfonil-kromán- etanol-adduktum (3S,4R)-3-hídroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -6-f enilszulf onil-kromán-hemihidrátot forró etanolban oldunk és az oldatot lassan szobahőmérsékletre hütjük. A terméket 80 °C-on 8 órán át szárítjuk. Op.: 118-120 °C; IR (KBr, cm-1): 1639, 1480, 1302, 1152, 1080, 941, 732, 608, 577;
Elemanalizis C21H23NO5 x C2H5OH összegképlet alapján számított, % C 61,7 H 6,5 N 3,1 talált, %: C 61,5 H 6,3 N 3,2.
A (38,4R)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-6-fenilszulfonil-kromán-hemihidrát kiindulási anyag előállítása
13,2 g (0,03 mól) (3S,4R)-4-klórbutirilamino)-3hidroxi-2,2-dimetil-6-fenilszulfonil-kromán 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 4 g finomra őrölt, szilárd nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 25 ml víz adagolása után vákuumban betöményítjük. A maradékot jeges vízzel keverjük, mig meg nem indul a kristályosodás. A terméket metanolból, majd metanol és víz 1:2 tf-arányú elegyéből átkristályosítjuk, így hemihidráthoz jutunk. Hozam: 10,0 g; op.: 121-123 °C XH-NMR (270 MHz, CDCI3): 1,25 (s, CH3), 1,51 (s,' CH3), 2,00- 6 2,18 (m, C(4')H2), 2,47-2,70 (m, C(3')H2), 2,95-3,05 (m, C(5')H2), 3,18-3,30 (ps-dd, C(5')H2), 3,13 (d, J = 5,6 Hz, O-H), 3,71 (dd, J =
HZ, J' = 5,6 Hz, C(3)H2), 5,31 (d, J = 10 HZ, C(4)H2), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, C(6)H2), 7,45-7,60, 7,73, 7,9 (m, 7H, Ar-H).
[aJo^0 = +41° (c = 1, etanol)
IR (KBr, cm-1): 1663, 1478, 1320, 939, 602
Elemanalizis c21h23no5 x °'5 H20 összegképlet alapján
számított, % C 61,4 H 5,9 N 3,4
talált, %: C 61,4 H 5,7 N 3,4
További kiindulási anyagok előállítása (38,4R)-4-(4-klórbutirilamino)-3-hidroxi-2,2-dimetil-6fenil-szulfonil-kromán
3,26 g nátrium-hidroxid, 80 ml víz és 80 ml diklórmetán kevert elegyéhez 15,8 g (0,33 mól) (3S,4R)-4-amino-3hidroxi-2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-kromán-(+)-mandulátot adunk. 5 °C-on 6,84 g (0,0485 mól) 4-klór-butiril-kloridot adagolunk, és az elegyet 5-10 °C-on még 30 percen át keverjük. 100 ml diklór-metánt adagolva a már kicsapódott terméket újra oldatba visszük, utána a szerves fázist elválasztjuk és 2x 2n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot forró diizopropiléterrel kezeljük.
Hozam: 13,9 g; op.: 178-180 °C [a]D 20 = -25° (c = 1, metanol)
Elemanalizis C21H24CINO5S összegképlet alapján számított, % C 57,6 H 5,5 N3,2 talált, %: C 57,4 H 5,5 N 3,2 (3S,4R)-4-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-fenil-szulfonilkromán- (+) -mandulátot és szabad bázis
198 g (0,59 mól) racém 4-amin o-3-hidroxi-2,2dimetil-6-fenilszulfonil-kromán és 90,28 g (0,59 mól) (+)mandulasav 4,5 liter 60 °C-os vízmentes etanollal készített oldatát 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ha a spontán kristályosodás nem indul belső réteg, az elegyet 0,3 g optikailag tiszta végtermékkel oltjuk. Utána az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszivatjuk. Az így kapott anyagot ( [ck]d 20 = +83,6°, c = 1, DMF) 1 liter etanolban visszafolyató hütő alatt egy órán át forraljuk. Lehűléskor egységes (+)-mandelát válik ki. Hozam: 81 g; op.: 203-204 °C; [a]D 20 = +94°, (c = 1, DMF) Elemanalizis C25H27NO7S összegképlet alapján számított, % C 61,8 H 5,6 N 2,9 talált, %: C 62,1 H 5,7 N 3,0.
A szabad bázis kinyerésére a mandulátot 2n nátriumhidroxid-oldat és diklór-metán kevert elegyében szuszpendáljuk.
[a]D 20 = +86°, (c = 1, DMF)
4-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-fenilszulfonil-kromán g (0,158 mól) 3,4-epoxi-2,2-dimetil-6-fenilszulfonil-kromán 280 ml etanollal készített oldatát aütoklávban,
°C-on és 7xl05 Pa NH3-nyomáson 18 órán keresztül rázzuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot izopropanolból átkristályositjuk. 39,9 g cím szerinti terméket kapunk, amely 166-167 °C-on olvad.
3,4-epoxi-2,2-dimetil-6-fenilszulfonol-kromán
100 ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz 1,8 g (0,06 mól) nátrium-hidridet adunk 80 %-os olajos szuszpenzió alakjában, majd 20 g 3-bróm-4-hidroxi-2,2-dimetil-6-fenilszulfonil-kromán 80 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük a hidridhez, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 25-28 °C-ot. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, utána jeges vízre öntjük és a keletkező csapadékot leszivatjuk. A nyers terméket etil-acetátban oldjuk, az oldatot aktívszénnel derítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropiléterrel kristályosítjuk. Hozam: 14,5 g; op.: 103-105 °C.
3-bróm-4-hidroxi-2,2-dimetil-6-fenilszulfonil-kromán
200 g (0,76 mól) 4-nitro-difenilszulfon és 140 ml (1,45 mól) 2-metil-3-butin-3-ol 1,4 liter dimetilszulfoxiddal készített elegyéhez 100 g szilárd NaOH-lencsét adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, amikoris a 2. óra elteltével további 50 ml 2-metil-3-butin-3olt adagolunk. Utána a reakcióelegyet 1,5 liter diizopropiléter és 1 liter víz keverékébe folyatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel háromszor mossuk. Az oldószer elpárologtatása után vörös olaj marad vissza; kis mintát oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk: 2-metil-3-(4fenilszulfonil)-fenoxi-3-butin, op.:58-60 °C; Elemanalizis C^H^C^S összegképlet alapján: számított, %: C 68,0 H 5,4 talált, %: C 67,5 H 5,9)
A termék főmennyiségét tisztítás nélkül 800 ml 1,2diklór-benzolban oldjuk és az oldatot visszafolyató hütő alatt 2 órán át forraljuk. Az oldószert 100 °C-on vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott sötét olajat kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tiszta 2,2-dimetil-6-fenilszulfonilkroménné tisztíthatjuk. Op.: 95-96 °C Elemanalizis összegképlet alapján:
számított, %: C 68,0 H 5,4 talált, %: C 68,3 H 5,3.
A nyers terméket 600 ml dimetil-szulfoxid és 10 ml víz elegyében oldjuk és az oldathoz 15 °C-on, kis adagokban 100,2 g N-bróm-szukcinimidet adunk. Az elegyet 5 órán át keverjük, majd jeges vízre öntjük. Metil-terc-butil-éterrel extrahálva nyers 3-bróm-4-hidroxi-2,2-dimetil-6-fenilszulfonil-krománt kapunk, amelyet diizopropiléterrel elkeverve tisztítjunk. A három lépcső összhozama: 105,3 g; op.: 122124 °C.
Farmakológiai jellemzők
a) Mikronizálás
890 g (3S,4R)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo-lpirrolidinil)-6-fenilszulfonil-kromán-etanol-adduktumot légsugaras malomban mikronizálunk. A részecskék 50 %-ának a mérete 10 μτα alatt van. (3S, 4R)-3-hidroxi-2,2-dimetil-410 (2-oxo-l-pirrolidinil)-6-fenilszulfonil-krománnal vagy (3S,4R)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-6fenilszulfonil-kromán-hemihidráttal nem lehetett őrlést végezni, mert az anyagok a malom csatornáiban ragacsot képeztek.
b) Stabilitás fluorklórszénhidrogénben
Az a) szerint őrölt (3S,4R)-3-hidroxi-2,2-dimetil-
4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-6-fenilszulfonil-kromán-etanoladduktumot fluorklórszénhidrogénben szuszpendáljuk és 8 napon keresztül figyeljük. A szemcseméret nem változik.
c) Hörgőtágító hatás altatott tengerimalacon
Az a) szerint mikronizált (3S,4R)-3-hidroxi-2,2dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-6-fenilszulfonil-krománetanol-adduktumot fluorklórszénhidrogénben szuszpendáljuk és a szuszpenziót nyomás alatt aeroszol-adagolóba töltjük. A koncentrációt úgy választjuk, hogy egy lökettel 0,1 mg, ill. 1,0 mg hatóanyag és mintegy 0,5 ml hajtógáz szóródik szét. Ezt a mennyiséget Konzett-Rössler szerint preparált, pentobarbitállal altatott tengerimalacok lélegeztető tömlőjébe porlasztva a hisztaminnal kiváltott hörgőgörcs 30 percre (n = 2), ill. 40 percre (n = 3) csökken, az elején teljesen szünetel. A módszer részletes leírása lásd 351 720 sz. európai szabadalmi leírás.

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás (I) általános képletű etanol-adduktumok előállítására - az (I) általános képletben
R(l) jelentése adott esetben metilcsoporttal vagy klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport,
R(2) és R(3) jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport lehet, n értéke 3 vagy 4 és m értéke 1 vagy 2 azzal jellemezve, hogy egy (la) általános képletű vegyületet vagy szolvátját etanollal érintkeztetünk.
2. Eljárás asztma kezelésére alkalmas inhalációs készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű etanoladduktum - az (I) általános képletben R(l), R(2), R(3), n és m jelentése az 1. igénypontban megadott - hatásos mennyiségét a gyógyszeriparban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és inhalációs készítménnyé alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű etanol-adduktum - az (I) általános képletben R(l), R(2), R(3), n és m jelentése az 1. igénypontban megadott - hatásos mennyiségét a gyógyszeriparban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9203928A 1991-12-14 1992-12-11 Process for preparing ethanoladductes of 6-sulfonylsubstituted 3-hydroxychromanes and inhalant compositions containing them HUT67172A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4141350 1991-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT67172A true HUT67172A (en) 1995-02-28

Family

ID=6447111

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203928A HUT67172A (en) 1991-12-14 1992-12-11 Process for preparing ethanoladductes of 6-sulfonylsubstituted 3-hydroxychromanes and inhalant compositions containing them
HU9203928A HU9203928D0 (en) 1991-12-14 1992-12-14 6-sulfonyl-substituted 3-hydroxi-chromane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203928A HU9203928D0 (en) 1991-12-14 1992-12-14 6-sulfonyl-substituted 3-hydroxi-chromane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5310753A (hu)
EP (1) EP0547523B1 (hu)
JP (1) JP2625071B2 (hu)
CN (1) CN1073172A (hu)
AT (1) ATE122674T1 (hu)
AU (1) AU653874B2 (hu)
CA (1) CA2085166A1 (hu)
DE (1) DE59202242D1 (hu)
DK (1) DK0547523T3 (hu)
ES (1) ES2073850T3 (hu)
FI (1) FI925618A (hu)
HU (2) HUT67172A (hu)
IL (1) IL104055A (hu)
MX (1) MX9207216A (hu)
NO (1) NO300893B1 (hu)
NZ (1) NZ245447A (hu)
RU (1) RU2102391C1 (hu)
TW (1) TW244350B (hu)
ZA (1) ZA929616B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
DE4425255A1 (de) 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
GB9510477D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Sandoz Ltd Organic compounds
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1562547B1 (en) 2002-11-12 2008-09-10 Warner-Lambert Company LLC Method of stimulating hair growth using benzopyrans

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8432063D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
FR2633605B1 (fr) * 1988-07-01 1991-07-12 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation d'oxyde de titane et d'articles a base d'oxyde de titane
DE3824446A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Hoechst Ag Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege
GB8918298D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2102391C1 (ru) 1998-01-20
AU3017192A (en) 1993-06-17
NZ245447A (en) 1994-09-27
US5310753A (en) 1994-05-10
NO924806D0 (no) 1992-12-11
ES2073850T3 (es) 1995-08-16
CN1073172A (zh) 1993-06-16
DK0547523T3 (da) 1995-09-11
MX9207216A (es) 1993-06-01
DE59202242D1 (de) 1995-06-22
HU9203928D0 (en) 1993-03-29
AU653874B2 (en) 1994-10-13
JP2625071B2 (ja) 1997-06-25
FI925618A (fi) 1993-06-15
TW244350B (hu) 1995-04-01
NO300893B1 (no) 1997-08-11
EP0547523A1 (de) 1993-06-23
ZA929616B (en) 1993-06-18
FI925618A0 (fi) 1992-12-10
IL104055A0 (en) 1993-05-13
CA2085166A1 (en) 1993-06-15
NO924806L (no) 1993-06-15
IL104055A (en) 1998-04-05
JPH05255303A (ja) 1993-10-05
EP0547523B1 (de) 1995-05-17
ATE122674T1 (de) 1995-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7910573B2 (en) Crystalline forms of 11β-(4-acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-one
TWI572594B (zh) 卡巴利他索（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）之結晶型及其製備方法
JP2021105003A (ja) 多形体及びキナゾリニル誘導体の調製プロセス
JPH04134077A (ja) イソオキサゾール化合物
WO2005073200A1 (en) Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
HUT67172A (en) Process for preparing ethanoladductes of 6-sulfonylsubstituted 3-hydroxychromanes and inhalant compositions containing them
JP2006151977A (ja) （ｒ）−３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸（ラマトロバン）の熱力学的に安定な形態の結晶の製造方法
EP1789412A1 (en) Crystalline alfuzosin base
WO2019171222A9 (en) Crystalline forms of venetoclax
KR20180048939A (ko) 안드로겐 수용체 억제제의 결정체 형태 및 그의 제조 방법
EP0402232A1 (fr) Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent
KR100254710B1 (ko) 카르바모일유도체,이것을 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 제조방법
WO2019099761A1 (en) Solid state forms of elafibranor
WO2002060440A1 (en) Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide
CZ330994A3 (en) Process for preparing e-1-/4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl/ -1-(3-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-butene
WO2002060442A1 (en) Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide
EP1384708A1 (en) Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride
IL195650A (en) Crystalline forms of 11beta-(4-acetylphenyl)-20,2021,21,21-pentafluoro-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-one
WO2004007484A1 (en) Fumarate salts
WO2004007485A1 (en) Besylate salts
WO2004007486A1 (en) Maleate salts

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal