HUT63420A - Process for producing new imidazoquinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new imidazoquinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT63420A HUT63420A HU9201709A HU170990A HUT63420A HU T63420 A HUT63420 A HU T63420A HU 9201709 A HU9201709 A HU 9201709A HU 170990 A HU170990 A HU 170990A HU T63420 A HUT63420 A HU T63420A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dihydro
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgyát gyógyászati hatású imidazo-kinoxalin-származékok, előállítási eljárásuk, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk képezi. Az új vegyületek pszichofarmakumokként alkalmazhatók például a központi idegrendszer kezelésére, így antikonvulzáns szerekként és anxiolitikus szerekként.
Ismert, hogy a gerincesek központi idegrendszerének specifikus oldalai nagy affinitást mutatnak az 1,4- és 1,5-benzodiazepinek megkötésében [Squires, R.F. és Braestrup, C., Natúré (London) 266 (1977), 732-734].
Ezeket a részeket benzodiazepin-receptoroknak nevezzük.
Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos új imidazo-kinoxalin-származékok erős affinitásúak a benzodiazepin-receptorokkal szemben, és így ezek alkalmazhatók pszichofarmakumokként.
Találmányunk tárgyát képezik ezért az új imidazo-kinoxalin-származékok. Az imidazo-kinoxalin-származékok a találmányunk szerint az (I) általános képlettel ábrázolhatok, ebben Q jelentése (a) általános képletű csoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 cikloalkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú
1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy aralkilvagy aroil-alkil-csoport, amelyek halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport.
A találmány tárgyát képezi az előbb említett vegyületek előállítási eljárása is. Az eljárás szerint
a) θ9Υ (TI) általános képletű reakcióképes származékot - a képletben R3, R4 és R5 jelentése a megadott -, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése a megadott - reagáltatunk, és így a (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, R3, R4 és R5 jelentése a megadott állítjuk elő, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3, R4 és R5 jelentése a megadott - alkil-halogeniddel alkilezünk, és így az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a megadott - állítjuk elő.
Az Y lehasadó csoport bármely megfelelő lehasadó csoport lehet, így például a 4 031 079 vagy 4 359 420 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett csoportok, például halogénatom, alkil-tio-csoport, például metil-tio-csoport, aralkil-tio-csoport, N-nitrozo-alkil-amino-csoport, alkoxicsoport, merkaptocsoport, -0P(0)(0R)2 általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy -OP(O)-(NR'R)2 általános képletű csoport, ahol R' és R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot, így morfolino-, pirrolidino-, piperidino- vagy metil-piperazinocsoportot alkotnak. A reakciót előnyösen lúgos körülmények között, azaz bázis jelenlétében, így alkálifém, például kálium • · • · ·
- 4 vagy nátrium, alkoxidok vagy hidridek jelenlétében folytatjuk le. A reakciót előnyösen szerves oldószerben végezzük, amely a reagensekkel és a reakciótermékekkel a reakciókörülmények között nem lép reakcióba, különösen vízmentes oldószereket és előnyösen vízmentes aprotikus oldószert, így dimeti1-formamidot használunk. A reakcióhőmérséklet bármely olyan hőmérséklet lehet, amely mellett a reakció megfelelő sebességgel és bomlás nélkül megy végbe, és ez lehet -40 °C-tól mintegy szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklet.
A kiindulási vegyületeket kereskedelmi forgalomban hozzáférhető vegyületekből ismert eljárások szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyűletek gyógyászati tulajdonságait a benzodiazepin-receptorokból a radioaktív úton jelzett flunitrazepamnak a felszabadítása útján vizsgálhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeknek ennek a vegyületnek a helyettesítésében megmutatkozó aktivitását az ED5Q érték meghatározása útján jellemeztük. Az ED5Q érték azt az adagolási mennyiséget jelöli (mg/kg), amely az élő agyban a benzodiazepin-receptorokhoz kötött flunitrazepam specifikus kötődését a kontroll értékhez képest 50 %-kal csökkenti.
Ilyen in vivő kísérleteket a következők szerint végeztünk. A kísérlet elve. 20 perccel a 3H-flunitrazepam (3H-FNM) (200 /xCi/kg, i.v.) adagolása után az agy benzodiazepin-receprai útján való 3H-FNM kötés eléri a maximális értéket. Ezt a 3H-FNM kötődést részben vagy teljesen meg lehet akadályozni farmakológiailag aktív benzodiazepineknek vagy benzodiazepinhez hasonló vegyületeknek az egyidejű vagy megelőző adagolásával [Chang és Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)].
A vizsgálati eljárás. A vizsgált vegyületeknek 5 %-os Duphasol-X-ben (TM Duphar, ricinusolaj/etilén-oxid-származék emulgeálószer és szolubilizálószer olajoknál és egyéb vízben oldhatatlan anyagoknál) készített szuszpenzióját (2 mg/ml) állítottuk elő 10 percig Branson B15 mikro típusú ultrahang berendezéssel történő ultrahangos kezelés útján (7. fokozat). Három egérből álló csoportot (nőstény NMR egerek, 18-22 g testtömegetek) 100 mg/kg mennyiségben intraperitoneálisan beoltottunk a vizsgált vegyületekkel. A vizsgált vegyületek beadagolását követően 15 perccel az egereknek intravénásán 4 pCi 3H-FNM-t (70-90 Ci/mól) adtunk 200 pl fiziológiai sóoldatban. 20 perccel a 3H-FNM adagolását követően az egereket fejük levágásával megöltük, az előagyat gyorsan kivettük (30 másodpercen belül) és 12 ml jéghideg 25 mmól KH2PO4-oldatban, pH = 7,1 érték mellett homogenizáltuk Ultra-Turrax homogenizáló berendezésben, amely N 10 tengellyel rendelkezett. Kétszer 1 ml-es mennyiségeket azonnal szűrtünk 60 GF/C üvegszűrőn és mostunk 2 x 5 ml előzőekben említett pufferral. A szűrőn lévő radioaktivitást a szokásos szcintillációs számlálással határoztuk meg. A kezeletlen egerek csoportja szolgált kontrollként. A három egér közül egynek 25 mg/kg klonazepamot adtunk intraperitoneálisan 30 perccel a 3H-FNM adagolása előtt a nem-specifikus 3H-FNM kötődés meghatározása céljából, amely az összes kötődés 8-15 %-a közötti. Ha a 100 mg/kg-os adagolási mennyiség a specifikus 3H-flunitrazepam kötődést 50 %-nál nagyobb mértékben gátolta, a vizsgált vegyületeket olyan • ·
- 6 mennyiségben adagoltuk, amely 3,16-szor kevesebb, mint a 100 mg/kg. A vizsgált vegyület Εϋ5θ értékét az az adagolási mennyiség jelöli, amely a specifikus 3H-FNM kötődést 50 %-ban gátolja. A specifikus kötődés a kontroliban való kötődés mínusz a klonazepammal kezelt egerekben való kötődés.
Az eredmények. Az ED50 értéket az adag-válasz-görbéből határoztuk meg. Ha csak egy vizsgálati anyag mennyiséget alkalmaztunk, az ED5Q értéket a következők szerint határoztuk meg, feltéve, hogy a specifikus kötődés gátlása 25 - 75 %:
ED50 = (adagolt mennyiség) x __________________ mg/kg
J ahol Cq a kontroliban mért specifikus kötődés és Cx a vizsgált vegyülettel kezelt egerekben mért specifikus kötődés.
A vizsgált vegyületekkel kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Vegyület ED50 (mg/kg) co cx
2. | sz. | vegyület | 1,5 |
4. | sz. | vegyület | 1,4 |
6. | sz. | vegyület | 2,5 |
A találmány szerinti vegyületek a szokásos adjuvánsokkal, hordozóanyagokkal és hígítószerekkel vagy kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóik formájában gyógyászati • · « ·
- 7 készítményekké vagy adagolási egységformákká alakíthatók. Ilyen adagolási formák például a szilárd készítmények, így a tabletták vagy kapszulák, vagy a folyékony készítmények, így az oldatok, szuszpenziók, emulziók, elixírek vagy ezekkel töltött kapszulák orális alkalmazás céljára vagy lehetnek kúpok rektális adagolás céljára, valamint a készítmények lehetnek steril injektálható parenterális oldatok (szubkután adagolható oldatok) is. A gyógyászati készítmények és adagolási egységformák a szokásos komponenseket tartalmazhatják a szokásos mennyiségben, további hatóanyaggal vagy további hatóanyag nélkül. Az adagolási egység formák a hatóanyag olyan mennyiségét tartalmazzák, amelyek megfelelőek a központi idegrendszer megbetegedésének kezelésére a szokásos napi adagolási mennyiségben. Az adagolási egységformák példájaként megemlítjük például az olyan tablettákat, amelyek 1 mg vagy 1 - 30 mg hatóanyagot tartalmaznak tablettánként.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk orálisan vagy parenterálisan emlősöknek, így embereknek adagolható gyógyászati készítmények előállítására.
A szokásos segédanyagok gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen hordozóanyagok, amelyek megfelelőek parenterális vagy orális adagolás céljára, és nem reagálnak hátrányosan a hatóanyaggal.
A hordozóanyag lehet víz, sóoldat, alkohol, polietilén-glikol, polihidroxi-etoxilezett ricinusolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsírsav-monoglicerid, vagy -diglicerid, pentaeritrit-zsírsav-észter, ···· 4 · ·· · ♦ • · · · · · · • · ··· · · * · · · • ·· ····· « · • · ·« · · · · ·
- 8 hidroxi-metil-cellulóz és polivinil-pirrolidon.
A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk, és kívánt esetben segédanyagokkal, így sikosítóanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizátorokkal, nedvesítőszerekkel, emulgeálótorokkal, ozmotikus nyomást befolyásoló sókkal, pufferanyagokkal és/vagy színezékekkel keverhetjük össze. Ezek a hatóanyaggal hátrányos módon nem léphetnek reakcióba.
Parenterális adagolás céljára különösen megfelelőek az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, előnyösek a vizes oldatok, amelyek a hatóanyagot polihidroxilezett ricinusolajban oldott állapotban tartalmazzák.
Szokásos adagolási forma még az ampulla.
Orális adagolás céljából különösen alkalmasak a tabletták, drazsék, kapszulák, amelyek hordozó- illetve kötőanyagként talkumot és/vagy szénhidrátot tartalmaznak, és a hordozóanyag előnyösen laktóz és/vagy búzakeményítő és/vagy burgonyakeményítő. A szirupokat, elixíreket akkor alkalmazzuk, ha édesítő hatású hordozóanyagot használunk. A találmány szerinti vegyületek az adagolási egységekben általában 0,05 - 100 mg mennyiségben vannak jelen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
Tablettát állíthatunk elő például ismert módon a következő összetételben:
···· * · · · ·· • · · · ♦ ♦ · • * · * · ··* ···
- 9 - | |
Hatóanyag | 1,0 mg |
Lactosum | 67,8 mg Ph. Eur |
AvicelR | 31,4 mg |
AmberliteR IRP 88 | 1,0 mg |
Magnesii stearas | 0,25 mg Ph. Eur |
Minthogy a találmány szerinti vegyületek nagy affinitásúak a benzodiazepin-receptorokkal szemben, rendkívül hatásosan alkalmazhatók a központi idegrendszer megbetegedései és rendellenességei kezelésére a betegség megszüntetéséhez szükséges mennyiségben adagolva. A találmányunk szerinti vegyületeknek a központi idegrendszerre kifejtett aktivitása magában foglalja mind az antikonvulzáns, mind az anxiolitikus aktivitást, alacsony toxicitás mellett és kedvező gyógyászati indexszel. A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk élő állatnak, embernek a központi idegrendszerrel és az úgynevezett benzodiazepin-receptorokkal kapcsolatos megbetegedések gyógyítására, kezelésére és megelőzésére. Ilyen pszichofarmakológiai kezelések magukban foglalják különösen a görcsös és/vagy nyugtalan állapotok kezelését. Kívánt esetben a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója (így hidrobromid, hidroklorid vagy szulfát) is alkalmazható, ezeket ismert módon például az oldatban lévő szabad bázisnak a savval együtt történő szárazra párlása útján állítjuk elő. A vegyületeket vagy a gyógyászatilag elfogadható sókat a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítószerrel egyidejűleg, vagy azzal együtt különösen előnyösen gyógyászati készítmény formájában adagoljuk orálisan, • · ···
00 • 0* · • · *
« • · · · * · 0 · * •
rektálisan vagy parenterálisan (szubkután is) a pszichofarmakológiai szempontból hatásos mennyiségben, amellyel a központi idegrendszer megbetegedése gyógyítható, így antikonvulzánsként és/vagy anxiolitikus szerként. A vegyületeket, sóikat vagy a készítményeket adagolhatjuk a központi idegrendszer megbetegedéseinek a kezelésére, melyek a benzodiazepin-receptorokkal kapcsolatos affinitás következtében lépnek fel. A megfelelő adagolási mennyiség 1 - 200 mg naponta, 1 - 100 mg naponta, különösen 1 - 30 mg naponta, és függ az adagolás módjától, a kezelendő betegségtől, a betegtől, a beteg testtömegétől, és az orvos, illetve az állatorvos előírásától és tapasztalatától.
A találmányunkat a következőkben a nem korlátozó példákkal mutatjuk be.
1. példa
5-terc-Butil-4,5-dihidro-3-(4,4-dimetil-l,3-dioxo-pentil)-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin
Etil-5-terc-butil-4,5-dihidro-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-karboxilátnak (1,6 g, 5 mmól) és pinakolonnak (1,25 ml, 10 mmól) száraz tetrahidrofuránban (30 ml) készített elegyéhez keverés közben hozzáadunk nátrium-hidridet (200 mg; 80 %-os ásványolajban; 6,9 mmól). A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk majd lehűtjük szobahőmérsékletre és ecetsavval semlegesítjük. Az oldószer lepárlása után a visszamaradó anyagot megosztjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (10 ml) és metilén-klorid (30 ml) között. A szerves fázist Na2S04 felett szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet sárga kristályos anyagként kapjuk.
• 99 • « • 9 9 9 9 99
9 9 9 · 999999
99 9···· 9· •9 ·· · ♦·99
- 11 Ορ.: 190-191 °C (1. számú vegyület).
A megfelelő metil-ketonokból és etil-imidazo-kinoxalin-karboxiIátokból állítjuk elő a következő 1,3-diketonokat:
3-(3-ciklopropil-l,3-dioxo-propil)-4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalint, op.: 210-212 °C; ciklopropilmetil-keton és etil-4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-imidazo- [1,5-a]kinoxalin-3-karboxilát reakciójával (2. számú vegyület)
6-klór-3-(3-ciklopropil-l,3-dioxo-propil)-4,5-dihidro-5-metil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalint, op. : 189-190 °C; ciklopropil-metil-keton és etil-6-klór-4,5-dihidro-5-metil-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-karboxilát reakciójával (3. számú vegyület)
4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-3-(1,3-dioxo-butil)-imidazo[1,5-a]kinoxalint, op.. 216-218 °C; aceton és etil-4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-karboxilát reakciójával (4. számú vegyület)
5-terc-butil-4,5-dihidro-4-oxo-3-(1,3-dioxo-butil)-imidazo[1,5-a]kinoxalint, op.: 175-177 °C; aceton és etil-5-terc-butil-4,5-dihidro-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-karboxilát reakciójával (5. számú vegyület).
5-terc-butil-3-(3-ciklopropil-l,3-dioxo-propil)-4,5-dihidro-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalint, op.: 175-178 °C; ciklopropil-metil-keton és etil-5-terc-butil-4,5-dihidro-4-oxo-imidazo- «··· ♦ · ·· *· • · · · « k « • · · · · ··· ··· • · · ·*··· · · • · ·· · · · *« [1,5-a]kinoxalin-3-karboxilát reakciójával (6. számú vegyület).
2. példa
3-(3-Ciklopropil-2-metil-l,3-dioxo-propil)-4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin
Nátrium-hidridet (0,8 g, 60 %-os ásványolajban) keverés közben hozzáadunk ciklopropil-metil-ketonnak (1,12 ml, 12 mmól) száraz tetrahidrofuránban (40 ml) készített oldatához. A reakcióelegyhez ezután etil-4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin-3-karboxilátot (3 g, 10 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és feleslegben alkalmazott mennyiségű metil-jodidot (1,4 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd ecetsavval semlegesítjük és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot éter és víz elegyével trituráljuk, és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, telített vizes NaHCOg-oldattal átöblítjük, izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, végül oszlopkromatográfiásan (Si02/diklór-metán-aceton 4:1) tisztítjuk. Op.: 167-169 °C (7. számú vegyület).
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. Az (I) általános képletű imidazo-kinoxalin-származékok- a képletbenQ jelentése (a) általános képletű csoport,R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1 - 6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 cikloalkilcsoport;/ /R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy aralkilvagy aroil-alkil-csoport, amelyek halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkőxicsoporttal lehetnek helyettesítve,R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport. /
- 2 . 4,5-Dihidro-5'-izopropil-4-oxo-3- (1,3-dioxo-butil) -imi- dazo[l,5-a]kinoxal
- 3. 3-(3-Ciklppropil-l,3-dioxo-propil)-4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-imiaazo[1,5-a]kinoxalin.
- 4. ö-tero^Buti1-3-(3-ciklopropil-1,3-dioxo-propil)-4,5dihidro-4-oxjo-imidazo[ l,5-a]kinoxalin.
- 5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) θ9Υ (11) általános képletű reakcióképes származékot - a képletben R3, R4 és R5 jelentése a megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben RÍ jelentése a megadott - reagáltatunk, és így a (IV) általános képletű vegyü- leteket - a képletben R1, R3, R4 és R5 jelentése a megadott állítjuk elő, vagyb) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3, R4 és R5 jelentése a megadott - alkil-halogeniddel alkilezünk, és így az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a megadott - állítjuk elő.
- 6. A központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az ilyen rendellenességek kezelésére hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfo gadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely orális adagolási egység és hatóanyag tartalma 1 - 100 mg.
- 8. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az 1-4.igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy ennek gyógyá/ szatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogad ható hordozóan vagy hígítószerrel együtt.
- 9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának az alkalmazása embereknél és állatoknál a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK588389A DK588389D0 (da) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9201709D0 HU9201709D0 (en) | 1992-09-28 |
HUT63420A true HUT63420A (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=8145913
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9201709A HUT63420A (en) | 1989-11-22 | 1990-11-22 | Process for producing new imidazoquinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5102885A (hu) |
EP (1) | EP0502885B1 (hu) |
JP (1) | JPH05503084A (hu) |
KR (1) | KR920703593A (hu) |
AT (1) | ATE106405T1 (hu) |
AU (1) | AU645508B2 (hu) |
CA (1) | CA2073046A1 (hu) |
DE (1) | DE69009493T2 (hu) |
DK (2) | DK588389D0 (hu) |
ES (1) | ES2055454T3 (hu) |
FI (1) | FI97228C (hu) |
HU (1) | HUT63420A (hu) |
IE (1) | IE69960B1 (hu) |
IL (1) | IL96372A (hu) |
NO (1) | NO300064B1 (hu) |
NZ (1) | NZ236156A (hu) |
PT (1) | PT95972B (hu) |
WO (1) | WO1991007408A1 (hu) |
ZA (1) | ZA909304B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK588489D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
FR2722789B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives d'acide imidazo (1,2-a)indeno(1,2-e) pyrazine-2-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
FR2659329B1 (fr) * | 1990-03-09 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
-
1989
- 1989-11-22 DK DK588389A patent/DK588389D0/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-11-16 IL IL9637290A patent/IL96372A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-19 IE IE415790A patent/IE69960B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 ZA ZA909304A patent/ZA909304B/xx unknown
- 1990-11-20 NZ NZ236156A patent/NZ236156A/xx unknown
- 1990-11-20 US US07/616,136 patent/US5102885A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 HU HU9201709A patent/HUT63420A/hu unknown
- 1990-11-22 AU AU67429/90A patent/AU645508B2/en not_active Ceased
- 1990-11-22 CA CA002073046A patent/CA2073046A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-22 WO PCT/DK1990/000303 patent/WO1991007408A1/en active IP Right Grant
- 1990-11-22 EP EP90917143A patent/EP0502885B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 DE DE69009493T patent/DE69009493T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 DK DK90917143.1T patent/DK0502885T3/da active
- 1990-11-22 JP JP3500074A patent/JPH05503084A/ja active Pending
- 1990-11-22 PT PT95972A patent/PT95972B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 AT AT90917143T patent/ATE106405T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 ES ES90917143T patent/ES2055454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 KR KR1019920701199A patent/KR920703593A/ko not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-05-13 NO NO921886A patent/NO300064B1/no unknown
- 1992-05-19 FI FI922269A patent/FI97228C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA909304B (en) | 1991-09-25 |
NO300064B1 (no) | 1997-04-01 |
US5102885A (en) | 1992-04-07 |
EP0502885B1 (en) | 1994-06-01 |
NZ236156A (en) | 1993-01-27 |
PT95972B (pt) | 1998-01-30 |
NO921886D0 (no) | 1992-05-13 |
AU645508B2 (en) | 1994-01-20 |
JPH05503084A (ja) | 1993-05-27 |
KR920703593A (ko) | 1992-12-18 |
ES2055454T3 (es) | 1994-08-16 |
NO921886L (no) | 1992-05-13 |
IE69960B1 (en) | 1996-10-16 |
FI97228B (fi) | 1996-07-31 |
DK0502885T3 (da) | 1994-09-26 |
DK588389D0 (da) | 1989-11-22 |
CA2073046A1 (en) | 1991-05-23 |
IL96372A (en) | 1994-10-21 |
ATE106405T1 (de) | 1994-06-15 |
DE69009493D1 (de) | 1994-07-07 |
AU6742990A (en) | 1991-06-13 |
FI922269A0 (fi) | 1992-05-19 |
FI922269A (fi) | 1992-05-19 |
EP0502885A1 (en) | 1992-09-16 |
IL96372A0 (en) | 1991-08-16 |
WO1991007408A1 (en) | 1991-05-30 |
DE69009493T2 (de) | 1994-12-08 |
FI97228C (fi) | 1996-11-11 |
PT95972A (pt) | 1991-09-13 |
IE904157A1 (en) | 1991-05-22 |
HU9201709D0 (en) | 1992-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101703938B1 (ko) | Pde10a 효소 저해제로서의 신규한 페닐이미다졸 유도체 | |
CA2774807C (en) | Benzoxepin pi3k inhibitor compounds and methods of use | |
DE602004008098T2 (de) | Substituierte 2h-ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyrazine als gsk-3-inhibitoren | |
CA1275411C (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
US7176203B2 (en) | Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
FI104076B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien triatsolopyridatsiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
EP1756114B1 (en) | Hiv integrase inhibitors | |
WO2021173923A1 (en) | Pyrrolidine-fused heterocycles | |
DK168383B1 (da) | Isoindolinonderivater, deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf | |
CA2852964A1 (en) | Bicyclic piperazine compounds | |
IL98316A (en) | 2-Tauril-5-Transformed-1,2, 4-Triazolo] A-1,5 [] 1,3,5 [Triazine-7 Amines and 7-Troaril-2-Transformed Pirazolo] A-1,5 [] 1, 3,5 [triazine-4 amines process to prepare | |
AU2007235487A1 (en) | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases | |
EP1919919A1 (en) | Pyridazinone derivatives used for the treatment of pain | |
HU186107B (en) | Process for preparing imidazo-tetrazine derivatives | |
NZ247643A (en) | Benzimidazole compounds, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
ZA200204729B (en) | Imidazole compounds used as phosphodiesterase VII inhibitors. | |
EP0347094B1 (en) | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use | |
HUT63420A (en) | Process for producing new imidazoquinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
HUT63421A (en) | Process for producing new imidazoquinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions comprisiung same | |
US7476662B2 (en) | Substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine | |
AU2002319232A1 (en) | Novel substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine | |
EP0412470A2 (en) | Benzo[b]pyrrolo[3,2,1-jk]benzodiazepines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |