HUT63332A - Anti-viral materials containing hetero-poly-tungstate - Google Patents

Anti-viral materials containing hetero-poly-tungstate Download PDF

Info

Publication number
HUT63332A
HUT63332A HU9204137A HU413792A HUT63332A HU T63332 A HUT63332 A HU T63332A HU 9204137 A HU9204137 A HU 9204137A HU 413792 A HU413792 A HU 413792A HU T63332 A HUT63332 A HU T63332A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
pwgo
formula
compounds
pw9o34
Prior art date
Application number
HU9204137A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9204137D0 (en
Inventor
Helmut Weigold
George Holan
Sebastian Mario Marcuccio
Christopher John Birch
Ian David Gust
Original Assignee
Commw Scient Ind Res Org
Fairfield Hospital Board
Macfarlane Burnet Centre For M
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Commw Scient Ind Res Org, Fairfield Hospital Board, Macfarlane Burnet Centre For M filed Critical Commw Scient Ind Res Org
Publication of HU9204137D0 publication Critical patent/HU9204137D0/hu
Publication of HUT63332A publication Critical patent/HUT63332A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/315—Zinc compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
    • C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
    • C01B25/26—Phosphates
    • C01B25/45—Phosphates containing plural metal, or metal and ammonium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
    • C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
    • C01B25/26—Phosphates
    • C01B25/45—Phosphates containing plural metal, or metal and ammonium
    • C01B25/451—Phosphates containing plural metal, or metal and ammonium containing metal and ammonium

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány heteropolivolfrámátokra és gyógyászatilag elgadható származékaikra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezen vegyületeknek gyógyászatban, különösen bizonyos vírusfertőzések, így retrovírusfertőzések, például szerzett immunhiányos tünetegyüttes (AIDS) kezelésére vagy megelőzésére való felhasználására vonatkozik.
Mivel a vírusok gátlása nehéz a nem fertőzött sejtek károsítása nélkül, ezért jelenleg csak néhány vírusellenes hatóanyag van széleskörű klinikai használatban. Ez különösen igaz a Retroviridae családba tartozó vírusok esetében. Az AIDS okozója, a humán immunhiányos tünet vírus (Humán Immunodéiiciency Vírus), amely humán T-sejt limfotrop vírus III (Humán Lymphotropic Vírus III; HLTV-III) néven is ismert, ennek a családnak a tagja. Ezt a vírust a leírás során a továbbiakban a HÍV rövidítéssel jelöljük. A HÍV fertőzés a T4 limfociták számának lecsökkenésével, agykárosodással és rák bizonyos típusaival — beleértve a Kaposi-szarkómát — társul. A vírussal fertőzött paciensek esetében magas az alkalomszerű egyéb fertőzések előfordulása is, és jelentősen csökken a várható élettartam. Egy másik, ugyanezen családba tartozó vírus, az 1 típusú humán T-sejt limfotrop vírus (Humán T-cell Lymphotropic Vírus Type 1; HLTV-1), a felnőttkori T-sejt leukémia (aduit T-cell leukaemia) okozója, amely fertőzés esetében egy földrajzilag jól elhatárolható területen magas elhalálozási arány fordul elő.
A Retroviridae család valamennyi tagjában megtalálható egy különleges enzim, a reverz transzkriptáz, amely replikációjukhoz szükséges. Mivel ez az enzim normális esetben fér tőzetlen sejtekben nincs jelen, ezt tekintjük a vírusellenes hatóanyagok célpontjának. Egy másik, a replikáció során reverz transzkriptázt alkalmazó vírus a hepatitisz B vírus (HBV). A HBV széles körben terjedő megbetegedést és elhalálozást okoz, és a primer hepatocelluláris karcinóma fő oka olyan személyeknél, akik a vírus krónikus hordozói. A HBV és a retrovírusok közös fejlődési eredete miatt lehetséges a HBV-vel fertőzött személyeknek ugyanazokkal a hatóanyagokkal való kezelése, mint amelyeket a HIV-vel fertőzött paciensek kezelésére a találmány szerint javasolunk.
Heteropolivolfrámát vegyületek már több, mint 100 éve ismertek. Alkalmazásuk legtöbbnyire redox-kémiai tulajdonságaik és nagy molekulatömegük és töltésük kihasználásán alapszik. Redox-kémiájuk vezetett leggyakoribb felhasználásukhoz: katalizátorok szerves szubsztrátok oxidációjához, például propilén akrilsawá, etilén acetaldehiddé való oxidálásához. A biológia területén a heteropolivolfrámátok elektronmikroszkópiához elektron-tömör festékekként és proteinek analitikai reagenseiként kerülnek felhasználásra, néhányuk pedig virális DNS és RNS polimerázokat gátló hatást mutat [J.C.Chermann et al., Biochem. Biophys Rés. Comm., 65, 1229 (1975); M.Herve et al., Biochem. Biophys Rés. Comm., 116, 222 (1983)1. Úgy tűnt, hogy az antimon-heteropolivolfrámátok közé tartozó (NH4)χθ[NaSbgV^iOgg] (rövidítve: HPA-23) némi hatást mutat HÍV ellen permisszív sejtvonalakban (MT-2, MT-4), azonban ezekben az esetekben a sejtre való toxicitás olyan mértékű, hogy a terápiás index alacsony (körülbelül 10 vagy kevesebb) [Y.Inouye et al., Chem.Pharm.
(
I • ·
Bull. £8, 285 (1990)]. (A terápiás indexet a vizsgálatoknál használt sejtek 50%-ára toxikus adagnak a vírusszám 50%-kal való csökkentéséhez szükséges adaghoz viszonyított arányaként definiálják.) Mivel kevés HIV-ellenes szer volt hozzáférhető, a ΗΡΑ-23-at ezen alacsony terápiás index ellenére is megvizsgálták klinikai kísérletekben [W.Rozenbaum et al., Láncét II: 450 (1985)]. A HPA-23 azóta is inaktívnak bizonyult más in vitro vizsgálatokban és ezt követő klinikai kísérletekben [J.Balzarini et al. , Int. J.Cancer, 37, 451 (1986); M.Burgard et al., AIDS 3., 665 (1989)]. A találmány szerinti vegyületek általában kevésbé toxikusak és hatásosabbak, mint a HPA-23, antivirális indexük >20 és általában >50, és a jelenleg vizsgált összes sejtvonalban hatásosak.
Egy korábbi közlemény is hivatkozott arra, hogy a
K2[PTÍ2W1QO4Q]·6H2O gátolja a HÍV replikációját HLTV-l-et hordozó MT-4 sejtekben [Y.Inouye et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 285 (1990)] .
A találmány szerinti hetreropolivolfrámátok Keggin-típusú és Dawson-típusú szerkezeteken alapulnak, és vagy egy vagy három üreget tartalmaznak. Ezek az üregek a PWi2O40B_ (Keggin) vagy a P2W18°62B_ (Dawson) szerkezetből WO4+ vagy W3O 6 6+ kivonásával származtathatók. Ezeknek a telítetlen (üreges) polianionoknak izomereik lehetségesek, ez az üreg elhelyezkedésének következménye [R.Massart et al., Inorg.Chem., 16, 2916 (1977); T.L. Jorris et al., J. Am. Chem. Soc. , 109., 7402 (1987); T.J.R. Weakly, Polyhedron 1, 931 (1987); R. Contant et al.,
J.Chem.Rés.(S), 1977, 222; R.G. Finke et al., Inorg. Chem., ί
· ·
26, 3886 (1987); Μ.Τ. Popé, Heteropoly and Isopoly Oxometallates, Springer-Verlag, 1983]. Az üreg helyét a Ρ2^17ο611·θ anionban övszerű üreg (beit vacancy) esetében az aj. előtaggal, vagy fedél üreg (cap vacancy) esetében a2- előtaggal határozzuk meg. Az a- vagy β- előtag a W3 triád fedél relatív elfordulásával kapcsolatos izomerizációra vonatkozik. A háromüregű PWgO34^_ polianionokban az üreg két helyzet valamelyikében lehet jelen. A B-formában egy hegyesszög-alakú W3 oxid triád hiányzik, míg az A-formában egy derékszög-alakú W3 oxid triád marad üresen. A telítetlen heteropolivolfrámátok polianion ligandumokként viselkedhetnek, és üreges helyükön fémionokkal kerülhetnek kötésbe. A stabilabb telítetlen polianionoknak az a2- [R. Contant et al., J.Chem.Rés.(S), 1977, 222; T.J.R. Weak- ley, Polyhedron, 6, 931 (1987)] és B-típusú [W.H. Knoth, Organometallics 4, 62 (1985)] izomerek tűnnek. [M4(PWgO34)] típusú átmenetifémion-komplexek csak a polianion ligandum B-a-izomerével ismeretesek. A Na^Cu[CU4(H2O)2(p2w15°56)2^ *53H2Oon a közelmúltban végzett szerkezetmeghatározás [T.J.R. Weakley et al. , Inorg. Chem., 29., 1235 (1990)] azt mutatta, hogy a p2w15°56’1·2- ligandumnak a négy koplanáris rézatom együtteséhez való kötődése hasonló ahhoz, amelyet a megfelelő PW34^--00 tartalmazó vegyületekben találtak. Különösen a P2W15°5612polianion képződik egy P2w180626~-t>ól egy ékalakú (három volfrámatomot tartalmazó) rész eltávolításával.
Ismeretes, hogy az A-a-PWgC^^- anion átmenetifémekkel komplexeket képezhet. Co2+-tal [C03(H2O)3(PW9O34)2]12_ keletkezik, amely vizes oldatban melegítve a B-α- szerkezetű • · ι
[Cc>4 (Η2Ο) 2 (PW9O34) ) 10~ ionná alakul át [W.H.Knoth et al. , Organometallics 4, 62 (1985)].
Az A^q[M4(H2O)2(PW9O34)2]·ηΗ2θ általános képlettel ábrázolható olyan vegyületeket, amelyek képletében A=K, M=Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) vagy Zn(II) T.J.R. Weakley és munkatársai írják le egy cikkükben (J.C.S. Chem.Commun. 1973, 139) szereplő megjegyzésben. Néhány vegyület szintéziséről és szerkezetéről ezen szerzőktől egy teljes cikk mostanában jelent meg (H.T.Evans et al., J.C.S. Dalton Trans., 1986, 2699). R.G. Finke és munkatársai az előzetesen képződő PWcQ34^“ polianiont alkalmazó más preparatív eljárásokat dolgoztak ki [J.Am.Chem.Soc., 103, 1587 (1981); Inorg.Chem., 26, 3886 (1987)]. A vegyületek szerkezete, amint előbb említettük, a háromüregű PW9O345” anion Β-α-izomerjén alapul. A négy átmenetifématom (M4) a két B-C1-PW9O349anionhoz koordinálódik, és közöttük helyezkedik el.
Azt találtuk, hogy a Keggin és Dawson típusú szerkezetekből levezethető, foszfort tartalmazó komplex heteropolivolfrámátok, amelyek az előbb leírtak szerint vagy egy vagy három üreget tartalmaznak, a HÍV fertőzés inhibitorai.
A találmány egyik tárgya tehát egy retrovírus-asszociált fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárás, amely egy 50 vagy nagyobb terápiás indexszel (melyet az előbbiekben definiáltunk) rendelkező
Am[CpTiPWi1O39]·ηΗ2θ (la) , AmícPTip2w17°61^ ’nH2° (Ib) ,
Am[M4(H2O)2(PW9O34)2) -nH2O (le) ,
Am(M4 (H2O) 2 (p2w15°5 6) 2^ 'nH2° (Id) vagy AmíM9p5w27°119H17)l ’nH2° (le) ι
• · · é ♦ • · · · általános képletű heteropolivolfrámát vegyület — a képletekben
M jelentése Co, Fe, Zn, FeOA, FeOi/2'
Cp jelentése adott esetben szubsztituált ciklopentadienil-csoport;
A jelentése valamilyen egyértékű vagy kétértékű kation vagy ilyen kationok keveréke; és m a molekula elektromos semlegességéhez szükséges kationok száma — alkalmazásából áll.
A találmány szerinti vegyületek polianionokból és az elektromos semlegesítésre elegendő, velük asszociált (A) kationokból állnak. Változó számú (n) kristályvízmolekulával kristályosodnak a termék kinyerésének körülményeitől és az azt követő kezeléstől függően; az összes ilyen hidrát-forma a találmány oltalmi körébe tartozik.
Egyértékű kationok esetében a kationok (m) száma a következő az (la) - (le) általános képletű vegyületekben:
Vegyület m
(la) 4
(Ib) 7
(le) 10
(ld) 16
(le) 16.
Amennyiben kétértékű kationok vannak a vegyületekben, vagy egyértékű és kétértékű kationok keveréke van jelen, akkor kisebb számú kation elegendő az elektromos semlegesség eléréséhez, és ι
- 8 m kisebb szám lesz. Előnyös kationok a nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, (alkil-ammónium)-ionok, alkálifém kationt tartalmazó koronaéter komplexek, magnézium- vagy kalcium-ionok.
Az adott esetben szubsztituált kifejezés a ciklopentadienil-csoport vonatkozásában azt jelenti, hogy a csoport egy vagy több szubsztituenst hordozhat. Alkalmas szubsztituensek a ciklopentadienil-titán komplexek ismert kémiája alapján választhatók. A szubsztituenseket általában az alábbi szempontok alapján válogatjuk:
(1) ne zavarják aTC-kötés kialakulását a ciklopentadién-gyűrű és a titánatom között;
(2) ne zavarják az (la) - (le) általános képletű vegyületek képződését; és (3) ne legyen káros hatásuk a vegyület antivirális tulajdonságaira .
A szakterületen járatosak a ciklopentadienil-vegyületek részére számos alkalmas szubsztituenst ismernek. Ilyeneket ismertetnek például a Gmelin Handbooks sorozat Titanium-Organic Compounds kötetében és Keana és munkatársai cikkeiben [J.Am. Chem.Soc., 107, 6714 (1985); J.Am.Chem.Soc., 108, 7951 (1986); J.Am.Chem.Soc., 108, 7957 (1986); J.Org.Chem., 52, 2571 (1987)].
Gyógyszerészetileg elfogadható származék-on bármely olyan gyógyszerészetileg elfogadható sót vagy bármely más olyan vegyületet értünk, amely a recipiensnek való beadás után (közvetlenül vagy közvetve) egy (la) - (le) általános képletű heteropolivolfrámát vagy ennek valamilyen antivirálisan hatásos metabolitja vagy maradéka leadására képes.
• ·
- 9 Magától értetődő, hogy a találmány szerinti vegyületek retrovírus által okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény gyártásánál is felhasználhatók.
A találmány tárgya továbbá egy retrovírus által okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény, amely egy (la) - (le) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval kombinálva.
A találmány tárgyát képező, egy retrovírus okozta fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló módszer egy (la) - (le) általános képletű vegyület ilyen kezelés vagy megelőzés szempontjából hatásos mennyiségének a paciensnek való beadásából áll.
A találmány oltalmi körébe tartozó (la) - (le) általános képletű vegyületek a következők:
(A vegyületek képletében használt 18-C6K rövidítés a 18-korona-6-éter poliéter által komplexbe vitt K+-t tartalmazó vegyületeket jelent.)
1. K4[CpTiPW11O39]-nH2O
2. (N(C4H9)4]4[CpTÍPW11O39] •nH2O
3 . Na4[CpTiPW11O39]-nH2O
4 . Li4[CpTiPW11O39]·ηΗ2Ο
5 . (NH4) 4 [CPT1PW44O39] -nH2O
6 . K7[CpTiP2W470g4]·ηΗ2Ο
7 . Ιιίγ [CpTiP2W470g4] ·ηΗ2Ο
8. Na7[CpTiP2W470g4]·ηΗ2Ο
9. [NH(CH3)3]7[CpTiP2W170g4] 1-nH2O
* ♦ · ·
10 . (ΝΗ4)7[CpTiP2W17O61]·ηΗ2Ο
11. Κ10 [Co4(Η2Ο)2(PW9O34)21 ·22Η2Ο
12. Li-io ICO4 (Η20) 2 (PW9O34) 'ΠΗ2Ο
13. Na^g[Co4(Η2Ο)2 (PW9O34)2]·ηΗ2Ο
14. (ΝΗ4)10[Co4(Η2Ο)2(PW9O34)2]·ηΗ2Ο
15. [NH(CH3)3]10[Co4(Η2Ο)2(PW9O34) 2] ·ηΗ2Ο
16. [NH(C2H5)31 10ÍCO4(Η2Ο)2(PW9O34)2] ·ηΗ2Ο
17 . [ΝΗ3 (C2H5) ) 10 [θ°4 («2°) 2 (PW9O34) 21 ·ηΗ2Ο
18. Rb10 [Co4(Η2Ο)2(PW9O34)21 ·ΠΗ2Ο
19. Cs10[Co4(Η2Ο)2(PW9O34)2]·ηΗ2Ο
20 . (18-C6K)10[Co4(Η2Ο)2(PW9°34)21 ·ηΗ2Ο
21. Ca5[Co4(Η2Ο)2(pw9o34)21·πη2ο
22. Κ10[Ζη4(Η2Ο)2(PW9O34)2) ·ηΗ2Ο
23 . Li10[Ζη4(Η2Ο)2(PW9O34)2]·ηΗ2Ο
24. Rb10[Ζη4(Η2Ο)2(PW9O34)21·ηΗ2Ο
25. Cs10[Ζη4(Η2Ο)2(PW9O34)21 ·ηΗ2Ο
26. Na10[Ζη4(Η2Ο)2(PW9O34)2J ·ηΗ2Ο
27 . (ΝΗ4) 4q [Ζη4 (Η2Ο) 2 (PW9O34) 21 ·ηΗ2Ο
28. [NH(C2H5)3)ίο[Ζη4(Η2Ο)2(PW9O34) 21 ·ηΗ2Ο
29 . [ΝΗ3 (C2H5) ] ίο [Ζη4 (Η20) 2 (PW9O34) 21 ·πη2ο
30. (18-C6K)ίο[Ζη4(Η2Ο)2(PW9O34)21 ·ηΗ2Ο
31. Ca5[Ζη4(Η2Ο)2(PW9O34)21 ·ηΗ2Ο
32. Mg5[Ζη4(Η2Ο)2(PW9O34)21·ηΗ2Ο
33 . [NH(CH3)3]ίο[Ζη4(Η2Ο)2(PW9O34) 21 ·ηΗ2Ο
34. κ10 lRe4 (η2°) 2 (PW9O34) 2^ ήΗ20
35 . Liio[Fe4(Η20)2(PW9O34)21·ηΗ2Ο
36. Naio[Fe4(Η20)2(PW9O34)2J·ηΗ2Ο
% . (ΝΗ4) ίο [Fe4 (Η2Ο) 2 (PW9O34) ·ηΗ2Ο
37Α. [NH(CH3)3110 íFe4(Η2°> 2(pw9°34 > 21 ·ηΗ2Ο
38. (18-C6K)10[Fe4(Η2Ο)2(PW9O34)21·ηΗ2Ο
39. Κ16[Οθ4(Η20)2(Ρ2^ΐ5θ56)21 ·πΗ2Ο
40. (ΝΗ4)16[Co4(Η2°)2(p2w15°56)21 ·ηΗ2°
41. Νβιθ[Co4(Η2Ο)2(P2W15°56)21’ηΗ2°
42. Lilg[C04(Η2Ο)2(P2W15°56)21·ηΗ2Ο
43. [NH(CH3)3]16[Co4(Η2Ο)2(P2Wi5O56)21 ·πΗ2Ο
44. Mgg[C04(Η2Ο)2 (P2W15°56)21 ·πΗ2Ο
45. Κΐ6[Ζη4(Η2Ο)2(P2W15°56)21·ηΗ2°
46. (ΝΗ4)i6[Zn4(H2O)2(P2Wi5O56)2]·ηΗ2Ο
47. Nai6[Ζη4(Η2Ο)2(P2Wi5O56)21·ηΗ2Ο
48. Lilg[Ζη4(Η2Ο)2(?2^15θ56)21·ηΗ2Ο
49. [NH(CH3)3]16[Ζη4(Η2Ο)2(Ρ2^15θ56121·ηΗ2Ο
50. Mgg[Ζη4(Η2Ο)2(P2W15°56) 21 ·ηΗ2Ο
68. Mgg[Μη4(Η2Ο)2(P2W15°56)21'ηΗ2°
69. (ΝΗ4)16[^°9Ρ5^27θ119Η171 ·ηΗ2θ
70. Κιg[Co9?5^27θ119^171 *ηΗ2Ο
71. Li1g[Co9PgW270119^171 ’ηΗ2θ
72. Naιg [Co9PgW27ril 19^171
73. Cag [Co9P5W270n9Hi7] T1H2O
121. Ki0[(FeOK)4(PW9O34)21·ηΗ2Ο
122. Naio[(FeONa)4(PW9O34)21-nH2O
123. Liio[(FeOLi)4(PW9O34)21 -nH2O
124. [NH(CH3)3]i0{[FeO[NH(CH3)3]4(PW9O34)21-nH2O
125. NaXg[Fe4(H2O)2(Ρ2^15θ56)21·ηΗ2Ο
126. Liig[Fe4(H2O)2(Ρ2^15θ56)21 ·ηΗ2Ο
127. (ΝΗ4)ίο[FeO(NH4)4(PW9O34)·ηΗ2Ο
128. Κ10[(FeO1/2)4(PW9O34)2)·ηΗ2Ο
A fentebb felsorolt vegyületek közül az 1., 2., 6., 9.,
11., 13., 22., 23., 26., 41., 47., 48. és 70. számú vegyületek ismertek.
A találmány tárgyát képezik az új (la) - (le) általános képletű vegyületek is, amilyenek az előbb felsorolt vegyűletek, az alkalmazásba beleértve azokat is, amelyeket ismertekként soroltunk fel.
A találmány szerinti vegyületek, amelyeket itt hatóanyag(ok)ként is említünk, terápiás célból bármely alkalmas módon beadhatók, beleértve az orális, rektális, nazális, helyi (beleértve a bukkális és szublinguális), vaginális és parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, inravénás és intradermális) beadási módokat is. Előnyös az orális beadási mód; belátható azonban, hogy az előnyös beadási mód a paciens körülményeitől és életkorától, valamint a választott hatóanyagtól függően változhat.
Az alkalmas dózis általában a 3,0 - 120 mg/testtömeg-kilogramm/nap tartományba esik, előnyösen a 6 - 90 mg/testtömeg-kilogramm/nap és legelőnyösebben a 15 - 60 mg/testtömeg-kilogramm/nap tartományba. A kívánt dózist előnyösen két, három, négy, öt, hat vagy több adagra megosztva, a nap folyamán megfelelő időközönként adjuk be. Ezek a megosztott dózisok beadhatók egységdózis formákban, például egységdózisonként 10 - 1500 mg, előnyösen 20 - 1000 mg és legelőnyösebben 50 - 700 mg hatóanyagot tartalmazó formákban.
·*·
- 13 A hatóanyag ideálisan úgy adagolandó, hogy a plazmában a hatóanyag körülbelül 0,1 mM-tól körülbelül 75 mM-ig, előnyösen körülbelül 2 mM-tól 50 mM-ig terjedő csúcskoncentrációit érjük el. Ez elérhető például a hatóanyag 0,1 - 5%-os, adott esetben izotóniás sóoldattal készített oldatának intravénás injekcióként való beadásával, vagy körülbelül 0,1 - 100 mg/kg hatóanyagot tartalmazó pilula szájon át való beadásával. A vérben a kívánt szintek körülbelül 0,01 - 5,0 mg/óra hatóanyagutánpótlást biztosító folyamatos infúzióval vagy körülbelül 0,4 - 15 mg/óra hatóanyagleadást biztosító szakaszos infúzióval tarthatók fenn.
Bár a hatóanyag önmagában is beadható, előnyös, ha valamilyen gyógyszerkészítményként adjuk be. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legalább egy (la) - (le) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval és adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva. Az egyes hordozóknak olyan értelemben kell gyógyszerészetileg elfogadhatóknak lenniük, hogy kompatibiliseknek kell lenniük a többi alkotórésszel, és a paciensre nézve nem szabad károsaknak lenniük. A készítmények szájon át, rektálisan, nazálisán, helyileg (beleértve a bukkális és szublinguális beadást is), vaginálisan vagy parenteralisan (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális beadást is) alkalmazhatók lehetnek. A készítmények lehetnek egységdózis formában, és készülhetnek a gyógyszerkészítés területén ismert módszerek bármelyikével. Az ilyen módszerek magukba foglalják a hatóanyagnak a hordozóval való kombinálás lépését, amely hordozó egy vagy több segédanyagot is tartalmaz.
Λ
- 14 Általában a készítményeket úgy állítják elő, hogy a hatóanyagot egyenletesen és bensőségesen összekeverik folyékony hordozókkal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozókkal vagy mindkettővel, és utána szükség esetén a terméket formázzák.
A találmány szerinti orális beadásra szánt készítmények készíthetők egyedi egységenként, például kapszulák, tasakok vagy tabletták formájában, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, porokként és granulátumként, vizes vagy nemvizes folyadékkal készített oldatként vagy szuszpenzióként, olaj a vízben vagy víz az olajban folyékony emulzióként. A hatóanyag formázható nagy pilulaként, szirupos készítményként vagy pasztaként is.
Tabletta készülhet préseléssel vagy öntéssel; ez adott esetben egy vagy több segédanyagot is tartalmazhat. A préselt tabletták a hatóanyag adott esetben valamilyen kötőanyaggal (például inért hígítóval), konzerválószerrel·, dezintegránssal (például nátrium-keményítő-glikoláttal, keresztkötéses povidonnal, keresztkötéses karboxi-metil-cellulózzal), felületaktív vagy diszpergáló szerrel készült, szabadon folyó, például por vagy granulátum formájú keverékének alkalmas gépen való préselésével készíthetők. Öntött tabletták a porított vegyület valamilyen inért folyékony hígítóval megnedvesített keverékének egy alkalmas gépben végzett öntésével készíthetők. A tabletták adott esetben bevonattal vagy törőrovátkával láthatók el, és úgy formázhatok, például (hidroxi-propil)-metil-cellulóz változó arányú adagolásával, hogy a hatóanyag kívánt, lassú vagy szabályozott kibocsátási profilját biztosítsuk. A tabletták a15
Λ 9ΛΛ& · · ·«· · ···· »·« *·· dott esetben enterikus (bélben oldódó) bevonattal láthatók el, hogy a hatóanyag kibocsátása részben inkább a bélben, mint a gyomorban történjen.
A szájban való helyi alkalmazásra szolgáló készítmények gyógycukorkák, amelyek a hatóanyagot valamilyen ízesített alapban, általában szacharózban és akácmézgában vagy tragantmézgában tartalmazzák, vagy pasztillák, amelyek a hatóanyagot valamilyen inért alapban, például zselatinban vagy glicerinben, vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazzák, továbbá szájvizek, amelyek a hatóanyagot valamilyen alkalmas folyékony hordozóban tartalmazzák.
A rektális beadásra szánt készítmények készülhetnek kúpokként, például kakaóvajat vagy szalicilátot tartalmazó valamilyen alkalmas bázis felhasználásával.
A vaginális beadásra alkalmas készítmények készülhetnek pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy permetek formájában, amelyek a hatóanyagon kívül a szakterületen megfelelőnek ismert hordozókat is tartalmaznak.
A parenterális beadásra alkalmas készítmények vizes és nemvizes izotóniás steril injekciós oldatok, amelyek antioxidánsokat, pufferokat, bakteriosztatikus anyagokat és olyan oldott anyagokat tartalmaznak, melyek a készítményt az illető recipiens vérével izotóniássá teszik, továbbá vizes és nemvizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószereket és sűrítőket is tartalmazhatnak. A készítmények előállíthatok egységdózisként vagy többszörös dózissal töltött edényzetben, például ampullákban vagy fiolákban, és tárolhatók fagyasztva szá16
Λ «f ···· · • · · · * * ·· « · · 0 <·· * ·*· ·*ζ· ···· ···* V·· ritott (liofilizált) állapotban, amikor közvetlenül felhasználás előtt kell csak hozzáadni a steril folyékony hordozót, például injekciós minőségű vizet, a készítményhez. Az azonnali felhasználásra szánt injekciós oldatok és szuszpenziók steril porokból, granulátumokból és tablettákból készíthetők az előbb leírt módon.
Előnyös egységdózis készítmények azok, amelyek a hatóanyag napi dózisát vagy egységét, napi osztott dózisát vagy annak egy megfelelő töredékét tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek állatgyógyászati készítményekként való felhasználásra is kikészíthetők, az ilyen készítmények például a szakterületen szokásos módszerekkel állíthatók elő. Az ilyen állatgyógyászati készítmények például:
a) szájon át való beadásra, külsőleges alkalmazásra, például lemosásra (így vizes vagy nemvizes oldatok vagy szuszpenziók formájában való használatra) szánt készítmények; tabletták vagy nagy pilulák; porok, granulátumok vagy szemcsék takarmányokkal készült keverékekben való beadásra; a nyelvre alkalmazható paszták;
b) parenterális beadásra, például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció céljára szánt, így steril oldatként vagy szuszpenzióként; vagy (adott esetben) intramammális injekció céljára szánt, szuszpenzióként vagy oldatként a bimbón át a tőgybe bevezetve alkalmazott készítmények ;
c) helyi alkalmazásra szánt, például krémként, kenőcsként vagy permetként a bőrre alkalmazott készítmények; vagy
d) intravaginálisan, például pesszáriumként, krémként ♦
- 17 vagy habként alkalmazott készítmények.
A beadott alkotórészek a gyógyászatban más gyógyszerekkel párosítva, vagy más immunmodulációs gyógykezeléssel, például csontvelő vagy limfocita átültetéssel párosítva, vagy más gyógyszeres kezelésekkel, például levamisollal vagy thymosinnal — amelyek megfelelően növelik a limfociták számát és/vagy fokozzák működésüket — párosítva is használhatók.
Magától értetődik, hogy a fentiekben külön említett alkotórészeken kívül a találmány szerinti készítmények az illető készítmények típusától függően a szakterületen szokásos egyéb alkotórészeket is tartalmazhatnak, például a szájon át való alkalmazásra szánt készítmények ilyen további alkotórészekként édesítőszereket, sűrítőket és ízesítőket.
ÁLTALÁNOS ELŐÁLLÍTÁSI MÓDSZEREK.
1. Aiq[M4(H20)(PW9O34)2]·ηΗ2θ [(le)] előállítása.
Ezen vegyületek előállítására két általános módszert használunk, H.T.Evans és munkatársai (J.C.S.Dalton Trans., 1986, 2699) vagy R.G.Finke és munkatársai [Inorg.Chem., 26, 3886 (1987)] módszerét.
Példa egy Evans és munkatársai módszerével előállított vegyületre:
K10[Co4(h2°)2(PW9O34)2)'22H2O előállítása.
6,11 g (0,021 mól) kobalt(II)-nitrát—6 víz-et [Co(NO3)2·6H2O] oldunk 9,8 g 70 tömeg%-os salétromsavat tartalmazó 110 ml vi18 zes oldatban, és az oldatot felforraljuk. Utána lassan hozzáadjuk
29,7 g (0,090 mól) Na2WO4·2 H2O és 3,94 g (0,011 mól) Na2HPO4·12H2O 110 ml vízzel készített oldatát. Az oldat körülbelül 2/3 részének a forralt kobalt(II)-nitrát oldathoz való hozzáadása után csapadék válik ki, amely az oldat többi részének hozzáadása után újból feloldódik. Az oldatot 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az átlátszó vöröses oldathoz 40 g szilárd kálium-kloridot adunk. A keletkező csapadékot kiszűrjük, és szobahőmérsékleten vízzel alaposan átmossuk.
A kapott nyerstermék 16,9 g. [A mosófolyadékokból 7,4 g nyers K16íCo9p5w270119H171_et (lásd alább) kapunk.] A terméket forró vízben való kétszeri feloldással és fölös mennyiségű kálium-kloriddal végzett kicsapással, majd utána vízből 85°C-on végzett átkristályosítással és szobahőmérsékleten való állás után kiszűréssel tisztítjuk. A levegőn szárított termék
14,6 g kékes bíbor színű kristályos anyag.
Példák a Finke és munkatársai módszerével előállított vegyületekre:
K10 íFe4(H2O) (PWgO34)2] -nH2O előállítása.
Ez a módszer az előre elkészített PW9Ö349- polianion valamilyen fémsó sztöchiometrikus mennyiségével való reagáltatásából áll. A PWgC^^- aniont R.Massart és munkatársainak módszerével [Inorg. Chem. , 16, 2916 (1977)] állítjuk elő kristályvizes (hidratált) A-NaQHPV^Og,^-ként, amelyet 140°C-on végzett hőkezeléssel, legalább részben, a B-formává [W.H.Knoth et al. , Inorg.Chem., 26, 3886 (1987)] alakítunk át. Ez az izo19 merizációs reakció nem tökéletesen ismert. Finke és munkatársai módszerét követve a felhasznált polianiont 140 - 145°C-on
1-2 óra hosszat, általában körülbelül 1 2/3 óráig melegítjük.
4,71 g (12 mmol) (NH4)2Re(SO4)2’6H20-ot és 17,1 g hőkezelt NagHPWgO34·24H2O-ot bemérünk egy 250 ml-es Schlenk lombikba. Vákuum alatt végzett gázmentesítés és a levegő argongázzal való cseréje után 120 ml levegőmentesített vizet adunk a lombikba, és a reakcióelegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána hozzáadunk körülbelül 30 g gázmentesített kálium-kloridot, és az elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A barna szilárd anyagot argongáz alatt szűrőre gyűjtjük, így 15,4 g nyersterméket kapunk. A vegyületet 80 - 85 °C-on, argongáz alatt újból oldjuk 100 ml levegőmentesített vízben, és körülbelül 25 g gázmentesített kálium-kloridot adunk hozzá. A terméket argongáz alatt szűrőre gyűjtjük a hideg reakcióoldatból, utána 80 - 85 °C-on argongáz alatt újra oldjuk 100 ml levegőmentesített vízben, és forrón átszűrjük egy G3 pórusméretű szűrőn. Szobahőmérsékleten való állás közben barna kristályok keletkeznek, amelyeket argongáz alatt szűrőre gyűjtünk, és vákuumban szárítunk. így
13,8 g barna kristályos terméket kapunk. Ez levegőre érzékeny; sárga anyaggá oxidálódik.
K]_q [ (FeOK) 4 (PW9O34) 2] ·ηΗ2θ előállítása.
Noha a következő előállítási módszer általános érvényű, és jó hozamokat eredményez, nem kötelező előre elkészített Δ -NagHPWgOg^·19H2O vagy egy vas(III)-karboxilát használata a termék előállításához.
g (11,25 mmol) R.G.Finke, M.Droege és P.J.Domaille [Inorg.Chem., 26, 3886 - 3896 (1987)] szerint előállított A-NagHPWQOg^·19H2O és 22,5 mmol (vastartalom alapján számítva) vas(III)-karboxilát keverékéhez 100 ml vizet adunk. A keveréket enyhe melegítés közben mágneses keverővei keverjük. A reakcióelegyet 8-12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt; eközben az oldat színe valamivel világosabbá válik. Az oldathoz ezután 35 g kálium-kloridot adunk, mire az oldat sárga masszává szilárdul, amelyet szobahőmérsékletre való lehűtés után szűrőre gyűjtünk. Kitermelés: 30,6 g. A terméket körülbelül 275 - 300 ml forrásban levő vízben oldjuk, és forrón szűrjük Whatman No.540 szűrőpapíron át. A meleg oldathoz ezután keverés közben 40 g kálium-kloridot adunk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után szűrőre gyűjtve 24,4 g terméket kapunk. Ezt újból feloldjuk körülbelül 250 ml-nyi közel forrásig melegített vízben, átszűrjük Whatman No.542 papíron, és a szűrlethez 5 - 8 g kálium-kloridot adunk. Szobahőmérsékletre hűtve a termék kiválik, és betölti az oldat teljes térfogatát. A vegyületet üvegszűrőre gyűjtjük, és 3 x 25 ml szobahőmérsékletű vízzel és utána etanollal mossuk, majd a szűrőn levegővel szárítjuk. Kitermelés: 22,5 g. Szilikagél felett vákuumban tárolva néhány nap alatt körülbelül 0,3 g tömegveszteséget észlelünk. A termékkel asszociált víz mennyisége változó. Az ICP analízisek KyFegPWg atomarányt jeleznek, ami ar21 ra enged következtetni, hogy a K14[(FeOK)4(PW9O34)2!·ηΗ2θ típusú képlettel ábrázolható a vegyület. A vegyület H+ ciklusú Amberlite IR-120 gyantával töltött oszlopon való átengedésével előállított protonált formájának kálium-hidroxiddal végzett titrálása viszont arra enged következtetni, hogy a vegyület képletét talán jobb K^q [ (FeOK) 4 (PW9O34) 2! -nl^O-ként felírni, mivel a 14 proton közül csak körülbelül 4 semlegesítődik, amikor az oldat pH-ja meghaladja a 3,5 értéket.
A vegyület KBr-ban felvett infravörös spektrumát egy 1040 - 1080 cm-1 közötti triplett (foszfát sávok) és 947, 873, 809 és 724 cm_1-nél jelentkező erős sávok jellemzik, amelyek feltehetően W—0 sávokból erednek és talán az Fe—0 feszítő rezgésekből, amelyek vélhetően ezen a tartományon belülre esnek [lásd D.M. Kurtz, Jr. , Chem.Rév. 90, 585 - 606 (1990)]. A nátrium- és ammónium-vegyületek hosszú, vékony, tűszerű, zöldes színű kristályokként nyerhetők. Levegőn végzett szárítás, különösen a nátriumvegyület esetében, a kristályok szétesését okozza. A nátrium-, lítium- és ammónium-sók vízben sokkal könynyebben oldhatók, mint akár a megfelelő kálium- vagy (trimetil-ammónium)-só.
Az olyan vegyületek, amelyekben a kation káliumatomtól eltérő, ioncserével állíthatók elő, vagy a fenti példákban használt kálium-klorid helyett a kívánt só (általában a klorid) nagy feleslegének alkalmazásával. Az izolálás elősegítésére a nagyon jól oldódó vegyületek oldataihoz szerves oldószert (általában etanolt) adunk. Azokat a vegyületeket, amelyek a K+-ot a 18-korona-6 gyűrűs poliéterrel képzett komplexben tar22 talmazzák, az éternek a tiszta K^q[M4(H2O)2(PW9O34)2)·ηΗ2θ vegyület vizes szuszpenziójáhóz enyhe feleslegben való hozzáadásával állítjuk elő.
Példa vegyület kationcserével való előállítására:
(NH4)4g[CogP5W27O419H47]·ηΗ2θ [l(e)J előállítása.
A cím szerinti vegyület káliumsóját melléktermékként kapjuk K^q[C04(H2O)2(PW9O34)2] Ή2Ο H.T.Evans és munkatársai módszerével végzett előállításakor. A nyers káliumsó izolálását a Kiq[C04(H2O)2(PW9O34)2]·ηΗ2θ előállításánál leírtuk. A kapott 7,4 g terméket körülbelül 70 ml meleg vízben oldjuk, és a vörös oldatot szűrjük, majd 16 g ammónium-kloridot [NH4CI] adunk hozzá. Az oldatot 16 óra hosszat hagyjuk állni 5°C-on, így 5,3 g rózsaszínű terméket kapunk. Ezt a műveletet megismételve 5,1 g terméket kapunk, amelyet 20 ml vízben oldunk 65 - 70°C-on, szűrjük, és a szűrletet néhány napig 5°C-on tartjuk. A terméket szűrőre gyűjtjük, és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 2,0 g. Több termék kapható, ha csökkentjük az oldószer mennyiségét, vagy etanolt adunk az oldathoz.
P2W15°5612_ anion előállítása.
A vegyületeket R.G. Finke és munkatársai eljárásával állítjuk elő.
a-KgP2Wj_gOg2_t úgy állítunk elő, hogy lassan hozzáadunk közel elméleti mennyiségű 1M kálium-hidrogén-karbonát-oldatot a,E-K6P2w18°62~hoz- majd újra savassá tesszük a reakcióelegyet, és kálium-kloriddal kicsapjuk a terméket. A káliumsót nátrium23
-perklorát (NaClO^J alkalmazásával átalakítjuk a nátriumsóvá, és a háromüregű polianion sót, a Nai2p2w15°56' löIRO-ot úgykapjuk, hogy a reakcióelegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re emeljük, ahogy R.G. Finke és munkatársai leírták.
Példa polianionnak egy kétvegyértékű átmenetifémmel való komplexképzésére.
Na^g[M4(H2O)2(p2w15°56)2^ ’nH2° [l(d)J előállítása.
Azt a vegyületet, amelyben M = Co, úgy állítjuk elő, hogy 5 g a-Nai2p2w15°56’xH20_t adunk 0,59 g (2,5 mmol) kobalt(II)-klorid—6 víz [CoC12-6H20] és 3 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel 35 - 40°C-on készült oldatához. A heteropolianion néhány perc alatt feloldódik; a keverést még 15 - 20 percig folytatjuk, majd az oldatot szűrjük, és éjszakán keresztül 5°C-on tartjuk. A keletkező szürke színű szilárd anyagot a vöröses színű anyalúgból szűrőre gyűjtjük. A szűrés nehéz és lassú. A termék etanollal és dietil-éterrel való mosása után 3,8 g légszáraz terméket kapunk. Ezt kevés, körülbelül 45°C-ra melegített desztillált vízből átkristályosítjuk.
Azokat a vegyületeket, amelyekben M = Zn, Cu, Ni vagy Mn, hasonló módon előállítva nagyobb kristályokat kapunk, amelyeket sokkal könnyebben lehet szűrőre gyűjteni, mint a megfelelő kobaltvegyületet. A vegyületek — amelyekben M = Zn, Cu, Ni vagy Mn — Ü2O-ban felvett ^^P-NMR spektruma azt mutatja, hogy csakis egyetlen izomer van jelen az oldatban. Annak a vegyületnek a ^Ip-NMR spektruma, amelyben M = Co, azonban -6,9 és 25,5 ppm között 12 rezonanciacsúcsot mutat (85%• « ♦ · · · · · · · • · · «··« ·
- 24 - ..... '·'
OS H3PO4 belső referencia anyag). Ezen vegyület oldatának néhány órán keresztül 80 - 90°C-on való melegítése után a 31p-NMR spektrum leegyszerűsödik egy központjával 10,8 ppm-nél elhelyezkedő egyetlen csúcsra, amelyet 9,5 és 11,9 ppm-nél két nagyon gyenge (az össz-csúcsterület 2%-ánál kevesebbet kitevő) csúcs kísér. Ezt a fajtát nevezzük a kobaltvegyület magas hőmérsékleti formájá-nak.
Naig[C04(H2O)2(P2W15°56)2^’nH2° magas hőmérsékleti formájának előállítása.
Körülbelül 12 g előbb leírtak szerint előállított kobaltvegyületet oldunk 75 ml desztillált vízben, és vízfürdőn 80 - 90°C-on 7 óra hosszat melegítjük. A melegítési időt nem optimalizáltuk, és jelentősen rövidebb idő is elegendő lehet.
g nátrium-klorid hozzáadása után a vörös oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Barnásvörös, fénylő, lemezszerű kristályok gyűlnek össze a lombik alján, és szűrésssel könnyen elkülöníthetők. 9,8 g légszáraz terméket kapunk. Ezt feloldjuk ml desztillált vízben, szűrjük, és hagyjuk lehűlni. A kristályokat szűrőre gyűjtjük, és levegőn szárítjuk. Kitermelés:
8,5 g; n értéke körülbelül 52.
Példa ciklopentadienil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására.
CI-A4 [ (7^-05115) T1PW14O39] ·ηΗ2Ο [l(a)J előállítása.
Az [a-(^^-C5H5)TiPW44O39]polianiont először R.K.C. Ho és W. Klemperer állították elő a-[(n-C4H9)4N]4H3PW4]O39 víz• ♦ ··· ··· ·· ·*· ·»·· · ······ · •·· · ······· ···
- 25 mentes körülmények között (f/-C5H5) TÍCI3-mai végzett reakciójával [J.Am.Chem.Soc., 100, 6772 (1978)]. [Az előállítás teljes leírása R.K.C. Ho Ph.D. téziseinek 82 - 83. oldalain, Columbia University, 1979.] W. Knoth ettől függetlenül állította elő a polianiont vizes körülmények között (^5-C5H5)TiC13-ból és PWi2°4o3--ból (pH 7-en) [J.Am.Chem.Soc., 100, 6772 (1978)], és két izomert kapott. A közelmúltban J.F.W. Keana és munkatársai is elkészítették ezt a polianiont és számos szubsztituált ciklopentadienil-analógot biológiai molekulák elektronmikroszkópiás jelzésére való alkalmazásra [J.Am.Chem.Soc., 107, 6714 (1985); 108, 7951 (1986); 108, 7957 (1986); J.Org.Chem., 52, 2571 (1987)].
Ho és Klemperer általános szintetikus módszerét használjuk ezen vegyület előállítására. 30 g nátrium-volfrámát—2 vizet (Na2WC>4 · 2H2O) és 2,97 g dinátrium-hidrogén-foszfát—12 vizet (Na2HPO4·I2H2O) oldunk 60 ml vízben egy főzőpohárban. Az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadunk 7,2 ml 10M sósavoldatot. Fehér csapadék képződik. A keverést folytatjuk, és 1 óra múlva a vegyület oldatbaviteléhez elegendő (körülbelül
6,5 ml) 10M sósavoldatot adunk a szuszpenzióhoz. Az oldat pHja 5 és 6 között van. 12 g szilárd (tetrabutil-ammónium)-bromid [,(n-C4Hg) 4NBr] hozzáadására fehér csapadék keletkezik, amelyhez élénk keverés közben lassan — különösen azután, hogy a rekcióelegy pH-ja 4-re csökkent — 3M sósavoldatot adunk, amíg a pH 0,7 - 0,8-ra csökken. Ehhez körülbelül 15 ml 3M sósavoldat szükséges. A terméket szűrőre gyűjtjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. Kitermelés: 30 g.
• · f · ·· ··.
·* · · · · • · · · · · · ····«« ·
- 26 - ..............
10,94 g (0,0030 mól) a- [ (n-C4H9) 4N] 4H3PW4 4039-ot és
0,70 g (0,0032 mól) )TiC13-ot adagolunk be nitrogéngáz alatt egy 150 ml-es Schlenk lombikba, és 120 ml (argongáz alatt foszfor-pentoxidról desztillált) 1,2-diklór-etánt adunk hozzá. Az oldatot keverjük, és argongáz-áramban 2-3 óra hosszat 60°C-on melegítjük. A reakcióelegy színe narancssárgáról sárgásra, zöldesre változik a reakció során. Az oldatot szobahőmérsékletre való lehűlés után szűrjük, és utána 200 ml vízmentes dietil-éterrel elegyítjük (az 1,2-diklór-etánnak körülbelül a fele eltávozik a sósavval a reakció során az argongáz-árammal) . A terméket szűrőre gyűjtjük, alaposan mossuk vízzel és dietil-éterrel, és levegőn szárítjuk. A kitermelés: 8,5 g. Ezt feloldjuk körülbelül 55 ml acetonban, szűrjük, és a sárga oldatot zavarosodásig elegyítjük toluollal. 7 g sárga kristályos a-[(n-C4H9)4N]4[(^S-CgHg)TÍPW44O39]ot kapunk.
Ebből a (tetrabutil-ammónium)-sóból 6,4 g-ot feloldunk
100 ml 1,2-diklór-etánban, és 10 g kálium-jodid telített vizes oldatát adjuk hozzá. Utána keverés közben addig adunk az elegyhez kloroformot, amíg a felső réteg közel színtelen lesz. A szerves réteget elválaszjuk, és a vizes oldatot kevés szerves fázissal együtt centrifugáljuk. Némi szilárd anyag válik ki, ezért a vizes oldatot 15 ml-re hígítjuk, szűrjük, és vákuumexszikkátorba tesszük foszfor-pentoxid fölé. Miután az oldat körülbelül 10 ml-re bepárlódik, narancssárga kristályok képződnek, amelyeket kiszűrünk, mimellett az oldat térfogata körülbelül 5 ml. Kitermelés: 2,9 g narancssárga, kristályos a-K4[(^5_c5h5)TÍPW44O39)-nH20.
• ·« *··· · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • ··«· ·* · ··· α2-Α7[5-C5H5)TiP2W170g!]·ηΗ2Ο [1(b)] előállítása.
A [)TiP2Wi70gi]7_ heteropolianiont tartalmazó vegyületeket először J.F.W. Keana és munkatársai állítottak elő [J.Am.Chem.Soc., 107, 6714 (1985); 108, 7951 (1986); 108, 7957 (1986); J.Org.Chem., 52, 2571 (1987)]. Sok vegyület szubsztituált ciklopentadienil-csoportokat tartalmazott, és ezeket a vegyületeket transzmissziós elektronmikroszkópiában biológiai vegyületek jelzésére való alkalmazásra szánták. A szubsztituálatlan vegyületet magas kitermeléssel TiC13~ból állították elő W. Knoth módszerével [J.Am.Chem.Soc., 107, 6714 (1985)], de a Keggin-típusú együreges polianion helyett ci2“K10p2w17o61 et használva. A szubsztituált ciklopentadienil vegyületeket Keana és munkatársai szerint (^^-C5H4R)Ti(NMe2)3-ból és a2-KioP2Wi7°61_ből állították elő dimetil-formamid/benzol elegyben, és a reakció során kevés vizes savoldatot adtak a reakcóelegyhez.
Az ilyen típusú vegyületeket mi a könnyen hozzáférhető (^5-C5H5) 2TiCl2-ból és (1^5-C5H4CH3) 2TiCl2-ból állítottuk elő a2_K10p2w17°61 meleg, vizes oldatával végzett reakcióval. A vegyületek közül kettőt, az α2- (NMe3H) 7[ (75-c5H5)Tip2w17°611 -et és a megfelelő káliumsót J.W.F. Keana és munkatársai már leírtak [J.Am.Chem.Soc., 107, 6714 (1985); 108, 7951 (1986)].
a2-(NMe3H)7[(^5-c5H5)TiP2W17O61]-nH2O előállítása.
24,7 g (5 mmol) a2-K10P2W17O61·22H2O-t oldunk 100 - 150 ml vízben. Ehhez az oldathoz keverés közben 70 - 80°C-on (de lehet alacsonyabb hőmérsékleten is) hozzáadjuk 1,3 - 1,4 g (kő- rülbelül 5,5 mmol) bisz (^-ciklopentadienil)-titánium-diklorid [ (^-c5H5 ) 2TiCl2 ] valamilyen szerves oldószerrel általában tetrahidrofuránnal (de más alacsonyabb forráspontú oldószer, például metilén-diklorid is használható) készített oldatát.
A fémorganikus vegyületet olyan ütemben adagoljuk a reakcióelegyhez, hogy lépést tartsunk a szerves oldószernek a reakcióelegyből való elpárolgásával, és minimálisra csökkentsük a heteropolivolfrámát kiválását. A szerves oldószer elpárolgásának sebessége az oldaton keresztül vezetett gázárammal gyorsítható. A reakció befejeződésekor narancssárga színű oldatot kapunk, amely kevés csapadékot tartalmazhat.
A termék tisztítását vagy dekantálással vagy a reakcióelegy szobahőmérsékleten egy alumínium-oxid töltetű oszlopon (például Merek, Type 1077; 50 - 75 g töltet, amelyet ecetsavval körülbelül 5,6 pH-ra savanyított 1 M nátrium-acetát-oldattal és utána vízzel mosunk) való átengedésével és vízzel való eluálásával végezzük. A narancssárga oldathoz 25 g (trimetil-ammónium)-kloridot adva szilárd terméket kapunk, amelyet kiszűrünk, hideg vízzel mosunk, és vízből átkristályosítunk (körülbelül 75°C; 1 g termék 7 - 8 ml vízben). A narancssárga kristályokat kiszűrjük, és levegőn szárítjuk. Kitermelés (nem optimalizált): 7 - 8 g. A termék dimetil-szulfoxidban (DMSO) és forró vízben könnyen oldható, hideg vízben alig oldódik.
iH-NMR spektrum (2H5-DMSO, TMS 00,000); Ö2,91(s, 63H, CH3) , Ő6,38(s, 5H, C5H5), ő8,9(b,NH).
1-H-NMR spektrum [D20, 2Hg-TMSP (nátriumsó) d0,00); δ2,99 (s, 63H, CH3), ö6,78 (s, 5H, C5H5).
A heteropolianion alkálifémsóit úgy kapjuk, hogy a reakcióterméket a kívánt alkálifém-acetát-oldattal (pH körülbelül 5,6) eluáljuk az alumínium-oxid töltetű oszlopról, és a terméket etanollal kicsapjuk, majd átkristályosítjuk.
A következő példák csupán szemléltetésül szolgálnak, és semmiképp sem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A hatóanyag kifejezés a példákban használt értelemben egy (la) - (le) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható származékát jelenti.
1.Példa:
Az előbb leírt megfelelő általános módszerek alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:
Vegyület száma Összegképlet
1. K4 [CpTiPWi^39] -nH2O
2 . [N(C4H9)4]4[CpTiPW11O39]-nH2O
6 . K7[CpTiP2W17O61]·ηΗ20
7 . Li7[CpTiP2W470g4]·ηΗ20
8. Na7[CpTiP2W470g4]-nH20
9 . [NH(CH3)3]7[CpTiP2W17O61]-nH20
10. (NH4)7[CpTiP2W17O61]-nH2O
11. K40[Co4(H2O)2(PW9O34)2]·22H2O
12 . L14Q[Co4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
13. Na10[Co4(H2O)2(PWgO34)2]·ηΗ2Ο
14 . (NH4) 40 [Co4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] ·ηΗ20
f · ·· ·*«» · ·· 0 0 0 0 ·· • · · * 00» · 3 0 ·♦ · λ ··«···· ··
16. [NH(C2H5)3]10[Co4(H2O)2(PW9o34)2]·ηΗ2Ο
17 . [NH3 (C2H5) ] 10 [Co4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] -nH2O
18. Rb10 [Co4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] ·ηΗ2Ο
19. Cs10[Co4(H2O)2(PW9O34)2]·ΠΗ2Ο
20 . (18-C6K)10[Co4(H2O)2(PWgO34)2]-nH2O
21. Ca5[Co4(H2O)2(PW9O34)2] -nH2O
22. K10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2] ·ηΗ2Ο
23 . Lí4q[Zn4(H2O)2(PW9O34)21·ηΗ2Ο
24. Rb10[Zn4(H2O)2(PW9O34)21 -nH2O
25 . Cs10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
26. Na10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
27 . (NH4)10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
28. [NH(C2H5)3]10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
29. [NH3 (C2H5) ] 10 [Zn4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] -nH2O
30 . (18-C6K)10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
31. Ca5[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
33 . [NH(CH3)3]10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2J·ηΗ2Ο
34. Klo[Fe4(H2O)2(PW9O34)2] -nH2O
35 . Li10 íFe4(H2O)2(PW9O34)2^ -nH2°
36. Na4g[Fe4(H2O)2(PW9O34)2)·πΗ2Ο
37 . (NH4)10[Fe4(H2O)2(PW9O34)2]·ΠΗ2Ο
40 . (NH4)lg[Co4(H2O)2(P2W15°56)2^ 'nIi2°
41. Na16 [Co4(H2O)2(P2W15°56)2) -nH2O
42. LileíCo4(h2°)2(p2w15°56)2^ 'nH2°
69 . (NH4)lg[Co9P5W270ii9Hi7]·ηΗ2Ο
70. Kié [Co9P3W270ii9Hi7] ·ηΗ2Ο
121. Kí0[(FeOK)4(PW9O34)2] -nH2O
122 . Na10[(FeONa)4(PW9O34)2] *nH20
123 . Li10[(FeOLi)4(PW9O34)2]-nH20
124. [NH(CH3)3]10{[FeO[NH(CH3)3]4(PW9O34)2}-nH20
125 . Na16 tFe4(r2°)2(p2w15°56)2^ *nH2°
126. LiieíFe4(h2°)2(p2w15°56)2^ *nH2°
127 . (NH4)10[FeO(NH4)4(PW9O34)2]-nH2O
128. K10[(FeO1/2)4(PW9O34)2]-nH20
2.Példa:
Hív-ellenes hatás.
Az 1.példában előállított 1-21. vegyületek HIV-ellenes hatását a következő vizsgálattal állapítjuk meg:
Körülbelül egymillió humán folytonos limfocitát (MT2) teszünk ki 2 órán át 37°C-on az egyes vizsgált vegyületek hatásának olyan koncentrációknál, amely koncentrációkról előzőleg kimutattuk, hogy nem toxikusak MT2 sejtekre (azaz a hatóanyag nem befolyásolja a sejtszámot vagy a sejt morfológiáját). A sejteket utána humán immunhiányos tünet vírussal (HÍV) megfertőzzük (HÍV 237288 törzs; 2000 - 10 000 TCID50/ 1 millió MT2 sejt), és 37°Con tenyésztjük a vizsgált vegyület jelenlétében. A tenyészethez 3 nappal később friss vizsgálandó vegyületet adunk a megfelelő hígításban. Két különböző kontroll vizsgálatot futtatunk mindegyik vizsgálattal párhuzamosan:
A. HIV-vel· fertőzött, hatóanyaggal nem kezelt sejtek;
B. Fertőzetlen, hatóanyaggal nem kezelt sejtek.
a) A 3. naptól kezdve minden tenyészetet ellenőrzünk a vírus-specifikus citopátiás hatások meglétére vagy hiányára. A vizsgált vegyület egyes koncentrációival járó vírus-specifikus citopátiás hatások (cytopathic effects; epe) kiterjedtségét a következő skála szerint értékeljük ki:
4+: az MT2 sejtek 75 - 100%-a mutat cpe-t;
3+: az MT2 sej tek 50 - 75%-a mutat cpe-t;
2+: az MT2 sej tek 25 - 50%-a mutat cpe-t;
+: az MT2 sej tek 5 - 25%-a mutat cpe-t;
+ /-: az MT2 sej tek kevesebb, mint 5% -a mutat epe
-ve: az MT2 sej tekben nincs észlelhető epe.
b) A vizsgált vegyületek hatását az egyes koncentrációknál a reverz transzkriptáz akivitására gyakorolt gátlás fokozatával is értékeljük. Az előbb leírtak szerint végzett
5-7 napos inkubálás után mindegyik palackból felülúszót veszünk mintaként, és virionnal kapcsolatos reverz transzkriptáz (RT) aktivitásra vizsgáljuk standard módszer alkalmazásával .
Az egyes vegyületek esetében különböző dózisoknál észlelt epe hatásokat és RT aktivitást a következő 1., 1A.
és 1B. táblázatokban foglaljuk össze. A reverz transzkriptáz aktivitás 90%-nál nagyobb gátlása a vírus replikáció és ezáltal a Hív fertőzés hatásos gátlását jelenti.
·· • # 5
1. táblázat
Koncentráció (/xg/ml) Terápiás
10 1 0,1 0,01 index
HPA 23 - a szakterületen ismert vegyület . viszonyítás célj ára
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 62 0 11 <10
epe 3 + 4 + 4 +
1.vegyület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 91,6 88,8 82,3 16,6 >1000
epe -ve +/- 2 + 3 +
6.vegyület
RT aktivitás
(a kontroll %-ában) 99,7 97,4 98,8 82,5 >100
epe -ve -ve 1 +
9.vegyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) 97,6 98,9 87,4 0 >200
epe -ve -ve + 4 +
11.vegyület
RT aktivitás
(a kontroll %-ában) 97,1 88,7 58, 1 58,4 >1000
epe -ve + /- 2 + 3 +
♦ · · «»·
1. táblázat (folytatás)
Koncentráció (^g/ml) Terápiás
100 10 1 0,1 index
12.vegyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) 99,3 99,4 0 >100
epe -ve -ve 4 +
23.veqyület
RT aktivitás
(a kontroll %-ában) 98,8 85,8 12 >50
epe + /- 2 + 3 +
27.veqyület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 99,7 99,2 89,3 60,1 >1500
epe -ve -ve 1 + 4 +
34.veqyület RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 98,6 81,4 26,2 >75
epe -ve + /- 1 +
40.veqyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) 99 , 3 10,3 >50
epe -ve 4 +
69.veqyület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 93,2 98,5 93,7 >50
epe -ve -ve + /-
*· · • ···· ··· ·
1. táblázat (folytatás)
Koncentráció (gg/ml) Terápiás
100 10 1 0,1 index
70.vegyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe +/- 2 + 2 + >50
122.vegyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 98,6 -ve 84 1 + >500
1Α. táblázat
Koncentráció (^g/ml) Terápiás
50 5 0,5 0,05 index
2.vegvület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 96,1 -ve 75,7 1 + 0 3 + >40
14.vegyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 99,7 -ve 99,3 -ve 93,6 1 + 31,7 4 + >200
16.vegvület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 2 + 4 + 4 + >20
18.vegvület RT aktivitás (a kontroll %-ában) epe 2 + 4 + >20
19.veqvület RT aktivitás (a kontroll %-ában) epe 99,6 -ve 91,4 -ve 12 3 + >20
21.vegvület RT aktivitás (a kontroll %-ában) epe 19,4 3 + 7,7 4 + >20
31.veqvület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 97 -ve 79 + /- 8 4 + >20
• · ♦
1Α. táblázat (folytatás)
Koncentráció (gg/ml) Terápiás
50 5 0,5 0,05 index
22.veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 94,6 40 0 >20
epe -ve 2 + 4 +
25.veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 33,6 0 0 >20
epe 2 + 4 + 4 +
30.veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 95, 1 60,3 15,4 >100
epe + /- 2 + 4 +
33.veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában)
epe 3 + 4 + >5
35.veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 97 85 0 >100
epe -ve 1 + 3 +
127.vegyület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 97,5 97,3 76,2 >100
epe -ve -ve + /-
1Α. táblázat (folytatás)
Koncentráció (^g/ml) Terápiás
0,5 0,05 0,005 index
7.vegyület
RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 91,3 + /- 18,4 3 + 22,5 4 + >20
8.vegyület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll % -ában) 98,0 93,3 0 20 >100
epe -ve + /- 3 + 4 +
10.veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll % -ában) 97 , 1 93,5 23 7,8 >100
epe -ve + /- 3 + 4 +
121.veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll % -ában) 92,9 63,8 0 >50
epe + /- 1 + 2 +
123.veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll % -ában) 74 15 , 1 23,4 >50
epe 1 + 3 + 4 +
124.veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll % -ában)
epe + /- 2 + 4 + >20
128.vegyület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 84 77 30 >100
epe -ve + /- 2 +
1Α. táblázat (folytatás)
Koncentráció (^g/ml)
Terápiás
5 0,5 0,05 0,005 index
29.veqyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 2 + 4+ 4 + 4 + >20
37.veqyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe + /- 3 + 4 + 4 + >20
1Β. táblázat
Koncentráció (μς/ιπΐ) Terápiás
25 2,5 0,25 0,025 index
13.veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában)
epe + /- 2 + 3 + >20
17.veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) >20
epe + /- 3 + 4 +
24 . veqvület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 83 0 0 >20
epe + /- 3 + 4 +
26.vegyület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) >20
epe + /- 2 +
36.veqyület
RT aktivitás gátlása
(a kontroll %-ában) 99,8 70,4 27 0
epe -ve + /- 3 + 4 +
• ·
3.példa:
Az alábbi A készítményt az alkotórészeknek a povidon vizes oldatával végzett nedves granulálásával, majd a magnézium-sztearát hozzáadása után végzett préseléssel állítjuk elő.
mg/tabletta
A készítmény
(a) Hatóanyag 250 250
(b) Laktóz; gyógyszerkönyvi 210 26
(c) Povidon; gyógyszerkönyvi 15 9
(d) Nátrium-keményitő-glikolát 20 12
(e) Magnézium-sztearát 5 3
500 300
Az alábbi B készítményt az összekevert alkotórészek közvetlen préselésével állítjuk elő.
mg/tabletta
B készítmény
Hatóanyag 250
Előcsirizesített keményítő NF15 150
400
C készítmény (szabályozott hatóanyagleadású készítmény).
Ezt a készítményt az alább megadott hatóanyagoknak a povidon oldatával végzett nedves granulálásával, majd a magnézium-sztearát hozzáadása utáni préselésével állítjuk elő.
mg/tabletta (a) Hatóanyag500 (b) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz112 (methocel K4M Prémium) (c) Laktóz; gyógyszerkönyvi53 (d) Povidon; gyógyszerkönyvi28 (e) Magnézium-sztearát7
700
4.példa:
Kapszulás készítmények.
A készítmény:
Az A kapszulás készítményt az előbb a 3.példában a B készítménynél megadott alkotórészek összekeverésével és kétrészes kemény zselatinkapszulába való töltésével állítjuk elő. Az alábbi B készítmény hasonló módon állítható elő.
B készítmény mg/kapszula
(a) Hatóanyag 250
(b) Laktóz; gyógyszerkönyvi 143
(c) Nátrium-keményítő-glikolát 25
(d) Magnézium-sztearát 2
420
C készítmény (szabályozott hatóanyagleadású kapszula).
Az alábbi szabályozott hatóanyagleadású kapszulás készítmény az (a), (b) és (c) alkotórészek valamilyen extruder segítségével végzett extrudálásával, az extrudátum szferonizálásával és szárításával állítható elő. A megszárított szemcséket utána a hatóanyagkibocsátást szabályzó (d) membránnal vonjuk be, és kétrészes kemény zselatinkapszulába töltjük.
mg/kapszula
(a) Hatóanyag 250
(b) Mikrokristályos cellulóz 125
(c) Laktóz; gyógyszerkönyv! 125
(d) Etil-cellulóz 13
513
5.példa:
Injektálható készítmény.
Hatóanyag
0,200 g,
Sósavoldat, 0,1 M szükség szerint pH 5,0 - 7,0-re,
Nátrium-hidroxid-oldat, 0,1 M szükség szerint pH 5,0 - 7,0-re,
Steril víz szükség szerint 10 ml-re.
A hatóanyagot a víz nagyobbik részében 35 - 45°C~on feloldjuk, és a pH-t szükség szerint a sósavoldattal vagy a nátrium-hidroxid-oldattal 5,0 és 7,0 közé állítjuk. Az oldatot utána a vízzel a megadott térfogatra feltöltjük, és egy ste44 ril mikropórusos szűrőn át steril 10 ml-es halványbarna üvegfiolába (1. típus) töltjük, majd steril dugóval és fedőkupakkal lezárjuk.

Claims (9)

  1. igénypontok
    1. Eljárás retrovírus által okozott fertőzés kezelésére
    megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy Am[CpTiPW11O39]-nH2o (la) , Am[CpTiP2W17O61]-nH2O (Ib) , Am[M4(H20)2(PW9O34)21-nH2O (le) , Am[M4(H2O)2(P2Wi5O56)2]-nH2° (Id) vagy Am[M9p5w27°119H17]’nH2° (le)
    általános képletű heteropolivolfrámát vegyületek — a képletekben
    M jelentése Co, Fe, Zn, FeOA, FeOi/2'-
    Cp jelentése adott esetben szubsztituált ciklopentadienil-csoport;
    A jelentése valamilyen egyértékű vagy kétértékű kation vagy ilyen kationok keveréke; és m a molekula elektromos semlegességéhez szükséges kationok száma — vagy valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható származékát alkalmazunk.
  2. 2. Az 1.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a A kationt a nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, alkil-ammónium-ion, egy alkálitémkation—koronaéter komplex, magnézium- vagy kalciumion közül választjuk ki.
  3. 3. Az 1.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (la) - (le) általános képletű vegyületet az alább felsorolt vegyületek közül választjuk ki:
    • * · • a
  4. 4 · «
    K4[CpTiPW11O39]·ηΗ2Ο [N(C4Hg)4]4[CpTÍPW11O39]·ηΗ2Ο
    Na4[CpTiPW^ 40βg] ·πΗ2Ο
    Li4[CpTiPW^^Ogg]·ηΗ2Ο (NH4)4[CpTiPW11O39]-nH2O
    K7[CpTiP2W17O61]-nH2O
    Li7[CpTíP2W470g4]·ηΗ20
    Na7[CpTiP2W470g4]·ηΗ2Ο [NH(CH3)3]7[CpTiP2W17O61]-nH2O (NH4)7[CpTiP2W17O61]-nH2O
    Klo[C04(H2O)2(PW9O34)2]-22H2O
    LÍ4q[Co4(H2O)2(PWgO34)2]·ΠΗ2Ο
    Na10[C04(H2O)2(PW9O34)2]-nH20 (NH4)40[C04(H2o)2(PWgO34)2J·ΠΗ2Ο [NH(CH3)3]40[C04(H2O)2(PWgO34)21-nH2O [NH(C2H5)3]40[C04(H2O)2(PW9O34)2]·πη2ο [NH3(C2H5)]40[C04(H2O)2(PWgO34)2]·nH2O
    Rb10[C04(H2O)2(PWgO34)21-nH20
    CSio[C04(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O (18-C6K)40[Co4(H2O)2(PW9O34)2]·ΠΗ2Ο
    Ca5[C04(H2O)2(PW9O34)2]·ηΗ2Ο
    K10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
    LÍ4Q[Zn4(H2O)2(PWgO34)2]·ηΗ2Ο
    Rb10[Zn4(H2O)2(PWgO34)21·ηΗ2Ο
    CS40[Zn4(H2O)2(PWgO34)2]·ηΗ2θ
    Na10[Zn4(H2O)2(PWgO34)21·ηΗ2Ο (NH4)40[Zn4(H2O)2(PWgO34)2]-nH2O • ·
    28. [NH(C2H5)3]10[Zn4(H2o)2(PW9O34)2]-nH2O
    29. [NH3(C2H5)]10[Zn4(H20)2(PWgO34)2)·ΠΗ2Ο
    30. (18-C6K) 10 [Zn4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] -nH2O
    31. Ca5[Zn4(H2O)2(PW9O34)21-nH2O
    32. Mg5[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
    33. [NH(CH3)3]10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
    34. K10[Fe4(H2O)2(PW9O34)2]·ηΗ2Ο
    35 . Li]_q [Fe4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] -nH2O
    36. Na10[Fe4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
    37. (NH4)10[Fe4(H2O)2(PW9O34)2] ·ηΗ2Ο
    37A. [NH(CH3)3]10[Fe4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O
    38. (18-C6K) 10 (Fe4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] -nH2O
    39. K16[Co4(H2O)2(P2W15°56)2^ -nH2O
    40 . (NH4) 16 [Co4 (H2O) 2(P2W15O56),nH20
    41. Na16[Co4(H2O)2(P2W15O56)2)·nH2O
    42. Li16[Co4(H2O)2(P2W15O56)21 -nH2O
    43. [NH(CH3)3]i6[CO4(H2O)2(P2Wi5O56)2]-nH2O
    44. Mgg[Co4(H2O)2(p2w15°56)2^ ·ηΗ2Ο
    45. K16[Zn4(H2O)2(P2W15O56)21-nH2O
    46. (NH4)lg[Zn4(H2O)2(P2W15°56)2^ 'nH2°
    47. Nai6[Zn4(H2O)2(P2™15°56)21 *nH2O
    48. Lii6[Zn4(H2O)2(P2W15O56)2! ·ηΗ2Ο
    49. [NH(CH3)3]16[Zn4(H2O)2(P2W15O56)2]-nH2O
    50. Mgg[Zn4(H2O)2(P2W15O56)2]-nH2O
    68. Mgg[Mn4(H2O)2(P2Wi5O56)2]'nH2O
    69. (NH4 ) lg [Co9P5W270n9Hi7 ] ·ηΗ2Ο
    70. Ki 6 [CogPgW^Oi i9Hi7 ] · nH2O • « • · · · <
    71. Li4g[CogPgW27O41gH171·ηΗ2θ
    72. Na^g [C09P5W27O4 2.91147 ] ·ηΗ2θ
    73. Ca8 [COgPgW^O^^gH]^] ·ηΗ2Ο
    121. K10[(FeOK)4(PW9O34)2J ·ηΗ2Ο
    122. Na10[(FeONa)4(PW9O34)2)·ηΗ2Ο
    123. Li10[(FeOLi)4(PW9O34)2]-nH2O
    124. [NH(CH3)3]10{[FeO[NH(CH3)3]4(PW9O34)2}-nH2O
    125. Na16[Fe4(H2O)2(P2Wi5O5g)2]-nH2O
    126. Li^g[Fe4(H2O)2(P2W15O55)21 ·ηΗ2Ο
    127. (NH4) 10 [FeO (NH4 ) 4 (PW9O34) 2] -nH2O
    128. K10[(FeO1/2)4(PW9O34)2] -nH2O vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható származéka.
    4. Az 1 - 3.igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (la) - (le) általános képletű vegyületként 50 vagy nagyobb (előbbiekben definiált) terápiás indexű vegyületet alkalmazunk.
  5. 5. Egy, az 1 - 4.igénypontok bármelyikében meghatározott (la) - (le) általános képletű vegyület felhasználása retrovirus által okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  6. 6. Eljárás retrovírus által okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a paciensnek egy, az 1 - 4.igénypontok bármelyikében meghatározott (la) - (le) általános képletű vegyület ilyen kezeléshez vagy megelőzéshez szükséges hatásos mennyiségét adjuk be.
  7. 7. Retrovírus által okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, * ···· ··· · ·« • * « ·· hogy egy, az 1 - 4.igénypontok bármelyikében meghatározott (la) - (le) általános képletű vegyületet tartalmaz valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval kombinálva.
  8. 8. Egy, az 1 - 4.igénypontok bármelyikében definiált (la) - (le) általános képletű vegyület, kivéve az 1., 2., 6.,
  9. 9., 11., 13., 22., 23., 26., 41., 47., 48. és 70. számú vegyü leteket.
HU9204137A 1990-06-29 1991-06-28 Anti-viral materials containing hetero-poly-tungstate HUT63332A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPK091790 1990-06-29
PCT/AU1991/000280 WO1992000078A1 (en) 1990-06-29 1991-06-28 Antiviral agents containing heteropolytungstate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9204137D0 HU9204137D0 (en) 1993-03-29
HUT63332A true HUT63332A (en) 1993-08-30

Family

ID=3774791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9204137A HUT63332A (en) 1990-06-29 1991-06-28 Anti-viral materials containing hetero-poly-tungstate

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0536224A1 (hu)
JP (1) JPH06501451A (hu)
AU (1) AU647800B2 (hu)
BR (1) BR9106596A (hu)
CA (1) CA2086263A1 (hu)
CZ (1) CZ396292A3 (hu)
FI (1) FI925908A0 (hu)
HU (1) HUT63332A (hu)
NO (1) NO924966L (hu)
WO (1) WO1992000078A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO820197A0 (en) * 1997-07-24 1997-08-14 Biomolecular Research Institute Limited Inorganic angiogenesis inhibitors
AUPO995297A0 (en) * 1997-10-24 1997-11-13 Starpharma Limited Inorganic antiviral compounds
GB9828020D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-10 Bp Chem Int Ltd Synthesis of heteropolyacids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91750A0 (en) * 1988-09-22 1990-06-10 Schinazi Raymond F Polyoxometallate compounds as antiviral agents
GB8906189D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9003430D0 (en) * 1990-02-15 1990-04-11 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU9204137D0 (en) 1993-03-29
JPH06501451A (ja) 1994-02-17
FI925908A (fi) 1992-12-28
NO924966L (no) 1993-02-17
NO924966D0 (no) 1992-12-22
AU8006491A (en) 1992-01-23
FI925908A0 (fi) 1992-12-28
CA2086263A1 (en) 1991-12-30
CZ396292A3 (en) 1994-01-19
BR9106596A (pt) 1993-06-01
WO1992000078A1 (en) 1992-01-09
EP0536224A1 (en) 1993-04-14
AU647800B2 (en) 1994-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67031A (en) Process for production of preparations for treatment of hiv infection
RU2621681C2 (ru) Способ
CA2337857A1 (en) Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate
IE41807B1 (en) Biguanide salts
US5093134A (en) Method of treating hiv infection using polyoxometallates
US3830824A (en) Physiological organic acid silver allantoinates
HUT63332A (en) Anti-viral materials containing hetero-poly-tungstate
AU2015340825B2 (en) Crystalline forms of ferric maltol
EP1109779B1 (en) Novel mercaptans and disulfides
US3812167A (en) Germanium derivative
US4507301A (en) Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil
KR930005261B1 (ko) 신규 백금착체의 제조방법
JPH04211016A (ja) 抗−ウィルス活性を有する化合物及びそれを含む医薬組成物
US5051414A (en) Inhibition of HIV and other retroviruses by polyoxoanions
US3718679A (en) Phosphine or phosphite gold complexes of thiomalic acid
JPS6030290B2 (ja) 製薬組成物及び使用
US5093327A (en) Inhibition of HIV and other retroviruses by polyoxoanions
NZ198545A (en) Metal complexes and pharmaceutical compositions
EP0646586B1 (en) 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex compound
JPS63264549A (ja) 乳酸カルシウム‐グリセロール付加物およびその製法
US5475028A (en) 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex
JPH07509239A (ja) Ｎ▲ｇ▼−モノメチル−ｌ−アルギニン塩酸塩誘導体および敗血性ショックの治療におけるこれらの使用
US3899521A (en) Complex compounds of aspartic acid with a rare earth metal and zinc
EP0360619A2 (en) Antiviral agents
US3652582A (en) Adduct of 5 5-dimethylhydantoin with chloral hydrate and its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: COMMONWEALTH SCIENTIFIC AND INDUSTRIAL RESEARCH OR

DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal