HUT64968A - Process for producing 6-difluoro-methylen-anrosten-one derivatives and pharmaceutical preparatives containing them - Google Patents

Process for producing 6-difluoro-methylen-anrosten-one derivatives and pharmaceutical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT64968A
HUT64968A HU9302649A HU9302649A HUT64968A HU T64968 A HUT64968 A HU T64968A HU 9302649 A HU9302649 A HU 9302649A HU 9302649 A HU9302649 A HU 9302649A HU T64968 A HUT64968 A HU T64968A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
androst
symbol
Prior art date
Application number
HU9302649A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HU9302649D0 (en
Inventor
Franco Buzzetti
Antonio Longo
Angelo Crugnola
Salle Enrico Di
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU9302649D0 publication Critical patent/HU9302649D0/en
Publication of HUT64968A publication Critical patent/HUT64968A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0014—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa, not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0025—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to new 6-difluoromethylenandrostenones having formula (I) wherein the symbol - &cir& _- &cir& _- &cir& _ represents a double or single bond; R is hydrogen or C1-C4 alkyl; and A is a =C=O, =CH <SIGN> OH or =CH <SIGN> OR1 group, in which R1 is an acyl group, which are useful as steroidal aromatase inhibitors.

Description

A jelen találmány tárgyát új 6-(difluor-metilén)-androsztenon-származékok képezik, továbbá eljárás e vegyületeknek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására, valamint terápiás felhasználásuk emlősök hormon-függő betegségeinek kezelésében.The present invention relates to novel 6-difluoromethylene-androstenone derivatives, to processes for their preparation and to their use in the treatment of hormone-dependent diseases in mammals.

Alap és klinikai adatok azt mutatják, hogy az androgének aromatizált metabolitjai, vagyis az ösztrogének azok a hormonok, amelyek néhány hormon-függő rákban, így mell-, méhnyálkahártya-, petefészekrákban a patogén sejtváltozásokban résztvesznek.Basic and clinical data indicate that aromatized metabolites of androgens, i.e. estrogens, are hormones involved in pathogenic cellular changes in some hormone-dependent cancers such as breast, endometrial and ovarian cancers.

Az ösztrogének részesek a jóindulatú prosztatikus szövetszaporodás kifejlődésében is.Estrogens are also involved in the development of benign prostatic tissue growth.

Az endogén ösztrogének végső soron vagy androsztén-dionból vagy tesztoszteronból, mint közvetlen prekurzorokból képződnek.Endogenous estrogens are ultimately formed either from androstenedione or testosterone as direct precursors.

A döntő fontosságú reakció a szteroid A gyűrű aromatizációja, amit az aromatáz enzim hajt végre. Mivel az aromatizáció egyedülálló reakció, és az ösztrogének bioszintézisében az utolsó a reakciók sorozatában, előre látható volt, hogy az aromatáz aromatizáló reakcióra hatni képes vegyületek által való eredményes gátlása hasznosan alkalmazható lehet a vérkeringésben lévő ösztrogének mennyiségének, az ösztrogén-függő folyamatok reprodukálásának és ösztrogén-függő daganatoknak a szabályozásában .The crucial reaction is the aromatization of the steroid A ring by the aromatase enzyme. Because aromatization is a unique reaction and the last in a series of reactions in the biosynthesis of estrogens, it was foreseeable that successful inhibition of aromatase by compounds capable of aromatizing the reaction could usefully be used to reduce the amount of estrogen in the circulation, the reproduction of estrogen-dependent dependent tumors.

Ismert szteroid vegyületek, amelyeknek aromatáz-gátló hatását ismertették, például a ZX^-tesztolakton (2 744 120 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), 4-hidroxi··Known steroid compounds having aromatase inhibitory activity have been described, for example, ZX ^ -Testolactone (U.S. Pat. No. 2,744,120), 4-hydroxy.

-3-androszt-4-én-3,17-dión és észterei (lásd például a 4 235 893 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), 10-(1,2-propadienil)-ösztr-4-én-3,17-dion (4 289 762 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion [J. Amer. Chem. Soc., 103, 3221 (1981) és a 4 322 416 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], 19-tioandrosztén-származékok (100 566 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés), androszta-4,6-dién-3,17-dion, androszta-1,4,6-trién-3,17-dion (2 100 601A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés), androszta-1,4-dién-3,17-dion [Cancer Rés. (Suppl.) 42, 3327 (1982)], 6-alkenilén-androszta-1,4-dién-3,17-dionok (4 808 816 és 4 904 650 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) és 6-alkenilén-androszta-1,4-dién-17-ol-3-on-származékok (4 837 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).-3-androst-4-ene-3,17-dione and its esters (see, for example, U.S. Patent 4,235,893), 10- (1,2-propadienyl) -estr-4-ene-3,17 -dione (U.S. Pat. No. 4,289,762), 10- (2-propynyl) -estr-4-ene-3,17-dione [J. Chem. Soc., 103, 3221 (1981) and U.S. Patent 4,322,416], 19-thioandrostene derivatives (European Patent Application 100,566), androst-4,6-diene. 3,17-dione, androst-1,4,6-triene-3,17-dione (British Patent Application 2,100,601A), androst-1,4-diene-3,17-dione [Cancer Slit. (Suppl.) 42, 3327 (1982)], 6-alkenylene-androsta-1,4-diene-3,17-dione (U.S. Patent Nos. 4,808,816 and 4,904,650) and 6-alkenylene-androstate -1,4-diene-17-ol-3-one derivatives (U.S. Pat. No. 4,837,233).

A jelen találmány (I) általános képletü új vegyületeket — a képletben a ---- szimbólum kettős kötést vagy egyes kötést jelent;The present invention provides novel compounds of formula (I): wherein the ---- symbol represents a double bond or a single bond;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R is hydrogen or C1-C4 alkyl;

ésand

A jelentése karbonilcsoport, =CHr^x/OH vagy =CH(w0R^ általános képletü csoport, amelyben R-j_ acilcsoportot jelent — bocsájt rendelkezésünkre.A is a carbonyl group, = CH 2 R 2 x / OH or = CH (W 0 R 4 wherein R 1 is acyl) - is provided.

Az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozik valamennyi lehetséges izomer, sztereoizomer és ezek keverékei és az (I) általános képletü vegyületek metabolitjai, anyagcsere prekurzorai vagy bioprekurzorai. A képletekben a vas··The compounds of formula (I) include all possible isomers, stereoisomers and mixtures thereof and metabolites, metabolic precursors or bioprecursors of compounds of formula (I). Iron in the formulas ···

4··· <· • · · < ♦·· ·«· tágított vonalak (—-) azt jelentik, hogy a szubsztituens β-konfigurációban van, azaz a gyűrű síkja felett, míg a pontozott vonal (.....) azt jelenti, hogy a szubsztituens a-konfigurációban van, azaz a gyűrű síkja alatt, míg a hullámvonal (rv\Aj) esetében a szubsztituens lehet α-konfigurációban vagy β-konfigurációban vagy mindkettőben, vagyis ezeknek a keveréke.4 ··· <· • · · <♦ ·· · «· expanded lines (—-) mean that the substituent is in β-configuration, that is, above the plane of the ring, while the dotted line (.....) means that the substituent is in the? -configuration, that is, below the plane of the ring, while in the wavy line (rv \ Aj) the substituent may be in the α-configuration or the β-configuration or both, or a mixture of both.

Kiváltképpen akkor lehet az OH vagy 0R3 szubsztituens οιvagy β-konfigurációban vagy mindkettőben, vagyis ezek keveréke, ha az (I) általános képletü vegyületben A jelentése =CH^a>0H vagy =CH /nn0R3 általános képletü csoport. Analóg módon ha ---egyes kötést jelent, akkor az R szubsztituens lehet étvágy β-konfigurációban vagy mindkettőben, vagyis ezek keveréke.Particularly it can be OH or οιvagy 0R 3 substituents β-configuration or in both, i.e. a mixture thereof, where the compound of formula (I), A is = CH in> 0H or CH / nn0R 3 group of the formula. Analogously, when --- represents a single bond, the R substituent may be in the β configuration of the appetite or both, i.e. a mixture thereof.

A jelen találmány tárgyát képezi az (I) általános képletü vegyűletek összes lehetséges izomere, például az Ια,17α; 1α,17β; 1β,17α és 1β,17β epimerek, valamint ezeknek minden lehetséges keveréke, például az 1(α,β),17α; 1(α,β)17β; 1α,17(α,β); 1β,17(α,β) és (1(α,β),17(α,β)-izomerek. Ezért a leírásban sztereokémiái megjelölés nélkül megemlített találmány szerinti vegyűletek az összes lehetséges egyedi izomereket és azok keverékeit jelentik.The present invention encompasses all possible isomers of the compounds of formula I, such as Ια, 17α; 1α, 17β; 1β, 17α and 1β, 17β epimers and any possible mixture thereof, such as 1 (α, β), 17α; 1 (α, β), 17β; 1α, 17 (α, β); 1β, 17 (α, β) and (1 (α, β), 17 (α, β) -isomers. Therefore, the compounds of the invention mentioned herein without stereochemical designation are all possible individual isomers and mixtures thereof.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport, előnyösebben metilcsoport. Az alkilcsoport lehet elágazó vagy egyenes láncú.C 1-4 alkyl is preferably methyl or ethyl, more preferably methyl. The alkyl group may be branched or unbranched.

R^ mint acilcsoport lehet bármely fiziológiailag elfogadható sav maradéka. Ezek a savak például előnyösen az 1-4 szénatomos alkánsavak, különösen az ecetsav, propionsav és vaj savak.R 4, as an acyl group, may be a residue of any physiologically acceptable acid. These acids are preferably, for example, C 1 -C 4 alkanoic acids, in particular acetic, propionic and butyric acids.

Mint fentebb említettük, a jelen találmány tárgyát képezik az (I) általános képletü vegyűletek gyógyszerészetileg elfogad-As noted above, the present invention relates to pharmaceutically acceptable compounds of formula (I).

ható bioprekurzorai (másképpen pro-drogok), vagyis azok a vegyületek, amelyek képlete a fenti (I) általános képlettől eltér, de embernek beadva a szervezetben közvetlenül vagy közvetve (I) általános képletü vegyületekké alakulnak át.acting as bioprecursors (also known as prodrugs), that is, compounds of formula (I) which, when administered to humans, are converted directly or indirectly into the compounds of formula (I) in the body.

Az előnyös találmány szerinti vegyületek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletébenPreferred compounds of the present invention are those compounds of formula I wherein

A jelentése karbonilcsoport vagy =CH^OH képletü csoport;A is carbonyl or = CH 2 OH;

R jelentése hidrogénatom; és a ----. szimbólum egyes vagy kettős kötést jelent.R is hydrogen; and the ----. the symbol represents a single or double bond.

A találmány szerinti specifikus vegyületek a következők, amelyek adott esetben lehetnek a- vagy β-epimerek vagy az említett epimerek a,β-keverékei:Specific compounds of the invention include the following, which may optionally be α or β epimers or α, β mixtures of said epimers:

6-(difluor-metilén)-androszt-4-én-3,17-dion;6- (difluoromethyl) androst-4-ene-3,17-dione;

6-(difluor-metilén)-androszt-4-én-17a-ol-3-on;6- (difluoromethyl) androst-4-en-17-ol-3-one;

6-(fluor-metilén)-androszt-4-én-17B-ol-3-on;6- (fluoromethyl) androst-4-ene-17B-ol-3-one;

6-(difluor-metilén)-androszta-1,4-dién-3,17-dion;6- (difluoromethyl) androsta-1,4-diene-3,17-dione;

6-(difluor-metilén)-androszta-1,4-dién-17a-ol-3-on; és6- (difluoromethyl) androsta-1,4-dien-17a-ol-3-one; and

6-(difluor-metilén)-androszta-1,4-άϊθη-17β-ο1-3-οη.6- (difluoromethyl) androsta-1,4-άϊθη-17β-ο1-3-οη.

A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:The compounds of the invention may be prepared by the following processes:

a) egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben R je- lentése az előbb megadottal azonos — dehidrofluorozunk olyan (I) általános képletü vegyületté, amelyben a ----- szimbólum egyes kötést és A karbonilcsoportot jelent; vagya) dehydrofluorination of a compound of formula II, wherein R is as defined above, into a compound of formula I wherein the ---- symbol represents a single bond and the carbonyl group is A; obsession

b) egy (III) általános képletü vegyületet — a képletben R je- lentése az előbb megadottal azonos — dehidrogénezünk olyan (I) általános képletü vegyületté, amelyben a rszimbólum kettős kötést jelent és A karbonilcsoportot jelent; vagyb) dehydrogenating a compound of formula III wherein R is as defined above wherein the symbol represents a double bond and A represents a carbonyl group; obsession

c) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R és a ,-=^=. szimbólum az előbb megadott jelentésűek — szelektíven redukálunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R és a---szimbólum jelentése az előbb megadott, és A jelentése =CHrw»OH képletű csoport; vagyc) a compound of formula IV: wherein R and a, - = ^ =. symbol is as defined above - selectively reduced to a compound of formula (I) wherein R and the --- symbol are as defined above and A is = CHrw »OH; obsession

d) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R és a ---- szimbólum az előbb megadott jelentésűek — acilezünk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R és a---- szimbólum jelentése az előbb megadott, és A jelentése =CH^vOR^ általános képletű csoport, amelyben Rq_ acilcsoportot jelent;d) acylating a compound of formula V wherein R and ---- have the meanings given above to give a compound of formula I wherein R and ---- have the meanings given above; and A is = CH2ORR3 wherein Rq is acyl;

és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület izomerjeinek keverékét az egyes izomerekre szétválasztjuk.and optionally converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I) and / or separating, if desired, a mixture of isomers of a compound of formula (I) into each isomer.

Egy (II) általános képletű vegyület dehidrofluorozása elvégezhető bázikus dehidrohalogénező szerekkel, mint piridin vagy a LiBr-L^COg-dimetil-formamid keveréke. A dehidrofluorozás előnyösen kivitelezhető a nyers szteroid semleges vagy bázikus alumínium-oxidon végzett kromatografálásával eluensként inért oldószert, így benzolt, metilén-dikloridot, vagy etil-acetátot használva.Dehydrofluorination of a compound of Formula II can be accomplished with basic dehydrohalogenating agents such as pyridine or a mixture of LiBr-L-COg-dimethylformamide. Dehydrofluorination is preferably accomplished by chromatography of the crude steroid on neutral or basic alumina using an inert solvent such as benzene, dichloromethane or ethyl acetate.

Egy (III) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel dehidrogénezhetünk, például 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinonnal (DDQ) Walker, D. és Hiebert, J. D.: Chem. Rév.A compound of formula (III) may be dehydrogenated by known methods, such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ). Walker, D. and Hiebert, J.D. Chem.

67, 156 (1967) cikke szerint; vagy szelén-dioxiddal, klóranillal, vagy benzol-szeleninsawal kezelve. A reakció előnyö7 sen kivitelezhető benzol-szeleninsavanhidriddel, inért oldószerben, például klór-benzolban vagy szén-tetrakloridban körülbelül 60 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten, a reakció ideje változhat körülbelül 2 órától körülbelül 48 óráig.67, 156 (1967); or with selenium dioxide, chloranil, or benzene selenic acid. Preferably, the reaction is carried out with benzene selenic anhydride in an inert solvent such as chlorobenzene or carbon tetrachloride at a temperature of about 60 ° C to about 120 ° C for about 2 hours to about 48 hours.

Egy (IV) általános képletü vegyület szelektíven redukálható jól ismert módszerekkel, ahogyan például Djerassi, C. a Steroid Reaction” (1963) vagy Fried, J. az Organic Reactions in Steroid Chemistry című műve 1. kötetében (1972) leírja. A redukciót előnyösen valamilyen komplex fém-hidriddel, elsősorban nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál végezhetjük el, inért szerves oldószerben, elsősorban metanolban, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklettartományban.A compound of formula (IV) can be selectively reduced by well known methods such as those described by Djerassi, C., in Steroid Reaction (1963) or Fried, J., Vol. 1, 1972, Organic Reactions in Steroid Chemistry. The reduction is preferably carried out with a complex metal hydride, in particular sodium tetrahydroborate, in an inorganic organic solvent, preferably methanol, at a temperature in the range of about 0 ° C to about 50 ° C.

Egy (V) általános képletü vegyületet acilezhetünk egy megfelelő karbonsav valamilyen reaktív származékával, például anhidriddel vagy halogeniddel, bázisos szer jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C között. Az acilezést előnyösen végezhetjük egy megfelelő anhidriddel reagáltatva, egy szerves bázis, például piridin jelenlétében.A compound of formula (V) may be acylated with a reactive derivative of a suitable carboxylic acid, such as anhydride or halide, in the presence of a basic agent, at about 0 ° C to about 50 ° C. The acylation is preferably carried out by reaction with a suitable anhydride in the presence of an organic base such as pyridine.

Izomer keverékek szétválasztását az egyes izomerekre, valamint egy (I) általános képletü vegyület átalakítását egy másik (I) általános képletü vegyületté elvégezhetjük ismert módszerekkel. Egy (I) általános képletü vegyület 17E-hidroxi-származékát például a megfelelő 17a-hidroxi-származékká alakíthatjuk át bázisos katalízissel, például 0,1 M nátrium-hidroxiddal alifás alkoholban, például etanolban.The separation of mixtures of isomers into each of the isomers and the conversion of one compound of formula (I) to another compound of formula (I) can be carried out by known methods. For example, the 17E-hydroxy derivative of a compound of formula (I) may be converted to the corresponding 17α-hydroxy derivative by basic catalysis such as 0.1 M sodium hydroxide in an aliphatic alcohol such as ethanol.

• · ·• · ·

- 8 Ab), c) és d) eljárások is egy (I) általános képletű vegyület esetleges átalakításának tekinthetők egy másik (I) általános képletü vegyületté. Valójában egy (III) általános képletü olyan (I) általános képletü vegyület, amelyben a----szimbólum egyes kötést, A pedig karbonilcsoportot jelent, és R az előbb megadott jelentésű. Egy (IV) általános képletü vegyület olyan (I) általános képletü vegyület, amelyben A karbonilcsoportot jelent, a----- szimbólum és R jelentése a fenti; és egy (V) általános képletü vegyület olyan (I) általános képletü vegyület, amelyben A =CH<vj OH- képletű csoportot jelent, és a ---- szimbólum, valamint R a fenti jelentésűek.Processes (b), (c) and (d) are also considered as the possible conversion of a compound of formula (I) to another compound of formula (I). In fact, a compound of formula (III) is a compound of formula (I) wherein ---- represents a single bond and A represents a carbonyl group and R has the meaning given above. A compound of formula (IV) is a compound of formula (I) wherein A is carbonyl, ----- and R are as defined above; and a compound of formula (V) is a compound of formula (I) wherein A = CH <v j OH-, and the symbol ---- and R have the meanings given above.

Egy (II) általános képletü vegyület egy (VI) általános képletü vegyület oxidálásával állítható elő, mely utóbbi vegyület képletében R a fenti jelentésű.A compound of formula (II) may be prepared by oxidation of a compound of formula (VI) wherein R is as defined above.

Egy (VI) általános képletü vegyület oxidációját ismert módszerekkel végezhetjük el, például Jones-reagensssel Fieser és Fieser Reagents fór Organic Synthesis 1., 142 (Wiley 1967) munkája szerint. A Jones-reagens krómsav és kénsav vizes oldata.The oxidation of a compound of Formula VI may be carried out by known methods, for example with Jones reagent according to Fieser and Fieser Reagents for Organic Synthesis 1, 142 (Wiley 1967). Jones reagent is an aqueous solution of chromic acid and sulfuric acid.

Az oxidációt elvégezhetjük úgy, hogy az alkoholos vegyület acetonos oldatát Jones-reagenssel keverés közben, körülbelül -20 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten titráljuk.The oxidation may be accomplished by titrating the alcoholic compound in acetone with stirring with Jones reagent at a temperature of about -20 ° C to about 30 ° C.

Egy (VI) általános képletü vegyület, amelyben R a fenti jelentésű, egy (VII) általános képletü vegyületből — a képletben R a fenti jelentésű, és R^ is a fenti jelentésű, előnyösen rövid szénláncú alkanoilcsoport, elsősorban acetilcsoport — elszappanosítással állítható elő.A compound of formula (VI) wherein R is as described above can be prepared by saponification from a compound of formula (VII) wherein R is as defined above and R 1 is preferably lower alkanoyl, especially acetyl.

Az elszappanosítási hagyományos módon végezhetjük, például alkálifém-hidroxiddal alkoholos oldatban, előnyösen kálium-hidroxiddal metanolos vagy etanolos oldatban, körülbelül 20 °C-tól a forrás hőmérsékletéig terjedő hőfoktartományban. Egy (VII) általános képletü vegyület, amelyben R és R^ jelentése a fenti, előállítható egy (VIII) általános képletü vegyületből, amelynek képletében R és jelentése a fenti. Az előállításhoz alkalmazhatjuk például a 3 504 002 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás módszerét. Eszerint a (Vili) általános képletü 6-oxo-szteroidot diszubsztituált szénhidrogén-amid oldószerben, 150-200 °C-on, legalább ekvimoláris mennyiségű tributil-foszfinnal és nátrium-difluor-klór-acetáttal reagáltatjuk. Úgy tekinthető, hogy in situ tributil-foszfin-difluor-metilén képződik, és ez reagál a 6-helyzetű oxocsoporttal. A 4 567 000 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárást is használhatjuk. Eszerint (dietil-foszfinil)-difluor-metil-lítium hideg oldatához körülbelül (-60 °C) - (-80 °C) hőmérsékleten a védett 6-oxo-szteroid inért oldószeres, például tetrahidrofurános, dioxános vagy dietilén-glikol-dimetil-éteres (diglim) oldatát adjuk. A reagenst elkészíthetjük úgy, hogy dietil-difluor-metil-foszfonátot 1,1 ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal -78 °C-on tetrahidrofuránban reagáltatunk.The saponification may be carried out in a conventional manner, for example with an alkali metal hydroxide in an alcoholic solution, preferably potassium hydroxide in a methanolic or ethanolic solution, at a temperature ranging from about 20 ° C to the reflux temperature. A compound of formula (VII) wherein R and R 4 are as defined above may be prepared from a compound of formula (VIII) wherein R and are as defined above. For example, the method described in U.S. Patent 3,550,002 may be used. Accordingly, the 6-oxo-steroid of formula (VIII) is reacted in a disubstituted hydrocarbon amide solvent at 150-200 ° C with at least an equimolar amount of tributylphosphine and sodium difluorochloroacetate. Tributylphosphine difluoromethylene is formed in situ and reacts with the 6-oxo group. The process of U.S. Patent 4,567,000 may also be used. Thus, for a cold solution of (diethylphosphinyl) difluoromethyl lithium at about (-60 ° C) to (-80 ° C), the protected 6-oxo-steroid is in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or diethylene glycol dimethyl. ether (diglim) solution. The reagent may be prepared by reacting diethyl difluoromethylphosphonate with 1.1 equivalents of lithium diisopropylamide at -78 ° C in tetrahydrofuran.

Egy olyan (VIII) általános képletü vegyület, amelyben R és R-]_ jelentése a fenti, egy (IX) általános képletü vegyület — a képletben R és R^ a fenti jelentésűek — oxidációjával állítható elő. Az átalakítást elvégezhetjük a szteroidkémiá bán jól ismert oxidációs eljárásokkal, például a fentebb leírt módszerrel.A compound of formula VIII wherein R and R 1 are as defined above can be prepared by oxidation of a compound of formula IX wherein R and R 4 are as defined above. The conversion can be carried out by oxidation processes well known in steroid chemistry, such as those described above.

Egy (IX) általános képletü vegyületet, amelyben R és R3 jelentése a fenti, egy (X) általános képletü vegyületből — a képletben R és R^ a fenti jelentésű — az 5β,δβ-epoxidgyűrű felhasításával állíthatunk elő.A compound of formula (IX), wherein R and R 3 are as defined above, with a compound of formula (X): - wherein R and R ^ are as defined above - can be prepared by the 5β, δβ-epoxide felhasításával.

A hasítást elvégezhetjük Henbest, Η. B. és munkatársai [J. Cherti. Soc. 4765, 1957] módszerével, egy (X) általános képletű vegyületet bór-trifluorid/dietil-éter komplexszel reagáltatva inért oldószerben, például benzolban vagy dietil-éterben, körülbelül 0-50 °C hőmérsékleten. Az 5,6β-θροχίΰ esetében a hasítás a kívánt diaxiális 5a,6B-fluor-hidrint eredményezi .Cleavage can be done Henbest, Η. B. et al., J. Cherti. Soc. 4765, 1957] by reacting a compound of formula X with a boron trifluoride / diethyl ether complex in an inert solvent such as benzene or diethyl ether at a temperature of about 0-50 ° C. For 5,6β-θροχίΰ, the cleavage results in the desired diaxial 5a, 6B-fluorohydrine.

Egy (X) általános képletü vegyületet, amelyben R és R4 jelentése a fenti, egy (XI) általános képletü vegyületből — a képletben R és R4 a fenti jelentésűek — dehidrobrómozással állíthatunk elő, például Templeton, J. F. és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1361 (1987)] módszerével. Eszerint az 5α,6β-0Γ0πΰιίάΓΪη inért szerves oldószeres, például metilén-dikloridos vagy tetrahidrofurános oldatát bázisos alumínium-oxiddal keverjük szobahőmérsékleten. Úgy is eljárhatunk, hogy az 5α,6β-όΓόπΰιί0Γίηί gyenge bázissal, például nátrium-acetáttal alkoholos, így metanolos oldatban, 20 °C és a forrás hőmérséklete közötti hőmérséklettartományban kezeljük a 625 669 számú belgiumi szabadalmi leírás eljárása szerint.A compound of formula (X), wherein R and R 4 are as defined above, with a formula (XI), the compound: - wherein R and are as defined above R 4 - can be prepared by dehydrobromination, for example, Templeton JF et al [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1361 (1987)]. Accordingly, a solution of 5α, 6β-0Γ0πΰιίάΓΪη in inert organic solvent, such as dichloromethane or tetrahydrofuran, is stirred with basic alumina at room temperature. Alternatively, 5α, 6β-όΓόπΰιί0Γίηί may be treated with a weak base such as sodium acetate in an alcoholic solution such as methanol at a temperature in the range of 20 ° C to reflux temperature as described in Belgian Patent No. 625,669.

Egy (XI) általános képletü vegyület, amelyben R és R4 a fenti jelentésűek, egy (XII) általános képletü vegyületből — a • «A compound of formula XI wherein R and R 4 are as defined above, from a compound of formula XII -

- 11 képletben R és a fenti jelentésűek — egy N-bróm-amiddal, például N-bróm-acetamiddal vagy N-bróm-szukcinimiddel reagáltatva állítható elő, adott esetben perklórsav jelenlétében, vizes oldószerkeverékben, így vizes dioxánban vagy vizes 1,2dimetoxi-etánban 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten például a szakirodalomban [J. Chem. Soc. 4108 (1959)] leírtak szerint.R 11 is as defined above by reaction with an N-bromoamide such as N-bromoacetamide or N-bromosuccinimide, optionally in the presence of perchloric acid, in an aqueous solvent mixture such as aqueous dioxane or aqueous 1,2-dimethoxyethane At temperatures between 0 ° C and room temperature, for example, in J. Med. Chem. Soc. 4108 (1959)].

A (XIII) általános képletü vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel ismert vegyületekből előállíthatok.Compounds of formula XIII are known compounds or may be prepared from known compounds by known methods.

Ha a találmány szerinti új vegyületekben és köztitermékekben olyan csoportok vannak, amelyeket az itt leírt reakciók előtt védeni kell, akkor ezeket a csoportokat a szerves kémiában jól ismert eljárásokkal a kérdéses reakciók előtt megvédjük, és a reakciók lezajlása után a védőcsoportokat eltávolítjuk.If the novel compounds and intermediates of the present invention contain groups which need to be protected before the reactions described herein, these groups are protected by methods well known in the art of organic chemistry prior to the reactions in question and deprotected after the reactions.

A találmány szerinti vegyületek gátolják az androgének bioátalakulását ösztrogénekké, azaz szteroid aromatáz inhibitorok.The compounds of the invention inhibit the bio-conversion of androgens to estrogens, i.e. steroidal aromatase inhibitors.

A vegyületek aromatáz gátló hatását a Thompson és Siiteri [J. Bioi. Chem. 249, 5364 (1974)] által leírt in vitro vizsgálattal bizonyítottuk. A módszer enzimforrásként humán méhlepény mikroszomás frakciót használ. Ebben a vizsgálatban az androsztén-dion aromatizációs átalakulását ösztronná úgy értékeljük ki, hogy az (1B-3H) androsztén-diont (50 nM) redukált nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADPH) jelenlétében az enzimkészítménnyel inkubáljuk, és a 20 perc inkubálás alatt 37 °C-on képződött mennyiségét mérjük.The aromatase inhibitory activity of the compounds is described in Thompson and Siiteri, J. Med. Biol. Chem., 249, 5364 (1974)]. The method uses a human placental microsomal fraction as an enzyme source. In this assay, aromatization conversion of androstenedione is estrone evaluated by the (1B 3 H) androstenedione (50 nM) reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) in the presence of the enzyme preparation was incubated, and 20 minutes of incubation below 37 ° C.

····

A különböző koncentrációkban inkubált vegyületek megfelelő aromatáz-gátló hatást mutatnak.Compounds incubated at different concentrations exhibit appropriate aromatase inhibitory activity.

A találmány szerinti vegyületek aromatáz-gátló hatásúak, ennek következtében csökkentik az ösztrogén-szintet, így alkalmasak emlősök, beleértve az emberek különböző ösztrogén-függő betegségeinek kezelésére és megelőzésére. Ezek a betegségek, például a mell-, méhnyálkahártya-, petefészek- és hasnyálmirigyrák, a férfi emlőmirigyek kóros növekedése, jóindulatú mellbetegségek, endometriosis, policisztás petefészek megbetegedés és a korai pubertás. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a prosztata túltengés (hyperplasia) kezelésében és/vagy megelőzésében is. Továbbá felhasználhatók a vegyületek az oligospermiával (sperma csökkenés az ondó kilövellésben) társult hím meddőség kezelésében és a peteérést és pete-nidációt (pete beágyazódás a méhnyálkahártyába) gátló hatásuk folytán a női termékenység szabályozására.The compounds of the present invention have aromatase inhibitory activity and consequently lower estrogen levels, making them useful in the treatment and prevention of various estrogen dependent diseases in mammals, including humans. These include diseases such as breast, endometrial, ovarian and pancreatic cancer, abnormal growth of the male mammary gland, benign breast disease, endometriosis, polycystic ovarian disease and early puberty. The compounds of the invention may also be used in the treatment and / or prevention of prostatic hyperplasia. In addition, the compounds are useful in the treatment of male infertility associated with oligospermia (reduction of sperm in sperm euthanasia) and in the control of female fertility due to their inhibitory effect on ovulation and ovulation (egg embedding).

A találmány szerinti vegyületek gyenge toxicitásuk következtében biztonságosan használhatók a gyógyászatban. Közelítő akut toxicitásuk (LD5q) például egérben, növekvő egyedi dózisok adagolásával, a kezelést követő hetedik napon mérve is elhanyagolható volt.Because of their low toxicity, the compounds of the invention are safe for use in medicine. Their approximate acute toxicity (LD 5 q), for example, in mice with increasing single doses, was also negligible on the seventh day after treatment.

A találmány szerinti vegyületek különböző gyógyszerformákban adagolhatok, például orálisan, tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatú tabletták, oldatok vagy szuszpenziók formájában; rektálisan, végbélkúpok alakjában; vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan vagy intravénás injekcióban vagy infúzióban.The compounds of the invention may be administered in a variety of pharmaceutical forms, for example, orally, in the form of tablets, capsules, sugar or film coated tablets, solutions or suspensions; rectally in the form of suppositories; or parenterally, such as by intramuscular or intravenous injection or infusion.

• · · ·• · · ·

A dózis nagysága függ a kortól, testtömegtől, a beteg állapotától, a beadás módjától; például felnőtteknek orálisan naponta egyszer-ötször adva, körülbelül 10-től 150-200 mg dózisonként .The dose depends on the age, weight, condition of the patient and the route of administration; for example, orally to adults once or five times daily, at about 10 to about 150-200 mg per dose.

A találmány tárgyát képezik olyan gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal (vivő- vagy töltőanyagok) együtt tartalmazzák.The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention together with pharmaceutically acceptable excipients (carriers or excipients).

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket rendszerint hagyományos módszerekkel készítjük el, és a gyógyszerészetileg megfelelő formában adjuk be.Pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention are usually prepared by conventional methods and are administered in a pharmaceutically acceptable form.

A szilárd, orális gyógyszerformák a hatóanyag mellett tartalmazhatnak például töltőanyagokat, így laktózt, glükózt, szacharózt, cellulózt, gabonakeményítőt vagy burgonyakeményítőt; síkosítóanyagokat, például kovasavat, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilénglikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, arabmézgát, zselatint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt vagy polivinil-pirrolidont; szétesést elősegítő szereket, például keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgőkeverékeket; színezékeket, édesítőket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerkészítményekben használt, nem toxikus és farmakológiailag hatástalan anyagokat. Az említett gyógyszerkészítmények ismert módszerekkel készíthetők el, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonási vagy filmbevonási eljárásokkal. Az orális beadásra • ·Solid oral dosage forms may contain, in addition to the active ingredient, excipients such as lactose, glucose, sucrose, cellulose, corn starch or potato starch; lubricants such as silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycols; binders such as starches, gum arabic, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidone; disintegrating agents such as starch, alginic acid, alginates or sodium starch glycolate; effervescent mixtures; dyes, sweeteners; wetting agents such as lecithin, polysorbates, lauryl sulfates; and non-toxic and pharmacologically inactive substances generally used in pharmaceutical formulations. Said pharmaceutical compositions may be prepared by known methods, for example, by mixing, granulating, tabletting, sugar-coating or film-coating processes. For oral administration • ·

szolgáló folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók és szuszpenziók.liquid dispersions which may be employed include syrups, emulsions and suspensions.

A szirupok vivőanyagként tartalmazhatnak például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy manittal és/vagy szorbittal együtt.Syrups may contain as carrier, for example, sucrose or sucrose together with glycerol and / or mannitol and / or sorbitol.

A szuszpenziók és emulziók vivőanyagai lehetnek például természetes gumi, agar, nátrium-alginát, pektin, metil-cellulóz, karboximetil-cellulóz vagy polivinil-alkohol.The carriers for suspensions and emulsions include, for example, natural rubber, agar, sodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl alcohol.

Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot. Az intravénás injekciók vagy infúziós oldatok vivőanyagai lehetnek például a steril víz vagy előnyösen lehetnek steril vizes, izotoniás sóoldatok formájában.Suspensions or solutions for intramuscular injection may contain, in addition to the active ingredient, pharmaceutically acceptable carriers such as sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols such as propylene glycol and, if desired, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride. The carriers for intravenous injection or infusion solutions may be, for example, sterile water or, preferably, sterile aqueous, isotonic saline solutions.

A végbélkúpok tartalmazhatnak a hatóanyag mellett gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, például kakaóvajat, polietilénglikolt, felületaktív polioxi-etilén-szorbitán-zsírsavésztert vagy lecitint.Suppositories may contain, in addition to the active ingredient, pharmaceutically acceptable carriers, such as cocoa butter, polyethylene glycol, a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester surfactant or lecithin.

A jelen találmány tárgyát képezi az (I) általános képletü vegyületek alkalmazása ember és állat gyógykezelésére, elsősorban aromatáz inhibitorként.The present invention relates to the use of a compound of the formula I in the treatment of humans and animals, in particular as an aromatase inhibitor.

A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletü vegyületek alkalmazása aromatáz-inhibitorként használható gyógyszerek előállítására.The present invention also provides the use of a compound of formula I for the preparation of a medicament for use as an aromatase inhibitor.

A találmány tárgya még az eljárás aromatáz gátlására emlősökben, így emberben is, oly módon, hogy az emlősöknek egy (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét beadjuk.The invention also relates to a method of inhibiting aromatase in a mammal, including a human, by administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I).

A találmány tárgyát képezik az aromatázt gátló szerek is, amelyek (I) általános képletü vegyületeket tartalmaznak.The present invention also relates to aromatase inhibitors comprising compounds of formula (I).

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a következő példákkal szemléltetjük.An embodiment of the process of the invention is illustrated by the following examples.

1. Példa:Example 1:

Olyan (I) általános képletü vegyület előállítása, amelyben A karbonilcsoport, R hidrogénatom és a -===. szimbólum egyes kötést jelent.Preparation of a compound of formula (I) wherein A is carbonyl, R is hydrogen and a - ===. symbol represents a single bond.

Először Jones-reagenst készítünk úgy, hogy 2,672 g króm-trioxidot 2,3 ml tömény kénsavban feloldunk, majd az oldatot vízzel 10 ml-re hígítjuk. Ezután 358 mg (1 mmol) 6-(difluor-metilén)-5a-fluor-androsztán-3,17-diolt 30 ml acetonban feloldunk, és ehhez az oldathoz részletekben, keverés és hűtés közben 2 ml Jones-reagenst adunk. A reakcióelegyet fél órán át 10-15 °C és újabb fél órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 ml metanolt adva az oldathoz a reagens fölöslegét elbontjuk. A képződött zöld színű oldatot a krómsók eltávolítása céljából szűrjük, és ezután óvatosan vízzel hígítjuk. A nyers 6-(difluor-metilén)-5a-fluor-androsztán-3,17-dión csapadékként kiválik. A csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, 10 ml benzolban feloldjuk, és bázikus alumínium-oxid oszlopon (20 g) adszorbeáljuk. Az oszlopot benzol/dietil-éter eleggyel eluálva tiszta 6-(difluor-metilén)-androszt-4-én-3,17-diont kapunk (167 mg; 50 % kitermelés).First, Jones reagent was prepared by dissolving 2.672 g of chromium trioxide in 2.3 ml of concentrated sulfuric acid and diluting to 10 ml with water. 6-Difluoromethylene-5α-fluoro-androstane-3,17-diol (358 mg, 1 mmol) was dissolved in acetone (30 mL) and Jones (2 mL) was added portionwise with stirring and cooling. The reaction mixture was stirred for half an hour at 10-15 ° C and for another half hour at 20-25 ° C, after which 1 ml of methanol was added to quench the excess reagent. The resulting green solution is filtered to remove the chromium salts and then carefully diluted with water. The crude 6- (difluoromethylene) -5a-fluoro-androstane-3,17-dione precipitates. The precipitate was filtered off, dried, dissolved in 10 ml of benzene and adsorbed on a basic alumina column (20 g). The column was eluted with benzene / diethyl ether to give pure 6- (difluoromethylene) androst-4-ene-3,17-dione (167 mg, 50% yield).

Elemanalízis eredménye a C20H24F2°2 összegképletre:Elemental analysis for C20 H 24 F 2 ° 2:

számított (%): C 71,83; H Calculated (%): C, 71.83; H 7,23; 7.23; F F 11,36; 11.36; talált (%): C 71,71; H Found: C, 71.71; H 7,11; 7.11; F F 11,42; 11.42; IR cm-1: 1740 (17-CO), 1620 (Δ4) · Tömegspektrum (m/z): 334.IR cm -1 : 1740 (17-CO), 1620 (Δ 4 ) · Mass spectrum (m / z): 334. 1725 1725 (c=cf2)(c = cf 2 ) , 1670 (3-CO), , 1670 (3-CO),

2. Példa:Example 2:

Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A karbonilcsoport, R hidrogénatom és a -----szimbólum kettős kötés.Preparation of a compound of formula I wherein A is carbonyl, R is hydrogen, and the ----- symbol is a double bond.

334 mg (1 mmol) 6-(difluor-metilén)-androszt-4-én-3,17-diont és 360 mmol benzol-szelénsavanhidridet 30 ml klór-benzolban 4 órán át 90-100 °C-on melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluensként benzol/dietil-éter elegyet alkalmazva.6- (Difluoromethylene) -androst-4-ene-3,17-dione (334 mg, 1 mmol) and benzene-selenic anhydride (360 mmol) in chlorobenzene (30 mL) were heated at 90-100 ° C for 4 hours. The solvent was then removed in vacuo and the residue chromatographed on silica gel using benzene / diethyl ether as eluent.

Ily módon tiszta 6-(difluor-metilén)-androszta-1,4-dién-3,17-diont kapunk (266 mg; 80 % kitermelés).This gave pure 6- (difluoromethylene) -androst-1,4-diene-3,17-dione (266 mg, 80% yield).

Elemanalízis eredmények a C20H22F2°2 összegképletre:Elemental analysis for C20 H 22 F 2 ° 2:

számított (%): calculated (%): C 72,27; C, 72.27; H H 6,67; F 6.67; F 11,43; 11.43; talált (%): found (%): C 72,15; C, 72.15; H H 6,55; F 6.55; F 11,35. 11.35. IR cm’·'·: IR cm '·' ·: 1735 (17-CO) 1735 (17-CO) f f 1720 (C=CF2)1720 (C = CF 2 ) 1650 (3-CO) 1650 (3-CO) 1610 (Δ4)·1610 (Δ 4 ) · Tömegspektrum MS (m/z): 332. (m / z): 332.

····

3. Példa:Example 3:

Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelybenPreparation of a compound of formula I wherein:

A hidroxi-metiléncsoportThe hydroxymethylene group

R hidrogénatom és a-.R is hydrogen and a-.

szimbólum egyes vagy kettős kötés.symbol single or double bond.

334 mg (1 mmol) 6-(difluor-metilén)androszt-4-én-3,176- (Difluoromethylene) androst-4-ene-3.17 (334 mg, 1 mmol)

-diont 20 ml metanolban oldunk, az oldathoz 0 °C-on 10 perc alatt, keverés közben 57 mg (1,5 mmol) nátrium-[tetrahidro-borát]-ot adunk, és az elegyet 0 °C-on még 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez néhány csepp ecetsavat adunk, majd az elegyet vákuumban betöményítjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumDione was dissolved in methanol (20 ml), and sodium borohydroborate (57 mg, 1.5 mmol) was added to the solution at 0 ° C with stirring for 10 minutes, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. stir. A few drops of acetic acid were added to the reaction mixture, the mixture was concentrated in vacuo, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, anhydrous sodium

-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Gradiens-eluálást végzünk benzol/dietil-éter eleggyel, így tiszta 6-(difluor-metilén)-androszt-4-én-17Β-Ο1-3-ont kapunk (202 mg; 60 % kitermelés).dried over sulfate and concentrated in vacuo. The residue was subjected to silica gel column chromatography. Gradient elution with benzene / diethyl ether afforded pure 6- (difluoromethylene) -androst-4-ene-17Β-Ο1-3-one (202 mg, 60% yield).

Elemanalízis eredmények a C20H26F2°2 összegképletre:Elemental analysis for C20 H 26 F 2 ° 2:

számított (%): C 71,40; Calculated (%): C, 71.40; talált (%): found (%): C 71,31; C, 71.31; IR cm’1:IR cm -1 : 3410 (OH). 3410 (OH). 1625 (Δ4)·1625 (Δ 4 ) · Tömegspektrum MS (m/z): 336. (m / z): 336.

H 7,79; H, 7.79; F F 11,30; 11.30; H 7,68; H, 7.68; F F 11,15. 11.15. 1720 (C=CF2:1720 (C = CF 2 : 1 , 1, 1675 (3-CO), 1675 (3-CO),

Ezzel az eljárással a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva a következő egyedi izomereket és azok 17a,17S-keverékeit állítottuk elő:By this method, the following individual isomers and their mixtures 17a, 17S were prepared from the corresponding compounds of formula IV:

·· · ··· · ·

6-(difluor-metilén)-androszt-4-én-17a-ol-3-on,6- (difluoromethyl) androst-4-en-17-ol-3-one;

6-(difluor-metilén)-androszta-1,4-dién-17a-ol-3-on és6- (difluoromethylene) -androst-1,4-diene-17a-ol-3-one and

6-(difluor-metilén)-androszta-1,4-dién-17S-ol-3-on.6- (difluoromethyl) androsta-1,4-diene-17.beta.-ol-3-one.

4. Példa:Example 4:

442 mg (1 mmol) 3β,17E-diacetoxi-6-(difluor-metilén)-5a-fluor-androsztán 336 mg (6 mmol) kálium-hidroxidot tartalmazó 15 ml metanollal készített oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szülfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot aceton-hexán elegyből kristályosítjuk, így tiszta 6-(difluor-metilén)-5a-fluor-androsztán-3,17-diolt kapunk (323 mg; 90 % kitermelés).A solution of 3β, 17E-diacetoxy-6- (difluoromethylene) -5α-fluoro-androstane (442 mg, 1 mmol) in potassium hydroxide (336 mg, 6 mmol) was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from acetone-hexane to give pure 6- (difluoromethylene) -5a-fluoro-androstane-3,17-diol (323 mg, 90% yield).

Elemanalízis eredmények a C2oH29F3°2 összegképletre:Elemental analysis for C 20 H 29 F 3 ° 2:

számított (%): calculated (%): C C 67,02; 67.02; H 8,15; H, 8.15; F F 15,90; 15.90; talált (%): found (%): C C 67,10; 67.10; H 8,05; H, 8.05; F F 15,81. 15.81. Tömegspektrum MS (m/z) (M / z) : 358 : 358 IR cm-1: 3350IR cm -1 : 3350 (OH), (OH) 1720 1720 (c=cf2).(c = cf 2 ).

5. Példa:Example 5:

408 mg (1 mmol) 3β,17E-diacetoxi~5a-fluor-androsztán-6-on és 344 mg (1,7 mmol) tributil-foszfin 2 ml N-metil-2-pirrolidonnal készített oldatát 180 °C hőmérsékletre melegítjük.A solution of 3β, 17E-diacetoxy-5α-fluoro-androstan-6-one (408 mg, 1 mmol) and tributylphosphine (344 mg, 1.7 mmol) in N-methyl-2-pyrrolidone (2 mL) was heated to 180 ° C.

··

Ehhez az oldathoz 40 perc alatt hozzácsepegtetjük 401 mg (3,3 mmol) nátrium-klór-difluor-acetát 6 ml N-metil-2-pirrolidonnal készített oldatát. A reakcióelegyet lehűtjük, benzolban feloldjuk, és az oldatot oszlopkromatografáljuk. Benzol/dietil-éter eleggyel gradiens eluálást végzünk, így a kiindulási anyag mellett a kívánt 3E,17E-diacetoxi-6-(difluorTo this solution was added dropwise a solution of sodium chlorodifluoroacetate (401 mg, 3.3 mmol) in N-methyl-2-pyrrolidone (6 mL) over 40 min. The reaction mixture was cooled, dissolved in benzene and the solution was subjected to column chromatography. A gradient of benzene / diethyl ether was used to elute the desired 3E, 17E-diacetoxy-6- (difluoro)

-metilén)-5a-fluor-androsztánt kapjuk (133 mg; 30 % kitermelés) .methylene) -5a-fluoro-androstane (133 mg; 30% yield).

Elemanalízis eredmények a C24H33F3°4 összegképletre:Elemental analysis for C24 H 33 F 3 ° 4:

számított (%): C calculated (%): C 65,14; 65.14; H H 7,52; 7.52; F F 12,88; 12.88; talált (%): found (%): C C 65,05; 65.05; H H 7,44; 7.44; F F 12,75. 12.75. Tömegspektrum MS (m/z) (M / z) : 442. : 442.

IR cm 1: 1740 (-OCOCH3), 1725 (C=CF2).IR cm -1: 1740 (OCOCH 3), 1725 (C = CF2).

6. Példa:Example 6:

408 mg (1 mmol) 3β,17E-diacetoxi-5a-fluor-androsztán-6β-ο1 20 ml acetonnal készített oldatához, 10-15 °C-ra hűtve, részletekben 1 ml Jones-reagenst adunk. Az oldatot fél órán át 10-15 °C-on, majd további fél órán át 20-25 °C-on keverjük. Ezután az elegyhez 1 ml metanolt adunk, és a zöld színű elegyet szűrjük, a szűredéket vízzel óvatosan hígítjuk, így kapjuk a nyers terméket csapadék alakjában. A csapadékot kiszűrjük, és szilikagélen kromatografáljuk. Benzol/dietil-éter eleggyel gradiens-eluálást végzünk, így tiszta 3β,17β-diacetoxi-5α-fluor-androsztán-3-ont kapunk (327 mg; 80 % kitermelés).To a solution of 3β, 17E-diacetoxy-5α-fluoro-androstane-6β-ο1 (408 mg, 1 mmol) in acetone (20 mL) was cooled to 10-15 ° C and 1 mL of Jones reagent was added in portions. The solution was stirred for half an hour at 10-15 ° C and then for another half hour at 20-25 ° C. Methanol (1 mL) was added and the green mixture was filtered and the filtrate was carefully diluted with water to give the crude product as a precipitate. The precipitate was filtered off and chromatographed on silica gel. Gradient elution with benzene / diethyl ether gave pure 3β, 17β-diacetoxy-5α-fluoro-androstan-3-one (327 mg, 80% yield).

Elemanalízis eredmények a C23H33FO5 összegképletre:Elemental Analysis Results for C23H33FO5:

számított (%): calculated (%): C 67,62; C, 67.62; H H 8,14; 8.14; F F 4,65; 4.65; talált (%): found (%): C 67,45; C, 67.45; H H 8,05; 8.05; F F 4,57. 4.57. Tömegspektrum MS (m/z): 408. (m / z): 408. IR cm-1: 1735IR cm -1 : 1735 (acetát), (acetate), 1705 1705 (6~ket< (6 ~ were < □n) . □ n).

7. Példa:Example 7:

389 mg (1 mmol) 3β,17S-diacetoxi-5,6S-epoxi-androsztán ml benzollal készített oldatát 227 mg (1,6 mmol) bór-trifluorid-dietil-éteráttal fél órán át 20-25 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot az előbbi példákban leírt módon kromatográfiásan tisztítva, tiszta 3β,17S-diacetoxi-5a-fluor-androsztán-6E-olt kapunk (308 mg; 75 % kitermelés).A solution of 3β, 17S-diacetoxy-5,6S-epoxyandrostane (389 mg, 1 mmol) in benzene (mL) was treated with boron trifluoride diethyl etherate (227 mg, 1.6 mmol) for half an hour at 20-25 ° C. The solution was washed with water, dried over anhydrous potassium carbonate and the solvent evaporated in vacuo. The residue was purified by chromatography as described in the previous examples to give pure 3β, 17S-diacetoxy-5α-fluoro-androstane-6E-ol (308 mg, 75% yield).

Elemanalízis eredmények a számított (%): C 67,29; talált (%): C 67,15; Tömegspektrum (m/z): 408. IR cm_1:3350 (hidroxi),Elemental Analysis (%): C, 67.29; Found: C, 67.15; Mass (m / z): 408 IR cm _1 3350 (hydroxy),

c23h35fo5 összegképletre c fo 23 h 35 5 Calcd H H H H 8,59; F 8,46; F 8.59; F 8.46; F 4,63; 4,65. 4.63; 4.65. 1735 1735 (acetát) . (acetate).

8. Példa:Example 8:

471 mg (1 mmol) 5a~bróm-3fi,17fi-diacetoxi-androsztán-6fi-ol g bázisos alumínium-oxidot tartalmazó 25 ml metilén-diklorid- dal készített oldatát 2 órán át 20-25 °C-on keverjük. Az alumí21 nium-oxidot kiszűrjük, a maradékot metilén-dikloriddal mossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és aceton elegyébol kristályosítjuk, így tiszta 3β,17E-diacetoxi-5,ββ-epoxi-androsztánt kapunk (233 mg; 60 % kitermelés).A solution of 5α-bromo-3β, 17β-diacetoxy-androstane-6β-ol (471 mg, 1 mmol) in basic alumina (25 mL) was stirred for 2 hours at 20-25 ° C. The alumina was filtered off, the residue was washed with dichloromethane, the combined filtrates were concentrated in vacuo and the residue was crystallized from a mixture of methylene chloride and acetone to give pure 3β, 17E-diacetoxy-5, ββ-epoxyandrostane (233 mg). 60% yield).

Elemanalízis eredmények a C23H34O5 összegképletre:Elemental analysis results for C23H34O5:

számított (%): C 70,74; H 8,78;Calculated (%): C 70.74; H, 8.78;

talált (%) : C 70,55; H 8,65.Found: C, 70.55; H, 8.65.

Tömegspektrum (m/z): 390.Mass spectrum (m / z): 390.

IR cm-1: 1735 (acetát).IR cm -1 : 1735 (acetate).

9. Példa:Example 9:

379 mg (1 mmol) 3β,17β-άί3θθΟοχί-3ηάΓθ3ΖΟ-5-én 5 ml dioxánnal készített oldatát fél órán át 20-25 °C-on 193 mg (1,4 mmol) N-bróm-acetamid 0,1 ml 70 %-os perklórsav és 1 ml víz elegyével reagáltatjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, ezután benzollal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform-hexán elegybol kristályosítjuk, így tiszta 5a-bróm-3β,17E-diacetoxi-androsztán-ββ-olt kapunk (306 mg; 65 % kitermelés). Elemanalízis eredmények a c23H35BrO5 összegképletre:A solution of 379 mg (1 mmol) of 3β, 17β-άί3θθάΓοχί-3ηάΓθ3ΖΟ-5-in 5 ml of dioxane was heated at 20-25 ° C for 19 hours to 193 mg (1.4 mmol) of N-bromoacetamide in 0.1 ml 70 of perchloric acid and 1 ml of water. The mixture was diluted with water and then extracted with benzene. The organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was crystallized from chloroform-hexane to give pure 5α-bromo-3β, 17E-diacetoxy-androstane-ββ-ol (306 mg, 65% yield). Elemental analysis for c 23 H 35 BrO 5:

számított (%): calculated (%): C C 58,60; H 58.60; H 7,48; 7.48; Br Br 16,95; 16.95; talált (%): found (%): C C 58,30; H 58.30; H 7,35; 7.35; Br Br 16,60. 16.60. Tömegspektrum MS (m/z) (M / z) : 471. : 471. IR cm-1: 3350IR cm -1 : 3350 (OH), (OH) 1736 (acetát). 1736 (acetate).

10. példa:Example 10:

0,150 g tömegű, 25 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése.Preparation of tablets containing 25 mg of active ingredient weighing 0.150 g.

Összetétel (10 000 tablettára):Composition (for 10,000 tablets):

6-(Difluor-metilén)-androszt-4-én-3,17-dion 250g6- (Difluoromethylene) -androst-4-ene-3,17-dione 250g

Laktóz 800gLactose 800g

Gabonakeményítő 415gCereal starch 415g

Talkum 30gTalcum 30g

Magnézium-sztearát 5g.Magnesium stearate 5g.

A 6-(difluor-metilén)-androszt-4-én-3,17-diont, a laktózt és a gabonakeményítő felét összekeverjük; a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. A gabonakeményítőt (10 g) 90 ml meleg vízben szuszpendáljuk, és az így kapott pasztával a port granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, és 1,4 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a maradék keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot az átszitált granulátumhoz adjuk, gondosan összekeverjük, és a keverékből tablettákat készítünk.The 6-difluoromethylene-androst-4-ene-3,17-dione, lactose and half of the corn starch are mixed; the mixture is sieved through a 0.5 mm mesh sieve. The cereal starch (10 g) was suspended in 90 ml of warm water and the resulting paste was granulated with the powder. The granulate is dried and sieved through a 1.4 mm mesh sieve. The remaining starch, talc and magnesium stearate are then added to the screened granulate, mixed thoroughly, and the mixture is made into tablets.

11. Példa:Example 11:

0,200 g tömegű, 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák készítése.Preparation of capsules weighing 0.200 g, containing 20 mg of active ingredient.

Összetétel 500 kapszulára:Composition for 500 capsules:

6-(Difluor-metilén)-androszt-4-én-17β-ο1-3-on 10g6- (Difluoromethylene) -androst-4-ene-17β-ο1-3-one 10g

Laktóz 80gLactose 80g

Gabonakeményítő 5gCereal starch 5g

Magnézium-sztearát 5g.Magnesium stearate 5g.

- 23 Alapos összekeverés után 0,200 g-os adagokat mérünk ki, és az egyes adagokat kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.After thorough mixing, portions of 0.200 g are weighed and each portion is filled into two-piece hard gelatine capsules.

Claims (10)

Szabadalmi igénypontokClaims 1. Az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében a ---- szimbólum kettős vagy egyes kötést jelent;CLAIMS 1. Compounds of formula (I) wherein the ---- symbol is a double or single bond; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; ésR is hydrogen or C1-C4 alkyl; and A jelentése karbonilcsoport, =CHa/vOH képletü vagy olyan =CHaajOR]_ általános képletü csoport, amelyben R4 acilcsoportot jelent.A is CO, = CWhen / vOH formula or = CHaajOR] _ group of the formula wherein R 4 represents an acyl group. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletébenCompounds of formula (I) according to claim 1, wherein A jelentése karbonilcsoport vagy =CH^OH képletü csoport;A is carbonyl or = CH 2 OH; R jelentése hidrogénatom, és a ---- szimbólum egyes vagy kettős kötést jelent.R is hydrogen and the ---- symbol represents a single or double bond. 3. Az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó alábbi vegyületek:3. Compounds of formula I include: 6-(difluor-metilén)-androszt-4-én-3,17-dion;6- (difluoromethyl) androst-4-ene-3,17-dione; 6-(difluor-metilén)-androszt-4-én-17a-ol-3-on;6- (difluoromethyl) androst-4-en-17-ol-3-one; 6-(difluor-metilén)-androszt-4-én-17E-ol-3-on;6- (difluoromethyl) androst-4-ene-17E-ol-3-one; 6-(difluor-metilén)-androszta-1,4-dién-3,17-dion;6- (difluoromethyl) androsta-1,4-diene-3,17-dione; 6-(difluor-metilén)-androszta-1,4-dién-17a-ol-3-on és6- (difluoromethylene) -androst-1,4-diene-17a-ol-3-one and 6-(difluor-metilén)-androszta-1,4-dién-17£-ol-3-on, amelyek szükség esetén lehetnek a- vagy β-epimerek vagy ezeknek az epimereknek α,β-keverékei.6- (difluoromethylene) -androst-1,4-diene-17β-ol-3-one, which may be α- or β-epimers or α, β-mixtures of these epimers if necessary. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogyA process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that a) egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben R az 1. igénypontban meghatározott jelentésű — dehidrofluorozunk olyan (I) általános képletü vegyületté, amelynek képletében a szimbólum egyes kötést jelent ésa) dehydrofluorinating a compound of formula II wherein R is as defined in claim 1 to a compound of formula I wherein the symbol represents a single bond; and A jelentése karbonilcsoport; vagyA is carbonyl; obsession b) egy (III) általános képletü vegyületet — a képletben R az 1. igénypontban meghatározott jelentésű — dehidrogénezünk olyan (I) általános képletü vegyületté, amelynek képletében a ---- szimbólum kettős kötést jelent, és A jelentése karbonilcsoport; vagyb) dehydrogenating a compound of formula (III) wherein R is as defined in claim 1 wherein the ---- symbol is a double bond and A is a carbonyl group; obsession c) egy (IV) általános képletü vegyületet — a képletben R és aszimbólum az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek — szelektíven redukálunk olyan (I) általános képletü vegyületté, amelynek képletében a szimbólum és R az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek, és A jelentése =CH^OH képletü csoport; vagyc) selectively reducing a compound of formula IV wherein R and the symbol have the meanings defined in claim 1 to a compound of formula I wherein the symbol and R have the meanings defined in claim 1 and A represents = CH OH; obsession d) egy (V) általános képletü vegyületet — a képletben R és a ---- szimbólum az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek — acilezünk olyan (I) általános képletü vegyületté, amelynek képletében R és a----- szimbólum az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek, és A jelentése olyan =CH^ajOR1 általános képletü csoport, amelyben R^ jelentése acilcsoport;d) acylating a compound of formula (V) wherein R and ---- have the meanings defined in claim 1 to give a compound of formula (I) wherein R and ----- are as defined in claim 1; and A is a group of the formula = CH 2 -OR 10 wherein R 1 is acyl; és kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet egy másik (I) általános képletü vegyületté alakítunk;and optionally converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I); és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletü vegyűletek izomerkeverékeit az egyes izomerekre szétválasztjuk.and / or, if desired, separating the isomer mixtures of the compounds of formula I into each isomer. 5. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és/vagy töltőanyagot és hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak.A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient and a compound of formula (I) according to claim 1 as an active ingredient. 6. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület emberi vagy állati szervezet terápiás kezelésében való felhasználásra.A compound of formula (I) according to claim 1 for use in the therapeutic treatment of the human or animal body. 7. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület aromatáz inhibitorként való alkalmazásra.A compound of formula (I) according to claim 1 for use as an aromatase inhibitor. 8. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület alkalmazása aromatáz inhibitorként használható gyógyszer előállítására.Use of a compound of formula (I) according to claim 1 for the preparation of a medicament for use as an aromatase inhibitor. 9. Eljárás aromatáz gátlására emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.9. A method of inhibiting aromatase in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of a compound of formula (I) according to claim 1. 10. Aromatáz gátló szer, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet tartalmaz.An aromatase inhibitor comprising a compound of formula (I) according to claim 1.
HU9302649A 1992-01-21 1993-01-18 Process for producing 6-difluoro-methylen-anrosten-one derivatives and pharmaceutical preparatives containing them HUT64968A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929201224A GB9201224D0 (en) 1992-01-21 1992-01-21 Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302649D0 HU9302649D0 (en) 1993-12-28
HUT64968A true HUT64968A (en) 1994-03-28

Family

ID=10708955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302649A HUT64968A (en) 1992-01-21 1993-01-18 Process for producing 6-difluoro-methylen-anrosten-one derivatives and pharmaceutical preparatives containing them

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPH06507181A (en)
AU (1) AU3351593A (en)
CA (1) CA2106457A1 (en)
FI (1) FI934093A0 (en)
GB (1) GB9201224D0 (en)
HU (1) HUT64968A (en)
IL (1) IL104204A0 (en)
MX (1) MX9300244A (en)
WO (1) WO1993014105A1 (en)
ZA (1) ZA9335B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9313420D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Erba Carlo Spa Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations
DE19633349A1 (en) * 1996-08-19 1998-02-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti New 6-hydroxy and 6-oxo-androstane derivatives that act on the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
GB8622330D0 (en) * 1986-09-17 1986-10-22 Erba Farmitalia 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives
GB8721383D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia Preparation of methylene derivatives
GB8721384D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives
GB8801697D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Erba Farmitalia Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione

Also Published As

Publication number Publication date
AU3351593A (en) 1993-08-03
CA2106457A1 (en) 1993-07-22
HU9302649D0 (en) 1993-12-28
FI934093A (en) 1993-09-17
ZA9335B (en) 1993-08-05
IL104204A0 (en) 1993-05-13
GB9201224D0 (en) 1992-03-11
MX9300244A (en) 1993-07-01
WO1993014105A1 (en) 1993-07-22
JPH06507181A (en) 1994-08-11
FI934093A0 (en) 1993-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL193616C (en) Substituted androsta-1,4-diene-3,17-dione, as well as pharmaceutical preparations containing such compounds.
DK163129B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 10- (1,2-PROPADIENYL) STEROIDS
EP0253591B1 (en) New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
JP2677626B2 (en) 17-Substituted Androsta-1,4-dien-3-one Derivatives
US4840943A (en) Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation
JP3021819B2 (en) 4-Amino-Δ ▲ -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors
AU666433B2 (en) Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation
JPS62158300A (en) 10 beta-alkynylestrene derivative and its production
HUT64968A (en) Process for producing 6-difluoro-methylen-anrosten-one derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
EP0608404B1 (en) ANDROST-4-ENO[4,5-b]PYRROLE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
EP0656901A1 (en) Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one derivatives and process for their preparation
JPS635097A (en) Methylene derivative of androst-4-ene-3,17-dione and manufacture
WO1994010190A1 (en) 6,7α-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
GB2284605A (en) 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives
GB2195639A (en) Polyconjugated androstenediones and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee