HUT60270A - Process for producing alpha-oxoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient - Google Patents
Process for producing alpha-oxoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT60270A HUT60270A HU913836A HU383691A HUT60270A HU T60270 A HUT60270 A HU T60270A HU 913836 A HU913836 A HU 913836A HU 383691 A HU383691 A HU 383691A HU T60270 A HUT60270 A HU T60270A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- azabicyclo
- formula
- oct
- oxoacetamide
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány u j, gyógyászati szempontból aktív <A-oxo-acetamid-szármázékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó, szerotoninerg receptor aktivitású gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A szerotonint - ezt az összetett és bonyolult farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező neurotranszmittert - 1948-ban fedezték fel, majd az ezt követő időkben rendkívül intenzív kutatásokat folytattak vele kapcsolatban. A szerotonin - amelyet
5-hidroxi-triptaminnak vagy rövidítve 5-HT-nak is neveznek centrálisán és perifériásán egyaránt hatást gyakorol a különálló 5-HT-receptorokra. A jelenleg érvényes szokás szerint az
5-HT-receptorokat nagyobb alosztályokba - 5-HTy, 5-HTg, 5-HT^ és 5-HT4 - sorolják, amelyeknek mindegyike lehet heterogén.
Azok a molekulák, amelyek szelektíven lépnek kölcsönhatásba a szerotoninerg receptor altípusaival, egy hatóanyagcsaládot képviselnek és gyógyászati alkalmazási lehetőségeik változatosak. A klinikai vizsgálatok szerint például az 5-HT^ receptor-antagonisták szorongás, magas vérnyomás és migrén esetében javasolhatók, a szelektív 5-HT2 receptor-antagonisták pedig a szakirodalom szerint szorongásoldó, depresszió ellen alkalmazható, magas vérnyomást csökkentő és étvágygerjesztő hatóanyagok [lásd: 5-HT: The Enigma Variations (J.R. Fozard): Trends. Pharmacol. Sci., 8. 501 (19θ7)]·
Az 5-HT^ receptor-antagonisták arról nevezetesek, hogy hatásosan gátolják a hányást - elsősorban a rákkezelésben alkalmazott kemoterápia és radioterápia által kiváltott hányinger esetén - és gasztrokinetikai aktivitással rendelkeznek [Drugs Acting on 5-Hydroxytryptamine Recept őrs: The Láncét, 1989 szeptember 23·, valamint az ebben a cikkben idézett szak
- 3 irodalmi helyek; Reynolds, R.C.: Prokinetic Agents: A Key in the Futur of Gastroenterology: Gastroenterology Glinics of North America, 18· 437-4-57 (1989)]· Mindezen túlmenően, jelenleg kísérleteket folytatnak arra vonatkozóan, hogy lehet-e alkalmazni az 5-HT^ receptor-antagonistákat a központi idegrendszer betegségeinek a kezelésére, beleértve az észleléssel kapcsolatos rendellenes működéseket, a szorongást, a függőséggel járó betegségeket és a tudathasadást [amint erről a már idézett, The Láncét cikk tudósit] és fájdalomcsökkentő hatóanyagként is értékesek lehetnek ezek az antagonisták, elsősorban migrén esetén [Featfield, R.: Drugs and the Treatment of Migraine: Trends. Fharmacol. Sci·, 9. 141 (1988)].
Az 5-HT^ receptorra vonatkozó koncepció még nagyon friss: 5-HT^ receptor-agonista például az 5-niet oxi-tript ofán és 5-HT^ receptor-antagonista például a renzaprid. Az 5-HT^ receptor stimulálja az adenilil ciklázt [Van de Kar, Louis D.: Annu. Rév. Pharmacol. Toxicol., 31. 289-320 (1991)]·
A felsorolt szakirodalmi helyekről és más dokumentumokból több helyen idézünk találmányunk ismertetésekor, például a részletes leiró részben, amikor a találmányunkkal kapcsolatos farmakológiái vizsgálatokat ismertetjük.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható o(-oxo-acetamid-származékok a [I] általános képlettel foglalhatók öszsze· A [I] általános képletben:
- r! jelentése [a], [b], [c] vagy [d] általános képletű csoport, amelyekben :
— a szaggatott vonal adott esetben létező kovalens kötést jelent;
• ·
- 4 — X és Y egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, cianoc söpör tót, hidroxiícsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, benzil-oxi-csoportot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, amino-karbonil-csoportot, (1-6 szénatomos alkil)-amino-csoportot, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoportot vagy (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-csoportot;
— Z jelentése -0-, -S- vagy -N(R )-; és
5 — R és R egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot,
1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy (3-7 szénatomos cik-
5 loalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot vagy R és R együttesen egy -(CHg^-c söpör tót képez, amelyben n jelentése 3» 4 vagy 5;
- R jelentése [e], [f], [g] vagy [h] általános képletü csoport, amelyekben:
— p jelentése 0 vagy 1;
— q jelentése 1, 2 vagy 3; és — r6 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
- R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ·
A találmány tárgyához tartozik a [I] általános képletü vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak, valamint az egyes [I] általános képletü izomereknek, illetve a különböző izomerekből álló elegyeknek az előállítása is, valamint azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítása, amelyek hatóanyagként az igy előállított, gyógyászati szempontból elfogadható sókat, izomereket vagy izomerelegyeket tartalmazzák.
- 5 Találmányunkkal kapcsolatban ismertetünk alkalmazási eljárásokat is a [I] általános képletű «/.-oxo-acetamid-származékok gyógyászati szempontból hatásos mennyiségének adagolására vonatkozóan, beleértve a hányinger, a gyomor- és béltraktus, a központi idegrendszer, valamint a szív- és érrendszer betegségei elleni alkalmazásokat.
A következőkben definiálunk néhány, leírásunkban többször alkalmazott fogalmat, amelyeknek jelentése - hacsak az adott helyen nem adunk meg konkrétan mást - a következő:
Hatóanyag” a már definiált, [I] általános képletű vegyületek valamelyikének gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét jelenti.
Az alkilcsoport” egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéncsoport, amely legalább egy szénatomot és legfeljebb annyi szénatomot tartalmaz, amennyit az adott helyen megjelölünk. Az 1-7 szénatomos alkilcsoport például legalább egy és legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz, igy lehet például metilcsoport, etilcsoport, i-propil-csoport, n-propil-csoport, n-butil-csoport, pentilcsoport, n-heptil-csoport·
Az állat fogalom alkalmazásakor az említettek vonatkoznak az emberekre és az emlősállatokra (igy a kutyákra, macskákra, nyulakra, marhákra, lovakra, juhokra, kecskékre, disznókra, szarvasokra stb·), valamint a nememlős állatokra, igy például a madarakra egyaránt.
A karboxi megjelölés karboxilcsoportra (-COOH) vonatkozik.
A citotoxikus anyagok sejtmérgek, beleértve a rákellenes platinavegyületeket, igy a ciszplatint (vagyis a cisz-diammin
-diklór-platina), valamint a platinát nem tartalmazó rákellenes hatóanyagokat, igy a ciklofoszfamidot (citoxint), a vinkrisztrint (leurokrisztint), a prokarbazint (N-/l-metil-etil/-4-[/2-metil-hidrazino/-metil]-benzamidot), a metotrexátot, a fluor-uracilt, a meklórétamin^hidrokloridot (2-klór-N-/2-klór-etil/-N-metil-etamin-hidrokloridot), doxorubicint, az adriamicint, a daktinomicint (aktinomicin-D-t), a citarabint, a karmusztint, a dakarbazint és más, a Journal of Glinical Oncology 1989. évi
7. kötet, 8. számának 1143. oldalán felsorolt hatóanyagokat.
Betegségen” elsősorban a testnek vagy a test egy részének valamilyen egészségtelen állapotát értjük, amelyet okozhat akár velejáró szükségszerű következményként is - valamilyen embergyógyászati vagy állatgyógyászati kezelés, például a kezelés mellékhatásainak következményeként. Ilyen értelemben betegség lehet például a hányán, amelyet hányingerkeltő hatású gyógyszerek váltanak ki,különösen a rákos betegek gyógykezelésekor, amelynél sejtmérgező hatású anyagokat és radioterápiát alkalmaznak. A leírásunk szerinti értelemben használt hányás” megjelölés tágabb mint a köznapi értelemben vett, értelmező szótári definíció, mert nemcsak magát a hányást jelenti, hanem az émelygést és az öklendezést is.
Észterezett karboxilcsoport” a -COOR általános képletű észtercsoportot jelenti, amelynek képletében R valamilyen, korábban már definiált alkilcsoport.
A halogén megjelölés fluorra, klórra, brórnra vagy jódra vonatkozik; az előnyös jelentés klór vagy fluor.
Kilépő csoport-on olyan csoportokat értünk, amelyeket a szintetikus szerves kémiában általánosan elterjedt szokás szerint ilyen csoportoknak neveznek; vagyis az alkilezés körűimé
- 7 nyel között eltávolítható csoportokat, sőt tágabb értelemben véve atomokat is, beleértve a halogénatomot, a mezil-oxi-csoportot, a benzol-szulfonil-oxi-csoportot, az alkán- vagy arén-szulfonil-oxi-csoportokat, például az etánszulfonil-oxi-csoportot, a tozil-oxi-csoportot és hasonló csoportokat.
Rövidláncu alkilcsoport” megjelöléssel olyan alkilcsoportokra hivatkozunk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak; vagyis C j__5_al ki 1- csoport okról van szó.
Rövidláncu cikloalkilcsoport megjelöléssel olyan cikloalkilcsoportokra hivatkozunk, amelyek 3-7 szénatomot tartalmaznak; igy például a ciklopropilcsoportra, a ciklobutilcsoportra, a ciklopentilcsoportra, a cikloheptilcsoportra.
Rövidláncu alkoxicsoport, (rövidláncu alkil)-amino-csoport, di(rövidláncu alkil)-amino-csoport, (rövidláncu alkanoil)-amino-csoport és hasonló megjelölésekkel olyan alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkanoil-amino- stb. csoportokra hivatkozunk, amelyeknek minden egyes alkil- vagy alkanoilcsoportja 1-6 szénatomot tartalmaz.
A szabadon választható vagy adott esetben” kifejezéseket akkor használjuk, amikor a kifejezések után megjelölt esemény vagy körülmény bizonyos esetekben bekövetkezhet vagy fennállhat, így például az adott esetben kötés” azt jelenti, hogy az adott kötés a molekulán belül létezhet is meg nem is; vagyis a leírás arra utal, hogy a molekulában az adott helyen lehet mind egyszeres, mind kettőskötés.
A gyógyászati szempontból elfogadható” megjelöléssel arra utalunk, hogy valami felhasználható gyógyászati készítmények elkészítéséhez; vagyis általában biztonságos és nem mérgező, beleértve az embergyógyászati és állatgyógyászati alkalmazásokat • *
- 8 egyaránt.
A gyógyászati szempontból elfogadható sók kifejezést olyan sók megjelölésére használjuk, amelyek megfelelő farmakológiái aktivitással rendelkeznek, ugyanakkor biológiai értelemben vagy egyéb vonatkozásban nem fejtenek ki nemkívánatos hatást. Ilyen sók lehetnek például szervetlen savakkal képzett savaddiciós sók - igy sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és más, hasonló savakkal képzett sók - vagy szerves savakkal képzett sók - igy ecetsavval, propionsavval, hexánsavval, heptánsavval, ciklopentán-propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, tejsavval, malonsawal, borostyánkősavval, almasavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, 1,2-etándiszulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-klór-benzolszulfonsavval, 2-naftalinszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, kérniőrszulfonsavval, 4-metil-biciklo[2.2.2]okt-2-én-l-karbonsavval, glukoheptánsavval, ^^’-metilén-bisz(3-hidroxi-2-én-l-karbonsav)-val, 5-fenil-propionsavval, trimetil-ecetsavval, tercier-butil-ecetsavval, lauril-kénsavval, glukonsavval, glutaminsavval, hidroxi-naftoesavval, szalicilsavval, sztearinsavval, mukonsavval és hasonlókkal képzett sók.
Mindezeken kívül, gyógyászati szempontból elfogadható sók keletkezhetnek abban az esetben is, ha hidroxilcsoportok vannak jelen, amelyek révén a hidroxilcsoporttal helyettesített vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal sókat képezhetnek. Λ sóképzéshez megfelelő bázis lehet például a szervetlenek közül a nátrium-hidroxid, a nátrium-karbonát, a kálium-hidroxid, az aluminium-hidroxid és a kalcium-hidroxid. A megfelelő szerves bá • ·
- 9 zisok közé tartozik például a dietanolamin, a trometamin, az N-metil-glukamin, az etanolamin, a trietanolamin és hasonló vegyületek.
Könnyen belátható, hogy abban az esetben, ha a [I] általános képletű vegyületek előállításához sók formájában használunk fel intermediereket, előfordulhat, hogy ezek a preparativ célokat szolgáló sók gyógyászati szempontból nem fogadhatók el. Ilyenkor a [I] általános képletű végterméket gyógyászati célokra szabad, formában vagy más, gyógyászati szempontból elfogadható só formájában alkalmazzuk.
Gyógyászati szempontból hatásos mennyiség kifejezéssel azt a mennyiséget jelöljük, amelyet ha egy adott betegség kezelésére az élőszervezetbe juttatunk, megfelelő hatást fejt ki a betegség kezelése szempontjából.
Gyógykezelés-en ember vagy valamilyen állat betegségének bármilyen kezelését értjük, amely lehet:
(1) egy» az adott betegségre hajlamos, de még nem beteg vagy legalábbis a betegség tüneteit nem mutató élőszervezet megóvását célzó kezelés;
(2) a betegség kifejlődését gátló, vagyis a betegség elhatalmasodását megakadályozó kezelés; és (3) a betegség súlyosságát enyhítő, vagyis a betegség viszszafejlődését eredményező kezelés.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek azonos az összegképletük, de atomjaik más jellegű kötésekkel vagy más sorrendben kapcsolódnak egymáshoz vagy atomjaiknak a térbeli elrendeződésében tapasztalható eltérés, izomereknek nevezzük. Azokat az izomereket, amelyek az atomok kapcsolódásának jellegében vagy
- 10 sorrendjében különböznek egymástól, konstitucióizomerek-nek nevezzük. Azok az izomerek, amelyek csupán atomjaik térbeli elrendeződésében térnek el egymástól, a sztereoizomerek. Azokat a sztereoizomereket, amelyek nem tükörképei egymásnak, diasztereomereknek, azokat a sztereoizomereket pedig, amelyek tükörképei egymásnak,enantiomereknekvagy - néha - optikai izomereknek nevezzük. Azok a sztereoizomerek, amelyek tükörképeikre ráhelyezhetek akirálisak” és azok, amelyek nem helyezhetők rá tükörképeikre, királisak. Azok a szénatomok, amelyek négy különböző csoporthoz kapcsolódnak, a királis központ-ok vagy más kifejezéssel élve aszimmetrikus szénátom-ok.
Abban az esetben, ha egy vegyület királis központtal rendelkezik, ellenkező kiralitásu enantiomerekből egy pár lehetséges. Egy enantiomert a királis központjának a konfigurációjával lehet jellemezni, illetve le lehet irni a Cahn és Erelog által megfogalmazott szabálynak megfelelő R- és S-szekvenvenciával (vagyis meg lehet őket adni (R)- és (S)-izomerekként) vagy annak megfelelően, hogy molekulájuk milyen irányban forgatja el a polarizált fény síkját; vagyis beszélhetünk ennek megfelelően jobbraforgató és balraforgató izomerekről, amelyeket az említés sorrendjében (+)-izomereknek, illetve (-)-izomereknek nevezünk.
Egy vegyület létezhet az egyes enantiomerek vagy az enantiomerek valamilyen elegyének formájában. Azt az elegyet, amely egyenlő arányban tartalmazza az enantiomereket, racémelegynek vagy racemát-nak nevezzük és (RS)-sel vagy (í)-szal jelöljük. Hacsak az adott helyen nem adjuk meg másként, ha a leírásban és az igénypontokban egy adott vegyület neve szerepel, akkor ezzel a névvel szerepeltetni szándékozunk mindkét egyedi enantiomert, valamint azok elegyeit, akár racém, akár más összeté.... ·* ·· ·· * . · · · · « ··· ♦ ·* · « · · · · · · telü elegyekről legyen is szó.
A sztereokémiái elnevezésekre vonatkozó megállapodások, a sztereokémiái módszerek és meghatározások, valamint a sztereoizomerek szétválasztására vonatkozó eljárások a szakemberek számára jól ismertek [Advanced Organic Chemistry, 5· kiadás, 4. fejezet, John Wiley és fiai kiadó, New York, 1985].
A [I] általános képletű vegyületek közül egyesek létezhet- nek sztereoizomerek formájában. Például a már értelmezett R szubsztituensnek lehet királis központja az a szénatom, amely az <<-oxo-acetamid-csoport nitrogénatomjához kapcsolódik. Ezen túlmenően, vannak olyan [I] általános képletű vegyületek, amelyek endovagy exo-formában létezhetnek; azokról a vegyületekről van szó ebben az esetben, amelyeknek általános képletében az R szubsztituens l-azabiciklo[3»5«l]non-4-il-csoport.
Abban az esetben, ha egy vegyület molekulájában van királis központ, egy enantiomer-pár létezik. Abban az esetben viszont, ha valamelyik [I] általános képletű vegyületnek királis központja is van és endo- vagy exo-formában is létezhet, négy külön sztereoizomer létezhet; vagyis egy enantiomer-pár endo- vagy exo-formában.
A [I] általános képlettel, valamint a vegyületek szükebb körére utaló [f], [g] és [h] általános képletekkel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy az aszimmetrikus szénatom és az amidcsoport nitrogénatomja közötti kovalens kötés jelölésére szolgáló egyenes vonal akár R, akár S konfigurációra, akár racém vagy a racémtől eltérő összetételű izomerelegyre utalhat bejelentésünkben. Azokban az esetekben, amikor bejelentésünkben egy vegyületre névvel vagy képlettel hivatkozunk és nem jelöljük meg, hogy endo- vagy exo-formáról van-e szó, a hivatkozás • 4 értelemszerűen vonatkozik mind a két formára.
• · ♦ • 4 · · ·· «·· · · ·· · · · ··
A bejelentésünk szerinti R szubsztituensek közül egyesek különösen fontosak, ezért ezeknek a csoportoknak a képletét rajzmellékleten közöljük és a csoportokat az niáljuk:
alábbiakban defi(1) az [f] általános képlettel megadott [1] képletű csoportot /q = 2, p = 0/; vagyis [2.2.2]okt-3-il~csoport ot;
csoportok közül az az 1-azabiciklo(2) az [f] általános képlettel megadott [2] képletű csoportot /q = 2, p = 0/; vagyis [2.2.2]okt-4-il-csoportot;
csoportok közül a az 1-azabiciklo(3) az [e] általános képlettel megadott [3] képletű csoportot /q = 3, P = θ/ί vagyis -9-azabiciklo[3»5«l]non-3-il-csoportot ;
csoportok közül a az endo-9-met al(4) az [θ] általános képlettel megadott [4] képletű csoportot /q = 3» P = θ» R = metilcsoport/; vagyis az exo-9-metil-9-azabic iklo[3·3·1Jnon-3-il-csoport ot;
csoportok közül a (5) az [e] általános képlettel megadott csoportok közül az [5] képletű csoportot /q = 2, p = 0, R = metilcsoport/; vagyis az endo-8-metil-8-azabiciklo[3»2.1]okt-3-il-csoportot;
(6) az [e] általános képlettel megadott csoportok közül a [6] képletű csoportot /q = 2, p = 0, R - metilcsoport/; vagyis az exo-8-metil-8-azabiciklo[3»2.l]okt-3-il-csoportot;
(7) a [g] általános képlettel megadott csoportok közül a [7] képletű csoportot /q = 2, p = 0/; vagyis az endo-l-azabic i kló[3.3·1]non-4-il-c s op őrt ot;
(8) a [g] általános képlettel megadott csoportok közül a [8] képletű csoportot /q = 2, p - 0/; vagyis az exo-l-azabiciklo- 15 [5.5·1]ηοη-4-il-csoportot·
A [I] általános képletű vegyületeket általában a Ohemical Abstracts által szabályzott nómenklatúrának megfelelően nevezzük el; például azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében R jelentése l-azabiciklo[2.2,2]okt-5-il-csoport és
R jelentése hidrogénatom
- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)- -oxo-benzol-acetamidnak nevezzük abban az esetben, ha R^ jelentése [a] képletű csoport, X és Y pedig egyaránt hidrogén;
- N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)- << -oxo-l-indol-acetamidnak nevezzük abban az esetben, ha R·1- jelentése [b] képletű csoport, a molekulában kettőskötés van és X, valamint Y egyaránt hidrogénatom;
- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)- p< -oxo-l-benzimidazolidinon-acetamidnak nevezzük abban az esetben, ha R”1· jelentése [c ] képletű csoport és X, valamint Y jelentése egyaránt hidrogénat om;
- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)- / -oxo-5-benzotiofén-acetamidnak nevezzük abban az esetben, ha R^ jelentése [d] képletü csoport, Z jelentése -S- és X, valamint Y jelentése egyaránt hidrogénatom;
- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)- / -oxo-5-benzofurán-acetamidnak abban az esetben, ha R^ jelentése [d] képletű csoport, Z jelentése -0- és X, Y, valamint R^ egyaránt hidrogénatom;
- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)- X -oxo-5-indolacetamidnak abban az esetben, ha R^ jelentése [d] képletű csoport, Z jelentése -EH- és X,Y, valamint R^ egyaránt hidrogénatom; és « · ·· * ·
- 14 - N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-l,2,5,4-tetrahidro--oxo-10-pirido[l,2-a]indol-acetamidnak abban az esetben, ha rí' 4 4
R jelentése [d] képletü csoport, Z jelentése -N(R )-, R és R együttes jelentess csoport és X, valamint Y jelentése egyaránt hidrogénatom.
A [I] általános képletü vegyületeket széles körben lehet használni állatok és - elsősorban - emberek betegségeinek a gyógykezelésére. A [I] általános képletü vegyületekkel kezelhető betegségek közül megemlítjük a hányást, a gyomor- és béltraktus rendellenességeit, a szív- és érrendszer rendellenességeit, a fájdalomérzést, a központi idegrendszer rendellenességeit, különösképpen a szorongást.
A [I] általános képletü vegyületek hasznosak lehetnek a hányás megakadályozásában, illetve a hányingerben szenvedők kezelésében, beleértve a sebészeti beavatkozással járó altatás, a mozgás /például repülőgépen, gépkocsin vagy hajón való utazás/, a pszichológiai stressz, a terhesség, bizonyos betegségek, kemoterápiás vagy radioterápiás gyógykezelés, sugárfertőzés vagy mérgező anyagok által kiváltott hányást, illetve hányingert. A hányást kiváltó kóros állapotok közé tartozik a belek elzáródása, az agynyomás növekedése, a heveny szivizominfarktus, a migrénes fejfájás és a mellékvese-krízis. A hányást kiváltó mérgezőanyagok közé tartoznak a toxinok, amelyek a rendellenes anyagcsere termékei lehetnek vagy a természetben előforduló anyagok rendellenes felhalmozódásának a következményei. A toxinok létrejötte, illetve felhalmozódása kapcsolatban van olyan állapotokkal mint a májbetegség miatt bekövetkező kóma, a veserendellenesség, a cukorbetegséggel járó ketoacidózis, a pajzs*·*: .· .
• < · · · ♦ · · · • · ·
- 15 mirigy-túlműködés által kiváltott krízis, mind a csökkent, mind a túlzott pajzsmirigymüködés, mind az Addison-kór. Okozhatnak hányást a szervezetbe szájon keresztül bekerült mérgek, például a sztafilokokkuszokkal fertőzött ételekben levő énterotoxinok vagy a gyógykezelési céllal adagolt hatóanyagok, például a digitalisz, az emetin, a hisztamin és a kemoterápiás hatóanyagok.
A [I] általános képletű vegyületek különösen értékesek lehetnek a sugárfertőzés, a radioterápiás, illetve a citotoxikus hatóanyagok alkalmazásával járó kemoterápiás rákkezelés által kiváltott hányás kezelésében, elsősorban megelőzésében. Ugyancsak nagyon eredményesen fel lehet használni a [I] általános képletű vegyületeket olyan gyógyszeres kezelések esetén, amelyeknél a kezelést korlátozó tényezőként jelentkezik hányás, például abban az esetben, ha amfotericin B-t használnak olyan betegek kezelésére, akiknek az immunrendszere gátolt, ha zidovudint használnak AIDS-betegek kezelésére vagy ha interleukint alkalmaznak rákos betegek kezelésekor.
A [I] általános képletek prokinetikus aktivitással rendelkeznek és hasznosak lehetnek a gyomor- és béltraktus betegségeinek a kezeléséhez; vagyis a gyomor, a nyelőcső, valamint mind a vékonybél, mind a vastagbél betegségének a kezeléséhez. Ilyen betegségekre példaként, nemkorlátozó jelleggel megemlítjük az emésztési zavarokat /például a nem fekélyre visszavezethető emésztési zavarokat/, a gyomorpangást, a nyelőcső-, gyomor- és nyombélfekélyt, a visszaáramlással járó nyelőcsőgyulladást, a haspuffadást, az epeváladék visszaáramlásával járó gyomorhurutot, a pszeudoobstrukciós tünetcsoportot, a vastagbélirritációs tünetcsoportot (amelynek eredményeként idült székrekedés vagy hasmenés jelentkezhet), a bél kiöblösödésével járó betegségeket,
epemüködéssel kapcsolatos rendellenességeket, amelyek Oddi-rendellenességhez vezetnek a záróizomban és iszap” vagy mikroszkópikus kristályok keletkezéséhez az epehólyagban; gyomorpetyhüdtséget /például cukorbetegség által előidézett, sebészeti beavatkozás után jelentkező vagy spontán létrejött gyomorpetyhüdtséget/, irritációs bélrendellenességeket és a késleltetett gyomorüritést. A [I] általános képletü vegyületek rövid hatóidéjü prokinetikumként is hasznosan alkalmazhatók a radiológiai diagnosztizálás, valamint a bélintubálás megkönnyítésére. Ezen túlmenően hasznosak a [I] általános képletü vegyületek hasmenés, különösen kolera által kiváltott hasmenés, valamint karcinoid szindróma esetén.
A [I] általános képletü vegyületek aktivitást mutatnak szorongás, felismerési /észlelési/ problémák, kábitószerelvonás esetén és hatásosan lehet velük kezelni a központi idegrendszer betegségéit. Ezekbe a betegségcsoportokba tartoznak az észlelési rendellenességek, az elmezavarok, a rögeszmés/ kényszeres és szorongásos/depressziós magatartások. Az észlelési rendellenességek közé tartozik a figyelem és az emlékezőtehetség csökkenésé, elmebajra utaló állapotok (beleértve az aggkori és az Alzheimer-tipusu elmezavart), agyér-defektusok és a Párkinson-kór.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható hatóanyagokkal eredményesen kezelhető elmebetegek közé tartoznak a paranoiások, a tudathasadásosok és az autisták. A kezelhető szorongásos/depressziós állapotok közül például megemlítjük az előérzetes szorongást (például operáció vagy fogászati kezelés előtt), a depressziót, a mániát, a kábítószer - igy az ópiumszármazékok, a benzodiazepinek, a nikotin, az alkohol, a kokain és más, túlzott mértékben szedett drogok - elvonásakor az adott kábítószerhez hozzászokott személynél jelentkező görcsöket és szorongást, va·49· • V
- 17 lamint a fóbiákat, igy a tériszonyt.
A [I] általános képletű vegyületeket a szív- és érrendszeri megbetegedések esetén is eredményesen lehet alkalmazni: igy pél· dául szabálytalan szívritmus és magas vérnyomás esetén.
A feltételezések szerint az antagonisták meggátolnak bizonyos hátrányos idegi transzmissziókat és/vagy megakadályozzák az értágulást, ezért alkalmasak a fájdalomérzékelés szintjeinek a csökkentésére. így a [I] általános képletű vegyületek alkalmasak fájdalmak esetén, igy például ”cluster”-es fejfájásokkal, migrénekkel, a hármasideg neuralgiájával és a zsigeriájdalmakkal (vagyis az üreges zsigerszervek rendellenes kitágulása miatt jelentkező fájdalmakkal) kapcsolatos fájdalmak esetén.
Az 5-HTyreceptor kötési affinitását patkányagykéreggel végzett kötésvizsgálattal lehet meghatározni; vagyis egy olyan, in vitro vizsgálattal, amelyből következtetni lehet arra, hogy egy vegyületnek milyen a kötési affinitása az 5-HT^-receptorhoz · Ezzel kapcsolatban utalunk Kilpatrick, G.J., Jones, B.J. és Tyers, M.B. által ismertetett módszerekre [Natúré, 330. 24-31 /1987/]. Ezt, a [I] általános képletű vegyületek vizsgálatára adaptált módszert bejelentésünk 6. példájában mutatjuk be. Ennél a vizsgálatnál a [I] általános képletű vegyületek affinitást tanúsítottak az 5-HT^-receptor iránt.
A vegyületeknek az 5-HT^-receptorral szemben tanúsított antagonista-aktivitását a von Bezold-Jarisch-reflex gátlásának mérésével lehet meghatározni narkotizált patkányoknál; ez egy elfogadott in vivő vizsgálati módszer az 5-HT^ receptorral szemben tanúsított antagonista-aktivitás mérésére. Ezzel kapcsolatban a következő szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekre hivat
- 18 kozunk: Butler, A., Hill, J.M., Ireland, S.J., Jordán, G.C., Tylers, M.B.: Brit. J. Pharmacol., 94. 597-412 /1988/; Cohen, M.L., Bloomquist, W., Gidda, J.S., Lacefield, W.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 248. 197-201 /1989/; és Fozard, J.B.: MDL 72222. Arch. Pharmacol. 526. 56-44 /1984/. Ennek a vizagálati módszernek a részletes leírása - a [I] általános képletű vegyületekre alkalmazott formában - bejelentésünk 7· példájában található meg. A [I] általános képletű vegyületek gátolják a von Bezold-Jarisch-reflexet·
A hányásgátló hatást meg lehet határozni annak alapján, hogy az adott hatóanyag milyen mértékben mérsékli vadászmeny éteknél a ciszplatinnal kiváltott hányást; ez egy elfogadott in vivő vizsgálat a hányásgátló aktivitás meghatározására. A módszerek ismertetése megtalálható a szakirodalomban: Costall, B., Domeney, A.M., Naylor, R.J. és Tattersall, F.D.: Neuropharmacology, 25. θ· 959-961 /1986/; és Miner, W.D. valamint Sanger, G. J.: Brit. J. Pharmacol., 88. 497-499 /1986/. Bejelentésünk 8. példájában általános ismertetés található a módszerről. A [I] általános képletű vegyületek ennek a vizsgálatnak a során hányásgátló aktivitást mutattak.
A hányásgátló aktivitást meg lehet kutyáknál is határozni annak alapján, hogy az adott vegyület milyen mértékben gátolja a ciszplatin által kiváltott hányást. A módszerek ismertetése megtalálható a szakirodalomban: Smith, W.L., Alphin, R.S., Jackson, G.B. és Sancilio, L.F.: J. Pharm. Pharmacol., 41. 101-105 /1989/; és Gylys, J.A.: Rés. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.,
23. 1. 61-68 /1979/· Bejelentésünk 9. példájában részletesebben ismertetjük a [I] általános képletű vegyületekre adaptált módszert. Ennek a vizsgálatnak a során a [I] általános képletű ve- gyületek hányásgátló aktivitást mutattak.
A prokinetikus aktivitást meg lehet határozni olyan módon, hogy patkányoknak szájon keresztül teszt-táplálékot adunk, majd mérjük a gyomor kiürülésének az ütemét. Ezzel kapcsolatban hivatkozunk a Droppleman, D·, Gregory, R. és Alphin, R.S. által kifejlesztett módszerre /J. Pharmacol. Methods, 4. 3· 227-230 /1980/ Droppletaan és munkatársainak a módszerei elfogadott megoldások a prokinetikus aktivitás in vivő meghatározására. A prokinetikus aktivitás meghatározását részlétesen ismertetjük bejelentésünk
10. példájában. Ennek a vizsgálatnak a során a [I] általános képletü vegyületek prokinetikus aktivitást mutattak.
A szorongásoldó aktivitást a szakirodalom által elismert, Grawley és Goodwin nevéhez fűződő, kétfülkés kutatási modellel határozzuk meg, amelyet Kilfoil, T., Michel, A., Montgomery, D. és Whiting, R.L. ismertet /Neuropharmacology, 28. 9· 901-905 /1989/. Röviden, a módszer annak a meghatározásából áll, hogy egy vegyület csökkenti-e az egerek természetes szorongását egy uj, fényesen kivilágított területen. Bejelentésünk 11. példájában részletesen ismertetjük ezt a módszert. Ennek a vizsgálatnak a során a [I] általános képletű vegyületek szorongásoldó aktivitást mutattak.
A hatóanyagoknak a megszokott kábítószerek elvonásakor jelentkező szorongást oldó aktivitását kísérleti egerekkel lehet meghatározni, világos és sötét ciklusokat alkalmazó, elvonásos szorongásvizsgálat keretében. Ilyen módszereket ismertet Carboni, E., Acquas, E., Leone, P., Perezzani, L. és Di Chiara, G. /Eur. J. Pharmacol., 151· 159-180 /1988/. Ez az eljárás a már leirt kutatási modellt alkalmazza a szorongásoldó aktivitás vizsgálatára: alkoholt, kokaint vagy nikotint adnak hosszú időn ke
- 20 resztül a kísérleti állatoknak, majd ezt követően hirtelen beszüntetik ezeknek a kábítószereknek az adagolását. Ennek a módszernek részletesebb leírása bejelentésünk 12. példájában található meg. Ennek a vizsgálatnak a során a [I] általános képletű vegyületek aktivitást mutattak a kábítószer-elvonással kiváltott szorongás oldásával kapcsolatban.
Az észlelést fokozó aktivitást meg lehet határozni kísérleti egerekkel az alkalmazkodás/észlelés fokozódását vizsgáló kísérlet keretében. Ennek a kísérletnek az elvégzésére szolgáló eljárásokat ismertet Barnes, J.M., Costall, B., Kelly, M.E., Naylor, F.J., Onaivi, E.S., Tomkins, D.M. és Tyers, M.B. /Br. J. Pharmacol·, 98. 695 /1989/· Ennek a vizsgálatnak a keretében a már említett kísérleti modellt alkalmazzák annak megállapítására, hogy egy adott vegyülettel lehet-e javítani öreg egerek megromlott észlelési képességét. Ennek a módszernek részletes leírását bejelentésünk 15. példájában közöljük. Ennek a vizsgálatnak a során a [I] általános képletű vegyületek észlelést fokozó aktivitást mutattak.
Általában elmondható, hogy a [I] általános képletű vegyületeket a szakterületen elfogadott bármilyen szokásos módon lehet adagolni gyógyászati szempontból hatásos mennyiségben; akár önmagukban, akár valamilyen másik [I] általános képletű vagy más hatóanyaggal együttesen, vagyis kombinált formában.
A gyógyászati szempontból hatásos mennyiség nagymértékben függ a betegség súlyosságától, a kezelt alany korától és viszonylagos egészségi állapotától, az alkalmazott hatóanyag hatásosságától és más tényezőktől. A [I] általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból hatásos mennyiségei mintegy 1,0 ng/kg testtömeg x nap és 1,0 mg/kg testömeg x nap közötti dózisnak fe • ·
- 21 lelnek meg. Az alkalmazott dózisokat célszerűen úgy választjuk meg, hogy a 10 ng/kg x nap - 0,1 mg/kg x nap tartományba essenek vagy közel legyenek ehhez a tartományhoz. így a gyógyászati szempontból hatásos napi mennyiség egy 70 kg tömegű ember esetében 70 hg és 70 mg között, célszerűen 700 ng és 7,0 mg között van·
Azok a személyek, akik jártasak ilyen betegségek kezelésében, minden különösebb kísérlete zés nélkül képesek lesznek saját tudásukra, valamint a bejelentésünkben nyilvánosságra hozott ismeretekre támaszkodva megállapítani egy adott betegségre vonatkozóan egy adott [I] általános képletű vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét.
A [I] általános képletű vegyületeket általában gyógyászati készítmény formájában adagoljuk szájon keresztül, szisztémiásan (például bőrön keresztül, orrba juttatva vagy kúp formájában), vagy parenterálisan (például izomba, vénába vagy bőr alá fecskendezve) ·
A készítményeket ki lehet szerelni tabletták, pilulák, kapszulák, félkemény készítmények, porok, tartós hatású készítmények, oldatok, szuszpenziók, elixirek, aeroszolok vagy bármilyen más, megfelelő készítmények formájában. Ezek a kiszerelési formák a hatóanyag mellett általában legalább egy, gyógyászati szempontból megfelelő kötőanyagot tartalmaznak. A megfelelő kötőanyagok nem mérgezőek, segítik a bevételt és nem befolyásolják hátrányos módon a hatóanyag pozitív gyógyászati hatását. A kötőanyagok lehetnek szilárdak, cseppfolyósak, félig szilárdak vagy - aeroszólos készítmények esetében - gáz halmazállapotú segédanyagok, amelyeket általában be tud szerezni minden, a szakterületen jártas szakember. Ezeket a kötőanyagokat és segédanya • ·
- 22 gokat a következőkben összefoglalóan hordozóanyagoknak nevezzük.
Az alkalmazható szilárd hordozóanyagok közé tartozik a keményítő, a cellulóz, a talkum, a glukóz, a laktóz, a szukróz, a zselatin, a maláta, a rizspor a liszt, a kréta, a szilikagél, a magnézium-sztearát, a nátrium-sztearát, a glicerin-monosztearát, a nátrium-klorid, a szárított lefölözött tej és hasonlók. Cseppfolyós és félig kemény hordozóként lehet például alkalmazni vizet, etanolt, glicerint, propilénglikolt, valamint különböző olajokat - beleértve a kőolajtermékeket, állati és növényi olajokat valamint a szintetikus olajokat: például a földimogyoróolajat, a szójaolajat, az ásványolajat és a szézámolajat. Különösen injektálható oldatokhoz, cseppfolyós hordozóként célszerűen vizet, sóoldatot, vizes dextrózoldatot és glikolokat alkalmazunk·
Az aktiv anyag diszpergálására sűrített gázokat lehet alkalmazni aeroszólos kiszerelési formák esetén. Inért gázként erre a célra megfelel a nitrogén, a szén-dioxid, a nitrogén-oxid stb. További, gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagokat lehet találni receptekkel együtt A.R. Alfonso könyvében /Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17· kiadás, Mack Publishing Company, Easton /USA, PA/, 1985 /.
A készítményekben a [I] általános képletű vegyületek mennyisége széles határok között változhat a kiszerelési forma típusától, az egységdózis nagyságától, a hordozóanyag tulajdonságaitól és más, a gyógyszerkészités terén jártas szakemberek előtt ismeretes tényezőktől függően. A késztermék általában mintegy 0,000001 m75-10,0 m% mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, a fennmaradó mennyiséget kiadó hordozóanyag/ok/ mellett. Célszerűen járunk el, ha a hatóanyagot mintegy 0,00001 -1,0 m% mennyiségben
- 23 alkalmazzuk a fennmaradó mennyiséget kitevő hordozóanyag/ok/ mellett.
A gyógyászati készítményt folyamatos kezelés során célszerű egy egységdózis formájában adagolni? csakúgy mint alkalomszerű szedés esetén, amikor kifejezetten a tünetek enyhítése a cél.
A legtágabb értelemben, összefoglaló jelleggel már definiáltuk találmányunkat, igy a következőkben csak néhány célszerű megvalósítási formát ismertetünk. Például célszerű olyan [I] általános képletű vegyületeket alkalmazni, amelyeknek képletében
1
R jelentése hidrogénatom, az R szubsztituens X és Y helyettesitől pedig egymástól függetlenül jelenthetnek hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot.
Különösen értékesek azok a vegyületek, amelyeknek [i] álta-
2 lános képletében R jelentése hidrogénatom, R jelentése 1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport vagy 1-azabici kló[2.2.2]okt-4-il-csoport és R1 jelentése [d] képletű csoport.
A legjobb eredménnyel azok a vegyületek alkalmazhatók, ame-
2 lyeknek [I] általános képletében Iv jelentése hidrogén, R jelentése l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il-csoport és R1 jelentése [d] képletű csoport, amelyben X és Y egyaránt hidrogén, Z jelentése 4 4 5
-N(R )- és R , valamint R vagy hidrogént vagy metilcsoportot jelent vagy együttesen csoportot képez. A [I] általános képletű vegyületek kyzül egyeseket a leírás 1., 2., 5. és 4. példájában ismertetett eljárások szerint előállítottunk.
Megjegyezzük, hogy a példák szerint előállított vegyületek speciális célokra alkalmazható alcsoportokba tartoznak és különösen hatásosan alkalmazhatók gyógyászati készítményekben, valamint a találmányunkkal összefüggő alkalmazási eljárások során.
• *
- 24 A [I] általános képletű vegyületeket a rajzmellékleteken megtalálható 1-3· reakcióvázlatoknak megfelelő eljárásokká), lehet előállítani. A reakcióvázlatok általános kémiai szimbólu12 3 mai közül X, Y, Z, R , R és R jelentése a mar megadott, leg- szélesebb definíciónak felel meg, R lehet halogénatom, hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport és L jelentése valamilyen kilépő csoport. A reakcióvázlatok olyan eljárásokat szemléltetnek, amelyek különösen jól alkalmazhatók a találmány szerinti eljárás célszerű megvalósítási formáihoz.
1. reakcióvázlat:
Az egyik előnyös szintézisváltozat szerint úgy állítunk elő [I] általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlatnak megfelően, hogy olyan K-oxo-ecetsav-származékokat, amelyeknek
Π [II] általános képletében R' jelentése halogénatom, reagáltatunk megfelelően helyettesített, NHR2R^ általános képletű aminokkal. A reagáltatandó vegyületeket 0,5-24 óra hosszat kevertetjük valamilyen alkalmas szerves oldószerben környezeti nyomáson és -5O°C-5O°G hőmérsékleten.
A reakciókat le lehet játszatni akár a szabad bázissal, akár a helyettesített aminból savval előállított sóval. Abban az esetben, ha savval képzett sót alkalmazunk, a reakciót valamilyen bázis - például valamilyen alkálifém-hidroxid. vagy alkálifém-karbonát - jelenlétében kell lejátszatni, célszerűen vízből és valamilyen megfelelő szerves oldószerből álló, két fázist képező oldószerelégyben. A reakció lejátszatásóhoz megfelelő oldószerek - akár szabad bázis, akár savaddiciós só formájában alkalmazzuk a helyettesített amint - például a következők lehetnek: metilén-klorid, toluol, etil-acetát. Az 1. reakcióvázlattal szemléltetett eljárást a leírás 1. és 2. példájá • ·
- 25 - .......
bán ismertetjük részletesebben·
Az 1. reakcióvázlatnak megfelelő eljárást úgy is meg lehet
3, valósítani, hogy a megfelelően helyettesített, NHR R általános képletű aminokkal olyan o(-oxo-ecetsav-származékokat reagáltatunk, Π amelyeknek [II] általános képletében R jelentése hidroxilcsoport 7 vagy alkoxicsoport· Abban az esetben, ha R jelentése hidroxilcsoport, a reakció lejátszatásához valamilyen vizelvonó anyagot is kell alkalmazni, például diciklohexil-karbodiimidet (DCC) vagy 7
1-hiclroxi-benzotriazolt (HBOT). Abban az esetben, ha R jelentess alkoxicsoport, a reakciót oldószer nélkül is lejátszathatjuk, az alkil- oí -oxo-acetatnak az amin jelenlétében való melegítésével. /Oldószer jelenlétében is alkalmazunk melegítést./
A [I] általános vegyületek szintézisekor felhasznált kiindulási vegyületeket általában ismerik azok a szakemberek, akik ezen a szakterületen megfelelően jártasak. így azt a vegyületet pélΠ dául, amelyeknek [II] általános képletében R klóratomot jelent,
Ί
R jelentése olyan [d] általános képletű csoport, amelyben Z jelentése -NCHy és X, valamint Y egyaránt hidrogénatom, nevezetesen az l-metil- o( -oxo-3-indol-acetil-kloridot, elő lehet állítani olyan módon, hogy /1:1/-/1:3/ molarányban reagáltatunk N-metil-indolt és v(-klór- o( -oxo-acetil-kloridot valamilyen megfelelő iners oldószerben, célszerűen olyanban, amelyben mindkét reagáltatott vegyület oldódik. A reakcióelegyet 0,5-24 óra hosszat kevertetjük környezeti nyomáson, -5O°C-5O°C hőmérsékleten, célo o szerűen 0 C-25 C hőmérsékleten. Oldószerként például étereket, halogénezett szénhidrogéneket és toluolt használhatunk.
Abban az esetben, ha valamilyen éterben - például dimetil-éterben - játszatjuk le indol és {/-klór- ^-oxo-acetil-klorid • · 4 4 4· • ··· · 4 4«
4 4 4 4 44 között a reakciót, oldhatatlan termék keletkezhet, amely kristályos szilárd anyagként kiválik. Ennek a kivált csapadéknak a szűrőn való összegyűjtésével megtisztítjuk a terméket a reakcióba nem lépett kiindulási anyagoktól és a reakció során képződött összes oldható mellékterméktől. Ezt az eljárást részletesebben közvetlenül a példák előtt írjuk le, ahol az 1-metil-c<-oxo-3-indol-acetil-klorid előállítását ismertetjük.
Az, X-oxo-3-benzotiofén-acetil-kloridot az előző bekezdésben ismertetett módon lehet előállítani; azzal a különbséggel, hogy N-metil-indol helyett benzotiofént alkalmazunk. Az <<-oxo-3-benzofurán-acetil-kloridot is ilyen módon lehet előállítani; azzal a különbséggel, hogy N-metil-indol helyett benzofuránt alkalmazunk. Azt a vegyületet, amelynek [II] általános képletében R jelentése klóratom, R jelentése olyan [d] általános képletü csoport, amelynél X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom,
4 5
Z jelentése -NR - csoport, ahol R és R együttesen -(CH^)^csoportot jelent, vagyis név szerint az 1,2,3,4-tetrahidro-<x -oxo-10-pirido[l,2-a]indol-acetil-kloridot is a már ismertetett módon lehet előállítani; azzal a különbséggel, hogy N-metil-indol helyett l,2,3»4-tetrahidrqvpirido[l,2-a]-indolt alkalmazunk. Az l,2,3»4-tetrahidropirido[l,2-a]indolt intramolekuláris ffittig-reakcióval lehet előállítani [M.D. Crenshaw és H. Zimmer: J. Heterocyclic Ghem·, 21. 623 (1984)].
Azokat a vegyületeket, amelyeknek [II] általános képletében 7 1
R' jelentése klóratom és R jelentése [b] vagy [c] általános képletű csoport, úgy lehet előállítani, hogy adott esetben helyettesített 1H-indolt vagy N-alkil-benzimidazolidinont .<-klór-
- X-oxo-acetil-kloriddal reagáltatunk valamilyen erős bázis
- például nátrium-hidrid - jelenlétében.
η
Azt a vegyületet, amelynek [II] általános képletében Rr jelentése klóratom és R^ jelentése olyan [a] általános képletű csoport, amelynek képletében X és ϊ jelentése egyaránt hidrogénatom, nevezetesen az o<-oxo-benzol-acetil-kloricLot, (/-oxo-benzol-ecetsavból lehet előállítani·
Azokat a vegyületeket, amelyeknek [II] általános képletében 7
R jelentése hidroxilceoport vagy alkoxicsoport, a megfelelő -oxo-acetil-klorid-származékból lehet előállítani.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében R^ jelentése olyan [b] általános képletű csoport, amelyből hiányzik az adott esetre bejelölt kovalens kötés, olyan megfelelő vegyületekből lehet előállítani redukálással, amelyek ezt az említett kovalens kötést tartalmazzák. A redukálást a szokásos hidrogénezési körülmények között lehet végrehajtani megfelelő poláris szerves oldószerben, alkalmas hidrogénező katalizátor jelenlétében. A reakciónyomás az atmoszférikustól mintegy 15 mPa-ig terjedhet, a reakcióhőmérséklet pedig a környezet hőmérséklete és mintegy 100°C között lehet. Abban az esetben, ha valamilyen szokásosan használt katalizátort - például aluminium-oxidra felvitt ródiumot - lehet alkalmazni, a kiválasztásnál bizonyos katalizátorok előnyben részesülnek; igy például a szénhordozós, 10 m% palládium-hidroxidot és 20 m% palládium-hidroxidot tartalmazó katalizátorok, a Pearlman-katalizátor - amelyben 5θ viz és 20 m% palládium van -, valamint a bárium-szulfát-hordozós palládLiumkatalizátor· A megfelelő oldószerek közé tartozik az etanol, a dimetil-formamid, az ecetsav, az etil-acetát, a tetrahidrofurán, valamint a toluol.
Az alkalmazott katalizátortól, oldószertől, nyomástól és hőmérséklettől függően a reakció teljes lejátszódásához szükséges
- 28 ···· · · ·« ·· • · · * · · • ··« · ·· · • · · · · · · idő néhány órától néhány napig terjed. Abban az esetben például, ha a reakciót 20 m% palládium-hidroxidot tartalmazó ecetsav és 70 m%-os perklórsav felhasználásával valósítjuk meg 15 kPa nyomáson és 85°C hőmérsékleten, a teljes redukcióhoz mintegy 24 óra szükséges·
2. reakcióvázlat:
A [I] általános képletű vegyületeket elő lehet állítani olyan módon is, hogy [III] általános képletűX-klór-/. -oxo-acetamid-származékokat adott esetben helyettesített benzollal, indollal, benzotiofénnel, benzofuránnal vagy N-alkil-benzimidazolidinonnal reagáltatunk.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében ΐΛ [a] általános képletű csoport, a [III] általános képletű vegyületekből adott esetben helyettesített benzollal lehet előállítani valamilyen Lewis-sav - például aluminium-klorid, bór-trifluorid, hidrogén-fluorid vagy foszforsav - jelenlétében.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében R1 [b] általános képletű csoport, a [III] általános képletű vegyületekből adott esetben helyettesített ΙΗ-indollal vagy adott esetben helyettesített N-alkil-benzimidazolidinonnal lehet előállítani, nátrium-hidrid jelenlétében.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében rI [d] általános képletű csoport, a [III] általános képletű vegyületekből adott esetben helyettesített ΙΗ-indollal, N-alkil-indollal, benzotiofénnel vagy benzofuránnal lehet előállítani megfelelő iners oldószerben; célszerűen olyanban, amely mindkét kiindulási vegyületet oldja. A megfelelő oldószerek közé tartóz- 29 * ·
• · nak például az éterek, a halogénezett szénhidrogének és a toluol.
A [III] általános képletü vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint lehet előállitani; azzal a különbséggel, hogy a [II] általános képletü <X -oxo-ecetsav-származékok helyett «<-klór-<?<-oxo-acetil-kloridot alkalmazunk.
Az 1· és 2. reakcióvázlat szerinti eljárások során különö-
3 sen célszerű olyan aminokat alkalmazni, amelyeknek NHR R ál2 talános képletében az R csoport jelentése:
- 1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport;
- 1-azabici kló [2.2.2]okt-4-il-cs oport;
- endo-9-mötil-9-azabiciklo[3.3.1]non--3-il-csoport
- exo-9-metil-9-azabiciklo[3·3·1]non-3-il-csoport;
- encLo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-csoportí
- exo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport;
- endo-l-azabiciklo[3.3.1]non-4-il-csoport vagy
- exo-l-azabiciklo[3.3.1]non-4-il-csoport; és
R^ hidrogénatom vagy valamilyen 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport·
3. reakcióvázlat:
A [I] általános képletü vegyületeket elő lehet állítani olyan alkilezőszer alkalmazásával is, amelynek R L általános keplétében.R és L jelentése a már megadott. A [II] általános képletü -oxo-ecetsav-származékokat a megfelelő, [IV] általános képletü, adott esetben N-szubsztituált <<-oxo-acetamid-származékokká konvertáljuk. A keletkezett [IV] általános képletü vegyületeket megfelelő alkilezőszerekkel kondenzálva kapjuk meg a 3· reakcióvázlat szerint a megfelelő [I] általános képletü ve- 50 • · ♦ · · · • ···· · · * » ······ « · · «· · · gyületeket. Az eljárásnak ezt a két lépését az alábbiakban ismertetjük.
A [IV] általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat
3 szerint lehet előállítani; azzal a különbséggel, hogy sz NHR R2 általános képletű szubsztituált amint olyan aminnal helyettesítjük, amelynek NI^R általános képletében R jelentése hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A 2. lépésben a [I] általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen erős bázis jelenlétében reagáltatunk [IV] általános képletű vegyületeket R L általános képletű alki2 lezoszerekkel - R jelentese a mar legtágabb értelmezéssel megadott, L pedig valamilyen kilépőcsoport. A reakciót olyan kürülmények között játszatjuk le, amelyek általában szokásosak az amidok alkilezésekor /Luh, T. és Fűiig, S.H.: Synth. Commun.,
9. 757 (1979)/, iners oldószerben, 20°C és 100°G közötti hőmérsékleten. A reakció lejátszatásához megfelelő bázis lehet a nátrium vagy a nátrium-hidrid, amelyet moláris feleslegben alkalmazunk. Alkalmas oldószerek lehetnek például az N,N-dialkil-formamidok - például az N,N-dimetil-formamid - vagy a tetrahidrofurán.
Az alkilezését végre lehet hajtani a fázistranszfer katalizátoros technikával is. Ilyen esetekben a reakciót katalizátor jelenlétében és vagy kétfázisú folyadék/folyadék oldószerelegyben /Gajda, T. és Zwierzak, A.: Synthesis, Communications, 1005 (1981)/ vagy - célszerűen - szilárd/folyadék fázisrendszerben /Yamawaki, J., Ando, T. és Hanafusa, S., valamint Zwierzak, A·: Synthesis, 527, 54-9 (1979)/ játszatjuk le.
Egy kétfázisú folyadék/folyadék elegy egy, a koncentrált alkálifém-hidroxi-oldatot - például 50 m%-os vizes nátrium-hid····
4 * · ·4 « 44« ♦ · ·· · « · · ··
- 31 roxid-oldatot - tartalmazó vizes fázisból, valamint egy, valamilyen iners oldószert és valamilyen megfelő katalizátort tartalmazó apoláris fázisból áll. A szilárd/folyadék fázisrendszer valamilyen apoláris iners oldószerben szuszpendált, porított alkálifém-hidroxid/alkálifém-karbonát keverékből és a katalizátorból áll.
A reakciót úgy játszatjuk le, hogy a fázistranszfer katalizátoros rendszerhez /a PTC-rendszerhez/ - amely valamilyen [IV] általános képletű vegyületet is tartalmaz - lassan hozzáadunk valamilyen R L általános képletű alkilezőszert, amíg el nem éri a hozzáadott mennyiség a 10-50 /o-os sztöchiometrikus felesleget. A reakcióé legyet ezután visszafolyatás mellett forraljuk addig, amíg a reakció teljesen le nen játszódik. A reakcióé legyet ezután lehűtjük a környezet hőmérsékletére és a keletkezett [I] általános képletű vegyületet hagyományos módszerekkel elkülönítjük. Megfelelő apoláris oldószer lehet például a benzol, a toluol és más, hasonló vegyület. Megfelelő katalizátor lehet például a tetra/n-butil/-ammónium-hidrogén-szulfát, a kálium-fluoriddal bevont alumínium-oxid, valamint a trikapril-metil-ammónium-klorid.
A ö. reakcióvázlat szerinti eljárást meg lehet valósítani
2 olyan módon is, hogy az R szubsztituenst az R szubsztituens bevitele előtt vagy után visszük be a molekulába a J. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett 2. lépésnek megfelelően; vagyis alkilezünk egy olyan, [TV] vagy [I] általános képletű ve3 gyületet - R hidrogén - egy olyan alkilezőszarrel, amelynek R^L általános képletében R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, L jelentése a már megadott. így olyan [IV] vagy [I] általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyeknek képletében ί· ·Λ « « fc * · Λ • ··* ♦ · · · • *«·«·«
- 52 3
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport·
Az előző bekezdés szerinti lépésben különösen azokat az alkilezőszereket lehet alkalmazni jó eredménnyel, amelyeknek R?j 2 általános képletében R jelentése az alábbi csoportok valamelyike :
- 1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport;
- 1-azabiciklo[2.2.2 ]okt-4-il-csoport;
- endo-9-metil-9-azabiciklo[5.3.1]non-3-il-csoport;
- exo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il-csoport;
- endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il-csoport;
- exo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport;
- endo-1-azabiciklo[3.3.1]non-4-il-csoport ;
- exo-l-azabiciklo[3*3*l]non-4—il-csoport·
A következőkben olyan kiegészítő műveleteket ismertetünk, amelyek egyes [I] általános képletű vegyületek előállításához szükségesek.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében X és/vagy Y jelentése NI^, a megfelelő nitroszármazékok redukálásával lehet előállítani; abban az esetben, ha X és/vagy Y alkoxicsoport vagy dialkil-amino-csoport, a megfelelő vegyületek nitrocsoportját vagy halogénszubsztituensét heylettesitjük; és abban az esetben, ha X és/vagy Y hidroxilcsoportot jelent, a megfelelő vegyületek alkoxicsoportját dezalkilezzük vagy benzilcsoportját redukáljuk.
Ezenkívül, azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében Y jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy nitrocsoport, elő lehet állítani olyan módon, hogy a felsorolt szubsztituenseket bevisszük valamilyen X szubsztituenssel - példá?··· · . ·· ·· β • ·*····
- 33 - .......
ul aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, hidroxilosoporttal vagy alkoxicsoporttal - aktivált gyűrűreí vagy - abban az esetben, ha X és/vagy Y acetamido-szubsztituens, acilezzük a megfelelő amino-szubsztituenst. Mindezeket a kiegészítő eljárásokat olyan módon lehet magvalósítani, amelyek jól ismertek mindazok előtt, akik a szerves kémiai szintézisekben az átlagos szakember jártasságával rendelkeznek. Λ leírás 3. és 4. példájában részletesen ismertetjük azt az eljárást, amellyel azok a vegyületek állíthatók elő, amelyeknek [I] általános képletében X jelentése hidroxilcsoport·
Azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében p jelentése 1 /vagyis azokat a vegyületeket, amelyeknek moleku2
Iáiban az R ciklusos amin-rész az N-oxid-formában van/, a megfelelő, célszerűen szabad bázis formájú, p = 0 feltétellel [I] általános képletű vegyületek oxidálásával lehet előállítani. Az oxidálást mintegy 0°C-on lehet végrehajtani megfelelő iners szerves oldószerben, alkalmas oxidálószerrel· A megfelelő oxidálószerek közül megemlítjük a trifluor-perecetsavat, a permaleinsavat, a perbenzoesavat, a perecetsavat és a m-klór-peroxi-benzoesavat. A megfelelő oldószerek közé sorolhatok például a halogénezett szénhidrogének, igy a diklór-metán. Azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében p jelentése 1, elő lehet úgy is állítani, hogy a kiindulási vegyületeknek vagy az intermediereknek az N-oxid-szármázékát alkalmazzuk.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében p jelentése 0 /vagyis azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] ál2 talános képletében az R ciklusos amin-rész nem N-oxid-formában van jelen/, elő lehet olyan módon is állítani, hogy redukáljuk azokat a megfelelő vegyületeket, amelyeknek [I] általános kép- 34 létében p értéke 1. A redukálást a szokásos körülmények között, megfelelő oldószerben, valamilyen alkalmas redukálószerrel lehet megvalósítani. A reakcióélegyet adott esetben kevertetjük, miközben a hőmérsékletet a 0-80°C hőmérséklet-tartományban fokozatosan növeljük. A megfelelő redukálószerek közé tartozik például a kén, a kén-dioxid, a triaril-foszfinok - például a trifenil-foszfin -, az alkálifém-boranátok - például a litium-boranát és a nátrium-boranát -, a foszfor-triklorid és a foszfor-tribromid. A megfelelő oldószerek példáiként megemlítjük az acetonitrilt, az etanolt, valamint a vizes dioxánt.
Amint ez a szakmában átlagos jártasságú szakemberek számára nyilvánvaló, a [I] általános képletü vegyületeket elő lehet állitani az egyes optikai izomerek, illetve a racém összetételnek megfelelő vagy attól eltérő összetételű izomerelegyek formájában; attól függően, hogy milyen kiindulási vegyületeket használunk fel a reakció le játszatásához.
A [I] általános képletü vegyületeknek az egyedi enantiomerjeit elő lehet például állítani olyan módon, hogy a racém elegyet reagáltatjuk valamilyen optikailag aktív rezolválószerrel a diasztereomer vegyületpár előállítása céljából. A diasztereomerek különböző fizikai tulajdonságokkal /például olvadásponttal, forrásponttal, oldhatósággal, reakcióképességgel/ rendelkeznek, és ezeknek az eltérő tulajdonságoknak köszönhetően könnyen szét lehet őket választani.
A diasztereóizomereket el lehet egymástól különíteni például kromatografálással vagy - célszerűen - szeparációs és feloldási műveleteket alkalmazó technikákkal, az oldhatóságban mutatkozó különbségeket kihasználva. Ezt követően az optikailag tiszta enantiomert, valamint a rezolválószert bármilyen, a gyakorlatban • ·
- 35 - .......
használatos, de racemizálásra nem vezető módon ki lehet nyerni.
Bár az enantiomerek feloldásához a [I] általános képletű vegyületek kovalens diasztereomer származékai lehet alkalmazni, előnyösebb a disszociálódó komplexek - például kristályos diasztereomer sók - használata. Bázikus aminocsoportokat tartalmazó [IJ általános képletű vegyületek esetében ilyen kristályos diasztereoizomersókat elő lehet állítani valamilyen optikailag aktiv savval mint rezolválószerrel. A megfelelő rezolváló savak példáiként megemlítjük a borkősavat, az o-nitro-tartranillinsavat, a mandulasavat, az almasavat, a 2-aril-propionsavakat általános felhasználásra, valamint a kámforszulfonsavat.
A [I] általános képletű vegyületek egyedi enantiomerjeit el lehet választani olyan módszerekkel is mint a direkt vagy szelektív kristályosítás vagy bármilyen, az adott szakterületen átlagosan jártas szakemberek által ismert módon. A [I] általános képletű vegyületek rezolválására alkalmas technikák részletesebb leírása megtalálható Jean Jacques, André Collet, Sámuel H. Wilen könyvében [Enantiomers, Racemates and Resolutions, John tfiley and Sons, Inc., 1981]. A [I] általános képletű vegyületek egyedi izomer jeit úgy is elő lehet állítani, hogy optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk fel·
Amint ez nyilvánvaló minden, az adott szakterületen átlagos jártassággal rendelkező szakember számára, a [I] általános képletü vegyületeket elő lehet állítani egyedi diasztereoizomerek formájában is. Egy olyan [I] általános képletű vegyületnél például, amely endo- és exo-formában egyaránt létezhet, például azok2 nál a vegyületéknél, amelyeknek képletében R jelentése 1-aza- biciklo[3.3»l]non-4--il-csoport és amelyekben az R szubsztituensnek királis centruma van azon a szénatomon, amely az t(-oxo-acet• ·
amido-csoport nitrogénatomjához, két külön enantiomerpár létezhet, vagyis létezhet (RS)-endo-racemát és (RS)-exo-racemát is. Mindegyik párnak az enantiomerjei - a másik pár enantiomerjeihez viszonyítva - diasztereomerek, vagyis egymás fölé nem helyezhető sztereoizomerek·
Ha a diasztereomereket már elkülönítettük két enantimerpárra, a tiszta enantiomereket már elő lehet állítani bármilyen, az előzőkben már ismertetett rezolválási technikával. Alternatív módon úgy is elő lehet állítani a [I] általános képletű vegyületek egyedi izomerjeit, hogy kiindulási anyagként sztereoizomereket alkalmazunk·
A [I] általános képletű vegyületeket át lehet alakítani a megfelelő savaddiciós sókká valamilyen szerves vagy szervetlen, gyógyászati szempontból elfogadható savval. Ezenkívül, azokat a [I] általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X és/ vagy Y hidroxilcsoport, savvá lehet alakítani valamilyen szerves vagy szervetlen, gyógyászati szempontból megfelelő bázissal.
A [I] általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállításához alkalmas szervetlen és szerves savakat, valamint szervetlen és szerves bázisokat a leírás definíciókat tartalmazó részében soroltuk fel.
A [I] általános képletű vegyületek savaddiciós sóit a megfelelő szabad bázissá lehet átalakítani valamilyen alkalmas bázissal, például ammónium-hidroxid-oldattal, nátrium-hidroxiddal és hasonló vegyületekkel. Azokat a [I] általános képletű vegyületekből létrejött sókat, amelyeknél a sóképzés az X és/vagy Y helyettesitő helyén lévő hidroxilcsoport révén történt, alkalmas savakkal - például sósavval - lehet szabad bázissá alakítani.
A [I] általános képletű vegyületek szintetizálására a lei• ·
- 37 rásunkban szerepeltetett eljárások közül egyeseket előszeretettel alkalmazzuk. Jelenleg azt az eljárást alkalmazzuk legszivesebben, amelynél az NHR R általános képletű aminokat olyan </ -oxo-ecetsav-származékokkal reagáltatjuk, amelyeknek [II] általános képletében R jelentése halogénatom· Kevésbé alkalmazzuk szívesen azt az eljárást, amelyet az előzőleg ismertetetthez hasonlóan hajtunk végre; azzal a különbséggel, hogy -oxo-acetil-halogenid helyett / -oxo-ecetsavat vagy c/-oxo-ecetsav-észtert alkalmazunk. Noha a [I] általános képletű vegyületeket elő lehet állítani a 3· reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett alkilezési eljárásokkal is, ezeknél az eljárásoknál adott esetben szigorúbb reakciókörülményekre van szükség. így rendszerint az ilyen szintézisek a nem helyettesített amidok primer alkilezőszerekkel - például CH^L általános képletű alkilezőszerekkel végrehajtott alkilezésére korlátozódnak.
Összefoglalva, a [I] általános képletű vegyületeket találmányunk szerint a következő eljárásváltozatokkal lehet előállítani:
(1) [II] általános képletű, adott esetben helyettesített <Z -oxo-ecetsav-származékokat - célszerűen -oxo-acetil-haloge2 3 , nidet - reagáltatunk a megfelelően helyettesített, NHR R altalános képletű aminokkal;
(2) [III] általános képletű (Λ-klór-cZ-oxo-acetamid-származékokat reagáltatunk adott esetben helyettesitett benzollal, indollal, benimidazolidinonnal, benzotiofénnel vagy benzofuránnal;
(3) olyan vegyületeket, amelyeknek [IV] általános képletében R hidrogénatom, reagáltatunk olyan alkilezőszerekkel, amelyeknek R5L általános képletében R^ jelentése 1-6 szénatomos ··«······· • · ♦ · · · • ··« · · · · • ···«··
- 3θ alkilcsoport, L pedig valamilyen kilépőcsoport; ebben az esetben olyan, a [I] általános képletű vegyületek szükebb körét képviselő vegyületek keletkeznek, amelyeknek [IV] általános képletében R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(4) [17] általános képletű vegyületeket reagáltatunk R L általános képletű alkilezőszerekkel;
(5) olyan vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében R^ jelentése hidrogénatom, reagáltatunk olyan alkilezőszerekkel, amelyeknek R L általános képletében R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; igy olyan vegyületek keletkeznek, amelyeknek [I] általános képletében R jelentese 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(6) hidrogénezünk olyan vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében R helyén olyan [b] általános képletű csoport van, amely rendelkezik az adott esetben jelenlevőnek jelölt kovalens kötéssel; ilyen esetben a megfelelő, az adott esetben jelenlevőnek jelzett kovalens kötéssel nem rendelkező [I] általános képletű vegyületek keletkeznek;
(7) [I] általános képletű vegyületeket egyes szubsztituenseik részvételével vagy lecserélésével reagáltatunk; igy további szubsztituensekkel rendelkező [I] általános képletű vegyületek keletkeznek;
(8) a [I] általános képletű vegyületek sóit a megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható szabad vegyületté vagy gyógyászati szempontból ugyancsak elfogadható, másik sóvá alakítjuk;
(9) a [I] általános képletű szabad vegyületeket a megfelelő» gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakítjuk;
(10) oxidálunk olyan vegyületeket, amelyeknek [I] általános • · • · · · · · • ··» · ·· · • ······
- 59 képletében p = 0; igy olyan, megfelő N-oxidok keletkeznek, amelyeknek [I] általános képletében p jelentése 1;
(11) redukálunk olyan N-oxidokat, amelyeknek [I] általános képletében p jelentése 1; igy olyan megfelelő;vegyületek keletkeznek, amelyeknek [I] általános képletében p jelentése 0;
(12) a [I] általános képletű vegyületek izomérelegyeit az egyedi izomerekre bontjuk; vagy (15) az előző, (1) - (12) változatok bármelyikét optikailag aktiv intermedierek felhasználásával valósítjuk meg.
A felsorolt eljárásokkal kapcsolatban megemlített [I], [II], [III] és [IV] általános képletekben az X, Y, Z, R1, R2, R^, R^, 5 6 7
R , R , R' , n , p és q általános kémiai szimbólumok jelentése a leírásban megadott legszélesebb értelmezésű jelentés, amely például az 1. igénypontban is megtalálható.
A következőkben az l-metil- 7 -oxo-3-indol-acetil-klorid előállítását ismertetjük; vagyis egy olyan vegyületét, amelynek [II] általános képletében:
- R^ jelentése [d] általános képletű csoport, amelyben — X és Y egyaránt hidrogént jelent;
— Z jelentése -N(CH^)- csoport; és — R jelentése hidrogénatom.
6,8 g (52,5 mmol) l-metil-indolt feloldottunk 100 ml dietil-éterben. Az oldatot nitrogénatmoszférában kevertettük, miközben fecskendő segítségével mintegy 0,5 ©1 kipipettázásával
7,6 g (60,3 mmol) Χ,-οχο-^ -klór-acetil-kloridot adagoltunk bele. A reakcióelegyet ezután további 30 percen keresztül kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd jeges fürdőben lehütöttük. A csapadékként keletkezett terméket zsugorított szürőbeté- • · · • · · · · • · · ·
- 40 tes tölcséren összegyűjtöttük és szárítás után 10,8 g (48,7 mmol) l-metil-p<-oxo-3-indol-acetil-kloridot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 122-133°C volt.
Az előzőbekezdésben leírt módon, de l-metil-indol helyett indolból kiindulva X-oxo-3-indol-acetil-kloridot is előállítottunk, amelynek az olvadáspontja 133-134°C volt.
1. példa: (S)-N-(Azabiciklor2.2.2]okt-3-il)-l-metil-1< -oxo-3-indol-acetamid (A vegyület) előállítása
Ebben a példában először olyan vegyület előállítását ismertetjük, amelynek [I] általános képletében:
- r! jelentése olyan [d] általános képletíi csoport, amelyben:
— X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom;
— Z jelentése -N(CH^)-csoport;
- R jelentése (S)-l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport; és x
- R jelentése hidrogénatom.
7.5 g (37»5 mmol) (S)-3-amino-l~azabiciklo[2.2.2]oktán-dihidroklorid-sót és 2,0 g (50,0) mmol nátrium-hidroxidot feloldottunk 50 ml vízben. Az oldatot lehütöttük jeges fürdőben és hozzáadtunk az oldathoz 100 ml metilén-kloridot. Az elegyet kevertettük, miközben mintegy az egyharmad részét beadagoltuk cseppenként annak az oldatnak, amely 10,8 g (48,7 mmol) 1-metil--oxo-3-indol-acetil-kloridot tartalmazott. Ezt követően 20,0 ml vízben feloldva további 3»θ g (75»O mmol) mennyiségű nátrium-hidroxidot kevértettünk bele a reakcióelegybe, majd beadagoltuk az l-metil-<Z -oxo-3-indol-acetil-klorid fennmaradó mennyiségét és az igy kapott elegyet 10 percen keresztül kevertettük. A vizes fázist ezután elkülönítettük a szerves fázistól és me- 41 - ···* · · · · · · « · · · · · tilén-kloriddal mostuk. Az egyesített szerves fázist ezután kálium-karbonát felett szárítottuk. Szűrés és az oldószer elpárologtat ása után g nyersterméket kaptunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítottunk. A kromatografáláshoz szilikagél 60-at használtunk töltetként és az eluálást mintegy 0,5 ammónium-hidroxidot és 7 n$ metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végeztük és igy 3»θ g (H»5 mmol) (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-l-metil-<-oxo-3-indol-acetamidhoz jutottunk (A vegyület), amelynek az olvadáspontja 186-187°C volt, az [ <£ értéke pedig -41° (kloroformban mérve).
8,5 ml etanolban mintegy 850 mg hidrogén-kloridot tartalmazó oldatot hozzáadtunk 3»θ g (H>5 mmol) (S)-N-(l-azabiciklo- [2.2.2]okt-3-il)-l-metil-i£ -oxo-3-indol-acetamidot tartalmazó, 80 ml mennyiségű forró etanolhoz. Ilyen módon 3»2 g (9,2 mmol) mennyiségű (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-l-metil-cK-oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (A vegyület x HC1) kaptunk; olvadáspont: 3Ο7-3θθ°Ο> [c<]jp = -16° /vízben meghatározva/.
A leírtak szerint, de egyes kiindulási anyagok helyett másokat felhasználva állítottuk elő a következő vegyületeket:
- az (R)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-<K-oxo-5-indol-acetamidot (B vegyület) [olvadáspont: 187-189°C, [<X ] = = -41° /kloroformban meghatározva/]; olyan módon, hogy (S)-3-amino-l-azabiciklo[2.2.2]oktán helyett (R)-5-amino-l-azabiciklo[2.2.2]oktánt alkalmaztunk;
- az (R)-3-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-,x-oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (B vegyület x HC1); ugyancsak olyan módon, hogy (S)-5-amino-l-azabiciklo[2.2.2]oktán helyett (R)-3-amino-l-azabiciklo[2.2.2]oktánt alkalmaztunk; az előállított vegyület olvadáspontja 307-308°C volt, az ]2^ érték pe- dig +18° /vízben meghatározva^;
- az (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór- -oxo-3-indol-aoetamid-hidrokloridot (C vegyület x HC1) [olvadáspont: 3O9-31O°G, [/Jp^ = -8,6 /vízben meghatározva?^; olyan módon, hogy 1-metil- k-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 5-klór-c<-oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- az (R)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-p<-oxo~>-indol-acetamid-hidrokloridot (D vegyület x HC1) [olvadáspont: 310°0, [?<]p5 = + 8,0° /vízben meghatározva^; olyan módon, hogy (S)-3-amino-l-azabiciklo[2.2.2]oktán helyett (R)-3-amino-l-azabiciklo[2.2.w]oktánt és l-metil-o( -oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 5-klór-tX-oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- az (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-J-il)-l-metil-5-bróm-
-/-oxo-5-indol-acetamid-hidrokloridot (E vegyület x HG1) [olvadáspont: 239-242°C, [ / = -5,4° /vízben meghatározva/); olyan módon, hogy l-metil-c<-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 1-metil-5-bróm- -oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- az (RS)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-5-/benzil-oxi/-<<-oxo-3-indol-acetamidot; olyan módon, hogy (S)-3-amino-1-azabiciklo [2.2.2 ]oktán helyett (RS)-3-amino-l-azabiciklo- [2.2.2]oktánt és l-metil-<-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett l-metil-5-/benzil-oxi/-(/ -oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- az (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3“il)-l~nietil-4-metoxi-oxó-3-ind°l-acetamid-hidrokloridot (F vegyület x HC1) [olvadáspont: 263-265°C> [X 1^5 = -19»9° /vízben meghatározva/]; olyan módon, hogy l-metil-c< -oxo-3-indol-acetil-klorid helyett l-metil-4-metoxi- <<-oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- az (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-5-metoxi- 43 - • · ♦ · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
- /-oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (G vegyület x HC1) [olvadáspont: 246-249°C, [/]p^ = -34,9° /vizben meghatározva//; olyan módon, hogy 1-metil- k-oxo-3-indol-acetil-klórid helyett l-metil-5-metoxi- X-oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- (RS)-N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-5-metoxi-X-oxo-3-indol-acetamid-toaieátot (H vegyület x maleát) [olvadáspont: 96-97°C]í olyan módon, hogy (S)-3-amino-l-azabiciklo- [2.2.2]oktán helyett (RS)-3-8mino-l-azabiciklo[2.2.2]oktánt és l-metil-<-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett l-metil-5-metoxi-o4-oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- (RS)-N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-ciano-X-oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (J vegyület x HC1) [olvadáspont: 232-235°0]; olyan módon, hogy (S)-3-amino-1-azabiciklo[2.2.2 ]oktán helyett (RS)-3-amino-l-azabiciklo[2.2.2Joktánt és 1-metil-/.-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 5-ciano-X-oxo-3-indol-acetil-bromidot alkalmaztunkj
- (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l,7-dimetil-X -oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (K vegyület x HC1) [olvadáspont: 275-276°C, [X ]p5 = -13,3° /vízben meghatározva/?; olyan módon, hogy l-metil-X-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 1,7-dimetil-
- X-oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l,2-d.imetil- X—oxo— -3-indol-acetamid-hidrokloridot (L vegyület x HG1) [olvadáspont: 292-295°C, [o(]p5 = -21,9° /vízben meghatározva/];olyan módon, hogy 1-metil-Á-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 1,2-dimetil-X-oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- (S)-N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-^-oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (N vegyület x HG1) [olvadáspont: 272-275°c, [ο<]ρ5 - -16,6° /vízben meghatározva/]; olyan módon, hogy l-metil-<<-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett <4-oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-7-fluor-c< -oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (° vegyület x HG1) [olvadáspont: 280-285°C, [^3p^ = “9»4Ο /vízben meghatározva/]; olyan módon, hogy l-metil-c<-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 1-metil-7-fluor-o/-oxo-3-indol-acetil-bromidot alkalmaztunk;
- (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-nietoxi--< -oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (P vegyület x HC1) [olvadáspont: nagyobb 185°C-nál, [o<]jp = -13,1° /vízben meghatározva/]; olyan módon, hogy 1-metil-<4-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 5-nietoxo-o<-oxo-3-indol-acetil-kloridőt alkalmaztunk;
- (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoxi-t< -οχο-3-in-
d.ol-acetamid-hidrokloridot (Q vegyület x HOL) [olvadáspont: 302-304°C, [c< = -13,7° /vízben meghatározva/]; olyan módon, hogy 1-metil--oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 6-metoxi-X-oxo-3-indol-acetil-kloridőt alkalmaztunk;
- (S)-N-(l-azabiciklo[2.2o2]okt-3-il)-l-metil-5-metoxi-c< -oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (G vegyület x HG1) [olvadáspont: 246-249°C]; olyan módon, hogy 1-metil-<4-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett l-metil-5-metoxi-</ -oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-/ciklopropil-metil/-oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (R vegyület x HG1) [olvadáspont: 193-197°C, [4- ]p5 - -20,9° /vízben meghatározva/]; olyan módon, hogy 1-metil-t<-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett l-/ciklopropil-metil/ << -oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
·««« «* ·· • · ·♦ · « · · · ·· · · · ·· ·
- (R)-N- (1-azabiciklo [2.2 .2 Jokt-5-il-oü-oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (S vegyület x HG1) [olvadáspont: 272-275°C, = +17>θ° /vízben maghatározva/]; olyan módon, hogy 1-metil-<Z-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett c/-oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- (R)-N-(1-azabiciklo[2.2.w]okt-3-il)-l-metil-7-fluor- << -oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridőt (T vegyület x HC1) [olvadáspont: 278-280°C, [vK= +9,7° /vízben meghatározva/]; olyan módon, hogy 1-metil-0<-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett l-metil-7-fluor-o<-oxo-3-indol-acetil-bromidot alkalmaztunk;
-(R)-N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-metoxi- <£ -οχο-3-indol-acetamid-hidrokloridot (U vegyület x HC1) [olvadáspont: nagyobb 185°C-nál, [ - +12,7° /vízben meghatározva/]; olyan módon, hogy 1-metil-c/-oxo-3-indol-acetil_klorid helyett 5-metoxo-o<—oxo—3-indol-acetil-klóridőt alkalmaztunk;
- (R)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoxi- k-oxo-3-
-indol-acetamid-hidrokloridot (V vegyület x HG1) [olvadáspont: 303-304°C, [ ]p5 =+13,8° /vízben meghatározva/]; olyan módon, hogy l-metil-o<-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 6-metoxi--oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- (R)-N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-5-metoxi-«Κ -oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (W vegyület x HG1) [olvadáspont: 244-245 C, [ο/]β5 _ +12,5° /vízben meghatározva/]; olyan módon, hogy 1-metil-<<-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 1-metiI-5-metoxi--oxo-3-indol-acetil-klóridőt alkalmaztunk;
_ (R)-N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-/ciklopropil-metil/~ -<K-oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot (X vegyület x HG1) [olvadáspont: 193-197°C, [^J25 = + 21,0° /vízben meghatározva/];
- 46 ·«·* .4 »·«· • · · · ·4 • ··· · · ·« • · · » · · · olyan módon, hogy l-metil-o<-oxo-3-indol-acetil-klorid helyett l-/ciklopropil-metil/-<Z-oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk.
Készítettünk (R)-N-l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-fluor-<-oxo-3-indol-acetamid-hidroklóridőt is* amelynek az olvadáspontja 268-269°C volt, [<= -8,6° /vízben meghatározva/ (T vegyület x HC1).
Az ebben a példában ismertetett eljárással lehet előállítani a következő vegyületeket is:
- N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)- p<— oxo—benzol— acetamid;
- N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il)-«Ζ-oxo-benzol-acetamid;
- endo-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3*l]non-3-il)-'<-oxo-benzol-acetamid;
- exo-N-(9-metil-9-azabiciklo[3»3«l]uon-3-il)-<-oxo-benzol-acetamid;
- endo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3«2.1]okt-3-il)- oxo-benzol-acetamid;
- exo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il) ——oxo—benzol— -acetamid;
- endo-N-(1-azabiciklo[3·3.l]non-4—il)-<-oxo-benzol-acetamid;
- exo-N-(1-azabiciklo[3.3·1]non-4-il)-cK-oxo-benzol-acetamid;
- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)- ^-oxo-l-indol-acetamid;
- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il)-cZ-oxo-1-indol-acetamid;
- endo-N-(9-metil-9-azabiciklo[3·3·1]n°n-3-il)—^-oxo-l-indol-acetamid;
- exo-N-(9-metil-9-azabiciklo[3·3.1]non-3-il)-K-oxo-l-indol-acetamid;
- endo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-J-il)-<<-oxo-5-
-indol-acetamid (M vegyület); olvadáspontjai 326-328°C;
- exo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1Jokt-3-ϋ)- -oxo-l-indol-acetamid;
- endo-N-(1-azabiciklo[3.3 »2]non-4-il)- </-oxo-1-indol-acetamid;
- exo-N-(1-azabiciklo[3.31]non-4-il)-«<-oxo-1-indol-acetamid;
- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-K-oxo-l-benzimidazolidinon-acetamid;
- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-4—il)-o< -oxo-l-benzimidazolidinon-acetamid;
- endo-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3«l]non-3-il)“i2<-oxo-l-benzimidazolidinon-acetamid;
- exo-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)~°<-oxo-1-benzimidazolidinon-acetamid;
- endo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)- <K-oxo-1-benzimidazolidinon-acetamid;
- exo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)- <K-oxo-1-benzimidazolidinon-acetamid;
ΕΚ
- endo-N-(1-azabiciklo[3.3.1]non-4-ilpoxo-l-benzimidazolidinon-acetamid;
- exo-N-(1-azabiciklo[3·3.l]non-4-il)-Z-oxo-l-benzimidazolidinon-ace tamid;
- N-(1-azabiciklo[2,2.2 ]okt-3-il)--oxo-3-benztiof én-acetramid;
- N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il)-r/-oxo-3-benztiofén-acetamid;
- endo-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3,1]non-3-il)- <Z-oxo-3-
-b enz ot i of én-ac et amid;
- exo-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3,1]non-3-il)- íX -oxo-3-ben- 48 - zotiofén-acetamid;
- endo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3*2.1]okt-3-il)-o<-oxo-3-benzotiofén-acetamid;
- exo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-X -0x0-3-benzotiofén-acetamid;
- endo-N-(l-azabiciklo[3.3.1]non-4-il)- (/-oxo-3-benzotio- fén-acetamid;
- exo-N-( 1-azabiciklo [3.3 ·1]πθπ-4-ϋ)- <K-oxo-3-benzotiofén-acetamid;
- N-(1-azabiciklo[2.2.2 ]okt-3-il)-c< -oxo-3-benzofurán-acetamid;
- N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-4—il)-cK -oxo-3-benzofuránacetamid;
- endo-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)- K-oxo-3-
-b en z oí’ ur án-ac e t amid;
- exo-N-(9-metil-9--azabiciklo[3.J.lJnon-3-il)- <-oxo-3-
-b enz of ur án-ac et amid 5
- endo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1Jokt-p-il)-K-oxo-3-benzofurán-acetamid;
- exo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-cK-oxo-3-benzofurán-acetamid;
- endo-N-(1-azabiciklo[3.3*l]non-4-il)-c< -oxo-3-benzofu- rán-acetamid;
- exo-N-( 1-azabiciklo [3·3·1]ηοη-4-ϋ)-ρ< -oxo-3-benzofurán-acetamid;
- endo-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)- x?oxo-3-indol-acetamid;
- exo-N-(9metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3~il)“^-0x0-3-indol-acetamid;
- exo-N-(8-metil-8-azabicifclo[3»2.1]okt-3-il)- ixf-oxo-3-
-indol-acetamid;
- exo-N-(l-azabiciklo[3.3.1]non-4-il)—k -oxo-3-indol-acetamid;
- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l,2,3j4—tetrahidro-c< -oxo-10-pirido[1,2-a]indol-acetamid;
- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il)-l,2,3,4-tetrahidro- /-oxo-10-pirido[l,2-a]indol-acetamid;
- endo-N-(9-metil-9-azabiciklo[5·3·1]ηοη-3-ί1)-1,2,3,4-tetrahidro-^<-oxo-10-pirido[l,2-a]indol-acetamid;
- exo-N-(9metil-9-azabiciklo[5·3.1]non-3-il)-l,2,3,4-tetrahidro- t/.-οχο-10-pir idő [1,2-a ]indol-acet amid;
- endo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-l,2,3,4-tetrahidro-c<-oxo-lO-pirido[l,2-a]indol-acetamid;
- exo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-l,2,3,4-tetrahidro-^'-oxo-lO-pirido[1,2-a]indol-acetamid;
- endo-N-(1-azabiciklo[3.3.1]non-4-il)-l,2,3,4-tetrahidro-
-p<-oxo-10-pirido[1,2-a]indol-acetamid; éa
- exo-N-(1-azabiciklo[3,3.l]non-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-
- íZ-oxo-10-pirido[1,2-a]-indol-acetamid.
2. példa: endo-N-(8-Metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-l-
-metil- -oxo-3-indol-acetamid előállítása
A következőkben olyan vegyület előállítását ismertetjük, amelynek [I] általános képletében:
- X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom;
- R1 jelentése [d] általános képletű csoport, amelyben
-csoport.
- 50 40 ml metilén-kloridban levő 1,0 g (4,8 mmol) mennyiségű l-metil-(<-oxo-3-indol-acetil-kloridot összekevertünk 675 mB (4,8 mmol) endo-3-amino-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktánt tartalmazó 40 ml metilén-kloriddal. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletén kevertettük 16 óra hosszat, majd visszafolyat ás közben forraltuk 4 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután hagytuk a környezet hőmérsékletére hülni, majd összekevertük telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és az igy kapott elegyet 30 percen át kevertettük. A szerves fázist ezután elválasztottuk, szárítottuk kálium-karbonát felett, majd leszűrtük és bepároltuk.
A keletkezett maradékot feloldottuk 10 ml forró etanolban és megsavanyitottuk 2 ml etanolban oldott, 200 mg mennyiségű sósavval. Az oldatot lehűtve 1,38 g (3»θ mmol) mennyiségben kristályosítottuk ki az endo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-l-metil- <X,-oxo-3-indol-acetamid-hidrokioridőt (Z vegyület x HC1), amelynek az olvadáspontja 308-310°C volt.
A leírtak szerint, de egyes kiindulási anyagok helyett másokat felhasználva állítottuk elő a következő vegyületeket:
- az (RS)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3~il)“l-metil-t<-oxo-3-indol-acetamidot (AA vegyület) [olvadáspont: 235-237°C]í az (RS)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil- /-oxo-p-indol-acetamid-hidrokloridot (AA vegyület x HC1) [olvadáspont:295-298°C], valamint az (RS)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil- c<-oxo-3-indol-acetamid-maleátot (AA vegyület x maleát) [olvadáspont: 175-17θ°0]ί olyan módon, hogy endo-3-amino-8-metil-8-azabiciklo- [3.2.1]oktán helyett (RS)-3-aniino-l-azabiciklo[2.2.2]oktánt alkalmaztunk |
- az (RS)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-e<-oxo-3-indol acetamid-hidrokioridőt (BB vegyület x HC1) [olvadáspont: 175-177°C]; olyan módon, hogy endo-3-amino-8-metil-8-azabiciklo- [5.2.1] oktán helyett (RS)-5-amino-l-azabiciklo[2.2.2]oktánt és l-metil-/-oxo-5-indol-acetil-klorid helyett -oxo-5-indol-ace- til-kloridot alkalmaztunk;
- az (RS)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-N-metil-l-metil-p<-oxo-5-indol-acetamid-hidrokloridot (CG vegyület x HG1) [olvadáspont: 192-195°C]í olyan módon, hogy endo-5-amino-8-metil-8-azabiciklo[5.2.1]oktán helyett (RS)-5-/metil-amino/-l-azabiciklo[2.2.2]oktánt alkalmaztunk;
- az N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il)-l-metil-c<-oxo-5-indol-acetamid-hidrokloridot (DD vegyület x HC1) [olvadáspont: 519-52O°G]; olyan módon, hogy endo-5-amino-8-metil-8-azabiciklo- [5.2.1] oktán helyett 4-amino-l-azabiciklo[2.2.2]oktánt alkalmaztunk;
- az (RS)-endo-N-(l-azabiciklo[5.5.1]non-4-il)-l-metil-5-metoxi-í<-oxo-5-indol-acetamid-hidrokloridot (EE vegyület x HC1) [olvadáspont: 298-500°C]; olyan módon, hogy endo-5-amino-8-metil-8-azabiciklo[5.2.1]oktán helyett (RS)-endo-4-amino-l-azabiciklo[5.5.1]nonánt és l-metil-k-oxo-5-indol-acetil-klorid helyett l-metil-5-metoxi-íZ-oxo-5-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk;
- az (RS)-endo-N-(l-azabiciklo[5.5.1]non-4-il)-5-metoxi-
-<Z-oxo-5-indol-acetamid-hidrokloridot (JJ vegyület x HG1); olyan módon, hogy endo-5-amino-8-metil-8-azabiciklo[5.2.1]oktán helyett (RS)-endo-4-amino-l-azabiciklo[5.5«l]nonánt és 1-metil-X -oxo-5-indol-acetil-klorid helyett 5-nietoxi- -oxo-5-indol-acetil-bromidot alkalmaztunk;
- az (RS)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-l-metil-5-ciano-
-52-<Κ -οχο-3-indol-acetamid-hidrokloridőt (FF vegyület x HC1) [olvadáspont: 232-235°C]»olyan módon, hogy endo-3-amino-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1] oktán helyett (RS)-3-amino-l-azabiciklo[2.2.2]oktánt és l-metil-o< -oxo-3-indol-acetil-klorid helyett 1-metil-5-ciano-,/-oxo-3-indol-acetil-kloridot alkalmaztunk.
5. példa: (RS)-N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-5-hidroxi-
--oxo-3-indol-acetamid előállítása
A következőkben olyan vegyület előállítását ismertetjük, amelynek [I] általános képletében:
- X jelentése 5-ös helyzetben levő hidroxilcsoport;
- Y jelentése hidrogénatom;
- r! jelentése [d] általános képletű csoport;
- Z jelentése -ΙΊΗ- csoport; és
- R jelentése (RS)-l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport ·
500 mg (1,27 mmol) (RS)-N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-/benzil-oxi/-<<-oxo-3-indol-acetamidot 50 ml metanolban 100 mg mennyiségű, 10 m%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 16 óra hosszat hidrogéneztünk 345 kPa nyomáson. Ezután a katalizátort eltávolitottuk szűréssel és a szürletet magsavanyitottuk 10 m%-os etanolos hidrogén-klorid-oldattal. Az oldatot bepároltuk és a maradékot át kristályosítottuk etanolból. Ilyen módon 163 mg (0,45 mmol) (RS)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-hidroxi-tX-oxo-3-indol-acetamid-hidrokloridot kaptunk (GG vegyület x HC1), amelynek az olvadáspontja 291-292°G volt.
4. példa: (S)-N-azabicikloΓ2.2.2]okt-3-il)-l-metil-5-hidroxí-o4-oxo-3-indol-acetamid előállítása
A következőkben olyan vegyület előállítását ismertetjük, • · · amelynek [I] általános képletében:
- X jelentése 5-ös helyzetben levő hidroxilcsoport;
- Y jelentése hidrogénatom;
- R’1' jelentése [d] általános képletü csoport;
- Z jelentése -N(CH^)- csoport; és o
- R jelentése (S)-l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport.
750 /U1 (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-5-metoxi-oC-oxo-3-indol-acetamid-kloridot (2,2 mmol) 30 ml metilén-kloridban kevertettük és -70°C-ra hütöttük. Ezt követően 8,0 ml (8,0 mmol) 1 molos metilén-kloridos bór-tribromid-oldatot adagoltunk be fecskendő segítségével. Hagytuk, hogy a keletkezett oldat felmelegedjék a környezet hőmérsékletére, majd az oldatot a környezet hőmérsékletén folyamatosan kevertettük 4 napon keresztül. Az oldatot ezután kálium-karbonát-felesleget tartalmazó jéghideg vízzel kevertettük 1 órán keresztül, majd a fázisokat szétválasztottuk és a fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó terméket a metilén-kloridos rétegből 5 n$-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháltuk. A vizes fázishoz ezután keverés közben addig adagoltunk nátrium-hidrogén-karbonátot, amíg az telitett nem lett. A kivált terméket metilén-kloriddal extraháltuk és a metilén-kloridos oldatot nátrium-karbonát felett szárítottuk, majd, szűrtük és bepároltuk. Ilyen módon 5θθ /U1 (1,5 mmol) (S)-N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-5-hidroxi-Z -oxo-3-indol-acetamid-kloridot (HH vegyület x HG1) kaptunk, amelynek az olvadáspontja 282-284°C volt és a vízben mért fajlagos forgatóképessége [cZ]p^ = -7,8°.
5· példa: Orálisan és intravénás alkalmazható kiszerelési formák
- 54 • · · · · ··· · · · ♦
......
A következő receptekben hatóanyagként az A vegyületet szerepeltetjük, de természetesen bármelyik [I] általános képletű vegyület behelyettesíthető a receptbe·
Egy szájon keresztül beadható reprezentatív oldat összetétele a következő:
A” vegyület mint hatóanyag
1-10 /Ug
- citromsav-monohidrát
105 mg
- nátrium-hidroxid mg
- ízesítőszer és víz a 100 ml-hez szükséges mennyiségben
Egy intravénásán injektálható reprezentatív oldat összetétele a következő:
- A vegyület mint hatóanyag
- dextróz-monohidrát
- citromsav-monohidrát
- nátrium-hidroxid
- injekciókhoz előirt minőségű viz
0,1-1 /Ug az izotóniás oldat eléréséhez szükséges mennyiségben
1,05 mg
0,18 mg az 1,0 ml-hez szükséges mennyiségben
A ”A” vegyületet előszeretettel alkalmazzuk hatóanyagként ezeknek a kiszerelési formáknak az előállításához·
6. példa: A fi] általános képletű vegyületek in vitro vizsgálata az 5 HT^-receptörökhöz való kötődési affinitásuk meghatározása céljából
Lényegében a Kilpatrick és munkatársai által kidolgozott, • ·
- 55 korábban már hivatkozott módszert alkalmaztuk, amely szerint mértük a [pH]quipazinnal jelzett patkányagykéreg receptoraival szemben mutatott affinitást.
Polytron P10 szövetroncsoló alkalmazásával 50 mM Tris-pufferben (pH = 7,4 4°C-on) patkányagyak agykérgeiből sejtmembránokat készítettünk. A homogenizátumot 48 000 x g-vel 12 percen át centrifugáltuk, a keletkezett szemcséket mostuk, ujraszuszpendáltuk és centrifugáltuk a homogenizáló pufferben három alkalommal. Ezután a szövetszemcséket ismét szuszpendáltuk a vizsgálatnál alkalmazott pufferben, majd a szuszpenziót cseppfolyós nitrogén alatt tároltuk addig, amíg szükség nem lett rá.
A kötődési vizsgálatokat Tris-Krebs-vizsgálati puffer alkalmazásával hajtottuk végre. A puffer összetétele a következő: NaCl: 154 mM, K01: 5,4 mM, KHgPO^s 1,2 mM, CaCl2 x 2 H20: 2,5 mM, MgCl2: 1,0 mM, glukóz: 11 mM, Tris: 10 mM. A vizsgálatokat 25°C-on, 7,4-es pH-érték mellett hajtottuk végre 0,25 ml-es végtérfogattal. 1,0 mM mennyiségben zakopridet alkalmaztunk a nemspecifikus kötődés /NSB/ meghatározására. A patkányagykéreg-membránban X levő 5-HT^-receptorokat 0,3-0,7 nM [Hjequipazinnel (fajlagos aktivitása: 50-66 Ci/mmol, gyártó: New EnglancL Nuclear) jelöltük meg 0,1 mM paroxetin jelenlétében, hogy megakadályozzuk a [^H]quipazin kötődését az 5-HT-helyekre·
A patkányagykéreg-membránokat az 1 x 10 mol/1 és az _/1 x 10 mol/1 között 10 különböző koncentrációban alkalmazott vizsgált hatóanyaggal és [ Hjquipazinnel inkubáltuk 25 C-on 45 percen keresztül, majd egy Brandel 48 tipusu sejtgyüjtő alkalmazása mellett, Whatman GF/B üvegszürőn végrehajtott vákuumszűréssel fejeztük be az inkubálágt.
A szűrés befejezése után a szűrőket 8 másodpercig mostuk
0,1 molos nátrium-klorid-oldattal. A szűrőket felhasználásuk előtt 18 órával polietiléniminnel előkezeltük, hogy csökkentsük a radioligandum /vagyis a jelzett ligandum/ megkötődését a szűrőn. A szűrőn visszamaradt anyag radioaktivitását folyadékszcintillációa méréssel határoztuk meg.
A vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, amely mellett a radioligandum megkötődése 50%-osan gátolt, iterációs görbeillesztéses módszerrel határoztuk meg.
Az affinitásokat az IC
tékek negatív logaritmusaként fejeztük ki /ρΙΟ^θ/. Megállapítottuk, hogy a [I] általános képletű vegyületek kötődési affinitást mutatnak az 5-HT^-receptorhoz; vagyis a pIC^Q-értékeik 6-nál nagyobbak. Egyes betűjelzéssel is ellátott vegyületekre a következő értékeket mértük: A = 7,78; B = 9»82, J = 6,1, Z = 7,20, BB(R) = 9,13» BB(S) = 7,1, DB = 8,06 és GG = 7,50.
7. példa: Az 5-HT^-antagonista-aktivitás /a von Bezöld-Ja- risch-reflex/ meghatározása patkányokkal
A következőkben egy olyan, in vivő módszert ismertetünk, amellyel meg lehet határozni a [I] általános képletű vegyületek
5-HTy ant ag onist a-akt ivit ás át
Ez a módszer egy módosított változata annak az eljárásnak, amelyet - mint korábban már idéztük Butler és munkatársai, Cohen és munkatársai, valamint Eozard és munkatársai ismertettek. Ennél a módszernél az 5-HT-,-ra nézve szelektíven antagonista 2-metil-5-hidroxi-triptaminnal, vagyis
2-m-5-HT-nal helyettesítettük az 5-HT-t.
250-380 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat uretánnal (1,4 g/kg, i.p.) narkotizáltunk, majd légcsőmetszést hajtottunk végre és egy csövet vezettünk be a légcsövükbe légzésük megkönnyítése végett. A nyaki és combi vénákba kanülöket vezettünk be a • · · · ·
- 57 hatóanyagoknak a szervezetükbe való intravénás bejuttatása céljából. A hatóanyagok nyombélen keresztüli bejuttatása céljából kanült vezettünk be a nyombélbe. A szívverést Gould ECG/Biotech erősítőkkel kísértük figyelemmel. Az egyensúly beállásához szükséges legalább 3θ perc eltelte után a vizsgált hatóanyag beadása előtt meghatároztuk a 2-m-5-HT intravénás beadására adott kontroli-válaszokat és azt a minimális dózist, amely éppen elegendő konzisztensen alacsony szivfrekvencia kiváltásához.
A hatóanyagok hatáserősségének a meghatározását úgy végeztük, hogy 12 percenként 2-m-5-HT-t adtunk be intravénásán és minden beadás előtt 5 perccel vagy hordozóanyagot vagy hatóanyagot juttattunk be ugyancsak intravénásán az állatok szervezetébe. A hatóanyagoknak az egymást követő beadásakor mindig növeltük a dózist; egészen addig, amíg el nem értük a szervezet 2-m-5-HT-re adott válaszainak a blokkolását.
A hatóanyagok hatástartamának a meghatározását úgy végeztük, hogy a hordozóanyagot vagy a hatóanyagot intravénásán vagy a nyombélen keresztül bejuttattuk az állat szervezetébe, majd ezt követően 5» 15» 50» 60, 120, 180, 240, 300 - és bizonyos esetekben 360, 420 és 480 - perccel 2-m-5-HT-t adagoltunk.
Mind a hatáserősségnek, mind a hatágtartamnak a vizsgálatakor a vizsgálat időtartama alatt folyamatosan regisztráltuk a pulzusszámot (szivverés/perc). A 2-m-5-HT által kiváltott reakciókat a pulzusszámcsucs csökkenése képviselte. A vizsgált hatóanyagok hatásosságát a 2-m-5-HT által kiváltott alacsony szívfrekvencia százalékos gátlásával mértük. Az adatokat egyirányú ismételt ANOVA mérésekkel és ezt követően a Fisher-féle LSD-stratégiával végzett, a hordozó-kontrollal való páronként! öszszehasonlitássál végeztük. Az igy megszerkesztett dózis-reagálás
amely 50%-kal gátolja a 2-m-5-HT által kiváltott alacsony szivírekvenciát.
A [I] általános képletű vegyületek ennek a vizsgálatnak az
8. példa: Giszplatin által kiváltott hányinger vizsgálata vadászmenyétekkel
A következőkben azt az eljárást ismertetjük, amellyel meg lehet határozni, hogy az intravénásán beadott [I] általános képletü vegyületek hogyan befolyásolják a vadászmenyétekben ciszplatinnal kiváltott hányást.
Kifejlett, kasztrált him vadászmenyéteket élelemmel és vízzel tetszésük szerint láttunk el mind a vizsgálatot megelőzően, mind a teljes vizsgálati idő alatt. Az egyes állatokat véletlenszerűen választottuk ki, majd narkotizáltuk metofán/oxigén eleggyel, lemértük őket és beosztottuk a három kísérleti csoport valamelyikébe. A narkózis alatt egy hozzávetőlegesen 2x4 cm-es bemetszést csináltunk a has és a nyak között, majd a nyaki vénát elkülönítettük és kanült vezettünk bele, amely sapkával ellátott, sóoldattal töltött PE-50 polietilénből készült cső volt. A kanült az agyalapnál vezettük ki és a bemetszést sebkapcsokkal zártuk le. Az állatokat ezután visszatettük a ketreceikbe és hagytuk, hogy magukhoz térjenek a narkózisból mielőtt elkezdtük volna a vizsgálatot.
Ezután az állatoknak 1,0 ml/kg mennyiségű hordozóanyagot vagy 1,0 mg/kg mennyiségű vizsgált hatóanyagot adtunk be intravénásán» majd a hordozóanyag, illetve a hatóanyag befecskendezé • · ·
- 59 sét követően két percen belül 10mg/kg mennyiségű ciszplatint injektáltunk beléjük intravénásán. Az állatokat ezután 5 óra hoszszat folyamatosan figyeltük és regisztráltuk a hányingerre utaló jelenségeket, vagyis a hányást és az öklendezést. /A 8, és a 9· példában amikor hányásról beszélünk a gyomortartalom sikeres kiürítése mellett egyes öklendezésekre is utalunk, ha azok olyan gyorsan jelentkeznek egymás után, hogy a hányási erőfeszítések között egy percnél kevesebb idő telik el.
A hányási reakciókat
- a hányás kezdetéig eltelt idővel;
- az összes hányási eseménnyel; valamint
- az összes öklendezési eseménnyel jellemeztük.
A vizsgált csoportra kapott átlageredményeket és standard deviációkat összehasonlítottuk a kontroli-csoportokra kapott, megfelelő eredményekkel. A szignifikanciát a Student-féle teszttel vagy a Dunnett-féle összehasonlító analízissel állapítottuk meg; az elsőnek említett esetben egyetlen,hatóanyaggal kezelt csoportot hasonlítottunk össze a csak hordozóanyagot kapott kontroli-csoporttal, a másodiknak említett esetben pedig több mint egy kezelt csoportot hasonlítottunk össze egyetlen, hordozóanyaggal kezelt csoporttal.
A vizsgálat keretében intravénásán beadott [I] általános képletű vegyületek hányásgátló hatásuaknak bizonyultak.
Abban az esetben, ha mindenben a 8. példa szerint jártunk el, de a [I] általános képletű hatóanyagokat szájon keresztül juttattuk be a kísérleti állatok szervezetébe, ugyancsak hányásgátló aktivitást állapítottunk meg minden esetben. Az A” ve
- 60 gyület 36,4-39.5 $-os, a B vegyület pedig 90,8-92,8 %-os hányásgátló hátáét fejtett ki.
9. példa: A ciszplatin által kiváltott hányinger vizsgálata kutyákkal
A következőkben azt az eljárást ismertetjük, amellyel meghatároztuk, hogy a kutyákban ciszplatinnal kiváltott hányingert hogyan befolyásolják az intravénásán beadott [I] általános képlett. hatóanyagok.
6-15 kg súlyú him és nőstény kutyáknak egy-egy doboz száraz kutyaeledelt adtunk, majd az etetés után egy órával intravénásán ciszplatint (cisz-diammin-diklór-platinát) juttattunk be a szervezetükbe, 3 mg/kg dózisban. A ciszplatin beinjektálása után 60 perccel 0,1 ml/kg dózisban hordozóanyagot, illetve 1,0 mg/kg dózisban hatóanyagot adtunk be nekik intravénásán. A kutyákat ezután 5 óra hosszat folyamatosan figyeltük és regisztráltuk a hányási reakcióikat, vagyis a hányást és az öklendezést ·
A hányási reakciókat
- a hányás kezdetéig eltelt idővel;
- az összes hányási eseménnyel; valamint
- az összes öklendezési eseménnyel jellemeztük.
A vizsgált csoportra kapott átlageredményeket és standard deviációkat összehasonlítottuk a kontroli-csoportokra kapott, megfelelő eredményekkel. A szignifikanciát a Student-féle teszttel vagy a Dunnett-féle összehasonlító analízissel állapítottuk meg; az elsőnek említett esetben egyetlen,hatóanyaggal kezelt csoportot hasonlítottunk össze a csak hordozóanyagot kapott
- 61 kontroli-csoporttal, a másodiknak említett esetben pedig több mint egy kezelt csoportot hasonlítottunk össze egyetlen, hordozóanyaggal kezelt csoporttal.
Ennek a vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy a [I] általános képletű hatóanyagok hányásgátló aktivitással rendelkeznek.
10. példa: A teszt-eledel gyomorból való kiürülésének vizsgálata patkányoknál
A következőkben egy in vivő módszert ismertetünk a [I] általános képletű vegyületek prokinetikus aktivitásának a meghatározására. A módszerrel - amelyet a már korábban idézett Drppleman és munkatársai ismertetettek - mérni lehet, hogy milyen sebességgel ürül ki a patkányok gyomrából a teszt-eledel.
A teszt-eledelt úgy készítettük, hogy 200 ml hideg desztillált vízhez - amelyet egy Waring-keverőben mintegy 20 000 fordulat/perc sebességgel kevertünk - lassú ütemben hozzáadtunk 20 g cellulózmézgát, amelyet a Delaware Államban levő Wilmingtonban működő Hercules Inc .-tői szereztünk be. A keverést addig
- mintegy 5 percig - folytattuk, amíg a cellulózmézga teljes mértékben nem diszpergálódott, illetve hidratálódott. Ezután három marhahusleves-kockát feloldottunk 100 ml meleg vízben és az így kapott oldatot belekevertük a cellulózoldatba, amelybe ezután még 16 g tisztított kazeint (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 8 g finom porcukrot, 8 g kukoricakeményitőt és 1 g porított faszenet. Az összes komponenst lassan adagoltuk be és gondosan bekevertük. így mintegy 325 ml mennyiségű, sötét szürke - fekete, homogén pasztához jutottunk. Az eledelt ezután egy éjszakára hűtőszekrénybe helyeztük és ezalatt az idő alatt eltávozott
- 62 belőle a benne levő levegő· A vizsgálat előtt az eledelt kivettük a hűtőszekrényből és hagytuk, hogy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére·
Kifejlett, 170-204 g-os him Sprague-Dawley patkányokat 24 óra hosszat éheztettünk, miközben tetszés szerinti mennyiségben ihattak vizet. A vizsgálat reggelén minden állatot lemértünk és véletlen szerűen besoroltuk valamelyik, tiz állatot magába foglaló vizsgálati csoportba. Minden egyes állat kapott intraperitoneális injektálással vagy hordozóanyagot vagy vizsgált hatóanyagot vagy - referencia standardként szolgáló - metoklopramidot. Az injekció beadása után 0,5 órával egy 5»0 ml-es fecskendő segítségével 3,0 ml teszt-eledelt juttattunk szájon keresztül minden egyes patkányba. Analitikai mérlegen lemértünk 5 eledelmintát és a kapott eredményekből kiszámítottuk az átlagos tesztele de 1-t öme get · Az injekció beadása után 1,5 órával minden egyes patkányt megöltünk olyan módon, hogy szén-dioxidban megfullasztottuk őket, a has felnyitása után eltávolitottuk a gyomrukat és közvetlenül a gyomorszáj! záróizom alatt gondosan megfogtuk csipesszel, majd kivágtuk a nyelőcsövet. Figyeltünk arra, hogy a gyomorból semmi se távozzék el, miközben minden egyes gyomrot egy-egy előzetesen lemért és megfelelő megjelöléssel ellátott, kisméretű mérőcsónakba helyeztünk, majd azonnal lemértünk analitikai mérlegen. Ezután minden egyes gyomrot felvágtunk a kisgörbület mentén, csapvizzel kiöblítettünk, óvatosan szárazra töröltünk a nedvesség eltávolítása céljából és ezt követően lemértünk. A gyomorban maradt teszt-eledel mennyiségét a teli gyomorra mért tömeg és az üres gyomorra mért tömeg különbsége adja. A gyomorban maradt teszt-eledel tömege és az átlagos teszteledel-tömeg különbsége adja azt az eledelmennyiséget, amely • · az injekció beadását követő 1,5 órán belül kiürült a gyomorból.
A kísérleti állatok reagálását a kiürült eledel gramjainak a számával vagy a kontrolihoz képest jelentkező százalékos eltéréssel adtuk meg. A vizsgált csoportoknál mért átlagértékeket és standard deviációkat összehasonlítottuk a referenciacsoportokra mért hasonló értékekkel. A szignifikanciát a Dunnett-féle t-vizsgálattal (Statistical Association Journal, 1096-1112 /1955 december/) állapítottuk meg.
A [I] általános képletű vegyületek prokinetikus aktivitást mutattak ennek a vizsgálatnak a során, amint ez az I. táblázat adataiból kiderül.
11.példa: A hatóanyagok szorongásoldó hatásának vizsgálata egerek magatartásának a figyelemmel kisérésével
A következőkben olyan in vivő módszert ismertetünk, amelynek a segítségével meg lehet határozni a [I] általános képletű vegyületek szorongásoldó aktivitását.
18-20 g-os him C5BI/6J egereket 10-es csoportokban olyan helyen tartottunk, ahol szabályoztuk a zajszintet, a hőmérsékletet és a nedvességtartalmat. Élelem és viz tetszés szerinti mennyiségben állt az egerek rendelkezésére. Az egereket 12 órát világosban, 12 órát sötétben tartottuk egy 24 órás cikluson belül: a világítást reggel 6 órakor kapcsoltuk be és délután 6 órakor kapcsoltuk ki. Az összes kísérletet legalább 7 nappal azután hajtottuk végre, hogy az egereket az adott helyre tettük.
A kísérletek alatt végbemenő változások detektálására szolgáló automata készüléket az Omni-Tech Electronics-tól /Colombus, Ohio/ szereztük be. Ez a készülék amúgy hasonló volt a Crawley táblázat: A Γΐ1 általános képletű vegyületek prokinetikus aktivitása
| <0 | |||||||
| '(D | |||||||
| p | r-d | ||||||
| 'CD | Ό | ||||||
| -P | •P | ||||||
| r—1 | r-d | ||||||
| Φ | r-d | ||||||
| O | |||||||
| ot | P | C0 | 4· | 4 | o- | HA | |
| o | -P | | | Vb | Vb | Vb | Vb | Vb |
| Jd | d | CO | co | co | Cx | 4· | |
| -φ | O | UA | OJ | OJ | OJ | OJ | |
| r4 | -M | 1 | |||||
| cö | |||||||
| CÖ | |||||||
| tq | |||||||
| «1 | |||||||
| > | |||||||
| Φ | |||||||
| r4 | oJ | ||||||
| Φ | |||||||
| tJ | tJ | ü | o | ||||
| φ | P | cr> | ro | r-d | co | HA | |
| rH | Cu | rcj | OJ | ha | UA | HA | CCJ |
| Φ | Vb | Vb | Vb | VI | Vb | ||
| d | o | o | o | o | o | o | |
| -P | cö | ||||||
| r—1 | -P | + 1 | + 1 | d-l | + 1 | + 1 | + 1 |
| :d | OT | ||||||
| P | oo | OJ | CX | rH | CT» | dl· | |
| :3 | + 1 | 3 | HA | co | r4 | 00 | 00 |
| Vb | Vb | Vb | •b | VI | Vb | ||
| M | 00 | r*H | oj | rH | rH | rH | r-d |
| cö | |||||||
| rH | |||||||
| -P | |||||||
| 'CÖ | |||||||
| —' | |||||||
| cö | |||||||
| o | CD | cd | CX | CX | CX | ||
| z—·\ | |||||||
| • | |||||||
| dl | |||||||
| • | |||||||
| OT | •H | 00 | |||||
| •rí | -íd | ||||||
| td | |||||||
| Ό | •v· | r4 | oO | ||||
| Q | 00 | a | a | o | o | o | O |
| 3d | Vb | Vb | VI | Vb | |||
| 4· | o | rH | rH | r4 | r-d | ||
| r~( | |||||||
| *d | |||||||
| -P | •rd | ||||||
| -P | P | ||||||
| o | O | ||||||
| N | rH | ||||||
| ,hd | |||||||
| § | o | ||||||
| j—4 | Z’-'S | P | -P | ||||
| cö | rH | d | 'CÖ | ||||
| 2d | r4 | •H | Φ | ||||
| r-d | o | d | r-1 | ||||
| CÖ | P | 1 | Cö | ||||
| OD | -P | τ3 | a | ||||
| t—1 | Cö | d | •Η | ||||
| 'CD | o | ö | -P | P | P | ||
| d | rí | -M | Φ | P | Φ | Φ | Φ |
| OT | 3 | X_^Z | P | Φ | r4 | r—4 | |
| 'CD | P< | r-d | :d | :d | |||
| rH | Ό | o | :d | ||||
| Φ | N | r-d | r*} | 00 | 00 | no | |
| N | O | 2d | 00 | Φ | Φ | φ | |
| Φ | -d | O | Φ | > | > | > | |
| Ud | P | P | > | ||||
| o | Φ | A | H | o | |||
| <! | ttí | 3 | &L | A | h> | o |
φ >
•rd
3d
-P r-d O >
.Sd o -P cö r-1 r-d >ttí •rd -P
Φ r-d
P Ό
OT •rd id <4
I cö P lta o
Vb o V
Pr £
P
O OT
-P
Φ r-d
P '<D
OT •rd 3d
CŰ
2d
Φ -P
OT
Φ •rd id
-hd o P ctí 'CÖ
OT Φ
Φ
P
Φ dd
Φ P
Φ ot φ
OT Ό)
Fi 'Φ P r~d
Φ ot 50 -p a φ r—d
Φ •Γ3
P a •rd P
Φ N ot cö •rd •Φ P CÖ
P P ot
I
A
Φ r-d 'CD
P Φ XI ot •rd *4
tsj •rd >
-P ι—I <—I •H
-P φ
nj
pasztaiható a kontrolhoz képest (d.) A (c) szerinti eset p<0,01 feltétel fennállásával
- 65 éa Goodwin által 1980-ban létrehozott készülékhez, amint ez Kilfoil és munkatársai már idézett cikkéből kiderül· Röviden a készülékről: egy 44 x 21 x 21 cm-es, plexiüvegből készült doboz két kamrára van osztva egy fekete plexiüveggel, amelyen van egy 13 x 5 cm-es nyílás, amelyen keresztül egy egér könnyen átjuthat. A sötétkamrának áttetsző oldalfalai vannak, mig az alaplap fehér szinü. A kamrák fölé egy 40 W-os, fluoreszcens fényt sugárzó fénycsövet helyezünk egyedüli fényforrásként. Digiscan Animál Activity Monitor System RXYZCM16 (Omni-Tech Electronics) regisztrálja a tesztkamrában levő egerek aktivitását a kísérlet során·
A vizsgálat elkezdése előtt adtunk az egereknek 60 percet arra, hogy akklimatizálódjanak a laboratóriumi környezethez, majd intraperitoneális (i.p.) injektálással vizsgált hatóanyagot, illetve hordozóanyagot adtunk be nekik. Az egereket ezután viszszahelyeztük 15 perces utókezelési időre a megszokott ketrecükbe· Ezt követően az egeret a világos kamra közepére helyeztük és 10 percen át figyeltük·
A szorongásoldás abban mutatkozik meg, hogy általában véve megnő az egér felderítő aktivitása a megvilágított térségben. A felderítő aktivitás megnövekedésére lehet következtetni a látens állapot megnövekedéséből (vagyis annak az időnek a megnövekedéséből, amely az egérnek ahhoz kell, hogy a sötét kamra felé mozduljon el, amikor először a megvilágított térség közepére helyezzük), a megnövekedett sürgés-forgásból, a megnövekedett vagy változatlan helyzetváltoztatási aktivitásból (a keresztezett hálóvonalak számából) és a sötét kamrában töltött idő csökkenéséből.
• · · • · · · · · * · · · • · · · · · · • · · 9 9 9
- 66 Ennek a vizsgálatnak az eredményei szerint a [I] általános képletű vegyületek szorongásoldó hatásúak. Például szájon keresztül adagolva a 3 ^ug/kg és 3θ /Ug/kg közötti dózisoknak megfelelő mennyiségben az A vegyület minden vonatkozásban erős szorongásoldó aktivitást mutatott. A ”Z vegyület ugyanakkor mérsékelt szorongásoldó hatást fejtett ki, ha 3 /Ug/kg és 3 mg/kg közötti dózisoknak megfelelő mennyiségben adtuk be szájon keresztül.
12· példa: ürogelvonás miatt jelentkező szorongás oldhatóságának vizsgálata egereknél a ΓΙ] általános képlet ü vegyületekkel
A következőkben egy olyan módszert ismertetünk, amellyel meg lehet határozni, hogy a [I] általános képletű vegyületek rendelkeznek-e aktivitással a szenvedélybetegségeket előidéző drogokkal végzett tartós kezelés hirtelen abbahagyásakor fellépő szorongással kapcsolatban·
25-3θ g-os him BKW-egereket csoportokat alkotva zártunk ketrecekbe olyan helyen, ahol szabályozni tudtuk a zajszintet, a hőmérsékletet és a nedvességtartalmat· Az egerek számára eledel és víz tetszés szerinti mennyiségben állt rendelkezésre. Az egereket egy 24 órás cikluson belül 12 óra hosszat világosban és 12 óra hosszat sötétben tartottuk: a világítást reggel 6 órakor kapcsoltuk be és délután 6 órakor kapcsoltuk ki. Az össze kísérletet csak azután kezdtük meg, hogy az egerek már legalább 7 napot töltöttek a kísérleti helyen.
A szorongási szinteket Crawley és Goodv/in kétkamrás kísérleti modelljével határoztuk meg, ahogy ezt a 11. példában már ismertettük. A szorongásoldás abban mutatkozik meg, hogy általában véve megnő az egér felderítő aktivitása a megvilágított tér• ·
- 67 ségben. A felderítő aktivitás megnövekedésére lehet következtetni a látens állapot megnövekedéséből (vagyis annak az időnek a megnövekedéséből, amely az egérnek ahhoz kell, hogy a sötét kamra felé mozduljon el, amikor először tesszük a megvilágított térség közepére), a megnövekedett sürgés-forgásból (pendlizésből), a megnövekedett vagy változatlan helyzetváltoztatási aktivitásból (a keresztezett hálóvonalak számából) és a sötét kamrában töltött idő csökkenéséből.
A megvilágított térségben az egerek felderítő aktivitását úgy fokoztuk, hogy 14 napon át kezeltük őket alkohollal (pontosabban etanol ivóvízzel készített 8,0 w/vjo-os oldatával/, nikotinnal (amelyet intraparenterálisan adtunk be naponta kétszer 0,1 mg/kg dózisnak megfelelő mennyiségben) vagy kokainnal, amelyet intraparenterálisan adtunk be naponta kétszer 1,0 mg/kg dózisnak megfelelő mennyiségben.
A szorongásoldó hatást 1, 3» 7 és 14 nappal azután értékeltük ki, hogy a drogos kezelést megkezdtük. A kezelést hirtelen megszakítottuk és a megvilágított térben tanúsított felderítő aktivitást 8, 24 és 48 óra elteltével meghatároztuk. A kísérleti állatoknak az elvonási szakaszban hordozóanyagot vagy vizsgált hatóanyagokat juttattunk be a szervezetükbe intraperitoneális injektálással. A tapasztalt reakciókból állapítottuk meg, hogy az alkoholos, kokainos vagy nikotinos kezelés szüneteltetése után gátolt volt-e a szorongásoldó aktivitás csökkenése.
Az intraperitoneálisan adagolt [I] általános képletű vegyületek csökkentik ennek a modellnek az alkalmazása esetén a drogelvonással kapcsolatos szorongást.
- 68 ···· · · ·· ·· • · » · · · • ··· · · · · • · · · · · ·
13. példa: Az egerek alkalmazkodási és észlelési képességeinek növelésére irányuló vizsgálat
A következőkben ismertetünk egy modellt, amely alkalmas arra, hogy meghatározzuk a [I] általános képletű vegyületeknek a felismerési, észlelési képességek növekedését eredményező hatását ·
Fiatal kifejlett egereket, illetve öreg egereket /BKW-tipusuakat/ tizes csoportokba osztva ketrecbe zártunk egy olyan helyen, ahol szabályoztuk a zajszintet, a hőmérsékletet és a nedvességtartalmat. Az egerek számára eledel és viz tetszés szerinti mennyiségben állt rendelkezésre. Az egereket egy 24 órás cikluson belül 12 óra hosszat világosban, 12 óra hosszat pedig sötétben tartottuk: a világítást reggel 6 órakor kapcsoltuk be és délután 6 órakor kapcsoltuk ki. Az összes kísérletet csak azután kezdtük meg, hogy az egerek már legalább 7 napot töltöttek a kísérleti helyen.
A szorongás! szinteket Crawley és Goodwin kétkamrás kísérleti modelljének alkalmazásával határoztuk meg, ahogy ezt a 11. példában már ismertettük. Az egereket három napon át vizsgáltuk a kétkamrás kísérleti körülmények között. A fiatal egerek a 3. napra már megszokták a kísérleti helyet és kevesebb időt töltöttek a megvilágított térség felderítésével. Ezzel szemben az idős egerek esetében a megvilágított térségben végzett felderítő aktivitás állandó szinten maradt a 3 napon keresztül. A felderítő aktivitásra lehet következtetni a látens állapotból (vagyis abból az időből, amely az egérnek a sötét kamra felé való elmozdulásához kell, amikor először tesszük ki a megvilágított térség közepére), a helyzetváltoztatási aktivitásból (a keresztezett • ·
- 69 hálóvonalak számából), a felágaskodások (fejfeltartások) számából, valamint a megvilágított kamrában eltöltött időből. Az öreg egereknek a hordozóanyagot, illetve a vizsgált hatóanyagokat intraperitoneális injekció formájában adtuk be. Az öreg patkányok észlelési képességének a növekedése a felderítő aktivitásban a 3· napra bekövetkezett csökkenésben tükröződött vissza·
Ennek a vizsgálatnak az eredményei szerint a [I] általános képletü vegyületek intraperitoneális vagy orális alkalmazás esetén növelik az észlelési /felismerési/ képességeket.
Az UA” vegyület mintegy 1 mg/kg dózisban orálisan alkalmazva észlelőképességet növelő hatást mutatott, a felismerési képesség atropin által kiváltott csökkenésének az ellensúlyozásával.
Claims (12)
1. o<-Oxo-acetamid-származékok - adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sók, egyedi izomerek vagy izomerelegyek formájában -,azzal jellemezve,hogy [I] általános képletükben:
- R^ jelentése [a], [b], [c] vagy [d] általános képletű csoport, amelyekben:
— a szaggatott vonal - adott esetben létező - kovalens kötést jelent;
— X ég I egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, cianocsoportot, hidroxilesöpörtót,
1-6 szénatomos alkoxicsöpörtót, benzil-oxi-csoportot,
1-6 szénatomos alkilcsoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, amino-karbonil-csoportot, (1-6 szénatomos alkil)-amino-csoportot, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoportot vagy (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-csoportot;
— Z jelentése -0-, -S- vagy -N(R )-; és
4 5 — R és R egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot vagy 4 5
R és R együttesen egy -(CH2)n-csoportot képez, amelyben n jelentése 3»4 vagy 5;
- R2 jelentése [ej, [f], [g] vagy [h] általános képletű i
···« *· • V csoport, amelyekben:
— p jelentése 0 vagy 1;
— q jelentése 1, 2 vagy 3; és — Βθ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
- R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ·
2· Az 1. igénypont szerinti <Z-oxo-acetamid-származékok, azzal jellemezve,hogy [I] általános képletükben R^ jelentése hidrogénatom, X és Ϊ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és p jelentése 0.
3· A 2. igénypont szerinti k-oxo-acetamid-származékok, azzal jellemezve,hogy [I] általános képletükben R jelentése [d] általános képletű csoport, R jelentése pedig l-azabiciklo[2,2.2]okt-3-il-csoport vagy 1-azabiciklo- [2.2.2]okt-4-il-cs oport· « ·
4· A 3· igénypont szerinti <Z-oxo-acetamid-származékok, azzal jellemezve,hogy [I] általános képle4 tűkben Z jelentése -N(R )- csoport.
5· Egy 4. igénypont szerinti (<-oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve,hogy [I] általános képle-
5 4 tében X, Y és R jelentése egyaránt hidrogénatom, R jelentése metilcsoport és R2 jelentése l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport; vagyis az N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-K -oxo-3-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
6. Az 5· igénypont szerinti «Z-oxo-acetamid-származék, ··«· «♦ azzal jellemezve,hogy (S)-izomer; vagyis az (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil~o< -oxo-3-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója·
7· A 6. igénypont szerinti cZ-oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve,hogy hidrokloridsó; vagyis az (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-1Z -oxo-3-indolacetamid-hidroklorid·
8. Az 5· igénypont szerinti c^-oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve,hogy (R)-izomer; vagyis az (R)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-l-metil- /K -oxo-3-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója·
9· A 8. igénypont szerinti cZ-oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve,hogy hidrokloridsó; vagyis az (R)-N-(l-azabiciklo[2.2,2]okt-5-il)-l-metil- K -oxo-J-indol-acetamid-hidroklorid·
10. Egy 4. igénypont szerinti c><-oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve,hogy [I] általános képle-
4 5 2 tében X, Y, R és R jelentése egyaránt hidrogénatom és R jelentése l-azabiciklo[2,2.2]okt-3-il-csoport; vagyis az N-(l-azabiciklo[2,2.2]okt-3-il)- c< -oxo-3-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója·
11. A 10· igénypont szerinti /-oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve,hogy (S)-izomer; vagyis az (S)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)--oxo-3-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
·»·· «·
12. A 11. igénypont szerinti c<-oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve,hogy hidrokloridsó; vagyis az (S)-N-(l-azabiciklo[2,2,2]okt-3-il)- K -oxo-3-indol-acetamid-hidroklorid.
13· A 10. igénypont szerinti Z-oxo-acetamid-származék, azzal jelleme zve,hogy (R)-izomer; vagyis az (R)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)- c< -oxo-3-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
14. A 13. igénypont szerinti ©O-oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve,hogy hidrokloridsó; vagyis az (R)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-<Z-oxo-3-indol-acetamid-hidroklorid,
15· A 4. igénypont szerinti cZ-oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve,hogy [I] általános képle-
4 5 tében Y, R és R jelentése egyaránt hidrogénatom, X jelentése
2 hidroxilcsoport az 5-ös helyzetben és R jelentése 1-azabiciklo- [2.2.2]okt-3~il-caoport; vagyis az N-(l-azabiciklo[2·2.2]okt-3-il)-l-metil-5-hidroxi- <X -oxo-3-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
16. A 15· igénypont szerinti <-oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve,hogy (S)-izomer; vagyis az (S)-N-(l-azabiciklo[2 .2 •2]okt-3-il)-l-metil-5-hidroxi-X-oxo-3-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
17· A 16· igénypont szerinti p<-oxo-acetamid-sz árina zék,
-7^azzal jellemezve, hogy hidrokloridsó; vagyis az (S)-N-(1-azabiciklo[2.2.2 ]okt-3-il)-l-metil-5-hidroxi- << -oxo-3-indol-acetamid-hidroklorid·
18· A 15· igénypont szerinti o<-oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve, hogy (R)-izomer; vagyis az (R)-N-(1-azabiciklo [2·2.2]okt-3-il)-l-metil-5-hidroxi- c< — OXO— -3-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója·
19· A 18, igénypont szerinti c< -oxo-acetamid-származék, azzal jellemezve,hogy hidrokloridsó; vagyis az (R)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l-metil-5-hidroxi-5< -oxo-5-indol-acetamid-hidroklorid·
20. A 4. igénypont szerinti k-oxo-acetamid-származékok egyike, azzal jellemezve,hogy [I] általános
5 4 képletében X, Y és R jelentése egyaránt hidrogénatom, R jelentésé metilcsoport és R jelentése 1-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il-csoport; vagyis az N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il)-l-metil-X -oxo-3-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
21. A 20. igénypont szerinti o<-oxo-acetamid-szárinazék, azzal jellemezve,hogy hidrokloridsó; vagyis az N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il)-l-metil--oxo-3-indol-acetamid-hidroklorid·
22. A 4. igénypont szerinti <-oxo-acetamid-származékok egyike, azzal jellemezve,hogy [I] általános képletében X és Y egyaránt hidrogénatom, R és R együttesen egy csoportot képez és R^ jelentése 1-azabiciklo[2.2.2]okt • · ·
- 75 -3-il-csöpört; vagyis az N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-l,2,3,4-tetrahidro-p<-oxo-10-pirido[l,2-a]indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
23· A 3· igénypont szerinti iX-oxo-acetamid-származékok, azzal jellemezve,hogy [I] általános képletükben Z jelentése -S-.
24. A 23· igénypont szerinti í\-oxo-acetamid-származékok
5 egyiké, azzal jellemezve,hogy X, Y és R jelentése egyaránt hidrogénatom, R jelentése pedig 1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport; vagyis az N-(l-azabiciklo[2.2.2jokt-3-il)- (X. -oxo-3-benzotiofén-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
25· A 3· igénypont szerinti <<-oxo-acetamid-származékok, azzal jellemezve,hogy [I] általános képletükben Z jelentése -0-.
26. A 25· igénypont szerinti <<-oxo-acetamid-származékok egyike, azzal jellemezve,hogy X, Y és R^
2 jelentése egyaránt hidrogénatom és R jelentése 1-azabiciklo- [2.2.2]okt-3-il)-csoport; vagyis az N-(l-azabiciklo[2·2.2]okt-3-il)-’/-oxo-3“benzofurán-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
27. A 2. igénypont szerinti »<-oxo-acetamid-származékok, azzal jellemezve,hogy [I] általános képletükben R^ jelentése olyan csoport, amelynek [a] általános képlétében R jelentése l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport vagy
1-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il-csoport·
28. A 27. igénypont szerinti p<-oxo-acetamid-szármázékok egyike, azzal jellemezve,hogy [I] általános képletében X és Y egyaránt hidrogénatom és R jelentése 1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport; vagyis az N-(l-azabiciklo[2.2,2]okt-3-il)- -oxo-benzol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
29. A 2. igénypont szerinti c<-oxo-acetamid-származékok, azzal jellemezve ,hogy [I] általános képletükben r! olyan csoportot jelent, amelynek [b] általános képletében ο
R jelentése 1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport vagy 1-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il-csoport·
30. A 29. igénypont szerinti Λ-oxo-acetamid-származékok egyike, amelynek [I] általános képletében az adott esetben létező kovalens kötés jelen van, X és Y jelentése egyaránt hidrogén- atom és R jelentése l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport; vagyis az N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-</-oxo-l-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
31· A 29· igénypont szerinti c/-oxo-acetamid-származékok egyike, amelynek [I] általános képletében nincs az adott esetben létező kovalens kötés, X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom és R jelentése l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport; vagyis az N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3-clihidro- -oxo-l-indol-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
32. A 2. igénypont szerinti <-oxo-acetamid-származékok, azzal jellemezve,hogy [I] általános képletükben R^ jelentése olyan csoport, amelynek [c] általános képleté2 ben R 1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoportot vagy 1-azabiciklo- [2.2.2]okt-4-il-csoportot jelent.
- 77 33 · A 32. igénypont szerinti -oxo-acetamid-származékok egyike, azzal jellemezve,hogy [I] általános
4 2 képletében X, Y és R jelentése egyaránt hidrogénatom és R jelentése l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport; vagyis az N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-< -oxo-l-benzimidazolidinon-acetamid vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója.
39. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve , h o g y hatóanyagként gyógyászati kezeléshez hatásos mennyiségben az 1-33· igénypontok szerinti -oxo-acetamid-szárma zékok valamelyikét tartalmazzák, célszerűen valamilyen, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal kombinálva.
35. Eljárás hányinger és fájdalom leküzdésére, valamint a gyomor- és béltraktusban, a központi idegrendszerben vagy a szív- és érrendszerben jelentkező rendellenességek megszüntetésére embereknél és állatoknál egyaránt, azzal jellemezve,hogy a kezelésre szoruló embereknek vagy állatoknak a szervezetébe juttatjuk az 1-33· igénypontok szerinti / -oxo-acetamid-származékok valamelyikét, gyógyászati szempontból hatásos mennyiségben.
36. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve ,hogy hányinger leküzdésére alkalmazzuk.
37. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,hogy a gyomor- és béltraktus rendellenességeinek megszüntetésére alkalmazzuk.
38. A 35· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,hogy a központi idegrendszerben jelentkező • · rendellenességek megszüntetésére alkalmazzuk.
39. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve ,hogy szív- és érrendszeri rendellenességek megszüntetésére alkalmazzuk.
40. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,hogy fájdalom leküzdésére alkalmazzuk.
41. Eljárás olyan <<-oxo-acetamid-származékok előállítására - adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sók, egyedi izomerek vagy izomerelegyek formájában -, amelyeknek [I] ál talános képletében:
* R^ jelentése [a], [b], [c] vagy [d] általános képletű csoport, amelyekben:
— a szaggatott vonal - adott esetben létező - kovalens kötést jelent;
— X és Y egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, cianocsoportot, hidroxilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, benzil-oxi-csoportot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, amino-karbonil-csoportot, (1-6 szénatomos alkil)-amino-csoportot, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoportot vagy CL—6 szénatomos alkanoil)-amino-csoportot;
— Z jelentése -0-, -S- vagy -N(R )- ; és
4 5 — R és R egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot,
1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy (3-7 szénatomos cik-
4 loalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot vagy R és
R együttesen egy -(Cl^^-csoportot képez, amelyben n jelentése 3» 4 vagy 5;
• ·
- R jelentése [e], [f], [g] vagy [h] általános képletű csoport, amelyekben:
— p jelentése 0 vagy 1;
— q jelentése 1, 2 vagy 3; és θ
— R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
- R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ι azzal jellemezve, hogy (1) [II] általános képletű, adott esetben helyettesített <Z -oxo-ecetsav-származékokat - célszerűen <Z-oxo-acetil-haloge, 2 3 nidet - reagaltatunk a megfelelően helyettesített, NHR R altalános képletű aminokkal;
(2) [III] általános képletű k-klór-oC-oxo-acetamid-származékokat reagáltatunk - adott esetben helyettesített - benzollal, indollal, benzimidazolidinonnal, benzotiofénnel vagy benzofuránnal;
(3) olyan vegyületeket, amelyeknek [IV] általános képleté- ben R hidrogénatom, reagaltatunk olyan alkilezőszerekkel, ame-
3 3 lyeknek R L általános képletében R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, L pedig valamilyen kilépőcsoport; ebben az esetben olyan, a [I] általános képletű vegyületek szükebb körét képviselő (Z-oxo-acetamid-származékok keletkeznek, amelyeknek [IV] általános képletében R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(4) [IV] általános képletű vegyületeket reagáltatunk R L általános képletű alkilezőszerekkel;
(5) olyan (Z-oxo-acetamid-származékokat, amelyeknek [I] általános képletében R jelentése hidrogénatom, reagáltatunk • · ·
- 80 3 olyan alkilezőszerekkel, amelyeknek R L általános képletében
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; igy olyan vegyületek keletkeznek, amelyeknek [I] általános képletében R^ jelentése
1-6 szénatomos alkilcsoport;
(6) hidrogénezünk olyan vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében R olyan csoport, amelynek [b] általános képletében benne van az adott esetben létezőnek jelölt kovalens kötés; ilyen esetben a megfelelő - az adott esetben jelenlevőnek jelzett kovalens kötéssel nem rendelkező - [I] általános képletü cZ-oxo-acetamid-származékok keletkeznek;
(7) [I] általános képletű vegyületeket egyes szubsztituenseik részvételével vagy lecserélésével reagáltatunk; igy további szubsztituensekkel rendelkező [I] általános képletű <-oxo-acetamid-származékok keletkeznek;
(8) a [I] általános képletű vegyületek sóit a megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható szabad vegyületté vagy gyógyászati szempontból ugyancsak elfogadható, más sókká alakítjuk;
(9) a [I] általános képletű, szabad o<-oxo-acetamid-származékokat a megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakítjuk;
(10) oxidálunk olyan -oxo-acetamid-származékokat, amelyeknek [I] általános képletében p = 0; igy olyan, megfelelő N-oxidok keletkeznek, amelyeknek [I] általános képletében p jelentése 1;
(11) redukálunk olyan N-oxidokat, amelyeknek [I] általános képletében p jelentése 1; igy olyan, megfelelő <<-oxo-acetamid-származékok keletkeznek, amelyeknek [I] általános képletében • *·· * · · 4 • · · · · · · p jelentése 0;
(12) a [I] általános képletű vegyületek izomerelegyeit egyedi izomerjeikre bontjuk; vagy (13) az előző, (1) - (12) élj árásváltozatok bármelyikét optikailag aktiv intermedierek felhasználásával valósítjuk meg.
42. A 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával olyan «K-oxo-acetamid-szárna zékokat állítunk elő, amelyeknek [I] általános képletében R jelentése:
- 1-azabiciklo[2.2 .2]okt-3-il-csoport;
- 1-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il-csoport;
- endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1Jnon-3-ΰ—csoport;
- exo-9-metil-9--azabiciklo [3 ·3 ·1 ]non-3-il-csoport;
- endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-cs oport;
- exo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport;
- endo-1-azabiciklo[3.3.l]non-4—il-csoport; vagy
- exo-1-azabiciklo[3.3.l]non-4-il-csoport·
43· Eljárás olyan<<-oxo-acetamid-származékok előállítására - adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sók, egyedi izomerek vagy izomerelegyek formájában -, amelyeknek [I] általános képletében:
- R^ jelentése [a], [b], [c] vagy [d] általános képletű csoport, amelyekben:
— a szaggatott vonal - adott esetben létező - kovalens kötést jelent;
— X és Y egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, cianocsoportot, hidroxilcsoportot,
1-6 szénatomos alkoxicsoportot, benzil-oxi-csoportot,
1-6 szénatomos alkilcsoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, amino-karbonil-csoportot, (1-6 szénatomos alkil)-amino-csoportot, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoportot vagy (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-csoportot;
1L — Z jelentése -0-, -S- vagy -N(R )- ; és
4 5 — R és R egymástól függetlenül .jelenthet hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot vagy
4 5
R és R együttesen egy -(CH2)n-csöpörtót képez, amelyben n jelentése 3» 4 vagy 5;
- R jelentése [e], [f], [g] vagy [h] általános képletű csoport, amelyekben:
— p jelentése 0 vagy 1;
— q jelentése 1, 2 vagy 3; és θ
— R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
x
- R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
azzal jellemezve, hogy olyan Λ-oxo-acetamid-származékokat, amelyeknek [III] általános képletében R jelentése halogénatom, hidroxilcsoport
2 3 vagy alkoxicsöpört, R és R jelentess pedig a tárgyi körben megadott, reagáltatunk az [a], [b], [c] és [d] általános képletü csoportoknak megfelelő vegyületekkel - ezekben az általános képletekben az általános kémiai szimbólumok jelentése a tárgyi körben megadott.
44. A 43. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle• · · ♦ ·· » V ·· • « « « · · « ·«» · · · · • · < · · · ·
- 83 mezve,hogy a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával olyan (A-oxo-acetamid-származékokat állítunk elő, amelyekz nek [I] általános képletében R jelentése:
- l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport;
- 1-azabiciklo[2,2.2]okt-4-il-csoport;
- endo-9-metil-9-azabiciklo [3·3.1]non-3-il-csoport ;
- exo-9-motil-9-azabiciklo[3·3·1Jnon-3-il-csoport;
- endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport;
- exo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport;
- endo-l-azabiciklo[3.3.1]non-4-il-csoport; vagy
- exo-l-azabiciklo[3.3*l]non-4-il-csoport·
45· Eljárás olyan o<-oxo-acetamid-származékok előállítására - adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sók, egyedi izomerek vagy izomere legyek formájában -, amelyeknek [I] általános képletében:
- R1 jelentése [a], [b], [c] vagy [d] általános képletű csoport, amelyekben:
— a szaggatott vonal - adott esetben létező - kovalens kötést jelent;
— X és Y egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, cianocsoportot, hidroxilesöpörtot,
1-6 szénatomos alkoxiesoportot, benzil-oxi-csoportot,
1-6 szénatomos alkilcsoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, amino-karbonil-csoportot, (1-6 szénatomos alkil)-amino-csoportot, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoportot vagy (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-csoportot;
— Z jelentése -0-, -S- vagy -N(R )- ; és ·♦·· • · • ·«· · ·· · « « · « · · ·
- 84 4 5 — R és R egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot
4 5 vagy R és R együttesen egy -(θ^^η” c3°P°rtot képez, amelyben n jelentése 3» 4 vagy 5;
- R jelentése [e], [f], [g] vagy [h] általános képletű csoport, amelyekben:
— p jelentése 0 vagy 1;
— q jelentése 1, 2 vagy 3; és — R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoportj
- R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
azzal jellemezve,hogy alkilezünk olyan -oxo-acetamid-származékokat, amelyeknek [IV] általános képle-
1 3 tében R és R jelentése a tárgyi körben megadott, olyan alkilezőszerekkel, amelyeknek R L általános képletében R jelentése
1-6 szénatomos alkilcsoport, L pedig kilépőcsoportot jelent; igy olyan <<-oxo-acetamid-származékok keletkeznek, amelyeknek [I] általános képletében R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
46. A 45. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával olyan {(-oxo-acetamid-származékokat állítunk elő, amelyeknek [I] általános képletében R jelentése:
- 1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport;
- 1-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il-csoport;
- endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il-csoport;
- exo-9-metil-9-azabiciklo[3.3»l]non-3-il-csoport ;
• · • · <4 · · · * ·<· * · * · • >··«··
- 85 - .......
- endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport;
- exo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-c söpört;
- endo-l-azabiciklo[3.3.1]non-4-il-csoport; vagy
- exo-l-azabiciklo[3.3.1]non-4-il-csoport·
47. Eljárás hatóanyagként [I] általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelle mezve,hogy a 41-46. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagokat ismert módon gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel, szokásosan alkalmazott hordozóanyagok és adott esetben egyéb ismert segédanyagok felhasználásával.
48. Eljárás hányinger és fájdalom leküzdésére, valamint a gyomor- és béltraktusban, a központi idegrendszerben vagy a szív- és érrendszerben jelentkező rendellenességek megszüntetésére embereknél és állatoknál egyaránt, azzal jellemezve,hogy a kezelésre szoruló emberek vagy állatok szervezetébe valamilyen 34. igénypont szerinti gyógyászati készítményt juttatunk, gyógyászati szempontból hatásos mennyiségben.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/624,028 US5192770A (en) | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913836D0 HU913836D0 (en) | 1992-02-28 |
| HUT60270A true HUT60270A (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=24500341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913836A HUT60270A (en) | 1990-12-07 | 1991-12-06 | Process for producing alpha-oxoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5192770A (hu) |
| EP (1) | EP0490263A1 (hu) |
| JP (1) | JPH04290884A (hu) |
| KR (1) | KR920012061A (hu) |
| AU (1) | AU644249B2 (hu) |
| CA (1) | CA2057181A1 (hu) |
| FI (1) | FI915736A (hu) |
| HU (1) | HUT60270A (hu) |
| IE (1) | IE914247A1 (hu) |
| IL (1) | IL100262A0 (hu) |
| IT (1) | ITTO910939A1 (hu) |
| MX (1) | MX9102436A (hu) |
| NO (1) | NO914825L (hu) |
| PL (1) | PL292669A1 (hu) |
| PT (1) | PT99705A (hu) |
| ZA (1) | ZA919660B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT675110E (pt) * | 1994-04-01 | 2002-11-29 | Lilly Co Eli | 1h-indole-3-glioxilamidas inibidoras da spla2 |
| US5641800A (en) * | 1994-07-21 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors |
| US5942536A (en) * | 1995-10-10 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists |
| SE9603283D0 (sv) * | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Astra Ab | New compounds |
| TW472045B (en) * | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| DE19818964A1 (de) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Dresden Arzneimittel | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| EP1475377B1 (de) * | 1998-04-28 | 2006-06-21 | elbion AG | Indolderivate und deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4. |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6469006B1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives |
| US6346625B1 (en) | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
| EP1284732A2 (en) * | 2000-05-18 | 2003-02-26 | Glaxo Group Limited | Method for treating functional dyspepsia using alosetron |
| IT1318641B1 (it) * | 2000-07-25 | 2003-08-27 | Novuspharma Spa | Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale. |
| DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| TWI323658B (en) * | 2001-12-06 | 2010-04-21 | Nat Health Research Institutes | Novel compounds of indol-3-yl-2-oxyacetylamide derivatives, pharmaceutical composition thereof, and method for manufacturing the same |
| WO2004029050A1 (en) | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| MXPA06002853A (es) | 2003-09-11 | 2006-06-14 | Kemia Inc | Inhibidores citoquina. |
| JP4824578B2 (ja) | 2003-12-22 | 2011-11-30 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用 |
| CA2560741C (en) | 2004-03-25 | 2013-08-06 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
| US7488737B2 (en) * | 2004-04-22 | 2009-02-10 | Memory Pharmaceutical Corporation | Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| JP2007538011A (ja) * | 2004-05-07 | 2007-12-27 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | １ｈ−インダゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、およびクロモン、ならびにそれらの調製および使用 |
| US20060100209A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US20060100432A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US7625924B2 (en) * | 2004-12-22 | 2009-12-01 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof |
| MX2008000560A (es) | 2005-07-11 | 2008-03-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Un derivado de oxima y sus preparaciones. |
| US7598380B2 (en) * | 2005-08-03 | 2009-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of preparation of azaindole derivatives |
| US8106066B2 (en) * | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| US7851476B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) * | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| GB0817576D0 (en) * | 2008-09-25 | 2008-11-05 | Lectus Therapeutics Ltd | Calcium ion channel modulators & uses thereof |
| GB0909441D0 (en) * | 2009-06-02 | 2009-07-15 | Univ Sheffield | Novel indole derivatives |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146628A (en) * | 1977-08-04 | 1979-03-27 | Edna Oppenheimer | Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds |
| GB8520616D0 (en) * | 1985-08-16 | 1985-09-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8525844D0 (en) * | 1985-10-19 | 1985-11-20 | Beecham Group Plc | Compounds |
| DE3687980T2 (de) * | 1986-01-07 | 1993-06-17 | Beecham Group Plc | Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen. |
| US4722834A (en) * | 1986-03-05 | 1988-02-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of using 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide-N-oxides to control emesis caused by anticancer drugs |
| EP0254584B1 (en) * | 1986-07-25 | 1992-10-07 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use |
| IT1231413B (it) * | 1987-09-23 | 1991-12-04 | Angeli Inst Spa | Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht |
| EP0311724A1 (en) * | 1987-10-16 | 1989-04-19 | Synthelabo | Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides |
| AU5650890A (en) * | 1989-05-24 | 1990-12-18 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Indole derivatives and medicine |
-
1990
- 1990-12-07 US US07/624,028 patent/US5192770A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-04 EP EP91120856A patent/EP0490263A1/en not_active Withdrawn
- 1991-12-04 IT IT91TO000939A patent/ITTO910939A1/it not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 FI FI915736A patent/FI915736A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-12-06 IL IL100262A patent/IL100262A0/xx unknown
- 1991-12-06 KR KR1019910022277A patent/KR920012061A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-12-06 ZA ZA919660A patent/ZA919660B/xx unknown
- 1991-12-06 PL PL29266991A patent/PL292669A1/xx unknown
- 1991-12-06 NO NO91914825A patent/NO914825L/no unknown
- 1991-12-06 PT PT99705A patent/PT99705A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-12-06 AU AU88856/91A patent/AU644249B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-06 MX MX9102436A patent/MX9102436A/es unknown
- 1991-12-06 CA CA002057181A patent/CA2057181A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-06 HU HU913836A patent/HUT60270A/hu unknown
- 1991-12-06 IE IE424791A patent/IE914247A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-06 JP JP3322979A patent/JPH04290884A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI915736A (fi) | 1992-06-08 |
| AU8885691A (en) | 1992-06-11 |
| PL292669A1 (en) | 1992-08-10 |
| ITTO910939A0 (it) | 1991-12-04 |
| KR920012061A (ko) | 1992-07-25 |
| FI915736A0 (fi) | 1991-12-05 |
| ZA919660B (en) | 1993-06-07 |
| HU913836D0 (en) | 1992-02-28 |
| PT99705A (pt) | 1992-10-30 |
| IE914247A1 (en) | 1992-06-17 |
| NO914825D0 (no) | 1991-12-06 |
| US5192770A (en) | 1993-03-09 |
| AU644249B2 (en) | 1993-12-02 |
| ITTO910939A1 (it) | 1992-06-08 |
| IL100262A0 (en) | 1992-09-06 |
| NO914825L (no) | 1992-06-09 |
| CA2057181A1 (en) | 1992-06-08 |
| JPH04290884A (ja) | 1992-10-15 |
| EP0490263A1 (en) | 1992-06-17 |
| MX9102436A (es) | 1992-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT60270A (en) | Process for producing alpha-oxoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient | |
| KR970007917B1 (ko) | 신규 삼환식 화합물 | |
| US5491148A (en) | Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists | |
| HUT65396A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| IE913987A1 (en) | New tricyclic compounds | |
| WO1989010364A1 (en) | Dibenzofurancarboxamides | |
| BR122014023207A2 (pt) | Compostos derivados de aza-adamantano, seus usos e processos para a preparação destes compostos | |
| EP0546181A1 (en) | Indole derivatives and their use as serotonin antagonists | |
| US7612074B2 (en) | Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands | |
| PT100658A (pt) | Derivados de hidro-isoquinolina e processo para a sua preparacao | |
| HUT58095A (en) | Process for producing benzo(d,e)-isoquinolin-1-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH0240381A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| HU217427B (hu) | Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra | |
| HU210353A9 (hu) | Új triciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a(z) 1-43. és 48. igénypontokra vonatkozik. | |
| WO1991004738A1 (en) | Dibenzofurancarboxamides | |
| JPH05230057A (ja) | 光学活性インダゾール―３―カルボキサミド誘導体及びそれを有効成分とする制吐剤 | |
| JPH06502849A (ja) | 多環式酸素含有環状成分の製造方法 | |
| AU5337790A (en) | Dibenzofurancarboxamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |