HUE027338T2

HUE027338T2 - Pentosztatin és prekurzorai, analógjai és származékai szintézise és elõállítása

Info

Publication number: HUE027338T2
Application number: HUE04784157A
Authority: HU
Inventors: Pasit Phiasivongsa; Sanjeev Redkar
Original assignee: Hospira Uk Ltd
Priority date: 2003-09-15
Filing date: 2004-09-15
Publication date: 2016-09-28
Also published as: JP4830128B2; JP2007505909A; PL1670809T3; EP1670809B1; WO2005027838A2; ES2567152T3; CN100430410C; WO2005027838A3; HK1096688A1; US20050267056A1; EP1670809A2; DK1670809T3; SI1670809T1; EP1670809A4; CN101343302A; CA2538857A1; CN1852913A; CN101343302B; HK1128192A1; CA2538857C

Claims

:PENTOS? ΓΑΤΙΧ ÉS Éi ELaámlTiSA: S&sb&íMmi Égéjsygímtök I, EyM« psí5Sö^^í« elMílÍásáís, siMíy mapbsn log^ps lépéseik*: U^sitéM£éx4· m ^H«pl Smte^s epgp: ccM-MM vsgy líö-ON) kdÁíkkgeléRb egy véáfeopéskai véle»j a kp<öpakívsxkmpék 6-tagö ^röjt'i^s^É9«É:.)ta^dv«fí^ pálk? a követkézé képletek bármelyike xaerimi képSeíű, mám diaxepison-prekmsíx· képese,

a véddcsopon ekávoH-ása a védést dmep\?K»3t-{»t&orAom*$Í, esák&l §a :4g;kpkk~piskurSP? elMlMtása, mély. gek: képlete;

a §s dia;?q)inos5 pník«xx<ír N-2 moMpsíasissisváí koadeazliss l-dessaxs-D-riböx vagy asxnak: származéka 04 i»#stókrés2ávek sxáfcd $a képlet;! ktoanedier elMiMss

a ka vegyid k-keto Ásskslés esopos^áask elMUMsa, also! R, és R3· sekíxéss agytaáatól függ^leaöl II XSgy ^éáőe^rt, és R} és Ry jefcaabe egypspídl mügéikéül M vsgy védőcipőit; g :A«: I- igéppki; seried eij&&% «É»l Rj és Ry jelentése egysmtól függetlenül karbasaát-, &mkh : snlakk' vagyAapkissáiS: vkd&esPpPíA:
3, Á S. Igénypass saenssti ellátás., skd a® amid védéesoport a következők alteísa «SöpoÁbél válpd©&: gs«ísss4 trlisoroaceíaasd és kjnppidL •I. Á 2. igénypont sxentdi el», sfeol az srikmk védőcsepoti a kíivetkexok alkotta csoportból válasz- tíítt: besáilámiti, és 2rhtdrax.lbcn%i2&mia. S. Az 1. igénypont saerinb eljárás, ahol F,; és ,R< jelentése egymástól függetlenül <t kővetkezők alkotta csoportból választott védbesoport; éter, észter. karbonát, szol fonák cikiskus ac^tá! ás kúrál. kárál is keton. erklj·' kvs prtp-észser, szílikszirtn&sék. ciklikus karbonát és eikíikns borát. S. Az. I. igénypont szerinti eljárás, ahol R> és Rv jelentése egymástól függetlenül p-íolnoii véclőcsoportja, ?. Az 5. igénypont szerinti eljárás, ahol az óter-véd&csopoet a következők tsikosta csoportból vátas^btt: smrtoxixtsetii, benzüoxitnetü, aM, propargU, p-klorfemt, pmxtrtosifenlk p-ni trófeáik benzil, p-metoxibeszih tb-metoxtbexxrilek,, «sti©bsrml ktÉt%«nézeíí beazilok. ctanobenzilsk, támdösasltl, truzopropilszüil tribejuáteM! és alkox&zütlek.
8. Az 5 igénypont szermiieprákíáhöl az #aier védlesöpott s ÉiyeikéZőksslkbllá essspséböf vlisSáiblk seetátok es beazoátok.
9. Az §. igénypont szeriun eljárás, ahol & kafhonát-vMÓcsopon a következők alkotta csoportból vatasz-· tat?; nustoximeul, S-fhsorentJaietü, 2(2,2-trxk!6reúlek, vmül, aihl,«árotenikk és pstsalek. 10 As S, igénypont szerinti eljárás. ahol a ssalfonáí'Véóéesopört p||5yet:kesok Slkop esoixaPIRválgSí:-ípít: aSnlszxíiÍbtxáí, nieziisL benzHszuí fonót és tozil&t
11, As 5, Igénypont szerinti eljárás, ahol a ciklikus ácsiéi vagy km! védőesoport a következek alkotta csoportból váistsztotu mariién, étűidért, akrolesn, izoptoptlidén, eiklopetstilidén, cxkiohextltdén, ctkk>hep:xixdén, benzahöéKek, tneziriléít, loiaöntdefeid'zeetát. txsszofe&on-Ketál, és o-xilil-eíer.
12, As 3, igénypont szériát! eljárás, ahol a királis keton védöcsoport a kővetkezők nikotin esoptribök vm lasztstt: kámfor ás rsxeníort. Id Az 5, tyéayyxMit vcr»uu ehs.sA ahol a ciklikus orm-észter vádócsopíta-ki^kozíÉ«.!kotM:^peít>*· bél választott: m«toxsn«iiléo„ etoscimetilea, I-metoxietüídén, maffiáén, íntilík etüidést és bestzilídéss sxpaytzé-' koc, butkts-d,á-bjssscetái, etklohexárt-l/íRdiacetál, és dispiroketálok..
14. Az 5, igénypont szerinti eljárás, ahol a saililssám&zék védöcsopört § á|«itóez||;:#^.!^oportÍÓI választón dH-btttikzsüiéít- és dialkilszlKSest-esopottok.
25, Az L igénypont szmoti eljárás, ahol a hipox^títKszámtazék 6-t &gó győröje tagszámának megnövelése magában foglalja a Itípoxahtia-ázánnazck reagáltntösát átazomeumnal vagy tHmetdaztltl-diazomstaanai Lewis-aav katalizátor jételétében, 2 b. A 15, tgéitypb^ szerinti eljárás. ahol a hlpöxpfis^rm^:ösa«ál^^ á'«tootánml vagy trlmb-tilssílibdksosnetánnxi magában foglalja a lupvA«tfíMtffaNMÍfc .«pgÉtafását Épomef|a vagy tthmáteM* diazotneíkt: vly.merstas oldatával éterben. Π. Vegyidet, amely pentoaxtatta trifk más Internetkte vegyÉ§i prekurpirtb P#|ÉI$ÍW'lt· vetkezők bármelyike;

abol E* és R^jdeoi&e egymástól Elggdtíémö 1$ vagy védbésopon, és R, és R^ legalább egyike védőcsogprk absl a védöesoport a k%m^Wü közltt választott; barbstpst véstócsoport» sarad yédóesopori. ®km® vádöpso» górt vagy sziliamsa véáö«sopís^, abo! & karbssssí védScsoport & ^vetkezők alkotót csoportból választott: meíil-karbaittát, etibkarbasaát, t-bulil-tótMisk baaKsI-kaalssbiák i4Mxt'öifebiékM'>;a'5!áí, 2J,2-talüöcetíMc8rbaHSáu I •'metlM-Cé-blfeöil) etil-Irt®#,# ahol &z asmd védőcsőért a következők alkotta csoportból vsfb&tótt: mm®áá> mámmirnmnááM bétirtli& ahol az artistáin védőcsoport a kővetkezők alkotta esoporl· bői választott; öesrxikmis, 4~m«toxiís^itóílasvíití és 2-hiikos.íbcasüaiom; és áhol a szsbl v#^st*p$; a:.k#v^k?^k. :klkotta csoportból választott: di-^bmitsziiitéo, díalkdczlhiéis, bbpgbi-wMil* ttmílssiHl msaoproptlszibl, llnsbtlkzopírjpifesiiík <hetilizoproptóhl, t-^iilátmcíílsal-IH* ífibeoziisáilil, íHfe&ilszilil, ds-bb&ulsueólazilü |s; tr^ttimstilszUil}sellil közöl választott tbalküsziSik és kbutílKistoxk "feaítelü és t~botoxx&fem!*zl!i1 kSzöl #l#ttoi:'í|tól#tlkíi^E'.
18. Eljárás ptmmsg?®»» d#^i«e*i-prekii^r#8kelMliííásárá, amely magában foglalja a kővetkezőket: hípöx&sttia védelme egy vagy több helyett védóesopori alkalmazásával, a vériét; hspovasnfm teagáhatáss szarvsa oláoszéibs®, ezáltal védett dkiz^hioo'prokyrzór olöállstésa. melynek: képlete a: következők bármelyiket

ahol Ej és Ejvjélmtésé egymástól tóggelfealil H vagy védóesopotf, a védsikdjazeptat^vpr^atzor kicsapáisa és· a védöcsopoti eMvólíása ti védéb lisppisob'-proktozoíTók ezáltal a 8& tlazsplbpórprekviw előállítása* tsoly-ssek képk-kv

m Eöárás pomosztstm előállítására, ansely:##W%lsya.»»«0tt»ei: bipoxastlh véáshtie égy vágy több helyet* véáőcsopp$ 'tófctítóázMval, a védett It-poxarifot reagáltalak szerves oldósserbsr;, ezáll&l előállít^ képlete a következők ltá?ateivike·

a védőcipőit ehát oldása & védet; do;zeplk«t c i kus/vesCé, crake t 1 t.A akácé *αρίο;0 8a diazepMKHt-pre·· kurzor előállítása:

aM dk^episi05t-píektí.r20í N-2 molekcd készének kondeazáiása :W$y antA^ma^lh Wl píplij|glsrészével, ezáltal 9a isüetn-edier előállítása. stsely-jck képlete:

'és & $&képlető vegyidet Meet rsfodkálásá. pliitáss, sítől R= és Rr jelentése egymásáéi teggederssii H vagy védőcsőéit, ét R? és RrjtdeBtáseisgíynjástől föggestejsiil B vagy védőcaoport, 2Ö. A 18- vagy i$> íg&typom szendéi eljárás;- a&ol a-szsms oldószer a kivetkezők közöl yáisssptí; see-íörótiil, klórbenzol, dMstnsetá®, etetiicikiohepn, K^metílpÉreolkfoi), nikosttetást, aeesos, DMSC3, éiii-aestái eél-'éler és eói-forndát 21. Á 18, vagy 19. igénypont szériát; eljárás, ahol a védet; hiposarek; Lctvb-s&^'fegsiiáállorldliiaiíéíéfeea var; reagáifoiva, 22. A 21. igénypont bonnit ehesoa, ahol a Ixwis-aav katsslizátöT a kővetkezők kőről választót;; td&iéiílá sziÜbmíkk. BX3, Á1X3, FeX3, (laXIk SbX 1 SaX-k AsX5, EoX2 és HgXd, eltol X jeieotése halogén. 22. Á 18. vagy 19, jgényposs; szerkői eljárás, ahol a tédeí! liipoxasdtst vizananfcís könlisnéfjysk kSsoríi: rés Sgáltaítok-:
24. El; árás penrosztatin előállítására., amely magába;; foglak a a követkerákea Slváczoxitsozm-száimszék hixtosliasa, ahol a htpoxafttűwtxig&t, s h^>oxanti^m

^t^o|^t, g oxigén, és az 5' Itkirovri-Osigéo legalább egyike védőesoponzai vádéit; a b^tagu gvorbje 0 t < vO i. ίΚΗλ lá^%g&r&s$M£m-r&&tere* ezáltal 3öa vágy 20b képleát intermedier ektóbtása

Μ a védbcsoport eltávolítása a 20« vagy 2öb képletö vegyidet S-keto táskás éagiktkáos csoport: tyggÉ·- apása. ezáltal jxtmosktkg eldplíssa. ahol R* R;> Ry és RR jelentess egymásul iuggspsmO M vtsgy véáíksrtptó 25. A 24. tgéaypottt ssrermti eljárás, ahol Hj és í>lr jeknttése egymsisíól tuggeílerihl .5 KösetWök *xlkotr& sáoportbéi választott védáesoport: benaít-éterek, ssrül-éterek és észterek. 2b. Λ 24, igénypont sasrinn eljárás, ahol Hr jelentése & következők alkktApo^íibdl válátóett y#P" csoport' bensshétetek és szllil-éterek. 27. A. 24. igénypont szerroti eljárás, ahol RA jelentése karbonját védöesopott. 28. A 24, igénypont szerinti elj ár tó rései a S'-desoxánoxiss tóeeé gyűrtlja O-C N fartkdós csoportjának {0 --CNH vagy HO-ONj felhasználása győrtUagszám-aővdésre magában foglalja a 2'-<lezozijrsozis íeagáltatf»· sát dkzonre-ánnal vagy trimetílazilíí'dlazot&etánrial Lewis stó-k teáiké tor jelenlétében, 20. A 27, igénypont szerinti eljárás.. ahol a 2!-de?.*.>-<itnozϊn ·szórtnazek reotpilintása dtóorneissnítaí vagy tdníctikzádxlí&zonsetántsal magában foglalja a 2’-desori írtozin-származók t'esgá hatását diszesrtseíán vagy tHnietlkzliibékzometán vízmentes oldatával «terhet*. Λ0 A 24 o, srerirtti etósás, ahol &?> Ry.f R·* ás %?.jete^;:«gymésf6f:^^étlímÖl sklikétsr v«~ élcsoport.

21 A 24, igénypont sznrinü eljárás, ahol * véddesdpod: «IfáyrdÉÉsa a 20a vagy 2Öb kéglMl: vsgybkt É-keto hnrkciés c.sotxnljáré! és a funkciós csoport redttkálása oxtgábstt foglalja a következőkéi:: a védöesoport eltávolítása a 2ös vagy 20b vegyüíetröí, ezáltal a kővetkező képlet .sz£rM:'péhto$ast#tE|pák«i^r eléáliitása,· * és a poatosgsatli-|vr«ka?^tSf ILketo funkciós exoporijáttak redukálása, ezáltal paatosatatlb i®, :Í|átáaksRirtrtklá előállítására, amely magában foglalja a kbvetkszdkeb: inozisszártnaxék biztosítása, ahol a Mpoxaatisxjxsgeo* a hjpoxtóinarniáwtxlgén. á 2bhk4roxí'-osjg|j*> a 3-Ixidroxl-axtgen és aa á'éhsdroxí-oxigén egyike védeesopostts; védett-, az iaoziosaármaaék 6-tagú gyűrűje ΟΌ-Ν funkciós csoportjának (O-C-NH iiigy: llkLCAN} Mltsitósáksrt gyaMít-gszAm-növelésre, tó;hal 2la vagy 2 Ib képietü míéfStóiar előállítása

és a vétlöcsoport eltávolliása a 21a vagy 21b cegypjst R krto &»kck':s csoportjáról és a funkciós csoport reagáltalása, eatol kotosicte előállítása. ahol % .RK, .R$ ·. R,., a R?., Jete mese egymástól fóggettoa H vagy vOdőcsppaí. 33. A 32. tgásvpora szerrotl eljárás, ahol R$. Rs· és Rs'·· jeleíítcss egyxaástól fíiggesfesröl a következők alkotta csoportból választott védőcsőért: bctual-éterek, sx8il'ét«*fc éSíteerefc, 34. A >3. jgéaypoot szersati eljárás, ahol & heads-éter védöcsoport ® Kővetkezők alkotta csoportiről választott poocSs>>:ibe.ozíl, 3,4-ál íBs-tovíbeosi;. Ritrobesizsi, és p-elartobeozll. 33, A 25. vagy 33, igénypont szmatt eljárás, ahol az észter védőesoport & következők alkottaíésöpsrtből választott aeetik: halogénezett acélát, alkos-i-accsát és betszoát 36. A 32. ígéoypom szettet! eljárás, ahol Rs· jelentése a kővetkezők alkotta csoportból válasktört vődő-osoport: heozil-éterek és szili 1-étersk. 3”1 áh'', 25 es 3ó 'etjs pontok bírroertsko oh>í· clpoe, .Λ,' & besv,' ökí seásVaoporl a kSvetké^ zök alkotta csoportból választott: p-ssetoxibenztl, 3.4 ·<!3τχ·.κο: iheozsl, nirrobeozil és g-ciaaofeensal 38. Á 25., 2b,, 33. és 36. sgénypoatok bármelyike szedet: eljárás, ahol a szdil-eter ved&esoport a kőbefe kezek alkotta csoportból wssvK'rt. ts. ükdv'iSd ;A alkodásalhkí,''.] 33. A 3§. Igénypont szerinti eljárás, ahol az trialkiisaili] védőesoport a következők alkotta csoportból választolt; uiíBStilszüt!. trietiíszilil, írsizopropilszdil. dimeli; Aopíopthzi:sl áietilizopn:ps!szaht, t~b$mkhmeu!sz;IJ, osbcazdaztbl, mterdsr.'d dH-boíslszssrtsW.slíl a oo.z(sr3moiö.szdí53»zitd. 40. Á 3k. igénypont szerinti eljárás, ahol az a&öXí$á&$kZtiI csoport ból választott; i-btrtste,oi<íxifeiií.i»:.dlil és t-butoxiátteallszlílí. 41. A 32, igénypont szeritstí eljárás, ahol R*** jclctődse karbgtnaí védőesoport 42. A 2., 22. és 41. igénypontok bármelyike saetteö eljárás, ahol a karb^tát védőcsoport a kővafeők a!·· kotta csoportból választott: metS-tabamát, toil-kinbarsát. t-brnd-karbantat, |spz:il^5fea.orák 9«8ttospiit»et8-Mpák 2,2,2Artklómjl«Urba«ját, l-í5irtÍi4 -p-Nfésa;)-ebbpbamátés I 43. A 32. igénypont szerinti eljárás, alól az ínozísszátoiszék 6-tagő gyártóé tagszámának .«övdése inasában foglalja az teöKsnszármazék reagáltatását di&zotnet&nnal vagy frimerilszililAhaKometánntd Levris-sáv katalMföf jelenlétóbso, 44t A :13,. 28. és 43, j|Éiypö»tok bánrtelytkc szerint* eljárás, ahol á l..ewls-savÍatál:2átor a követkékők áttolta esbportből vto^bteea^tea-ust^íTMSOTf)» BXfc AlXj, FeX*. ö&X.5f SfeXs, SnX», AsXj, 2&X? éstigXs. ahol Xjeisíííase halogén. 45. A 15., 28,· és 43. Igésypmmk bármelyike szorttot eljárás, ahol a Letoís-sav katalizált:? BFrEtjO; ZöCbvagylpr- 46: A 43, ígésyjsosif szedni bli&rss, ahol az soozloszAnrsaaCk roagáltatása dtasometótasa! vagx· txóoc· tlSszUiheliazo:rsetáatrá! oragábas isgíalja a bipokárrttjxszákbrazék reagsltalásét dlazometáo v&gy trtraedlszüü-diáaomeláó vteeotes oklalával éíerbea.