HU231431B1 - Remdesivir intermediates - Google Patents
Remdesivir intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- HU231431B1 HU231431B1 HUP2100290A HUP2100290A HU231431B1 HU 231431 B1 HU231431 B1 HU 231431B1 HU P2100290 A HUP2100290 A HU P2100290A HU P2100290 A HUP2100290 A HU P2100290A HU 231431 B1 HU231431 B1 HU 231431B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solution
- group
- butyldimethylsilyl
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 19
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 title description 18
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 171
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 142
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 88
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- QSOTUEXTQMNCKM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methyloxane Chemical compound COC1(C)CCCCO1 QSOTUEXTQMNCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 13
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical group C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 claims description 11
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 8
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical group O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 231
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 54
- -1 hydroxy nucleoside Chemical class 0.000 description 51
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 37
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 26
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- LDHBSABBBAUMCZ-UBFVSLLYSA-N (3r,4r,5r)-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)=O)OCC1=CC=CC=C1 LDHBSABBBAUMCZ-UBFVSLLYSA-N 0.000 description 17
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N D-ribono-1,4-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H]1O CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 6
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N triazin-4-amine Chemical compound N=C1C=CN=NN1 QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RFGYBVSTZFRYJP-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC1(OCCC1)O RFGYBVSTZFRYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 2
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diol;bis(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Inorganic materials [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- VSPXQZSDPSOPRO-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NN2C=CC=C12 VSPXQZSDPSOPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GFFNZQLCNVVBEE-HQRSTYDCSA-N (3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(O)C=1N2N=CN=C(C2=CC=1)N)OCC1=CC=CC=C1 GFFNZQLCNVVBEE-HQRSTYDCSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNSQXWISTNFYFV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-4-ol Chemical compound OC1=COCO1 VNSQXWISTNFYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XTDKZSUYCXHXJM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyoxane Chemical compound COC1CCCCO1 XTDKZSUYCXHXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012586 2D rotating frame Overhauser effect spectroscopy experiment Methods 0.000 description 1
- NAQUAXSCBJPECG-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(O)OC1COCC1=CC=CC=C1 NAQUAXSCBJPECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane Chemical class CCC(C)CC PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVPPZBQIEINDEG-UHFFFAOYSA-N 5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound O1C(=O)CCC1COCC1=CC=CC=C1 JVPPZBQIEINDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXBTUVGEMDRID-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1(C(OC(C1)COCC1=CC=CC=C1)=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1(C(OC(C1)COCC1=CC=CC=C1)=O)OCC1=CC=CC=C1 SZXBTUVGEMDRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 102100031817 Delta-type opioid receptor Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101001091379 Homo sapiens Kallikrein-5 Proteins 0.000 description 1
- 101100295829 Homo sapiens OPRD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034868 Kallikrein-5 Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126222 Veklury Drugs 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- VGQOKOYKFDUPPJ-UHFFFAOYSA-N chloro-[2-[chloro(dimethyl)silyl]ethyl]-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CC[Si](C)(C)Cl VGQOKOYKFDUPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPMJMJJONIAHU-UHFFFAOYSA-N lithium;pyrrolidine Chemical compound [Li].C1CCNC1 BRPMJMJJONIAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- PJSOCBVWZJGTHW-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indazol-5-yl)-5-[3-methoxy-4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]phenyl]-1,3-oxazol-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OCCOCCOC)=CC=C1C(O1)=CN=C1NC1=CC=C(NN=C2)C2=C1 PJSOCBVWZJGTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATINCSYRHURBSP-UHFFFAOYSA-K neodymium(iii) chloride Chemical compound Cl[Nd](Cl)Cl ATINCSYRHURBSP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCO1 RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012776 robust process Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OHCMYVDEKAGYNZ-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC OHCMYVDEKAGYNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical group OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Description
REMDESIVIR KÖZTITERMÉKEKREMDESIVIR INTERMEDIATES
A TALÁLMÁNY TERÜLETEFIELD OF THE INVENTION
Jelen találmány az (I) képlettel jellemzett vegyületek előállítási eljárására és a szintézis új köztitermékeire vonatkozik.The present invention relates to the preparation process of the compounds characterized by formula (I) and new intermediate products of the synthesis.
A TALÁLMÁNY HÁTTEREBACKGROUND OF THE INVENTION
Remdesivir (GS-5734) egy Γ-ciano nukleozid analóg (GS-441524) foszforamidát elővegyülete. A foszforamidát elővegyület megközelítést a nukleozid elfedésére alkalmazzák azért, hogy lehetővé tegyék a szabad foszfátforma sejten belüli szállítását és felszabadulását (McGuigan és tsai.,/ Med. Chem. 1993, 36(8):1048-1052). A trifoszfát nukleotid forma (GS443902) ATP-re hasonlít és számos virális RNS-függő RNS polimeráz (RdRp) enzim vagy komplex szubsztrátjaként alkalmazzák (Cho és tsai., Bioorg Med Chem Leit., 2012, 22(8):27052707). Remdesivir egy direkt ható antivirális szer amely az RNS-függő RNS polimerázt gátolja (Gordon és tsai., J Bioi Chem. 2020 May 15; 295(20):6785-6797), amely gátolja a súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2-t (SARS-CoV-2), egy pozitív szálú RNS vírust, a 2019-es koronavírus megbetegedés (Covid-19) kórokozóját, és a Covid-19-cel kórházba kerültek felépülési idejét hatékonyan csökkentette 15-ről 11 napra (Biegel és tsai., NEJM, May 22, 2020; doi:10.1056/NEJMoa2007764). Remdesivirt 2020 júliusában engedélyezték gyógyászati alkalmazásra az Európai Unióban (lásd Veklury alkalmazási előirat).Remdesivir (GS-5734) is a phosphoramidate precursor of a Γ-cyano nucleoside analog (GS-441524). The phosphoramidate precursor approach is used to mask the nucleoside to allow intracellular transport and release of the free phosphate form (McGuigan et al., Med. Chem. 1993, 36(8):1048-1052). The triphosphate nucleotide form (GS443902) resembles ATP and is used as a substrate for many viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) enzymes or complexes (Cho et al., Bioorg Med Chem Leit., 2012, 22(8):27052707). Remdesivir is a direct-acting antiviral agent that inhibits RNA-dependent RNA polymerase (Gordon et al., J Bioi Chem. 2020 May 15; 295(20):6785-6797) that inhibits severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), a positive-stranded RNA virus, the causative agent of the 2019 coronavirus disease (Covid-19), and effectively reduced the recovery time of those hospitalized with Covid-19 from 15 to 11 days (Biegel et al. , NEJM, May 22, 2020; doi:10.1056/NEJMoa2007764). Remdesivir was approved for medicinal use in the European Union in July 2020 (see Veklury package leaflet).
Remdesivir szintézisének végső lépése, azaz az l’-ciano nukleozid (vagy származékai) és a foszforamidát elővegyület-rész közötti kapcsolási reakció jól ismert a szakterületen (lásd pl. CN 111471070 A; CN 111440176 A; CN 111393478 A; CN 111269263 A; CN 111233931 A; CN 111233930 A; CN 111171078 A; CN 111116656 A; WO 2016/069825 Al; WO 2012/012776 Al).The final step in the synthesis of remdesivir, i.e. the coupling reaction between the l'-cyano nucleoside (or its derivatives) and the phosphoramidate precursor moiety, is well known in the art (see e.g. CN 111471070 A; CN 111440176 A; CN 111393478 A; CN 111269263 A; CN 111233931 A; CN 111233930 A; CN 111171078 A; CN 111116656 A; WO 2016/069825 Al; WO 2012/012776 Al).
WO 2009/132135 Al írja le az 1 -ciano nukleozidot és előállítási eljárását, ahol a védett ribonolakton és 7-brómpirrolo[2,l-/|[l,2,4]triazin-4-ilamin közötti kapcsolási reakciót lítiálással végzik, ezt követően vezetik be a ciano csoportot amint azt az 1, Reakcióséma mutatja:WO 2009/132135 Al describes the 1-cyano nucleoside and its preparation process, where the coupling reaction between the protected ribonolactone and 7-bromopyrrolo[2,l-/|[l,2,4]triazin-4-ylamine is carried out by lithiation, this then the cyano group is introduced as shown in 1, Reaction Scheme:
ró κro κ
CMCM
SZTNH-100320433SZTNH-100320433
WO 2012/012776 Al a diasztereomer keverékét és előállítási eljárását írja le, ahol az 1’hidroxi nukleozid előállítása a fent említett lépésekből all, azonban a ciánozási lépésben trimetilszilil trifluorometánszulfonatot (TMSOTf) használtak (2. Reakcióséma):WO 2012/012776 Al describes the mixture and preparation process of the diastereomer, where the 1'hydroxy nucleoside is prepared from the aforementioned steps, but trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf) was used in the cyanation step (Reaction Scheme 2):
2. Reakcióséma2. Reaction scheme
WO 2016/069825 A1 írja le az (S)-diasztereomert, azaz remdesivirt és szintetikus előállítási eljárását. Alternatív előállítási eljárásokat (lásd 3. a)-e)) írnak le az l’-hidroxi nukleozid kialakítására, ahogy azt a 3. Reakcióséma mutatja, többek között lantanoidákat alkalmazva a védett ribonolakton és 7-jódpirrolo[2,l-/|[l,2,4]triazin-4-ilamin közötti Grignard-reakcióban, ahol a kapcsoló/deprotonáló ágens lítium-, vagy magnézium ágens, mint például n-BuLi, iPrMgCl, vagy PhMgCl, egy halo-szilán vegyület, mint például TMSC1 vagy ClSi(CH3)2(CH2)2Si(CH3)2-Cl, egy Lewis sav jelenlétében, mint például La-, Nd, Y- vagy’ Cehalogenidek és a ribonolakton minden egyes hidroxil csoportja egymástól függetlenül védett egy hidroxi védőcsoporttal, mint például trimetilszilil, /-butildimetilszilil, /-butuldifenilszilil, metilmetoxi, tetrahidropirán, /-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil, vagy benzoil, avagy egymás melletti szénatomon lévő két védőcsoport egyesíthető, hogy egy acetonid csoportot alkosson. A ciánozást a fenti ismerteitekkel azonos körülmények mellett szakaszosan és áramlásos kémiai úton végzik.WO 2016/069825 A1 describes the (S)-diastereomer, i.e. remdesivir, and its synthetic production process. Alternative preparation procedures (see 3.a)-e)) are described for the formation of the l'-hydroxy nucleoside as shown in Reaction Scheme 3, including the use of lanthanides for the protected ribonolactone and 7-iodopyrrolo[2,l-/| In the Grignard reaction between 1,2,4]triazin-4-ylamine, where the coupling/deprotonating agent is a lithium or magnesium agent such as n-BuLi, iPrMgCl, or PhMgCl, a halosilane compound such as TMSC1 or ClSi(CH 3 ) 2 (CH2)2Si(CH3)2-Cl, in the presence of a Lewis acid such as La-, Nd, Y- or' Cehalides and each hydroxyl group of ribonolactone is independently protected by a hydroxy protecting group such as trimethylsilyl, /-butyldimethylsilyl, /-butyldiphenylsilyl, methylmethoxy, tetrahydropyran, /-butyl, allyl, benzyl, acetyl, pivaloyl, or benzoyl, or two protecting groups on adjacent carbon atoms can be combined to form an acetonide group. Cyanization is carried out in stages and in a flow chemical way under the same conditions as you know above.
1.TMSC1, PhMgCl, o°c1. TMSC1, PhMgCl, o°c
2. / PrMgCl, -15°C2. / PrMgCl, -15°C
3. a) LaCl,-2LiCI, -15°C3. a) LaCl, -2LiCl, -15°C
b) CeCI,b) CeCI,
c) CeCl, +/-PrMgCl-LiClc) CeCl, +/-PrMgCl-LiCl
d) YCI,d) YCI,
e) NdCI,e) NdCI,
THF, -20°CTHF, -20°C
3. Reakcióséma3. Reaction scheme
CN 111233870 A pirrolo[2,l;/][l,2,4]triazin-4-ilamine és 7-es pozícióban helyettesített származékai, ahol X jelentése halogén, nagy tisztaságú és magas kihozatalú előállítási eljárására vonatkozik összetett tisztítási vagy elválasztástechinikai lépések szüksége nélkül, ahogy azt a 4. Reakcióséma mutatja:CN 111233870 Pyrrolo[2,l;/][l,2,4]triazin-4-ylamine and derivatives substituted in the 7-position, where X is halogen, refers to a high-purity and high-yield production process that requires complex purification or separation steps without, as shown in Reaction Scheme 4:
CN 111393392 A 2,3,5 tribenzil vedett ribonolakton előállítási eljárást ír le, ahogy azt az 5. Reakcióséma mutatja.CN 111393392 describes a process for the preparation of 2,3,5-tribenzyl capped ribonolactone as shown in Reaction Scheme 5.
hő oh h4°4heat oh h 4°4
OMeOmg
NaOH, THF Bn0 NaOH, THF BnO
HÓ' OH BnBr SNOW' OH BnBr
BnOBnO
0Mb0Mb
THF Bn°THF Bn °
OBn H2SO< BnO'OBn H 2 SO <BnO'
OHOH
CH,C1,, NaHCO,CH,C1,, NaHCO,
NaCIO, TEMPONaCIO, TEMPO
UtánAfter
BnO O8nBnO O8n
5. Reakcióséma5. Reaction scheme
Siegel és tsai., J Med Chew. 2017;60(5): 1648-1661 remdesivir szintézisének optimalizálását írják le. A 6. Reakciósémán ábrázolt első generációs szintézis szerint (ami megfelel a WO 2009/132135 Al-ben feltártaknak) a bróm-bázis fém-halogén cserén keresztül zajló glikozilációs rekcióját követi a ribonolakton hozzáadása, ahol az a) és b) kondíciókat azonosították, amely lehetővé teszi a kívánt C~C kötés kialakulását, így a védett ribonolaktont 25%, illetve 60% kitermeléssel biztosítja. A képződött 4-mono-TMS védett amino köztiterméket nem izolálták. Mindkét lépés hatékonysága szuboptimális mivel a kitermelések változékonyak és nagymértékben függnek a kriogen hőmérséklettől és az átalakuláshoz szükséges n-BuLi hozzáadás sebességétől.Siegel et al., J Med Chew. 2017;60(5): 1648-1661 describe the optimization of the synthesis of remdesivir. According to the first-generation synthesis depicted in Reaction Scheme 6 (corresponding to that disclosed in WO 2009/132135 Al), the glycosylation reaction of the bromine base via metal-halogen exchange is followed by the addition of ribonolactone, where conditions a) and b) have been identified, which enables the formation of the desired C~C bond, thus providing the protected ribonolactone with a yield of 25% and 60%, respectively. The 4-mono-TMS protected amino intermediate formed was not isolated. The efficiency of both steps is suboptimal as the yields are variable and highly dependent on the cryogenic temperature and the n-BuLi addition rate required for the transformation.
/ \ a) BuLi, TMSC1, THF,-78’C/ \ a) BuLi, TMSC1, THF, -78'C
BnO OBn b) l,2-bisz(klórdimetilszilil)etán, NaH, η-BuLi, THF, -78°CBnO OBn b) 1,2-bis(chlorodimethylsilyl)ethane, NaH, η-BuLi, THF, -78°C
6. Reakcióséma6. Reaction scheme
A második generációs szintézis során — amely lehetővé teszi a diasztereoszelektív szintézist olyan méretekben, amelyek alkalmasak arra, hogy a remdesivir a preklinikai vizsgálatokba kerüljön — ahogy azt a 7. Reakcióséma mutatja, a glikozilációs lépés jód-bázist alkalmazva z-PrMgChLiCl komplexszel végzett fém-halogén cserén keresztül biztosítja 40%-os kitermeléssel a benzil-védett hidroxi nukleozidot, míg a rákövetkező ciánozás 85% kitermeléssel biztosítja a benzil-védett 1’2125788 ciano nukleozidot. A képződött 4-mono-TMS védett amino köztiterméket nem izolálták. Warren és tsai., Nature. 2016;531 (7594):381 -385 (5) azonos előállítási eljárással foglalkoznak (Scheme SlS3).During the second-generation synthesis—which enables diastereoselective synthesis at a scale suitable for remdesivir to enter preclinical studies—as shown in Reaction Scheme 7, the glycosylation step is a metal-halogenation with z-PrMgChLiCl complex using an iodine base exchange provides the benzyl-protected hydroxy nucleoside with a 40% yield, while the subsequent cyanation provides the benzyl-protected cyano nucleoside 1'2125788 with an 85% yield. The 4-mono-TMS protected amino intermediate formed was not isolated. Warren et al., Nature. 2016;531 (7594):381 -385 (5) deal with the same production process (Scheme SlS3).
-3 7. Reakcióséma- 3 7. Reaction scheme
Vieira és tsai., OPRD, May 21, 2020 (https://dx.doi.ore/10.1021/acs.oprd.0c00172) remdesivir legfontosabb köztitermékei szintézisére vonatkozó robosztus eljárással foglalkoznak. A benzil-védett 1’-ciano nukleozid szakaszos és folyamatos áramlásos kémiai előállítási eljárásai mellett biztosítanak egy, az Γ-hidroxi nukleozid előállítására vonatkozó ipari méretű eljárást (ami 10 megfelel a WO 2016/069825 Al-ben feltártaknak), amely 69%-os kitermelést ad, amikor ekvimoláris mennyiségben alkalmazzák a nagyon drága vízmentes neodímium-(III) kloridot, ahogy azt a 8. Reakcióséma mutatja.Vieira et al., OPRD, May 21, 2020 (https://dx.doi.ore/10.1021/acs.oprd.0c00172) address a robust process for the synthesis of key intermediates of remdesivir. In addition to batch and continuous flow chemical production processes for the benzyl-protected 1'-cyano nucleoside, they provide an industrial-scale process for the production of the Γ-hydroxy nucleoside (corresponding to that disclosed in WO 2016/069825 Al) which is 69% yields when equimolar amounts of the very expensive anhydrous neodymium(III) chloride are used, as shown in Reaction Scheme 8.
i) TMSC1, PhMgCl, /-PrMgCl, THF, -20°C ii) NdCl3, »-Bu4NC1, THF, -20°Ci) TMSC1, PhMgCl, /-PrMgCl, THF, -20°C ii) NdCl 3 , »-Bu 4 NC1, THF, -20°C
8. Reakcióséma 15 CN Π1233869 A remdesivir szintézisében hasznos alternatív köztitermékekre vonatkozik. Mivel az 1., 3. és 6-8. Reakciósemak szerint a 4-aminocsoportot védő szilán csoport nem stabil, egy 9. Reakcióséma szerinti új megközelítést fejlesztettek ki (ahol X jelentése fluor, klót, bróm vagy metiltio; Y jelentése bróm vagy jód; és PG jelentése egymástól függetlenül egy hidroxi védőcsoport, vagy két PG csoport egymás melletti szénatomokon együttesen pl. alkilént 20 alkotnak, és a glikozilációs lépést magnézium vagy egy alkilmagnézium halid, mint például zPrMgCl, zPrMgCl-LiCl vagy PhMgCl jelenlétében végzik) azért, hogy az amin-védés szükségességét és az alacsony hőmérsékletű reakciók kezelési nehézségét megkerüljék. A glikozilációs és ciánozási lépések jó kitermeléssel biztosítják a vonatkozó köztitermékeket, azonban a szintézisút a 4-arnin csoport bevitelének és tisztításának további lépését követeli meg.8. Reaction scheme 15 CN Π1233869 Refers to alternative intermediates useful in the synthesis of remdesivir. Since 1., 3. and 6-8. According to reaction schemes, the silane group protecting the 4-amino group is not stable, a new approach according to Reaction Scheme 9 was developed (where X is fluorine, chlorine, bromine or methylthio; Y is bromine or iodine; and PG is independently a hydroxy protecting group, or two PG group on adjacent carbon atoms together to form, e.g., alkylene 20, and the glycosylation step is performed in the presence of magnesium or an alkylmagnesium halide such as zPrMgCl, zPrMgCl-LiCl, or PhMgCl) to avoid the need for amine protection and the difficulty of handling low-temperature reactions . The glycosylation and cyanation steps provide the relevant intermediates in good yield, however, the synthesis route requires the additional step of introducing and purifying the 4-arnine group.
fs un n Hfs un n H
9. Reakcióséma9. Reaction scheme
CN 111205327 A remdesivir egy kilenclépéses szintézisét írja le, ahol - amint azt a 10.CN 111205327 describes a nine-step synthesis of remdesivir, where - as shown in Figure 10.
Reakcióséma ábrázolja — az első lépésben mono-BOC védett 4-aminocsoportot alakítanak ki 5 egy bázis, mint például TEA, egy amin védőcsoport reagens, mint például (Boc)2O alkalmazásával, az oldószer pl. diklórmetán és a reakció hőmérséklete 40 - 80°C közötti, ezután a második lépésben w-BuLi, z-BuLi, LDA, iPrMgCl vagy iPrMgBr egyikét használják. Egy alkil cianoszilánt, előnyösen TMSCN vagy TBDMSCN alkalmazó ciánozás és a 4’-benzil védőcsoport eltávolítását követően a β-anomer reszolválashoz további reagensekre és tisztítási lépésekre van 10 szükség.The reaction scheme shows — in the first step, a mono-BOC protected 4-amino group is formed using a base such as TEA, an amine-protecting reagent such as (Boc) 2 O, the solvent e.g. dichloromethane and the reaction temperature is between 40 - 80°C, then in the second step one of w-BuLi, z-BuLi, LDA, iPrMgCl or iPrMgBr is used. After cyanation using an alkyl cyanosilane, preferably TMSCN or TBDMSCN, and removal of the 4'-benzyl protecting group, further reagents and purification steps are required to resolve the β-anomer.
CN 111205294 A szintén egy alternatív szintézisutat és köztitermékeit írja le, ahogy azt a 11. Reakcióséma mutatja, ahol az első lépésben a benzil-védett ribonolaktont ciánozzák az 1’15 pozícióban előnyösen DKM, THF, vagy 1,2-dikloroetánban 0-50°C-on egy Lewis savat, pl. AlCbt és egy ciano reagenst, mint például TMSCN vagy TBDMSCN alkalmazva ahol a királis tisztaságot átknstályosítással javítják ahhoz, hogy 64.2%-74% kitermeléssel kapják a vegyületet, ezután a glikozilációt THF vagy ACN-ben végzik MsCl vagy TsCl-t alkalmazva -10°C-20°C-on bázis, pl. TEA vagy7 DIPEA jelenlétében (68-55%).CN 111205294 A also describes an alternative synthetic route and its intermediates, as shown in Reaction Scheme 11, where in the first step the benzyl-protected ribonolactone is cyanated at the 1'15 position preferably in DKM, THF, or 1,2-dichloroethane at 0-50° A Lewis acid on C, e.g. using AlCbt and a cyano reagent such as TMSCN or TBDMSCN where the chiral purity is improved by transcrystallization to give the compound in 64.2%-74% yield, then glycosylation is carried out in THF or ACN using MsCl or TsCl at -10°C at -20°C base, e.g. In the presence of TEA or 7 DIPEA (68-55%).
21257882125788
CN 111187269 A olyan, a 7-jod kiindulási vegyületet mellőző l’-hidroxi nukleozidot eredményező előállításra vonatkozik a 12. Reakcióséma szerint, ahol az első lépésben a 45 aminocsoportot benzil, Boc, Cbz, vagy Fmoc-al védik DKM, THF, MeOH és/vagy vízben, 0°C - 50°C-on (kitermelés: 90-86.6%); majd a glikozilációt DKM/THF-ban (-78°C) -(-40°C)-on végzik, amely a mono-védett köztiterméket 47-48%-kitermeléssel biztosítja, továbbá egy további védőcsoport-eltávolítási lépésre is szükség van (kitermelés: 75-82%).CN 111187269 Refers to the preparation resulting in l'-hydroxy nucleoside without the 7-iodo starting compound according to Reaction Scheme 12, where in the first step the 45 amino group is protected with benzyl, Boc, Cbz, or Fmoc with DKM, THF, MeOH and /or in water, at 0°C - 50°C (yield: 90-86.6%); glycosylation is then carried out in DKM/THF (-78°C) - (-40°C), which provides the mono-protected intermediate in 47-48% yield, and an additional deprotection step is also required ( yield: 75-82%).
CN 110776512 A egy nem diasztereoszelektív szintézisutat ír le, amelyet a 13.CN 110776512 A describes a non-diastereoselective synthetic route described in reference 13.
Reakcióséma mutat, ahol a glikozilációs reakciót az 1. Reakciósémán (kitermelés: 29.2%), a ciánozási lépést a 2. Reakciósémán bemutatott módon végzik (kitermelés: 85.3%), az eredményül kapott racém keveréket tovább reagáltatják BCh-dal, hogy az l’-ciano nukleozidhoz 15 jussanak (kitermelés: 55.6%).Reaction scheme shows, where the glycosylation reaction is carried out as shown in Reaction Scheme 1 (yield: 29.2%), the cyanation step is carried out as shown in Reaction Scheme 2 (yield: 85.3%), the resulting racemic mixture is further reacted with BCh to give l' -cyano nucleoside 15 is obtained (yield: 55.6%).
13. Reakcióséma13. Reaction scheme
88£ SCTE£88 SCTE
CN 110330540 A egy többlépéses szintezisútra vonatkozik, ahogy azt a 14. Reakcióséma mutatja, amely az 1 -ciano nukleozid sóit biztosítja a remdesivir elővegyület helyettesítése céljával.CN 110330540 A relates to a multi-step synthetic route, as shown in Reaction Scheme 14, which provides 1-cyano nucleoside salts to replace the remdesivir precursor.
A glikozilációs lépést a 7. Reakcióséma szerint a védett ribonolakton és a 7-jód bázis között hajtják végre (továbbá, a 4-mono-TMS-védett amin köztitermék in situ keletkezik).The glycosylation step is performed between the protected ribonolactone and the 7-iodo base according to Reaction Scheme 7 (in addition, the 4-mono-TMS-protected amine intermediate is formed in situ).
hó ohsnow oh
14. Reakcióséma14. Reaction scheme
CN 111620876 A az l’-hidroxi nukleozid köztitermék előállítási eljárására vonatkozik, ahogy a 15. Reakcióséma mutatja, ahol egy fémorganikus vegyületet állítanak elő egy halogénezett bázisból (ahol X jelentése Cl, Br vagy I) aktív cink és jódpor alkalmazásával, amelyet a benzil-védett ribonolaktonnal tovább reagáltatnak, hogy a köztitermékhez jussanak.CN 111620876 A relates to a process for the preparation of the l'-hydroxy nucleoside intermediate, as shown in Reaction Scheme 15, where an organometallic compound is prepared from a halogenated base (where X is Cl, Br or I) using active zinc and iodine powder, which is prepared by the benzyl- are further reacted with protected ribonolactone to obtain the intermediate product.
15. Reakcióséma15. Reaction scheme
CN 111620903 A szintén az 1 -hidroxi nukleozid előállítására vonatkozik, ahol egy bázis (ahol R2, Rí jelentése egymástól függedenül H vagy /w-butoxikarbonil csoport) és egy védett ribonolakton (ahol Ra és Rb jelentése -CH2-aril (mint például benzil) vagy -Si-hidrokarbil (mint például /OT-butildimetil, triizopropil, trietil és terc-butildifenil) és IC jelentése alkil vagy szubsztitutált fenil) közötti kapcsolási reakciót egy alkali fémet tartalmazó erős szerves bázis (mint például /w-butil lítium, szek-butil lítium, lítium diizopropilamid és lítium pirrolidin) jelenlétében végzik hogy az l’-hidroxi nukleozid köztitermékhez jussanak, vagy az eljárás (akkor is ha a 4aminocsoport védetlen vagy R2 és/vagy R3 -mai védett) tartalmazhatja egy szilán anyag hozzáadását azért, hogy a 4-aminocsoportot az eljárás során történő bármilyen módosulástólCN 111620903 A also relates to the preparation of 1-hydroxy nucleoside, wherein a base (where R 2 , R 1 is independently H or /w-butoxycarbonyl) and a protected ribonolactone (where R a and R b are -CH 2 -aryl ( such as benzyl) or -Si-hydrocarbyl (such as /OT-butyldimethyl, triisopropyl, triethyl, and tert-butyldiphenyl) and IC is alkyl or substituted phenyl) by a strong organic base containing an alkali metal (such as /w-butyl lithium, sec-butyl lithium, lithium diisopropylamide and lithium pyrrolidine) in order to reach the 1'-hydroxy nucleoside intermediate, or the process (even if the 4-amino group is unprotected or protected by R 2 and/or R 3 ) may contain a silane addition of material to protect the 4-amino group from any modification during the process
2125788 megóvják, ahol az említett szilán anyag trimetilklórszilán, így eredményezve egy 1’-trimetilszililvédett analógot, amint azt a 16. Reakcióséma mutatja.2125788, wherein said silane material is trimethylchlorosilane, thus yielding a 1'-trimethylsilyl-protected analog, as shown in Reaction Scheme 16.
16. Reakcióséma16. Reaction scheme
A glimek glikol éterek, mint például 1,2-dimetoxietán (monoglim), l-metoxi-2-(2- metoxietoxi)etán (diglim), l-metoxi-2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etán (triglim) vagy l-metoxi-2-[2[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etán (tetraglim). A glimek ipari alkalmazása széles sklán mozog, használhatók például tisztítószerekben, tintákban, ragasztókban és bevonatokban, akkumulátorokban és elektronikai termékekben, abszorpciós hűtőberendezésekben és 10 hőszivattyúkban, gyógyszerkészítményekben és szerepet játszanak szerves kémiai reakciókban, például redukciós, oxidációs, helyettesítési, kapcsolási, borán kémiában, elsősorban reakcióközegként (oldószer), de alkalmazhatók fém kelátképzőként, katalizátorként, reagensként vagy reakció adalékanyagként. Bizonyos, különböző Grignard reagenssel végzett addíciós reakciókban NBmCl-t, mint katalizátor alkalmazva a diglimet az utóbb említett szerepben 15 használják (Huang és tsai.,/ Chem 2012; 77(10):4645-4652).Glycol ethers such as 1,2-dimethoxyethane (monoglyme), l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane (diglyme), l-methoxy-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethane ( triglyme) or l-methoxy-2-[2[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethane (tetraglyme). Glimes have a wide range of industrial applications, they can be used for example in cleaning agents, inks, adhesives and coatings, batteries and electronic products, absorption chillers and heat pumps, pharmaceuticals and play a role in organic chemical reactions such as reduction, oxidation, substitution, coupling, borane chemistry, primarily as a reaction medium (solvent), but can also be used as a metal chelator, catalyst, reagent or reaction additive. In certain addition reactions with different Grignard reagents using NBmCl as a catalyst, diglyme is used in the latter role 15 (Huang et al.,/ Chem 2012; 77(10):4645-4652).
Mivel a világjárvány világszerte emberek millióit érinti, a remdesivir előállításához olyan hatékony eljárásra van szükség, amely lehetővé teszi annak ipari méretű előállítását előnyös tulajdonságokkal rendelkező köztitermékeken keresztül.As the pandemic affects millions of people worldwide, an efficient process for the production of remdesivir is needed that allows its industrial scale production through intermediates with beneficial properties.
A szakterületen ismert eljárások szerint az 1 -ciano nukleozid ipari méretű és nagyobb 20 kitermelésű előállítását különböző útvonalakon oldják meg, amelyek vagy nehezen hozzáférhető és/vagy drága reagenseket, extrém reakciókörülményeket és/vagy nemkívánatos reakciólépéseket igényelnek, de nem tartalmaznak a szintézist megkönnyítő köztitermékeket. Ezért továbbra is fennáll a kielégítetlen igény az (I) képletű vegyületek alternatív előállítási módszerei és annak koztitermékei biztosítására, amelyek a remdesivir és/vagy annak Γ-ciano nukleozidja 25 szintézisében hasznosak.According to the processes known in the field, the production of 1-cyano nucleoside on an industrial scale and with a greater yield is solved by different routes, which either require difficult to access and/or expensive reagents, extreme reaction conditions and/or undesirable reaction steps, but do not contain intermediate products that facilitate the synthesis. Therefore, there remains an unmet need to provide alternative methods for the preparation of compounds of formula (I) and their derivatives useful in the synthesis of remdesivir and/or its Γ-cyano nucleoside 25.
21257882125788
RAJZOK RÖVID LEÍRÁSABRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
1. Ábra. A jelen találmány szerinti kapcsolási reakcióhoz használt folyamatos áramlású módszerben alkalmazott reagens adagolórendszer.Figure 1. Reagent dosing system used in the continuous flow method used for the coupling reaction of the present invention.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSASUMMARY OF THE INVENTION
A jelen találmány egy (I) képletű vegyület előállítási eljárására vonatkozik, amely magába foglalja egy (IV) képletű vegyület és egy (III) képletű vegyület kapcsolását egy (II) képletű vegyület előállításához, és egy (II) képletű vegyület ciánozását az (I) képletű vegyület előállításához. Az eljárás magába foglalja továbbá egy (V) képletű vegyület védelmét a (IV) képletű vegyület 10 előállításához.The present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I), which comprises coupling a compound of formula (IV) and a compound of formula (III) to produce a compound of formula (II) and cyanating a compound of formula (II) to (I) to produce a compound of the formula The process further includes protecting a compound of formula (V) to produce compound 10 of formula (IV).
A jelen találmány egy (IV) képletű vegyület és egy (III) képletű vegyület kapcsolatását egy (VI) képletű vegyület jelenlétében végzett eljárásra is vonatkozik.The present invention also relates to the process of connecting a compound of formula (IV) and a compound of formula (III) in the presence of a compound of formula (VI).
A jelen találmány a (II) és (IV) képletű vegyületekre is vonatkozik.The present invention also applies to compounds of formulas (II) and (IV).
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSEDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
A szakirodalomban ismert (I) képletű vegyületek kulcs fontosságú intermedierek az 1'ciano nukleozid és/vagy a remdesivir szintézisében.The compounds of formula (I) known in the literature are key intermediates in the synthesis of 1'cyano nucleoside and/or remdesivir.
A vonatkozó technika jelenlegi állása szerinti eljárások elfogadható kitermelései ellenére vannak hátrányaik, mint például a nehezen hozzáférhető és/vagy drága reagensek, például 20 (vízmentes) lantanoidák, extrém reakciókörülmények és/vagy nemkívánatos reakciólépések, mint például a szükségtelen védőcsoport beviteli és eltávolítási lépések vagy bizonyos köztitermékek reszolválása. Ezek a körülmények megkérdőjelezik ezen eljárások ipari méretű megvalósíthatóságát.Despite the acceptable yields of the relevant state-of-the-art processes, they have disadvantages such as difficult to access and/or expensive reagents such as (anhydrous) lanthanides, extreme reaction conditions and/or undesirable reaction steps such as unnecessary protection group introduction and removal steps or certain resolving intermediates. These circumstances call into question the feasibility of these processes on an industrial scale.
A jelen találmány a szintézist megkönnyítő köztitermékeken, mint például a (II) és (IV) képletű vegyületeken, keresztül zajló (I) képletű vegyület előállítási eljárását biztosítja. Előnye, hogy nem könnyen hozzáférhető és/vagy drágra reagensekre nincs szükség és/vagy az eljárás csökkentett számú reakciólépést tartalmaz. A jelent szintézis, azaz a köztitermékeinek alkalmazásának egy további előnye, hogy az (I) képletű vegyület előállítására vonatkozó eljárás 30 iparilag méretnövelhető.The present invention provides a process for the preparation of the compound of formula (I) via intermediates that facilitate the synthesis, such as compounds of formula (II) and (IV). The advantage is that not easily accessible and/or expensive reagents are not required and/or the process contains a reduced number of reaction steps. An additional advantage of using the present synthesis, i.e. its intermediate products, is that the process for the production of the compound of formula (I) can be industrially scaled up.
W » SS un Π hW » SS un Π h
A jelen találmány egy (I) képletű vegyület előállítási eljárására vonatkozik, amely az I. Reakcióséma szerint tartalmazzaThe present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), which according to Reaction Scheme I contains
a) lépés - egy (V) képletű vegyület védelme egy (IV) képletű vegyület előállításához, bl) lépés - egy (IV) képletű vegyület reagáltatása egy (III) képletű vegyülettel egy (II) 5 képletű vegyület előállításához, vagy b2) lépés - a bl) lépés végrehajtása egy (VI) képletű vegyület jelenlétében; ésstep a) - protecting a compound of formula (V) to produce a compound of formula (IV), step bl) - reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (III) to produce a compound of formula (II), or step b2) - carrying out step bl) in the presence of a compound of formula (VI); and
c) lépés - egy (II) képletű vegyület ciánozása egy (I) képletű vegyület előállításához ahol X jelentése hidrogén, bróm vagy jód; R1 jelentése egy védőcsoport, amely a tbutildimetilszilil, triizopropilszilil és /-butildifenilszililből álló csoportból választott; R2 jelentése 10 hidrogén vagy egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és tbutildifenilszililből álló csoportból válaszolt és PG jelentése egy védőcsoport, amely a trimetilszilil, /-butildimetilszilil, /-butildifenilszilil, metil-metoxi, tetrahidropirán, /-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil és benzoilból álló csoportból választott, vágj' két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R3)2- csoportot alkosson, ahol R3 15 jelentése H, vagy7 Ci-ealkilén csoport.step c) - cyanation of a compound of formula (II) to produce a compound of formula (I) where X is hydrogen, bromine or iodine; R 1 is a protecting group selected from the group consisting of t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldiphenylsilyl; R 2 is hydrogen or a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldiphenylsilyl and PG is a protecting group selected from the group consisting of trimethylsilyl, /-butyldimethylsilyl, /-butyldiphenylsilyl, methylmethoxy, tetrahydropyran, /-butyl, allyl , a protective group selected from the group consisting of benzyl, acetyl, pivaloyl and benzoyl, and a protective group on two adjacent carbon atoms can be combined to form a -C(R 3 ) 2 - group, where R 3 15 is H, or a 7 Ci-e alkylene group.
(ÍH) (II) (i)(ÍH) (II) (i)
I. ReakciósémaI. Reaction scheme
A kiindulás anyagok, azaz a (III) képletű védett ribonolaktonok vagy az (V) képletű bázisok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakterületen ismert eljárások alapján 20 előállíthatok (pl. WO 2007/056170 Al; WO 2009/132135 Al; WO 2015/069939 Al; WO 2016/069825 Al).The starting materials, i.e. the protected ribonolactones of the formula (III) or the bases of the formula (V) are commercially available or can be prepared based on processes known in the field (e.g. WO 2007/056170 Al; WO 2009/132135 Al; WO 2015/069939 Al ; WO 2016/069825 Al).
2125 7 882125 7 88
Egy aspektusban a jelen találmány a II. Reakcióséma szerint egy (IV) képiem vegyület előállítási eljárására vonatkozik egy (V) képletű vegyületből kiindulva, ahol X jelentése hidrogén, brom vagy jód; és R1 jelentése egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és tbutildifenilszililből álló csoportból választott.In one aspect, the present invention is II. According to the reaction scheme, it refers to the preparation process of a compound of formula (IV) starting from a compound of formula (V), where X is hydrogen, bromine or iodine; and R 1 is a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldiphenylsilyl.
W ŰVW
II. ReakciósémaII. Reaction scheme
Egy másik aspektusban a jelen találmány a IIL-a Reakcióséma szerint egy (II) képletű vegyület előállítási eljárására vonatkozik, amelyet egy (IV) képletű vegyület és egy (III) képletű vegyület reakciójával kapunk, ahol X jelentése hidrogén, bróm vagy jód; R1 jelentése egy 10 vedőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és /-butüdifenilszilüből álló csoportból választott; R2 jelentése hidrogén vagy egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és /-butildifenilszililből álló csoportból válaszott, és PG jelentése egy védőcsoport, amely a trimetilszilil, /-butildimetilszilil, /-butildifenilszilil, metil-metoxiy, tetrahidropirán, /-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil, és benzoilból álló csoportból választott, vagy 15 két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R3)2- csoportot alkosson, ahol R3 jelentése H, vagy Ci.í,alkilén csoport.In another aspect, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (II) according to Reaction Scheme IILa, obtained by the reaction of a compound of formula (IV) with a compound of formula (III), wherein X is hydrogen, bromine or iodine; R 1 is a leaving group selected from the group consisting of t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldiphenylsilyl; R 2 is hydrogen or a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and /-butyldiphenylsilyl, and PG is a protecting group selected from trimethylsilyl, /-butyldimethylsilyl, /-butyldiphenylsilyl, methylmethoxy, tetrahydropyran, /-butyl , allyl, benzyl, acetyl, pivaloyl, and benzoyl, or protecting groups on two adjacent carbon atoms can be combined to form a -C(R 3 ) 2 - group, where R 3 is H, or C 1-1,alkylene group.
(III) (II)(III) (II)
III.-a ReakciósémaReaction Scheme III
Egy még további aspektusban a jelen találmány a III.-b Reakcióséma szerint egy (II) 20 kepletű vegyület előállítási eljárására vonatkozik, amelyet egy (IV) képletű vegyület és eg}’ (III) képletű vegyület reakciójával egy (VI) képletű vegyület jelenlétében kapunk, ahol X jelentése hidrogén, bróm vagy jód; R1 jelentése egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil,In a further aspect, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (II) 20 according to Reaction Scheme III-b, which is obtained by the reaction of a compound of formula (IV) and a compound of formula (III) in the presence of a compound of formula (VI) , where X is hydrogen, bromine or iodine; R 1 is a protecting group which is /-butyldimethylsilyl,
2125788 triizopropdszild és /-butddifendszildből álló csoportból választott; R2 jelentése hidrogén vagy egy védőcsoport, amely a /-butddimetdszild, triizopropilszilil és /-butildifenilszililből álló csoportból választott, és PG jelentése egy védőcsoport, amely a trimetdszdd, /-butildimetilszilil, tbutildifenilszilil, metd-metoxi, tetrahidropirán, /-butil, add, benzil, acetil, pivaloil, és benzoilból 5 álló csoportból választott, vagy két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R)2- csoportot alkosson, ahol R3 jelentése FI, vagy Ci-ealkilén csoport, és n jelentése 2, 3 vagy 4.2125788 selected from the group consisting of triisopropdsild and /-butdifdensild; R 2 is hydrogen or a protecting group selected from the group consisting of /-butdimethylsilyl, triisopropylsilyl and /-butyldiphenylsilyl, and PG is a protecting group selected from the group consisting of trimethdzdd, /-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, metd-methoxy, tetrahydropyran, /-butyl, add . _ 2, 3 or 4.
III.-b ReakciósémaIII.-b Reaction scheme
Egy további aspektusban a jelen találmány a IV. Reakcióséma szerint egy (I) képletű vegyidet előállítási eljárására vonatkozik, amelyet egy (II) képletű vegyidet ciánozásával kapunk, ahol R2 jelentése hidrogén vagy egy védőcsoport, amely a /-butddimetdszild, triizopropdszild és /butddifendszildből álló csoportból válaszolt; és PG jelentése egy védőcsoport, amely a trimetdszdd, /-butddimetdszild, /-butddifendszild, metd-metoxi, tetrahidropirán, /-butd, add, benzd, acetd, pivalod, és benzodból ádó csoportból választott, vagy két egymás medetti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R3)2- csoportot alkosson, ahol R3 jelentése H, vagy Ct-ealkdén csoport.In a further aspect, the present invention is IV. According to the reaction scheme, it refers to a process for the preparation of a chemical of formula (I), which is obtained by cyanation of a chemical of formula (II), where R 2 is hydrogen or a protecting group selected from the group consisting of /-butdimethodsild, triisopropdsild and /butdifendisild; and PG is a protecting group selected from the group consisting of trimethdzdd, /-butdimetdsild, /-butdifendsild, metd-methoxy, tetrahydropyran, /-butd, add, benzd, acetd, pivalod, and benzod, or protecting groups on two adjacent carbon atoms can be combined , to form a -C(R 3 ) 2 - group, where R 3 is H, or a Ct-alkdene group.
8SZSCTC8SZSCTC
3) lépés-------4-aminocsoport védelme a II, Reakcióséma szerintstep 3------protection of the 4-amino group according to II, Reaction Scheme
Az a) lépés szerint, egy (V) képletű vegyületet egy alkalmas oldószeren oldunk, kb. 0-5°Cra hűtjük, ezután egy alkalmas bázis adunk hozzá, amelyet egy védőszer hozzáadása követ, majd a kapott reakcióelegy feldolgozása egy (IV) képletű vegyület előállítása érdekében, ahol X jelentése 5 hidrogén, bróm vagy' jód és R1 jelentése egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és /-butildifenilszililből álló csoportból válaszott.According to step a), a compound of formula (V) is dissolved in a suitable solvent, approx. It is cooled to 0-5°C, then a suitable base is added, followed by the addition of a protecting agent, and the resulting reaction mixture is worked up to produce a compound of formula (IV) where X is 5 hydrogen, bromine or iodine and R 1 is a protecting group , which is selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and /-butyldiphenylsilyl.
Az alkalmas oldószer egy ciklikus éter, mint például tetrahidrofurán vagy 2metiltetrahidrofurán.A suitable solvent is a cyclic ether such as tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran.
Az alkalmas bázis egy alkilhtium, egy alkáli hidroxid vagy egy alkáli alkoxide, mint például 10 n-hexillítium, kálium-hidroxid, vagy kálium terc-butoxid.A suitable base is an alkyllithium, an alkali hydroxide, or an alkali alkoxide, such as n-hexyllithium, potassium hydroxide, or potassium tert-butoxide.
A védőszer /-butildimetilszilil klorid, triizopropilszilil klorid vagy /-butildifenilszilil klorid.The preservative is /-butyldimethylsilyl chloride, triisopropylsilyl chloride or /-butyldiphenylsilyl chloride.
A feldolgozás magába foglalja továbbá az extrakciót, töményítést, egy másik alkalmas oldószerben történő oldást, szűrést és mosást, és/vagy átkristályosítást.Processing further includes extraction, concentration, dissolution in another suitable solvent, filtration and washing, and/or recrystallization.
Az átkristályosításhoz használt oldószer egy magasabb alkán, azaz C68alkán, mint például 15 n-hexán vagy n-heptán.The solvent used for recrystallization is a higher alkane, i.e. C 68 alkane, such as 15 n-hexane or n-heptane.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint a (IV) képletű vegyületet, ahol X jelentése hidrogén és R1 jelentése /-butildimetilszilil, az (V) képletű vegyületből kapjuk, ahol X jelentése hidrogén.According to a preferred embodiment, the compound of formula (IV), where X is hydrogen and R 1 is t-butyldimethylsilyl, is obtained from the compound of formula (V), where X is hydrogen.
Nem várt módon azt találtuk, hogy' a (IV) képletű vegyületek, összevetve azokkal a reakciókkal, amelyekbe trimetilszilil kloridot alkalmaztak védőszerként, izolálhatok és stabilak maradnak, amely lehetővé teszi a későbbi reakciólépésekben történő felhasználásukat mind szakaszos, mind áramlásos módszerek esetén. Ezáltal, a (IV) képletű vegyületek lehetővé teszik a remdesivir és/vagy az 1 -ciano nukleozid ipari méretekben hatékony előállítási eljárását.Unexpectedly, we found that the compounds of formula (IV) can be isolated and remain stable compared to reactions in which trimethylsilyl chloride was used as a protective agent, which enables their use in subsequent reaction steps in both batch and flow methods. In this way, the compounds of formula (IV) enable the efficient production process of remdesivir and/or 1-cyano nucleoside on an industrial scale.
Az eljárás egy további előnye az, amikor X jelentése hidrogén, mert nincs szükség halogénezésre, azaz brómozásra vagy jódozásra, az ilyen kiindulási anyag az eljárás során visszanyerhető, amellyel a kitermelés növelhető, továbbá, a következő reakciólépésben nincs szükség érzékeny Grignard-reakcióra sem.An additional advantage of the process is when X is hydrogen, because no halogenation, i.e. bromination or iodination is required, such starting material can be recovered during the process, which can increase the yield, and also no sensitive Grignard reaction is needed in the next reaction step.
21257302125730
A jelen találmány tárgyát képezik a (IV) képletű vegyületek, ahol X jelentése hidrogén, bróm vagy jód; és R1 jelentése egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és tbutildifenilszililből álló csoportból válaszott.The present invention relates to the compounds of formula (IV), where X is hydrogen, bromine or iodine; and R 1 is a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldiphenylsilyl.
r’r'
NHNH
X co »X co »
N rl CM (IV)N rl CM (IV)
Egy megvalósítási mod szerint a jelen találmány a (IV) kepletű vegyületekre vonatkozik, ahol X jelentése hidrogén, bróm vagy jód és R1 jelentése /-butildimetilszilil.In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IV) wherein X is hydrogen, bromine or iodine and R 1 is t-butyldimethylsilyl.
Egy megvalósítási mód szerint a jelen találmány a (IV) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol X jelentése hidrogén, bróm vagy jód és R1 jelentése triizopropilszilil.In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IV) wherein X is hydrogen, bromo or iodo and R 1 is triisopropylsilyl.
Egy megvalósítási mod szerint a jelen találmány a (IV) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol X jelentése hidrogén, bróm vagy jód és R1 jelentése /-butildifenilszilil.In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IV) wherein X is hydrogen, bromo or iodo and R 1 is t-butyldiphenylsilyl.
Bizonyos megvalósítási mód szerint a jelen találmány a (IV) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol X jelentése hidrogén vagy' bróm és R1 jelentése egy védőcsoport, amely a tbutildimetilszilil, triizopropilszilil es /-butildifenilszililből álló csoportból választott.In certain embodiments, the present invention relates to compounds of formula (IV) wherein X is hydrogen or bromo and R 1 is a protecting group selected from the group consisting of t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldiphenylsilyl.
Egy másik megvalósítási mód szerint a jelen találmány a (IV) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol X jelentése hidrogén vagy bróm és R1 jelentése egy védőcsoport, amely a triizopropilszilil és /-butildifenilszililből álló csoportból válaszott.In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IV) wherein X is hydrogen or bromo and R 1 is a protecting group selected from the group consisting of triisopropylsilyl and t-butyldiphenylsilyl.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint a jelen találmány a (IV) képletű vegyülekre vonatkozik, amely az alábbiakat tartalmazó csoportból választott:According to a preferred embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IV) selected from the group consisting of:
/w-butil (dime til) s zilil-N-4-aminopirrolo [2,1 -J\ [ 1,2,4] triazin, /OT-butil(dimetil) szilil-N-4-amino-7-bróm-pirrolo [2,1-/[ [1,2,4] triazin,/w-butyl(dimethyl) s silyl-N-4-aminopyrrolo[2,1-J\ [ 1,2,4]triazine, /OT-butyl(dimethyl)silyl-N-4-amino-7-bromo -pyrrolo [2,1-/[ [1,2,4] triazine,
1,1,1 -írisz (propán-2-il) -N - {pirrolo [2,1 -j\ [1,2,4] triazin-4-il} szilánamin,1,1,1-iris(propan-2-yl)-N-{pyrrolo[2,1-j\[1,2,4]triazin-4-yl}silanamine,
N-{7-brómpirrolo[2,l-/|[l,2,4]triazin-4-il}-l,l,l-trisz(propán-2-il)sziIánamin, és l-/OT-butil-l,l-difenil-N-{pirrolo[2,l-y|[l,2,4]triazin-4-il}szilánamin.N-{7-bromopyrrolo[2,1-/|[1,2,4]triazin-4-yl}-1,1,1-tris(propan-2-yl)cyanamine and 1-/OT-butyl -1,1-Diphenyl-N-{pyrrolo[2,1-y|[1,2,4]triazin-4-yl}silanamine.
bl) lépés______ΙΙΙ,-a Reakcióséma szerinti kapcsolási reakcióstep bl) ______ΙΙΙ,-a coupling reaction according to the Reaction Scheme
A bl) reakciólépés szakaszos és folyamatos áramlásos módszerrel is kivitelezhető.The reaction step bl) can be carried out by both batch and continuous flow methods.
Szakaszos eljárás szerint, egy (IV) képletű vegyületet oldunk egy alkalmas oldószerben, az oldathoz egy lítiálási reagenst adunk, majd egy (III) képletű vegyületet egy alkalmas oldószerben 5 (-78) - (-50)°C között hőmérsékeleten, amelyet az eredményül kapott reakcióelegy feldolgozása követ egy (II) képletű vegyület előállításához, ahol X jelentése hidrogén, bróm vagy jód; R1 jelentése egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és /-butildifenilszililből álló csoportból válaszott; R2 jelentése hidrogén vagy egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és /-butildifenilszililből álló csoportból válaszott, és PG jelentése egy 10 védőcsoport, amely a trimetüszilü, /-butildimetilszilil, /-butildifenilszilil, metil-metoxi, tetrahidropirán, /-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil, és benzoilból álló csoportból választott, vagy két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy7 egy -C(R3)2- csoportot alkosson, ahol R3 jelentése H, vagy Ci-6alkilén csoport.According to a stepwise process, a compound of formula (IV) is dissolved in a suitable solvent, a lithiation reagent is added to the solution, then a compound of formula (III) is added in a suitable solvent at a temperature between 5 (-78) - (-50)°C, which results the resulting reaction mixture is processed to produce a compound of formula (II), where X is hydrogen, bromine or iodine; R 1 is a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and /-butyldiphenylsilyl; R 2 is hydrogen or a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and /-butyldiphenylsilyl, and PG is a protecting group selected from the group consisting of trimethoxy, /-butyldimethylsilyl, /-butyldiphenylsilyl, methylmethoxy, tetrahydropyran, /- a protecting group selected from the group consisting of butyl, allyl, benzyl, acetyl, pivaloyl, and benzoyl, or a protective group on two adjacent carbon atoms can be combined to form a -C(R 3 ) 2 - group, where R 3 is H, or a C 1-6 alkylene group .
Folyamatos áramlásos módszer szerint, egy két szekvenciális folyamatos áramlású 15 mikroreaktort (1 és 2) használunk az 1. Ábra szerinti elrendezésben, amely a következőket tartalmazza:According to the continuous flow method, two sequential continuous flow microreactors 15 (1 and 2) are used in the arrangement shown in Figure 1, comprising:
- mikroreaktor 1, amely egy mikromixert és egy tekercsreaktort tartalmaz az N-védett szubsztrát és a lítiálási reagens összekeverésére és reakcióba hozására a lítiált köztitermék előállítása érdekében,- microreactor 1, which contains a micromixer and a coil reactor for mixing and reacting the N-protected substrate and the lithiation reagent in order to produce the lithiated intermediate,
- mikroreaktor 2, amely egy mikromixert és egy tekercsreaktort tartalmaz a lítiált köztitermék és a védett nbonolakton összekeverésére és reakcióba hozására a védett termék előállítása érdekében,- microreactor 2, which contains a micromixer and a coil reactor for mixing and reacting the lithiated intermediate and the protected nbonolactone in order to produce the protected product,
- bemeneti tárolók, pumpák és injektormodulok, amelyek három különböző A, B és C bemeneti nyílást biztosítanak, amelyek a két szekvenciális mikroreaktorhoz csatlakoznak,- inlet reservoirs, pumps and injector modules providing three different inlets A, B and C connected to the two sequential microreactors,
- előhűtő hurkok minden egyes bemenethez, és- precooling loops for each input and
- egy termosztált fürdő.- a thermostatic bath.
Az 1 es 2 mikroreaktorokat és az előhűtő hurkokat -30°C-on termosztáljuk.Microreactors 1 and 2 and the precooling loops are thermostated at -30°C.
A mikroreaktorokban a reakcióhőmérséklet (-10) - (-30) °C közötti.The reaction temperature in the microreactors is between (-10) and (-30) °C.
Az A injektor oldatát, valamint a B injektor (mikroreaktor 1) és a C injektor (mikroreaktor 30 2) oldatait előre meghatározott ideig egymás után fecskendezzük be a vízmentes THF áramlásába, majd az elegyet összegyűjtjük és vizesen dolgozzuk fel.The solution of injector A, as well as the solutions of injector B (microreactor 1) and injector C (microreactor 30 2) are successively injected into the flow of anhydrous THF for a predetermined time, then the mixture is collected and processed in water.
21257882125788
Az A injektort egy (IV) képletű vegyület oldatával, a B injektort egy lítiálási reagens oldatával, a C injektort egy (III) képletű vegyület oldatával töltjük meg.Injector A is filled with a solution of a compound of formula (IV), injector B with a solution of a lithiation reagent, injector C with a solution of a compound of formula (III).
Az A bement áramlási sebessége 1.7 mL/perc, B bemeneté 0.31 mL/perc és C bemeneté 0.34 mL/perc.The flow rate of inlet A is 1.7 mL/min, inlet B is 0.31 mL/min, and inlet C is 0.34 mL/min.
Mikroreaktor 1 esetén a tartózkodási idő 20 - 45 másodperc, mikroreaktor esetén 70-150 másodperc.In the case of microreactor 1, the residence time is 20 - 45 seconds, in the case of microreactor 70 - 150 seconds.
A (IV) képletű vegyülethez alkalmas oldószer egy ciklikus éter, mint például a tetrahidrofürán vagy 2-metiltetrahidrofurán.A suitable solvent for the compound of formula (IV) is a cyclic ether such as tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran.
A lítiálási reagens egy alkillítium, mint például n-hexillítium, amely egy alkalmas 10 oldószerben oldott, mint például egy magasabb alkán, pl. n-hexán.The lithiation reagent is an alkyllithium such as n-hexyllithium dissolved in a suitable solvent such as a higher alkane, e.g. n-hexane.
A (III) képletű vegyületek védett ribonolaktonok, ahol PG jelentése egy védőcsoport, amely a trimetilszilil, /-butildimetilszilil, /-butildifenilszilil, metil-metoxi, tetrahidropirán, /-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil, és benzoilból álló csoportból válaszott, vagy két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R3)2- csoportot alkosson, ahol R3 15 jelentése H, vagy Ci.6alkilén csoport. Előnyösen, a (III) képletű vegyületek védett ribonolaktonok, ahol PG jelentése egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, és benzil közül válaszott, vagy két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R3)2- csoportot alkosson, ahol R jelentése H, vagy Ci.jalkilén csoport. Legelőnyösebben, a (III) képletű vegyületek védett ribonolaktonok, ahol PG jelentése benzil csoport.The compounds of formula (III) are protected ribonolactones, where PG is a protecting group selected from the group consisting of trimethylsilyl, /-butyldimethylsilyl, /-butyldiphenylsilyl, methylmethoxy, tetrahydropyran, /-butyl, allyl, benzyl, acetyl, pivaloyl, and benzoyl. , or protective groups on two adjacent carbon atoms can be combined to form a -C(R 3 ) 2 - group, where R 3 15 is H, or a C 1-6 alkylene group. Preferably, the compounds of formula (III) are protected ribonolactones, where PG is a protecting group selected from /-butyldimethylsilyl and benzyl, or protecting groups on two adjacent carbon atoms can be combined to form a -C(R 3 ) 2 - group, where R is H or a C1-alkylene group. Most preferably, the compounds of formula (III) are protected ribonolactones, wherein PG is a benzyl group.
Egy (III) képletű vegyület oldatának alkalmas oldószere toluol vagy tetrahidrofürán.A suitable solvent for a solution of a compound of formula (III) is toluene or tetrahydrofuran.
A feldolgozás magába foglalja továbbá az extrakciót, töményítést, egy másik alkalmas oldószerben történő oldást, szűrést és mosást, és/vagy átkristályosítást.Processing further includes extraction, concentration, dissolution in another suitable solvent, filtration and washing, and/or recrystallization.
A találmány egy aspektusa szerint a (II) képletű vegyületeket izoláljuk.According to one aspect of the invention, compounds of formula (II) are isolated.
A találmány egy másik aspektusa szerint a (II) képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése egy 25 védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és /-butildifenilszililből álló csoportból válaszott, izolálás nélkül tovább reagáltatjuk, ezáltal a kapcsolási reakció a (II) képletű vegyületeket eredményezi, ahol R2 jelentése hidrogén.According to another aspect of the invention, the compounds of formula (II), where R 2 is a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and /-butyldiphenylsilyl, are further reacted without isolation, thereby the coupling reaction of formula (II) results in compounds where R 2 is hydrogen.
Egy megvalósítási mód szerint a kapcsolási reakció magába foglalja továbbá az amin funkció védőcsoportjának eltávolítását, egy hasítószer, mint például tetrabutilammónium fluorid 30 trihidrát vagy ecetsav alkalmazásával, hogy a (II) képletű vegyületekhez jussunk, ahol R2 jelentéseIn one embodiment, the coupling reaction further comprises deprotection of the amine function using a cleavage agent such as tetrabutylammonium fluoride trihydrate or acetic acid to provide compounds of formula (II) wherein R 2 is
b.b.
CM hidrogén. Alternatív módon, a hasítási lépést a (II) képletű vegyületek izolációja nélkül végezzük, ahol R2 jelentése egy fent említett védőcsoport.CM hydrogen. Alternatively, the cleavage step is carried out without isolating the compounds of formula (II) where R 2 is a protecting group mentioned above.
Egy megvalósítási mod szerint a kapcsolatási reakció magába foglalja továbbá az eredményül kapott (II) képletű vegyületek tisztítását, ahol R2 jelentése hidrogén.According to one embodiment, the coupling reaction further includes the purification of the resulting compounds of formula (II), where R 2 is hydrogen.
Egy megvalósítási mód szerint a (II) képletű vegyület, ahol R2 jelentése hidrogén és PG jelentése benzil csoport a (IV) képletű vegyület, ahol X jelentése hidrogén és R1 jelentése tbutildimetilszilil és a (III) képletű vegyület, ahol PG jelentése benzil csoport reakciójával kapjuk, ahol egy védett (II) képletű vegyület in situ képződik, vagy egy védett (II) képletű vegyület izoláció nélküli védőcsoport eltávolításával kapjuk.According to one embodiment, the compound of formula (II) wherein R 2 is hydrogen and PG is benzyl is the compound of formula (IV) wherein X is hydrogen and R 1 is tbutyldimethylsilyl and the compound of formula (III) wherein PG is benzyl reaction, where a protected compound of formula (II) is formed in situ, or it is obtained by removing the protecting group of a protected compound of formula (II) without isolation.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (II) képletű vegyületeket a (III) és (IV) képletű vegyületek közötti olyan reakciókörülmények között kapjuk, amelyek nem igényelnek sem nehezen hozzáférhető és/vagy drága reagenseket, sem extrém reakciókörülményeket és/vagy nemkívánatos reakciólépéseket. Ezen kívül a (V) képletű köztitermékek vagy izolálhatok, ami előnyös a kitermelés növelése szempontjából, avagy a kapcsolási, vagy a kapcsolási és ciánozási lépés in situ elvégzésére alkalmas, lehetővé téve ezáltal a szükséges reakciólépések számának csökkentését.Surprisingly, we have found that compounds of formula (II) are obtained between compounds of formula (III) and (IV) under reaction conditions that do not require either difficult-to-access and/or expensive reagents, extreme reaction conditions and/or undesirable reaction steps. In addition, the intermediates of formula (V) can either be isolated, which is advantageous from the point of view of increasing the yield, or the coupling or the coupling and cyanation step can be performed in situ, thereby enabling the reduction of the number of necessary reaction steps.
A jelen találmány tárgyát képezik a (II) képletű vegyületek, ahol R2 jelentése egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és /-butildifenilszililből álló csoportból választott; és PG jelentése egy védőcsoport, amely a trimetilszilil, /-butildimetilszilil, tbutildifenilszilil, metil-metoxi, tetrahidropirán, /-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil és benzoilból álló csoportból válaszott, vagy két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R )2- csoportot alkosson, ahol R3 jelentése H, vagy Ci-6alkilén csoport.The present invention relates to the compounds of formula (II), wherein R 2 is a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and /-butyldiphenylsilyl; and PG is a protecting group selected from the group consisting of trimethylsilyl, /-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, methylmethoxy, tetrahydropyran, /-butyl, allyl, benzyl, acetyl, pivaloyl, and benzoyl, or protecting groups on two adjacent carbon atoms may be combined to form a form a -C(R)2- group, where R 3 is H or a C1-6 alkylene group.
ww
Μ fs ΙΛ fMΜ fs ΙΛ fM
ΗΗ
ΜM
(II)(II)
PG PGPG PG
Egy megvalósítási mód szerint a jelen találmány a (II) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R“ jelentése /-butildimetilszilil és PG jelentése egy védőcsoport, amely a trimetilszilil, tbutildimetilszilil, /-butildifenilszilil, metil-metoxi, tetrahidropirán, /-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil és benzoilból álló csoportból válaszott, vagy két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R3)2- csoportot alkosson, ahol R3 jelentése H, vagy Cj. óalkilén csoport.In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (II) wherein R" is /-butyldimethylsilyl and PG is a protecting group selected from trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, /-butyldiphenylsilyl, methylmethoxy, tetrahydropyran, /-butyl, allyl, selected from the group consisting of benzyl, acetyl, pivaloyl and benzoyl, or a protecting group on two adjacent carbon atoms can be combined to form a -C(R 3 ) 2 - group, where R 3 is H, or Cj. an alkylene group.
Egy megvalósítási mód szerint a jelen találmány a (II) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R2 jelentése triizopropilszilil és PG jelentése egy védőcsoport, amely a trimetilszilil tbutildimetilszilil, /-butildifenilszilil, metil-metoxi, tetrahidropirán, /-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil es benzoilból álló csoportból válaszott, vagy két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy' -C(R3)2- csoportot alkosson, ahol R3 jelentése H, vagy Cb óalkilén csoport.In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (II) wherein R 2 is triisopropylsilyl and PG is a protecting group selected from trimethylsilyl tbutyldimethylsilyl, /-butyldiphenylsilyl, methylmethoxy, tetrahydropyran, /-butyl, allyl, benzyl, acetyl , a group consisting of pivaloyl and benzoyl, or a protective group on two adjacent carbon atoms can be combined to form a -C(R 3 ) 2 - group, where R 3 is H, or a Cb alkylene group.
Egy megvalósítási mód szerint a jelen találmány a (II) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R jelentése /-butildifenilszilil és PG jelentése egy védőcsoport, amely a trimetilszilil, tbutildimetilszilil, /-butildifenilszilil, metil-metoxi, tetrahidropirán, /-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil és benzoilból álló csoportból válaszott, vagy két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R3)2- csoportot alkosson, ahol R3 jelentése H, vagy Cb óalkilén csoport.In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (II) wherein R is /-butyldiphenylsilyl and PG is a protecting group selected from trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, /-butyldiphenylsilyl, methylmethoxy, tetrahydropyran, /-butyl, allyl, benzyl , acetyl, pivaloyl and benzoyl, or a protective group on two adjacent carbon atoms can be combined to form a -C(R 3 ) 2 - group, where R 3 is H, or a Cb alkylene group.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint a jelen találmány a (II) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R” jelentése egy' védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és tbutildifenilszililből álló csoportból választott; és PG jelentése egy védőcsoport, amely tbutildimetilszilil, és benzil közül válaszott, két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R3)2- csoportot alkosson, ahol R3 jelentése H, vagy Ci.3alkilén csoport.According to a preferred embodiment, the present invention relates to compounds of formula (II), wherein R" is a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldiphenylsilyl; and PG is a protecting group selected from t-butyldimethylsilyl and benzyl on two adjacent carbon atoms can be combined to form a -C(R 3 ) 2 - group, where R 3 is H, or a C 1-3 alkylene group.
Egy másik megvalósítási mód szerint a jelen találmány a (II) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R2 jelentése egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil és /butildifenilszililből álló csoportból választott; és PG jelentése benzil csoport.In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (II) wherein R 2 is a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and /butyldiphenylsilyl; and PG is a benzyl group.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint a jelen találmány a (II) képletű vegyületek re vonatkozik, amely az alábbiakat tartalmazó csoportból választott:According to a preferred embodiment, the present invention relates to compounds of formula (II) selected from the group consisting of:
(3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]-2-{4-[(/m-butildimetilszilil)amino] pirrolo [2,1 -J\ [1,2,4] triazin-7-il} oxolán-2-ol, to to ts w hl h(3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-{4-[(/m-butyldimethylsilyl)amino]pyrrolo[2,1-J\ [1 ,2,4] triazin-7-yl} oxolan-2-ol, to to ts w hl h
(3R,4R,5R)-2-{4-[(/w-butildimetilszi]il)amino]pirrolo[2,2,4]triazin-7-il}-3,4-bisz[(/(?m· butildimetilszilil)oxi]-5- {[(/^butildimetilszilil)oxi]metil} oxolán-2-ol, (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]-2-(4-{[trisz(propán-2-il)szilil]amino} pirrolo[2,l /][1,2,4]triazin-7-il)oxolán-2-ol, (3aR,6R,6aR)-6-{[(4w-butildimetilszilil)oxi]metil}-2,2-dimetil-4-(4-{[tris(propán-2il) szilil] amino} pirrolo [2,1 [1,2,4] triazin-7-il)-tetrahidro-2H-furo [3,4-d] [1,3] dioxol-4-ol, (3aR,6R,6aR)-6- {[(/OT-butildimetilszilil)oxi]metil} -2,2-dimetil-4-(4- {[trisz(propán-2il) szilil] amino} pirrolo[2,l -J\ [1,2,4]triazin-7-il)-tetrahidro-2H-furo[3,4-</| [1,3]dioxol-4-ol, (3R,4R,5R)-3,4-bisz[(/w-butildimetilszilil)oxi]-5- {[(/w-butildimetilszilil)oxi]metil} -2-(4{[trisz(propán-2-il)szilil]amino}pirrolo[2,l-/|[l,2,4]triazin-7-il)oxolán-2-ol, és (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]-2-{4-[(/OT-buüldifenilszilil)amino] 10 pirrolo [2,1 /| [1,2,4] triazin-7-il} oxolán-2-ol.(3R,4R,5R)-2-{4-[(/w-Butyldimethylsilyl)amino]pyrrolo[2,2,4]triazin-7-yl}-3,4-bis[(/(?m · butyldimethylsilyl)oxy]-5-{[(/^butyldimethylsilyl)oxy]methyl} oxolan-2-ol, (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl] -2-(4-{[tris(propan-2-yl)silyl]amino}pyrrolo[2,1/][1,2,4]triazin-7-yl)oxolan-2-ol, (3aR,6R ,6aR)-6-{[(4n-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-2,2-dimethyl-4-(4-{[tris(propan-2yl)silyl]amino}pyrrolo [2,1 [1,2 ,4]triazin-7-yl)-tetrahydro-2H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol, (3aR,6R,6aR)-6- {[(/OT-butyldimethylsilyl )oxy]methyl}-2,2-dimethyl-4-(4-{[tris(propan-2yl)silyl]amino}pyrrolo[2,1-[1,2,4]triazin-7-yl) -tetrahydro-2H-furo[3,4-</|[1,3]dioxol-4-ol, (3R,4R,5R)-3,4-bis[(/w-butyldimethylsilyl)oxy]-5- {[(n-Butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-2-(4{[tris(propan-2-yl)silyl]amino}pyrrolo[2,1-/|[1,2,4]triazine-7- yl)oxolan-2-ol, and (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-{4-[(/OT-butyldiphenylsilyl)amino] 10 pyrrolo[2,1/|[1,2,4]triazin-7-yl}oxolan-2-ol.
b2) lépés______III.-b Reakciőséma szerinti kapcsolási reakciób2) step______III.-b Coupling reaction according to the reaction scheme
A b2) lépés szerint egy (IV) képletű és egy (VI) képletű vegyületet, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4 egy alkalmas oldószerben oldunk, az oldathoz egy lítiálási reagenst adunk, majd egy (III) 15 képletű vegyületet egy alkalmas oldószerben (-78) - (-40)°C közötti hőmérsékleten, amelyet az eredményül kapott reakcióelegy feldolgozása követ egy (II) képletű vegyület előállításához, ahol X jelentése hidrogén, bróm vagy jód; R1 jelentése egy védőcsoport, amely a Z-butildimetilszilil, triizopropilszilil es Z-butildifenilszililbol allo csoportból választott; R~ jelentese hidrogén vagy egy védőcsoport, amely a Z-butildimetilszilil, triizopropilszilil és Z-butildifenilszililből álló csoportból 20 választott, és PG jelentése egy védőcsoport, amely a trimetilszilil, Z-butildimetilszilil, tbutildifenilszilil, metil-metoxi, tetrahidropirán, Z-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil és benzoilból álló csoportból válaszott, vagy két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R’)2- csoportot alkosson, ahol R3 jelentése H, vagy Ci.6alkilén csoport.According to step b2), a compound of formula (IV) and a compound of formula (VI), where n is 2, 3 or 4, are dissolved in a suitable solvent, a lithiation reagent is added to the solution, and then a compound of formula (III) 15 in a suitable solvent ( at temperatures between -78) and (-40)°C, followed by working up the resulting reaction mixture to produce a compound of formula (II) where X is hydrogen, bromine or iodine; R 1 is a protecting group selected from Z-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and Z-butyldiphenylsilylbol allo; R~ is hydrogen or a protecting group selected from the group consisting of Z-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, and Z-butyldiphenylsilyl, and PG is a protecting group selected from trimethylsilyl, Z-butyldimethylsilyl, tbutyldiphenylsilyl, methylmethoxy, tetrahydropyran, Z-butyl, a protecting group selected from the group consisting of allyl, benzyl, acetyl, pivaloyl and benzoyl, or a protecting group on two adjacent carbon atoms can be combined to form a -C(R')2- group, where R 3 is H, or a C 1-6 alkylene group.
A (VI) képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban elérhetők és olcsó glikol éterek, ahol 25 n=2 az l-metoxi-2-(2-metoxietoxi)etánt (diglim), n=3 az l-metoxi-2-[2-(2metoxietoxi)etoxi]etánt (triglim) és n=4 az l-metoxi-2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etánt (tetraglim) jelöli.The compounds of formula (VI) are commercially available and cheap glycol ethers, where 25 n=2 is l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane (diglyme), n=3 is l-methoxy-2-[2-( 2-methoxyethoxy)ethoxy]ethane (triglyme) and n=4 denotes 1-methoxy-2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethane (tetraglyme).
Egy GY) képletű vegyülethez alkalmas oldószer egy ciklikus éter, mint például tetrahidrofurán vagy 2-metiltetrahidrofurán.A suitable solvent for a compound of formula GY) is a cyclic ether such as tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran.
30 Egy (VI) képletű vegyülethez alkalmas oldószer egy ciklikus éter, mint például tetrahidrofurán vagy 2-metiltetrahidrofurán. A suitable solvent for a compound of formula (VI) is a cyclic ether such as tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran.
21257882125788
h. in fN H Nh. in fN H N
A lítiálási reagens egy alkillítium, mint például n-hexillítium, amely egy alkalmas oldószerben oldott, mint például egy magasabb alkánban, pl. hexánok.The lithiation reagent is an alkyllithium such as n-hexyllithium dissolved in a suitable solvent such as a higher alkane, e.g. hexanes.
Egy (ΙΠ) képletű vegyület oldatának alkalmas oldószere egy ciklikus éter, mint például tetrahidrofurán vagy 2-metiItetrahidrofurán.A suitable solvent for a solution of a compound of formula (ΙΠ) is a cyclic ether such as tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran.
A feldolgozás magába foglalja továbbá az extrakciót, töményítést, egy másik alkalmas oldószerben történő oldást, mint például 2-butanon és/vagy egy magasabb alkán, pl. hexánok, szűrést és mosást, és/vagy átkristályosítást.Processing also includes extraction, concentration, dissolution in another suitable solvent, such as 2-butanone and/or a higher alkane, e.g. hexanes, filtration and washing, and/or recrystallization.
Egy megvalósítási mód szerint a kapcsolási reakciót egy (VI) képletű vegyület jelenlétében végezzük, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4. Egy előnyös megvalósítási mód szerint n jelentése 2 vagy 3. Egy még előnyösebb megvalósítási mód szerint n jelentése 2.According to one embodiment, the coupling reaction is carried out in the presence of a compound of formula (VI) where n is 2, 3 or 4. According to a preferred embodiment, n is 2 or 3. According to an even more preferred embodiment, n is 2.
Egy megvalósítási mód szerint a kapcsolási reakció magába foglalja továbbá az amin funkció védőcsoportjának eltávolítását, egy hasítószer, mint például tetrabutilammónium fluorid trihidrát vagy ecetsav alkalmazásával, hogy a (II) képletű vegyületekhez jussunk, ahol R2 jelentése hidrogén. Alternatív módon, a hasítási lépést a (II) képletű vegyületek izolációja nélkül végezzük, ahol R2 jelentése egy fent említett védőcsoport.In one embodiment, the coupling reaction further comprises deprotection of the amine function using a cleavage agent such as tetrabutylammonium fluoride trihydrate or acetic acid to provide compounds of formula (II) wherein R 2 is hydrogen. Alternatively, the cleavage step is carried out without isolating the compounds of formula (II) where R 2 is a protecting group mentioned above.
Egy megvalósítási mód szerint a kapcsolatási reakció magába foglalja továbbá az eredményül kapott (II) képletű vegyületek tisztítását, ahol R2 jelentése hidrogén.According to one embodiment, the coupling reaction further includes the purification of the resulting compounds of formula (II), wherein R 2 is hydrogen.
Egy másik megvalósítási mód szerint az eljárás továbbá kristályosítást is tartalmaz ahol a reakcióelegyet egy vonatkozó (II) képletű vegyülettel, ahol R2 jelentése egy védőcsoport, amely a t-butildimetilszilil, triizopropilszilil és t-butildifenilszililből álló csoportból választott, és PG jelentése egy védőcsoport, amely atrimetilszilil, t-butildimetilszilil, t-butildifenilszilil, metilmetoxi, tetrahidropiran, t-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil, és benzoilból álló csoportból választott, két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R3)2csoportot alkosson, ahol R3 jelentése H, vagy Ci-ealkilén csoport, beoltjuk.According to another embodiment, the process further comprises crystallization wherein the reaction mixture is treated with a corresponding compound of formula (II) wherein R 2 is a protecting group selected from the group consisting of t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldiphenylsilyl, and PG is a protecting group, which is selected from the group consisting of atrimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, methylmethoxy, tetrahydropyran, t-butyl, allyl, benzyl, acetyl, pivaloyl, and benzoyl, a protective group on two adjacent carbon atoms can be combined to form a -C(R 3 ) 2 form a group, where R 3 is H, or a C 1-6 alkylene group, is grafted.
A (II) képletű vegyületek oltókristályai, ahol R~ jelentése hidrogén a szakterületen ismert módszerekkel vagy az itt ismertetett megfelelő eljárásokkal állíthatók elő.Seed crystals of the compounds of formula (II), where R~ is hydrogen, can be prepared by methods known in the field or by the appropriate methods described here.
Egy megvalósítási mód szerint a kapcsolási reakció megába foglalja továbbá az eredményül kapott (II) képletű vegyületek tisztítását, ahol R2 jelentése hidrogén.According to one embodiment, the coupling reaction further includes the purification of the resulting compounds of formula (II), where R 2 is hydrogen.
Egy megvalósítási mód szerint a (II) képletű vegyület, ahol R2 jelentése hidrogén és PG jelentése benzil csoport a (IV) képletű vegyület, ahol X jelentése hidrogén és R1 jelentése tbutildirnetilszilil és a (III) képletű vegyület, ahol PG jelentése benzil csoport reakciójával kapjuk, ahol egy védett (II) képletű vegyület in situ képződik, vagy egy védett (II) képletű vegyület izoláció nélküli védőcsoport eltávolításával kapjuk.According to one embodiment, the compound of formula (II) wherein R 2 is hydrogen and PG is benzyl is the compound of formula (IV) wherein X is hydrogen and R 1 is tbutyldimethylsilyl and the compound of formula (III) wherein PG is benzyl reaction, where a protected compound of formula (II) is formed in situ, or it is obtained by removing the protecting group of a protected compound of formula (II) without isolation.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint egy (II) képletű vegyület előállítási eljárása magába foglalja egy (IV) képletű vegyület, ahol X jelentése hidrogén vagy bróm és R1 jelentése egy 5 védőcsoport, amely /-butildimetilszilil és triizopropilszilil közül választott, kapcsolási reakcióját egy (III) képletű vegyülettel, ahol PG jelentése benzil csoport egy (VI) képletű vegyület jelenlétében, ahol n jelentése 2 vagy 3.According to a preferred embodiment, the process for preparing a compound of formula (II) includes the coupling reaction of a compound of formula (IV), where X is hydrogen or bromine and R 1 is a protecting group selected from /-butyldimethylsilyl and triisopropylsilyl, with a (III ) with a compound of the formula, where PG is a benzyl group in the presence of a compound of the formula (VI), where n is 2 or 3.
Egy másik előnyös megvalósítási mód szerint egy (II) képletű vegyület előáUítási eljárása magába foglalja egy (IV) képletű vegyület, ahol X jelentése hidrogén vagy bróm és R1 jelentése 10 egy védőcsoport, amely /-butildimetüszilil és triizopropilszilil közül választott, kapcsolási reakcióját egy (III) képletű vegyülettel, ahol PG jelentése benzil csoport egy (VI) képletű vegyület jelenlétében, ahol n jelentése 2 vagy 3 és az eljárás továbbá kristályosítást is tartalmaz, ahol a reakcióelegyet egy vonatkozó (II) képletű vegyülettel beoltjuk.According to another preferred embodiment, the preparation process of a compound of formula (II) includes the coupling reaction of a compound of formula (IV), where X is hydrogen or bromine and R 1 is a protecting group selected from /-butyldimethylsilyl and triisopropylsilyl with a ( with a compound of the formula III), where PG is a benzyl group in the presence of a compound of the formula (VI), where n is 2 or 3 and the process also includes crystallization, where the reaction mixture is seeded with a corresponding compound of the formula (II).
Egy még előnyösebb megvalósítási mód szerint egy (II) képletű vegyület előállítási eljárása 15 magába foglalja egy (IV) képletű vegyület, ahol X jelentése hidrogén és R1 jelentése tbutildimetilszilil kapcsolási reakcióját egy (III) képletű vegyülettel, ahol PG jelentése benzil csoport egy (VI) képletű vegyület jelenlétében, ahol n jelentése 2.According to an even more preferred embodiment, the process for preparing a compound of formula (II) includes the coupling reaction of a compound of formula (IV), where X is hydrogen and R 1 is tbutyldimethylsilyl, with a compound of formula (III), where PG is a benzyl group with a (VI ) in the presence of a compound with the formula, where n is 2.
Egy másik még előnyösebb megvalósítási mód szerint egy (II) képletű vegyület előállítási eljárása magába foglalja egy (IV) képletű vegyület, ahol X jelentése hidrogén és R1 jelentése t20 butildimetilszilil kapcsolási reakcióját egy (III) képletű vegyülettel, ahol PG jelentése benzil csoport egy (VI) képletű vegyület jelenlétében, ahol n jelentése 2 és az eljárás továbbá kristályosítást is tartalmaz, ahol a reakcióelegyet egy vonatkozó (II) képletű vegyülettel beoltjuk.According to another, even more preferred embodiment, the process for preparing a compound of formula (II) includes the coupling reaction of a compound of formula (IV) where X is hydrogen and R 1 is t20 butyldimethylsilyl with a compound of formula (III) where PG is a benzyl group a ( in the presence of a compound of formula VI), where n is 2, and the process also includes crystallization, where the reaction mixture is seeded with a corresponding compound of formula (II).
Előnyös módon azt találtuk, hogy a (III) képletű vegyületek és a (IV) képletű vegyületek 25 közötti kapcsolási reakció végrehajtása a (VI) képletű vegyület jelenlétében váratlanul a (II) képletű vegyületek nagyobb kitermelését eredményezi a bl) lépés szerint végrehajtott reakciókhoz képest.Advantageously, we have found that the coupling reaction between compounds of formula (III) and compounds of formula (IV) in the presence of compound of formula (VI) unexpectedly results in a higher yield of compounds of formula (II) compared to the reactions carried out according to step bl).
Ezenkívül a kristályosítás, amikor a reakcióelegyet egy vonatkozó (II) képletű vegyülettel beoltjuk, nincs vagy elhanyagolható hatással van a kitermelés megnövekedésére, amint azt a 2.Furthermore, crystallization when the reaction mixture is seeded with a corresponding compound of formula (II) has no or negligible effect on increasing the yield, as shown in Figure 2.
Táblázat mutatja.Table shows.
21257882125788
c) lépés_______IV, Reakcióséma szerinti ciánozási reakcióc) step_______IV, Cyanization reaction according to reaction scheme
A c) lépés szerint egy (II) képletű vegyületet, ahol R2 jelentése hidrogén vagy egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilü, triizopropilszilil és /-butildifenilszililből álló csoportból válaszolt egy alkalmas oldószerben oldjuk, mint például a diklórmetán, inert hőmérsékleten 5 hutjük es hozzáadunk egy Bronsted savat, mint például trifluoroecetsav, majd egy Lewis sav oldatát, mint például trimetilszilil trifluorometánszulfonát és egy ciánozó ágenst, mint például trimetilszilil cianidot egy alkalmas oldószerben, mint például diklórmetánban, amelyet az eredményül kapott reakcióelegy feldolgozása követ egy (I) képletű vegyület előállításához, ahol PG jelentése egy védőcsoport, amely a trimetilszilil, /-butildimetilszilil, /-butildifenilszilil, metil10 metoxi, tetrahidropirán, /-butil, allil, benzil, acetil, pivaloil és benzoilból álló csoportból válaszolt, vagy két egymás melletti szénatomon lévő védőcsoport egyesíthető, hogy egy -C(R3)2- csoportot alkosson, ahol R3 jelentése H, vagy Ci6alkilén csoport.According to step c), a compound of formula (II), where R 2 is hydrogen or a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and /-butyldiphenylsilyl, is dissolved in a suitable solvent, such as dichloromethane, at an inert temperature for 5 adding a Bronsted acid such as trifluoroacetic acid followed by a solution of a Lewis acid such as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate and a cyanating agent such as trimethylsilyl cyanide in a suitable solvent such as dichloromethane followed by working up the resulting reaction mixture to give a compound of formula (I) , where PG is a protecting group selected from the group consisting of trimethylsilyl, /-butyldimethylsilyl, /-butyldiphenylsilyl, methyl10 methoxy, tetrahydropyran, /-butyl, allyl, benzyl, acetyl, pivaloyl and benzoyl, or protective groups on two adjacent carbon atoms can be combined, to form a -C(R 3 ) 2 - group, where R 3 is H, or a C 16 alkylene group.
A feldolgozás magába foglalja továbbá az extrakciót, töményítést, egy másik alkalmas oldószerben történő oldást, szűrést és mosást, és/vagy átkristályosítást egy másik oldószert 15 használva, mint például toluol.Processing further includes extraction, concentration, dissolution in another suitable solvent, filtration and washing, and/or recrystallization using another solvent, such as toluene.
A találmány egy aspektusa szerint a ciánozási reakciót egy (II) képletű vegyületből kiindulva végezzük, ahol R2 jelentése hidrogén.According to one aspect of the invention, the cyanation reaction is carried out starting from a compound of formula (II), where R 2 is hydrogen.
A találmány egy másik aspektus szerint a ciánozási reakciót egy (II) képletű vegyületből kiindulva végezzük, ahol R2 jelentése egy védőcsoport, amely a /-butildimetilszilil, triizopropilszilil 20 és /-butildifenilszililből álló csoportból választott.According to another aspect of the invention, the cyanation reaction is carried out starting from a compound of formula (II), where R 2 is a protecting group selected from the group consisting of /-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and /-butyldiphenylsilyl.
A Ci.fialkilén kifejezés egy egyenes vagy elágazó, egyszeres vagy kétszeresen elágazó Ιό szénatomból álló szénhidrogént jelöl. Ilyen például, de nem kizárólagosan, metilén, etilén, propilén, i-propilén, n-butilén, 2-butilén, t-butilén, n-pentilén vagy n-hexilén. Előnyös alkilén csoportok 1-3 szénatomból állnak. Különösen előnyös a metilén csoport.The term C 1-6 alkylene denotes a hydrocarbon consisting of a straight or branched, singly or doubly branched Ιό carbon atom. Examples include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, i-propylene, n-butylene, 2-butylene, t-butylene, n-pentylene or n-hexylene. Preferred alkylene groups consist of 1 to 3 carbon atoms. The methylene group is particularly preferred.
PéldákExamples
A jelen találmányt a következő példák szemléltetik tovább, anélkül, hogy a jelen találmány terjedelmét ezekre korlátoznánk. A fenti leírásból és a példákból a szakmában jártas szakember megbizonyosodhat a találmány lényeges jellemzőiről, és anélkül, hogy eltérne a lényegétől és a 30 terjedelmétől, bizonyos változtatásokat és módosításokat végezhet a találmány különböző alkalmazásokhoz és körülményekhez történő hozzáigazítása érdekében. EnnekThe present invention is further illustrated by the following examples, without limiting the scope of the present invention thereto. From the above description and examples, one skilled in the art can ascertain the essential features of the invention and, without departing from its spirit and scope, may make certain changes and modifications to adapt the invention to various applications and circumstances. For this
2125788 eredményeképpen a találmány nem korlátozódik az alábbi szemléltető példákra, hanem a mellékelt igénypontok által meghatározott terjedelemre.2125788 as a result, the invention is not limited to the illustrative examples below, but to the scope defined by the appended claims.
1. Táblázat: Rövidítés jegyzékTable 1: List of abbreviations
1. Példa1. Example
Terc-butil(dimetiI)szilil-N-4-Aminopirrolo [2,l-ή [1,2,4] triazinTert-butyl(dimethyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo[2,l-ή[1,2,4]triazine
4-Aminopirrolo[2,1^1,2,4]triazint (10 g, 74,54 mmol) szuszpendáltunk vízmentes THFban (80 mL) nitrogén atmoszféra alatt. A szuszpenziót 0-5°C-re hűtöttük és KO/Bu-t adtunk hozzá (8,8 g, 78,27 mmol) majd 10 percig kevertettük. A 10 perc elteltét követően TBDMS-C1 (11,8g, 78,27 mmol) vízmentes THF-os (20 mL) oldatát adtuk hozzá csepegtetve. GC-MS elemzés alapján a reakció 45 perces kevertetést követően lezajlott (konverzió: 99%).4-Aminopyrrolo[2,1^1,2,4]triazine (10 g, 74.54 mmol) was suspended in anhydrous THF (80 mL) under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 0-5°C and KO/Bu (8.8 g, 78.27 mmol) was added and stirred for 10 minutes. After 10 minutes, a solution of TBDMS-C1 (11.8 g, 7 8.27 mmol) in anhydrous THF (20 mL) was added dropwise. Based on GC-MS analysis, the reaction took place after 45 minutes of stirring (conversion: 99%).
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 55-60 g-ra töményítettük be. A maradékot újra feloldottunk n-Hexánban (175 mL) és ismételten betöményítettük 70-75 g-ra. A maradékhoz nHexánt (175 mL) adtunk és 15 percig nitrogén atmoszféra alatt kevertettük. A szilárd anyagot szűrtük és háromszor 50-50 mL n-Hexánnal mostuk. A szűrletet csökkentett nyomáson 70-75 gra töményítettük be.The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to 55-60 g. The residue was re-dissolved in n-Hexane (175 mL) and concentrated again to 70-75 g. nHexane (175 mL) was added to the residue and stirred for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. The solid was filtered and washed three times with 50 mL of n-Hexane. The filtrate was concentrated under reduced pressure to 70-75 g.
21257882125788
A betöményített szűrletet 40 perc alatt -10°C-ra hűtüttük és -10°C-on kevertettük 20 percig, majd a kivált kristályokat szűrtük és kétszer 10 mL n-Hexánnal (-20°C) mostuk. A szárletet csökkentett nyomáson 5-15 g-ra betöményítettük és -10°C hűtöttük, majd a kristályokat ismét szűrtük.The concentrated filtrate was cooled to -10°C in 40 minutes and stirred at -10°C for 20 minutes, then the precipitated crystals were filtered and washed twice with 10 mL of n-Hexane (-20°C). The cuttings were concentrated to 5-15 g under reduced pressure and cooled to -10°C, then the crystals were filtered again.
Mindkét generációból származó fehér kirstályokat csökkentett nyomás alatt szárítottuk (14,1 lg+l,89g, 86,5%).The white crucibles from both generations were dried under reduced pressure (14.1 lg+1.89g, 86.5%).
'HNMR (400 MHz DMS0-d6): δ (ppm) 0.33 s (6H) [H3-ll, H3-l 1’]; 0.99 s (9H) [H3-13, H3-13’, H3-13”]; 6.64 ddj = 4.4, 2.6 Hz (1H) [H-8]; 6.89 br s (1H) [NH-10]; 7.17 ddj = 4.4, 1.6 Hz (1H) [H-7]; 7.64 ddj = 2.6,1.6 Hz (1H) [H-9]; 7.86 s (1H) [H-3].'HNMR (400 MHz DMS0-d 6 ): δ (ppm) 0.33 s (6H) [H 3 -ll, H 3 -l 1']; 0.99 s (9H) [H 3 -13, H 3 -13', H 3 -13”]; 6.64 ddj = 4.4, 2.6 Hz (1H) [H-8]; 6.89 br s (1H) [NH-10]; 7.17 ddj = 4.4, 1.6 Hz (1H) [H-7]; 7.64 ddj = 2.6,1.6 Hz (1H) [H-9]; 7.86 s (1H) [H-3].
,3C NMR (100MH^ DMS0-d6): δ (ppm) -4.1 [C-ll, C-ΙΓ]; 18.0 [C-12]; 26.7 [C-13, C-13’, C-13”]; .3 C NMR (100MH^ DMSO-d 6 ): δ (ppm) -4.1 [C-11, C-ΙΓ]; 18.0 [C-12]; 26.7 [C-13, C-13', C-13”];
102.1 [C-7]; 110.3 [C-8]; 115.9 [C-6]; 118.4 [C-9]; 147.1 [C-3J; 158.0 [C-5],102.1 [C-7]; 110.3 [C-8]; 115.9 [C-6]; 118.4 [C-9]; 147.1 [C-3J; 158.0 [C-5],
ESI-HRMS: számított C12H2iN4Si [M+H]+: 249.15300; mért: 249.15292; deltas -0.32 ppm.ESI-HRMS: calculated C 12 H 2 iN 4 Si [M+H] + : 249.15300; measured: 249.15292; delta -0.32 ppm.
2. Példa 15 Terobutil(dimetil)szilil-N-4-Aminopirrolo [2,1-/| [1,2,4] triazinExample 2 15 Terobutyl(dimethyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo [2,1-/| [1,2,4]triazine
4-Aminopirrolo[2,l-/][l,2,4]triazint (10 g, 74,54 mmol) szuszpendáltunk vízmentes THFban (80 mL) nitrogén atmoszféra alatt. A szuszpenziót 0-5 °C-ra hűtüttűü és 15 perc alatt 2,5 M hexillítium hexán oldatot adagoltunk csepegtetve majd 10 percig kevertettük. A 10 percet követően TBDMS-C1 (11,8 g, 78,27 mmol) vízmentes THF-os (20 mL) oldatát adagoltuk 20 csepegtetve. GC-MS elemzés alapján a reakció 45 perces kevertetést követően lezajlott.4-Aminopyrrolo[2,1-/][1,2,4]triazine (10 g, 74.54 mmol) was suspended in anhydrous THF (80 mL) under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 0-5 °C and a 2.5 M hexyllithium hexane solution was added dropwise over 15 minutes and stirred for 10 minutes. After 10 minutes, a solution of TBDMS-C1 (11.8 g, 78.27 mmol) in anhydrous THF (20 mL) was added dropwise. Based on GC-MS analysis, the reaction took place after 45 minutes of stirring.
A reakcióelegyet 55-60 g-ra töményítettük be csökkentett nyomás alatt. A maradékot újra feloldottuk n-Hexánban (175 mL) majd ismét 70-75 g-ra töményítettük be. A maradékhoz nHexánt (175 mL) was adtunk és nitrogén atmoszféra alatt 15 percig kevertettük. A szilárd anyagot szűrtük és háromszor 50-50 mL n-Hexánnal mostuk. A szűrletet csökkentett nyomáson 50 g-ra 25 betöményítettük.The reaction mixture was concentrated to 55-60 g under reduced pressure. The residue was re-dissolved in n-Hexane (175 mL) and concentrated again to 70-75 g. nHexane (175 mL) was added to the residue and stirred for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. The solid was filtered and washed three times with 50 mL of n-Hexane. The filtrate was concentrated to 50 g under reduced pressure.
A betöményített szűrletet nitrogén gáz alatt kevertettük, -10°C-ra hűtöttük 40 perc alatt, -10°C-on kevertettük 20 percig, majd a kivált kristályokat szűrtük és kétszer 10 mL n-Hexánnal (-20°C) mostuk.The concentrated filtrate was stirred under nitrogen gas, cooled to -10°C in 40 minutes, stirred at -10°C for 20 minutes, then the precipitated crystals were filtered and washed twice with 10 mL of n-Hexane (-20°C).
A fehér kirstályokat csökkentett nyomáson szárítottuk (12,97 g, 70,1%).The white crystals were dried under reduced pressure (12.97 g, 70.1%).
2125 7882125 788
3. Példa3. Example
Terc-butil(dimetil)szilil-N-4-Aminopirrolo [2,l-ή [1,2,4] triazinTert-butyl(dimethyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo[2,l-ή[1,2,4] triazine
4-Aminopirrolo[2,l-_/|[l,2,4]triazint (5,00 g, 37,3 mmol) szuszpendáltunk vízmentes THF-ban (40 mL) nitrogén atmoszféra alatt. A szuszpenziót 0-5°C-ra hűtöttük és 2,61 g 5 (46,6 mmol) porított kalium hidroxidot adtunk hozzá, majd 30 percig kevertettük. A 30 percet kővetően TBDMS-C1 (7,02 g, 46,6 mmol) vízmentes THF-os (10 mL) oldatát adtuk hozzá csepegtetve. A reakciót vékonyréteg kromatográfiásan követtük 30 perc kevertetést követően. További 1,40 g (9,29 mmol) TBDMS-Cl-ot adtunk az elegyhez. A reakció közel teljesen lezajlott 45 perces kevertetést követően.4-Aminopyrrolo[2,1-_/|[1,2,4]triazine (5.00 g, 37.3 mmol) was suspended in anhydrous THF (40 mL) under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 0-5°C and 2.61 g 5 (46.6 mmol) of powdered potassium hydroxide was added and then stirred for 30 minutes. After 30 minutes, a solution of TBDMS-C1 (7.02 g, 46.6 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was added dropwise. The reaction was followed by thin layer chromatography after 30 minutes of stirring. An additional 1.40 g (9.29 mmol) of TBDMS-Cl was added to the mixture. The reaction was almost complete after 45 minutes of stirring.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 27-30 g-ra betöményítettük. A maradékot nHexánban (90 mL) szuszpendáltuk és ismét betöményítettük 27-30 g-ra. A maradékhoz nHexánt (90 mL) adtunk és 15 percig nitrogén atmoszféra alatt kevertettük. A szilárd anyagot szűrtük és háromszor 25-25 mL n-Hexánnal mostuk. A szűrletet csökkentett nyomáson 35-37 gra betöményítettük. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to 27-30 g. The residue was suspended in nHexane (90 mL) and concentrated again to 27-30 g. nHexane (90 mL) was added to the residue and stirred for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. The solid was filtered and washed three times with 25 mL of n-Hexane. The filtrate was concentrated under reduced pressure to 35-37 g.
15 A betöményített szűrletet nitrogén atmoszféra alatt kevertettük, -10°C-ra hűtöttük 40 perc alatt, majd -10°C-on kevertettük 20 percig, miután a kivált kristályokat szűrtük és kétszer 5 mL n-Hexánnal (-20 C) mostuk. A fehér kristályokat csökkentett nyomáson szárítottuk. 15 The concentrated filtrate was stirred under a nitrogen atmosphere, cooled to -10°C in 40 minutes, then stirred at -10°C for 20 minutes, after which the precipitated crystals were filtered and washed twice with 5 mL n-Hexane (-20 C). The white crystals were dried under reduced pressure.
Kitermelés: 1,00 g (11%).Yield: 1.00 g (11%).
4. Példa4. Example
Terc-butil(dimetil)sziUl-N-4-Amino-7-bróm-pirrolo[2,l-4[l,2,4]triazintert-Butyl(dimethyl)silyl-N-4-Amino-7-bromo-pyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazine
4-Amino-7-bróm-pirrolo [2,1-/] [1,2,4] triazin t (7,95 g, 37,3 mmol) szuszpendáltunk mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránban nitrogén atmoszféra alatt. A szuszpenziót 0-5 °C-ra hűtöttük, KO/Bu-t (5,86 g, 52,0 mmol) adtunk hozzá, majd 20 percig kevertettük. A 20 perc 25 elteltével TBDMS-C1 (7,48 g, 49,6 mmol) vízmentes 2-Metiltetrahidrofurános (13 mL) oldatát adtuk hozzá csepegtetve 10 °C-on. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a reakció közel teljesen lezajlott 20 perces kevertetést követően.4-Amino-7-bromopyrrolo[2,1-/][1,2,4]triazine (7.95 g, 37.3 mmol) was suspended in mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 0-5 °C, KO/Bu (5.86 g, 52.0 mmol) was added and then stirred for 20 minutes. After 20 minutes, a solution of TBDMS-C1 (7.48 g, 49.6 mmol) in anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran (13 mL) was added dropwise at 10 °C. Based on thin layer chromatography analysis, the reaction was almost completely completed after 20 minutes of stirring.
A reakcióelegyet celitágyon szűrtük. A celitágyat 2-Metiltetrahidrofuránnal mostuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítettük. A maradékot 160 mL toluolban szuszpendáltuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet csökkentett nyomásonThe reaction mixture was filtered on a bed of celite. The celite bed was washed with 2-Methyltetrahydrofuran. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in 160 mL of toluene. The solid was removed by filtration. The filtrate under reduced pressure
2125788 bepároltuk. A maradékot n-heptánban kevertettük 0-5 °C-on. A cím szerinti vegyületet szűrtük és hideg n-heptánnal mostuk. A fehér kristályokat csökkentett nyomáson szárítottuk.2125788 were evaporated. The residue was stirred in n-heptane at 0-5 °C. The title compound was filtered and washed with cold n-heptane. The white crystals were dried under reduced pressure.
Kitermelés: 8,97 g (73,5%) fehér kristályok.Yield: 8.97 g (73.5%) white crystals.
'HNMR (500 DMSO-P): δ (ppm) 0.33 s (6H) [H3-13, H3-13]; 0.98 s (9H) [H3-12, H-12’, 5 H-12”]; 6.83 d/= 4.6 Hz (1H) [H-8]; 7.06 br s (1H) [NH-10]; 7.33 d/= 4.6 Hz (1H) [H-7]; 8.01 s (1H) [H-3].HNMR (500 DMSO-P): δ (ppm) 0.33 s (6H) [H 3 -13, H 3 -13]; 0.98 s (9H) [H 3 -12, H-12', 5 H-12”]; 6.83 d/= 4.6 Hz (1H) [H-8]; 7.06 br s (1H) [NH-10]; 7.33 d/= 4.6 Hz (1H) [H-7]; 8.01 s (1H) [H-3].
partial ,3C 1WR (125MH^ DMSO-P): Ő (ppm) -4.2 [C-13, C-l3’]; 26.6 [C-12, C-12’, C-l2”]; 103.3 [C-7]; 112.5 [C-8]; 147.8 [C-3].partial ,3 C 1WR (125MH^ DMSO-P): He (ppm) -4.2 [C-13, C-13']; 26.6 [C-12, C-12', C-12"]; 103.3 [C-7]; 112.5 [C-8]; 147.8 [C-3].
ESI-LRMS m/z(rel int%): 327(99) = [M+H]+; 349(3) = [M+Na]+. ESI-LRMS-MS m/z (rel 10 int%): 311(100); 269(19).ESI-LRMS m/z(rel int%): 327(99) = [M+H] + ; 349(3) = [M+Na] + . ESI-LRMS-MS m/z (rel 10 int%): 311(100); 269(19).
5. Példa (3tf,4.K,5^-2-(4-aminopirrolo[2,l-/J[l,2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olExample 5 (3tf,4.K,5^-2-(4-Aminopyrrolo[2,1-[J[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5 ((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Nitrogén alatt 3,00 g (12,1 mmol) /OT-butil(dimetü)szilil-N-4-Aminopirrolo[2,l/1 [1,2,4]triazin 30 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuranos elegyet szaraz jeg/etanolos fürdőben hutöttük. 10,5 mL 2,3 M n-Hexillitium (24,15 mmol) oldatot csepegtettünk az oldathoz (-70) - (-60) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyehez, 5,05 g (12,1 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benzüoxi)-5-[(benzüoxi)metil]oxolán-2-onUnder nitrogen, 3.00 g (12.1 mmol) of /OT-butyl(dimethyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo[2,1/1 [1,2,4]triazine in 30 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran mixture is dried over ice/ cooled in an ethanol bath. 10.5 mL of 2.3 M n-Hexyllithium (24.15 mmol) solution was added dropwise to the solution at (-70) - (-60) °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. To this mixture, 5.05 g (12.1 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzooxy)-5-[(benzooxy)methyl]oxolan-2-one
10,5 mL vízmentes toluollal készült oldatát adtuk hozzá csepegtetve -70 °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 30 mL desztillált víz hozzáadásával megbontottuk. A fázisokat elválaszottuk, és 1,15 g (3,64 mmol) tetrabutilammónium fluorid trihidrátot adtunk a szerves fázishoz. 20 percet követően a szerves fázist négyszer 30 mL 5%-os citromsav, 30 mL telített NaHCO3 oldattal mostuk és vákuumban bepároltuk, hogy 8,01 g barna olajhoz jussunk. A nyers terméket 60 mL toluolban oldottuk majd 28 g szilikagélt (Silica gel 60 (0.40-0.063 mm) Merck 1.0938530) adtunk hozzá. A szuszpenziót szűrtük, a szilikagélt további 15-20 mL toluollal mostuk. A szerves fázist elvetettük. A szilikagélt 3x120 mL acetonnal mostuk. A kombinált szűrleteket vákuumban bepároltuk, hogy egy barna olajhoz jussunk. A terméket 30 mL metil terc-butil éterben oldottuk 45 °C-on, -20 °C-ra hűtöttük, majd szűrtük, hogy 3,03 g (46%) cím szerinti termékhez jussunk. LC-MS (ESI) m/z 535,3 [MH-H2O]+ A solution of 10.5 mL of anhydrous toluene was added dropwise at -70 °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. The reaction mixture was dissolved by adding 30 mL of distilled water. The phases were separated and 1.15 g (3.64 mmol) of tetrabutylammonium fluoride trihydrate was added to the organic phase. After 20 minutes, the organic phase was washed four times with 30 mL of 5% citric acid, 30 mL of saturated NaHCO 3 solution and evaporated under vacuum to obtain 8.01 g of brown oil. The crude product was dissolved in 60 mL of toluene and 28 g of silica gel (Silica gel 60 (0.40-0.063 mm) Merck 1.0938530) was added. The suspension was filtered, the silica gel was washed with another 15-20 mL of toluene. The organic phase was discarded. The silica gel was washed with 3x120 mL of acetone. The combined filtrates were evaporated in vacuo to give a brown oil. The product was dissolved in 30 mL of methyl tert-butyl ether at 45 °C, cooled to -20 °C, and then filtered to obtain 3.03 g (46%) of the title product. LC-MS (ESI) m/z 535.3 [MH-H 2 O] +
6. Példa (3J?,47?,52?)-2-(4-aminopirrolo[2,l-4[l,2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metiI)tetrahidrofurán-2-olExample 6 (3J?,47?,52?)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5 ((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Minden fizikai és kémiai lépést száraz nitrogén áram alatt végeztünk. Egy 50 L-es kriogén 5 reaktorba 9,0 L vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránt, 1,62 kg (6,53 mól) /OT-butil(dimetil)szilil-N-4Aminopirrolo[2,l-/|[l,2,4]triazint és 7,2 L 2-Metiltetrahidrofuránt mértünk be. Az elegyet teljes oldódásig kevertettük. Az elegyet folyékony nitrogénnel (-65) - (-70) °C-ra hűtöttük.All physical and chemical steps were performed under a stream of dry nitrogen. In a 50 L cryogenic 5 reactor, 9.0 L of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran, 1.62 kg (6.53 mol) of /OT-butyl(dimethyl)silyl-N-4Aminopyrrolo[2,l-/|[l,2 ,4]triazine and 7.2 L of 2-Methyltetrahydrofuran were measured. The mixture was stirred until complete dissolution. The mixture was cooled to (-65) - (-70) °C with liquid nitrogen.
Az oldathoz 5,4 L 33%-os n-Hexillítium oldatot adtunk (-70) - (-60) °C-on 45-60 perc alatt. A csővezetéket 0,1-0,2 L hexánnal öblítettük. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on 10 kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez 2,72 kg (6,50 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 5,67 L vízmentes toluollal készült oldatát adtuk -70 °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C kevertettük 0,5 órán át.5.4 L of 33% n-Hexyllithium solution was added to the solution at (-70) - (-60) °C in 45-60 minutes. The pipeline was flushed with 0.1-0.2 L of hexane. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. To this mixture, a solution of 2.72 kg (6.50 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 5.67 L of anhydrous toluene was added at -70 °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h.
Egy rozsdamentes acéltartályt 20 L 5%-os citromsav oldattal töltöttünk meg. A hideg reakcióelegyet áthelyeztük a citromsav oldatba. A kriogén reaktort 2,0 L 15 2-metiltetrahidrofurannal öblítettük a megbontott elegybe. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertettük 10 percig, majd a fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist egy üvegreaktor edénybe helyeztük át.A stainless steel container was filled with 20 L of 5% citric acid solution. The cold reaction mixture was transferred to the citric acid solution. The cryogenic reactor was flushed with 2.0 L of 15 2-methyltetrahydrofuran into the digested mixture. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, then the phases were separated. The organic phase was transferred to a glass reactor vessel.
°>82 kg (2,61 mol) TBAF trihidrátot adtunk a szerves fázishoz. 20-25 °C-on történt 30 perces kevertetést követően, további 0,21 kg (0,65 mól) TBAF trihidrátot adtunk az elegyhez. 20 Vékonyrétegkromatográfiával ellenőriztük a védőcsoport eltávolítás! reakció végpontját. A teljes reakcióidő 1 óra volt.°> 8 2 kg (2.61 mol) of TBAF trihydrate was added to the organic phase. After stirring for 30 minutes at 20-25 °C, an additional 0.21 kg (0.65 mol) of TBAF trihydrate was added to the mixture. 20 The removal of the protective group was verified by thin-layer chromatography! end point of the reaction. The total reaction time was 1 hour.
8,10 L 5%-os citromsavoldatot adtunk a reakcióelegyhez. A fázisokat ülepítettük, majd 10 perces kevertetést követően elválasztottuk. A szerves fázist háromszor 8,0 L 5%-os citromsav oldattal mostuk. A szervetlen fázisokat egyesítettük és ismét feldolgoztuk, hogy visszanyerjük a 25 4-aminopirrolo[2,l -f] [1,2,4]triazint.8.10 L of 5% citric acid solution was added to the reaction mixture. The phases were settled and separated after stirring for 10 minutes. The organic phase was washed three times with 8.0 L of 5% citric acid solution. The inorganic phases were combined and reworked to recover 4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine 25.
A szerves fázist 4,50 L 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mostuk. A fázisok elválasztását követően a szerves fázist egy 50 L-es rotációs bepárlóban töményítettük be, 45 °C vízfürdőt és (-0,8)-(-1,0) bar nyomást alkalmazva. 6,0 L toluolt adtunk a maradékhoz majd a beparlast megismételtük. A maradékot ll,3kg-ra hígítottuk diklórmetánnal. Az elegyet 30 kromatográfiásan tisztítottuk.The organic phase was washed with 4.50 L of 10% sodium bicarbonate solution. After separating the phases, the organic phase was concentrated in a 50 L rotary evaporator, using a 45 °C water bath and (-0.8)-(-1.0) bar pressure. 6.0 L of toluene was added to the residue and the distillation was repeated. The residue was diluted to 11.3 kg with dichloromethane. The mixture was purified by chromatography.
Az oldat cím szerinti termék tartalma (HPLC-vel mérve): 1,90-2,24 kg (53-62%)Content of the title product in the solution (measured by HPLC): 1.90-2.24 kg (53-62%)
21257882125788
7. Példa (37?,47?,5_fl)-2-(4-aminopirrolo[2,l-4[l,2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olExample 7 (37?,47?,5_fl)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5( (benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Nitrogén alatt 5,00 g (20,1 mmol) /OT-butil(dimetil)szilil-N-4-Aminopirrolo[2,l5 j][l,2,4]triazin 50 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofüránnal készült oldatát száraz jég/etanol fürdőben hűtöttük. 17,0 mL 2,5 M-os n-Hexillitium oldatot (42,5 mmol) adagoltunk csepegtetve (-70) - (-65) °C-on. Ezután az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Az elegyhez 8,39 g (20,0 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 17,5 mL vízmentes toluollal készült oldatát adagoltuk csepegtetve -70 °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 10 C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 2,45 mL ecetsav hozzáadásával megbontottuk. A hőmérséklet 0 C-ra emelkedett. 3,45 mL ecetsavat adtunk az elegyhez, majd 55-60 °C-on kevertettük 1,5 órán át. További 1,00 mL ecetsavat adtunk a reakcióelegyhez. Vékonyrétegkromatográfiával ellenőriztük a reakció végpontját. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és négyszer 25 mL 5%-os citromsav oldattal és 13 mL teh'tett NaHCO3 oldattal mostuk 15 majd vákuumban bepároltuk. A maradék összetétele az 5. Példa nyers termékének megfelelő volt.Under nitrogen, a solution of 5.00 g (20.1 mmol) of /OT-butyl(dimethyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo[2,15 j][1,2,4]triazine in 50 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran was added to dry ice / cooled in an ethanol bath. 17.0 mL of 2.5 M n-Hexyllithium solution (42.5 mmol) was added dropwise at (-70) - (-65) °C. The mixture was then stirred at -70 °C for 0.5 h. A solution of 8.39 g (20.0 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 17.5 mL of anhydrous toluene was added to the mixture was added dropwise at -70 °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 10 C for 0.5 hours. The reaction mixture was decomposed by adding 2.45 mL of acetic acid. The temperature rose to 0 C. 3.45 mL of acetic acid was added to the mixture and then stirred at 55-60 °C for 1.5 hours. Another 1.00 mL of acetic acid was added to the reaction mixture. The end point of the reaction was checked by thin layer chromatography. The mixture was cooled to room temperature and washed four times with 25 mL of 5% citric acid solution and 13 mL of saturated NaHCO 3 solution and evaporated under vacuum. The composition of the residue corresponded to the crude product of Example 5.
8. Példa (3tf,4^57f)-2-(4-aminopirrolo [2,1-4 [1,2,4] triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ol 20 Minden fizikai és kémiai lépést száraz nitrogén áram alatt végeztünk. Egy 30 L-es köpenyes üvegreaktorba 5,7 kg vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránt, 1,20 kg (4,83 mól) tercbutil(dimetil)szilil-N-4-aminopirrolo[2,l-4[l,2,4]triazint és 4,60 kg 2-Metiltetrahidrofuránt mértünk be. Az elegyet teljes oldódásig kevertettük. Az elegyet (-65) - (-70) °C-ra hűtöttük 80°C-os köpenyhőmérséklettel.Example 8 (3tf,4^57f)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5((benzyloxy )methyl)tetrahydrofuran-2-ol 20 All physical and chemical steps were performed under a stream of dry nitrogen. 5.7 kg of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran, 1.20 kg (4.83 mol) of tert-butyl(dimethyl)silyl-N-4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4] triazine and 4.60 kg of 2-Methyltetrahydrofuran were measured. The mixture was stirred until complete dissolution. The mixture was cooled to (-65) - (-70) °C with a jacket temperature of 80 °C.
25 2>80 L 33%-os n-Hexilítium oldatot adtunk az oldathoz (-70) - (-55) °C-on 2,5-3 órán át. 25 2 > 80 L of 33% n-Hexyllithium solution was added to the solution at (-70) - (-55) °C for 2.5-3 hours.
A csővezetéket 0,25 L 2-metiltetrahidrofuránnal öblítettük a reaktorba. Hozzáadást követően (-60) - (-70) °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez 2,00 kg (4,78 mmol) (3R,4R,5R)3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 3,40 kg vízmentes toluollal készült oldatát adagoltuk 30 perc alatt (-65) - (-40) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet (-40) — (-65) °C-on 30 kevertettük 0,5 órán át.The pipeline was flushed into the reactor with 0.25 L of 2-methyltetrahydrofuran. After addition, it was stirred at (-60) - (-70) °C for 0.5 hours. A solution of 2.00 kg (4.78 mmol) of (3R,4R,5R)3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 3.40 kg of anhydrous toluene was added to this mixture. was dosed in 30 minutes at (-65) - (-40) °C. After the addition, the mixture was stirred at (-40) — (-65) °C for 0.5 hours.
21257882125788
0,59 L ecetsavat adtunk a reakcióelegyhez -65°C-on. A hőmérséklet 0 °C-ra emelkedett. További 0,83 L ecetsavat adtunk az elegyhez. A reakciót 55 - 60 °C-on tartottuk 1,5 órán át. További 0,24 L ecetsavat adtunk az elegyez, majd azonos hőmérsékleten kevertettük. Vékonyrétegkromatográfiával ellenőriztük a reakció végpontját.0.59 L of acetic acid was added to the reaction mixture at -65°C. The temperature rose to 0 °C. An additional 0.83 L of acetic acid was added to the mixture. The reaction was kept at 55-60°C for 1.5 hours. An additional 0.24 L of acetic acid was added to the mixture and then stirred at the same temperature. The end point of the reaction was checked by thin layer chromatography.
Az elegyet 20 - 23 °C-ra hűtöttük. 6,00 kg 5%-os citromsav oldatot adtunk hozzá. A fázisokat 10 perc kevertetést követően elválaszottuk. A szerves fázist háromszor 6,00 kg 5%-os citromsav oldattal mostuk. Az egyesített citromsavas fázisokat ismét feldolgoztuk, hogy visszanyerjük a 4-aminopirrolo[2,l-f][l,2,4]triazint.The mixture was cooled to 20 - 23 °C. 6.00 kg of 5% citric acid solution was added. The phases were separated after 10 minutes of stirring. The organic phase was washed three times with 6.00 kg of 5% citric acid solution. The combined citric acid phases were worked up again to recover 4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine.
A szerves fázist kétszer 3,70 kg 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mostuk. A fázisok elválasztását követően a szerves fázist egy 50 L-es rotációs bepárlóban pároltuk be 45 °Cos vízfürdőt és (-0.8)-(-1.0) bar nyomást alkalmazva. 2,3 kg toluolt adtunk a maradékhoz, majd a bepárlást megismételtük. A maradékot 7,70-8,00 kg-ra hígítottuk DKM-nal. Az elegyet kromatográfiásan tisztítottuk.The organic phase was washed twice with 3.70 kg of 10% sodium bicarbonate solution. After separating the phases, the organic phase was evaporated in a 50 L rotary evaporator using a 45 °C water bath and (-0.8)-(-1.0) bar pressure. 2.3 kg of toluene was added to the residue, and then the evaporation was repeated. The residue was diluted to 7.70-8.00 kg with DKM. The mixture was purified by chromatography.
Az oldat cím szerinti termék tartalma (HPLC-vel mérve): 1,44-1,45 kg (54%)Content of the title product in the solution (measured by HPLC): 1.44-1.45 kg (54%)
9. Példa (37?,47?,52i)-2-(4-aminopirrolo [2,1-4 [1,2,4] triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olExample 9 (37?,47?,52i)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5( (benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Az elválasztás célja, hogy’ a nyers (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,l-/][l,2,4]triazin-7-il)3,4-bisz(benziloxi)-5-((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ol (benzil-addukt) felső szennyezőit (védett cukor származékok) eltávolítsuk elsősorban vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján, amely nagy töltöttség melletti kromatográfiás tisztítással és az azt követő kristályosítással végezhető el.The purpose of the separation is to obtain crude (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7-yl)3,4-bis(benzyloxy) The upper impurities (protected sugar derivatives) of -5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol (benzyl adduct) are removed primarily based on thin-layer chromatography analysis, which can be performed by high-capacity chromatography purification and subsequent crystallization.
Kromatográfiás körülményekChromatographic conditions
A preparatív kromatográfiás tisztítást egy Merck Novaprep 800 típusú preparatív HPLC eszközzel végeztük.Preparative chromatographic purification was performed with a Merck Novaprep 800 type preparative HPLC device.
Kolonna:Column:
axiális tömörítésű rozsdamentes acél oszlop hasznos hossz: kb. 60 cm átmérő: 5 cm » ft f** un h fi hasznos térfogat:axial compression stainless steel column useful length: approx. 60 cm diameter: 5 cm » ft f** un h fi useful volume:
kb. 1180 cm3 approx. 1180 cm 3
Működési körülmények:Operating conditions:
Állófázis: Merck 60 (0,040-0,063 mm) szilikagél tömeg: 510 gStationary phase: Merck 60 (0.040-0.063 mm) silica gel weight: 510 g
Eluens: A: Diklórmetán 100 V/V %, B: Etil-acetát 100 V/V%Eluent: A: Dichloromethane 100 V/V %, B: Ethyl acetate 100 V/V%
Gradiens táblázatGradient table
Regeneráló eluens: Metanol 100 V/V%Regenerating eluent: Methanol 100 V/V%
Oszlop minta töltés: 0,3 g nyers benzil-addukt / g állófázis (165 g/510 g)Column sample loading: 0.3 g crude benzyl adduct / g stationary phase (165 g/510 g)
Detektálás: UV hullámhossz: 254 nm érzékenység: 3Detection: UV wavelength: 254 nm sensitivity: 3
Eluens áramlási sebesség: 100 cm3 / percEluent flow rate: 100 cm 3 / min
Oszlop töltésColumn filling
Az oszlop összeállítása, betöltése, tömörítése az oszlop betöltésének leírása szerint történik, diklórmetánt használva szuszpendáló oldószerként.The column is assembled, loaded, and compacted according to the column loading description, using dichloromethane as suspending solvent.
Kolonnatöltéshez használt anyagok: 510 g szilikagél és 1500 mL DKM.Materials used for column filling: 510 g silica gel and 1500 mL DKM.
Elválasztást megelőző kolonna-előkészítésColumn preparation prior to separation
A kolonna töltését követően közvetlenül (fentről lefelé irányban) 1200 mL DKM-nal 20 mostuk. Ez a mosási lépés csak egy frissen töltött kolonna első injektálása előtt szükséges. További injektálásokhoz a kolonnát regenerálni és kondicionálni kell.After filling the column, it was washed directly (from top to bottom) with 1200 mL DKM 20. This washing step is only necessary before the first injection of a freshly packed column. For further injections, the column must be regenerated and conditioned.
Az injektált mintaoldat előkészítésePreparation of the injected sample solution
130 g nyers benzil-adduktot oldottunk 700 mL DKM-ban. Az oldatot G4 üvegszűrőn szűrtük, a szűrőt 15 mL DKM-nal mostuk, majd az oldatokat egyesítettük. Az így készített oldatot 25 folyamatosan a kolonnára injektáltuk.130 g of crude benzyl adduct was dissolved in 700 mL of DKM. The solution was filtered through a G4 glass filter, the filter was washed with 15 mL DKM, and then the solutions were combined. The solution thus prepared was continuously injected onto the column.
Kromatográfia végrehajtásaPerform chromatography
Az előkészített minaoldatot az eluens pumpával a mintaadagoló vezetéken keresztül egy meghatározott áramlási sebesség mellett töltöttük az előkészített kolonnára, majd az eluens pumpával a mintaadagoló vezetéken keresztül további 1800 mL DKM-t pumpáltunk folyamatosan a kolonnára. Ezután lineáris gradiens alkalmaztunk, ahol az elunes összetétele 100 V/V% DKM-ról 100 V/V% etil-acetátra változik 10 perc alatt, majd 2100 mL etil-acetátot pumpálunk a kolonnára, (te— elúcios idő, te—0 az elúció kezdő időpontja) tr=0- kb, 38 percThe prepared mine solution was filled with the eluent pump through the sample feeding line at a specified flow rate onto the prepared column, then an additional 1800 mL of DKM was continuously pumped onto the column with the eluent pump through the sample feeding line. Then a linear gradient was applied, where the eluent composition changes from 100 V/V% DKM to 100 V/V% ethyl acetate in 10 minutes, then 2100 mL of ethyl acetate is pumped onto the column, (te—elution time, te—0 starting time of elution) t r =0- approx. 38 minutes
A detektorjel kb. 38 percnél kezd meredeken emelkedni a benzil-addukt megjelenésének köszönhetően. Az 1. frakció, amely a tisztított benzil-adduktot tartalmazza innentől, ettől a kb. 38. perctől kezdve gyűjtöttük. A benzil-adduktos frakció legyűjtése kb. 56. percig tartott.The detector signal is approx. It begins to rise sharply at 38 minutes due to the appearance of the benzyl adduct. Fraction 1, which contains the purified benzyl adduct from here, from this approx. We collected from the 38th minute. The benzyl adduct fraction is collected for approx. It lasted 56 minutes.
tí=Jzn, 38- kb, 56 perc (a tisztított benzil-adduktot tartalmazófrakció)tí=Jzn, 38- kb, 56 min (the fraction containing the purified benzyl adduct)
A frakció gyűjtése 18 percig tart, ezután a pumpát és az eszközt leállítjuk, majd a kolonnát regeneráljuk. A frakció térfogata kb. 1800 mL.The collection of the fraction takes 18 minutes, after which the pump and the device are stopped and the column is regenerated. The volume of the fraction is approx. 1800 mL.
Kolonnaregenerálás és -kondicionálásColumn regeneration and conditioning
A kolonnát ellenáramú módban (lentről felfelé irányban) regeneráltuk 100 mL/perc áramlási sebesség mellett 1500 mL metanollal, majd 3000 mL DKM-nal kondicionáltuk.The column was regenerated in countercurrent mode (from bottom to top) at a flow rate of 100 mL/min with 1500 mL of methanol and then conditioned with 3000 mL of DKM.
A tiszta frakció feldolgozásaProcessing of the pure fraction
A kb. 1800 mL térfogatú benzil-adduktot tartalmazó kromatográfiás elválasztásból származó frakciót 40 °C-on és 200 mbar nyomáson egy rotációs bepárlón kb. 100-200 mL térfogatra töményítettük be.The approx. A fraction from the chromatographic separation containing 1800 mL of benzyl adduct at 40 °C and 200 mbar pressure on a rotary evaporator for approx. It was concentrated to a volume of 100-200 mL.
KristályosításCrystallization
A kromatográfiából kapott benzil-addukt oldatot csökkentett nyomáson pároltuk be egy rotációs bepárlóval, 46-48 °C-os vízfürdőtés (-0.8)-(-1.0) bar nyomás mellett. A maradékot 650 mL metil-terc-butil éterben oldottuk 45-50 °C-on. Az oldatot egy rotációs bepárlóval pároltuk be 40-45 °C-os vízfürdőt használva, hogy 520-580 mL maradékot kapjunk. Az elegyet beoltottuk majd lassan lehűtöttük 20-25 °C-ra. A szuszpenziót 20-25 °C-on 2 órán át, majd 0-5 °C-on 1 órán át kevertettük. A terméket szűrtük, kétszer 40 mL hideg metil-terc-butil éterrel mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk 40 °C-on.The benzyl adduct solution obtained from chromatography was evaporated under reduced pressure with a rotary evaporator, 46-48 °C water bath under a pressure of (-0.8)-(-1.0) bar. The residue was dissolved in 650 mL of methyl tert-butyl ether at 45-50 °C. The solution was evaporated using a rotary evaporator using a water bath at 40-45 °C to obtain a residue of 520-580 mL. The mixture was inoculated and then slowly cooled to 20-25 °C. The suspension was stirred at 20-25 °C for 2 hours and then at 0-5 °C for 1 hour. The product was filtered, washed twice with 40 mL of cold methyl-tert-butyl ether, then dried under vacuum at 40 °C.
Kitermelés: 37-45 g fehér - törtfehér kristályok.Yield: 37-45 g of white - off-white crystals.
fs unfs un
10. Példa (37?,41?,51?)-3,4-bisz(benzίloxi)-5-[(benziloxi)metil]-2-{4-[(íerc,butildimetilszilil) amino] pirrolo [2,1-7] [1,2,4] triazin-7-il] oxolán-2-ol10. Example (37?,41?,51?)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-{4-[(ir , butyldimethylsilyl)amino]pyrrolo [2,1 -7] [1,2,4] triazin-7-yl] oxolan-2-ol
Három különböző bemeneti nyílást (A, B és C) biztosító Asia Pressurized Input Store, 5 Asia Syringe Pumps és Asia Reagent Injector modulokból (Syrris, Royston, Egyesült Királyság) álló reagens adagoló rendszert két szekvenciális mikroreaktorhoz csatlakoztattunk.A reagent dosing system consisting of Asia Pressurized Input Store, 5 Asia Syringe Pumps and Asia Reagent Injector modules (Syrris, Royston, UK) providing three different inlet ports (A, B and C) was connected to two sequential microreactors.
Az A és B bemenetek egy PEEK T-adapterhez csatlakoznak (0,5 mm b.á.; IDEX, Rohnert Park, CA, USA; P-727-es cikkszám), majd egy 1 mL belső térfogatú tekercs reaktor következik (PTFE cső, 1/16 in. k.á., 0,8 mm b.á.). Az első mikroreaktor kimenete és a C bemenet 10 egy második, azonos PEEK T-adapterhez csatlakozik, amely után egy' 4 mL belső térfogatú tekercsreaktor (PTFE cső, 1/16 in. k.á., 0,8 mm b.á.) következik. Mindegyik bemenetet előhűtjük a reaktorok előtt 0,5 mL térfogatú PTFE-hurkokban (1/16 in. k.á., 0,8 mm b.á.).Inlets A and B are connected to a PEEK T-adapter (0.5 mm b.o.d.; IDEX, Rohnert Park, CA, USA; Part No. P-727), followed by a 1 mL internal volume coil reactor (PTFE tubing , 1/16 in. b.a., 0.8 mm b.a.). The output of the first microreactor and the inlet C 10 are connected to a second, identical PEEK T-adapter, after which a coil reactor with an internal volume of 4 mL (PTFE tube, 1/16 in. d.a., 0.8 mm d.a. ) follows. Each inlet is pre-cooled in 0.5 mL PTFE loops (1/16 in. b.a., 0.8 mm b.a.) before the reactors.
A rendszert egymás után metanollal, acetonnal és vízmentes THF-nal mossuk. A reaktorokat és az előhűtő hurkokat -30°C-ra hűtöttük egy termosztált IPA fürdőbe merítve.The system is washed successively with methanol, acetone and anhydrous THF. The reactors and precooling loops were cooled to -30°C by immersion in a thermostated IPA bath.
15 Az injektorhurkokat a következő oldatokkal töltöttük meg: 248 mg (1,0 mmol) \-terc- butil-l,l-dimetil-N-{pirrolo[2,l-y[[l,2,4]triazin-4-il}szilánamin 5.0 mL vízmentes THF-nal készített oldata (0.2 M) az A bemenethez; 1,0 mL (2,3 mmol) 2,3 M hexillítium hexános oldata a B bemenethez; és 418 mg (1,0 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benzüoxi)metü]oxolán2-on 1,0 mL vízmentes TFIF-nal készített oldata (1.0 M) a C bemenethez. 15 The injector loops were filled with the following solutions: 248 mg (1.0 mmol) of tert-butyl-l,l-dimethyl-N-{pyrrolo[2,ly[[l,2,4]triazin-4-yl }silanamine solution prepared with 5.0 mL anhydrous THF (0.2 M) for inlet A; 1.0 mL (2.3 mmol) of 2.3 M hexyllithium in hexane for inlet B; and a solution of 418 mg (1.0 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzooxy)meth]oxolane2 in 1.0 mL of anhydrous TFIF (1.0 M ) for input C.
Az áramlási sebességet 1,7 mL/perc (A bemenet), 0,31 mL/perc (B bemenet; 2,1 ekv.) ésThe flow rates were set to 1.7 mL/min (Inlet A), 0.31 mL/min (Inlet B; 2.1 eq.) and
0,34 mL/perc (C bemenet; 1,0 ekv.) értékekre állítottuk be, amelyek 0,5 perc és 1,7 perc tartozkodasi időt biztosítanak az első és második mikroreaktorban. A kiindulási anyagból 5,0 ml.t, míg a többi reaktánsból a megfelelő mennyiséget injektálunk meghatározott ideig az áramló vízmentes THF aramába. A holt térfogatot a hulladékba dobjuk amíg a reakcióelegy meg nem jelenik a második mikroreaktor kimenetelénél. Ezt követően a termék elegyét gyűjtöttük egy kevert edényben, amely desztillált vizet tartalmaz.It was set to values of 0.34 mL/min (inlet C; 1.0 eq.), which provide a residence time of 0.5 and 1.7 minutes in the first and second microreactors. 5.0 ml of the starting material and the appropriate amount of the other reactants are injected for a specified period of time into the flowing anhydrous THF mixture. The dead volume is discarded until the reaction mixture appears at the outlet of the second microreactor. The product mixture was then collected in a stirred vessel containing distilled water.
A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist etil acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mostuk, nátrium szulfáton szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, hogy a cím szerinti nyers terméket kapjuk egy sárga olajként. LC-MS (ESI) m/z 649,4 [M+H+-H2O],The phases were separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, and evaporated in vacuo to afford the crude title product as a yellow oil. LC-MS (ESI) m/z 649.4 [M+H + -H 2 O],
21257882125788
11. Példa (3Λ,4Λ,57^)-2-{4-[(íercL·butildimetilszilil)amino]pirrolo[2,1-ή [1,2,4] triazin-7-il}-3,4bisz[(rerí>butildimetxlsziUl)oxi]-5-{[(rerobutildimetilszilil)oxi]metil}oxolán-2-olExample 11 (3Λ,4Λ,57^)-2-{4-[(irc L· butyldimethylsilyl)amino]pyrrolo[2,1-ή [1,2,4]triazin-7-yl}-3,4bis [(teri>butyldimethylsilyl)oxy]-5-{[(teri>butyldimethylsilyl)oxy]methyl}oxolan-2-ol
A 10. Példával azonos folyamatos áramlasos reaktor rendszert alkalmazva, a rendszert egymás után metanollal, acetonnal és vízmentes THF-nal mostuk. A reaktorokat és az előhűtő hurkokat -30°C-ra hűtöttük egy termosztált IPA fürdőbe merítve.Using the same continuous flow reactor system as in Example 10, the system was washed successively with methanol, acetone and anhydrous THF. The reactors and precooling loops were cooled to -30°C by immersion in a thermostated IPA bath.
Az injektorhurkokat az alábbi oldatokkal töltöttük meg: 248 mg (1,0 mmol) 1-^butill,l-dimetil-N-{pirrolo[2,l-/|[l,2,4]triazin-4-il}szilánamin 5,0 mL vízmentes THF-nal készült oldata(0.2 M) az A bemenethez; 1,0 mL (2,3 mmol) 2,3 M hexillítium hexános oldata a B bemenethez; és 491 mg (1,0 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz[(/?/v-butildimetilszilil)oxi]-5-{[(/,fm· butildimetilszilil)oxi]metil}oxolán-2-on 1,0mL vízmentes THF-nal készült oldata (LOM) a C bemenethez.The injector loops were filled with the following solutions: 248 mg (1.0 mmol) of 1-^butyl,l-dimethyl-N-{pyrrolo[2,l-/|[l,2,4]triazin-4-yl}silanamine 5.0 mL of its solution with anhydrous THF (0.2 M) for inlet A; 1.0 mL (2.3 mmol) of 2.3 M hexyllithium in hexane for inlet B; and 491 mg (1.0 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis[(/?/v-butyldimethylsilyl)oxy]-5-{[(/ , fm · butyldimethylsilyl)oxy]methyl}oxolane -2 on 1.0 mL of its solution with anhydrous THF (LOM) to inlet C.
Az áramlási sebességeket 1,7 mL/perc (A bemenet), 0,31 mL/perc (B bemenet; 2,1 ekv.) és 0,34 mL/perc (C bemenet; 1,0 ekv.) értékekre állítottuk be, amelyek 0,5 perc és 1,7 perc tartózkodási időt biztosítanak az első és második mikroreaktorban. A kiindulási anyagból 5,0 mLL míg a többi reaktánsból a megfelelő mennyiséget injektálunk meghatározott ideig az áramló vízmentes THF áramába. A holt térfogatot a hulladékba dobjuk amíg a reakcióelegy meg nem jelenik a második mikroreaktor kimenetelénél. Ezt követően a termék elegyét gyűjtöttük egy kevert edényben, amely desztillált vizet tartalmaz.Flow rates were set to 1.7 mL/min (Inlet A), 0.31 mL/min (Inlet B; 2.1 eq.), and 0.34 mL/min (Inlet C; 1.0 eq.) , which provide a residence time of 0.5 min and 1.7 min in the first and second microreactors, respectively. 5.0 mL of the starting material and the appropriate amount of the other reactants are injected for a specified time into the flowing anhydrous THF stream. The dead volume is discarded until the reaction mixture appears at the outlet of the second microreactor. The product mixture was then collected in a stirred vessel containing distilled water.
A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist etil acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mostuk, nátrium szulfáton szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, hogy a cím szerinti nyers terméket kapjuk egy sárga félig szilárd keverékként. LC-MS (ESI) m/z 721,5 [M+H+-H2O],The phases were separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, and evaporated in vacuo to afford the crude title product as a yellow semi-solid mixture. LC-MS (ESI) m/z 721.5 [M+H + -H 2 O],
12. Példa12. Example
2-C-(4-aminopirrolo[2,l-4[l,2,4]triazin-7-il)-2,5-anhidro-3,4,6-trisz-O-(fenilmetil)-DAltrononitril .(3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2.1-f][1.2.41tnazin-7-il)-3.4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ol előállítása2-C-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)-2,5-anhydro-3,4,6-tris-O-(phenylmethyl)-Daltrononitrile. Preparation of (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2.1-f][1.2.41thnazin-7-yl)-3.4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
A cím szerinti terméket a 6. Példánál leírtak szerint állítottuk elő.The title product was prepared as described in Example 6.
¢3 fs tH Μ¢3 fs tH Μ
ΜM
Egy, a kilogrammos méretű tételből származó kísérleti DKM oldat alikvotot szárazra pároltunk. A maradék 13,0 g barna olaj.An aliquot of the experimental DKM solution from the kilogram batch was evaporated to dryness. The remainder is 13.0 g of brown oil.
2-C-(4-aminopirrolo[2,Lf][1.2.41triazin-7-il)-2.5-anhidro-3.4.6-trisz-O-(fenilmetil)-DAltrononitril előállításaPreparation of 2-C-(4-aminopyrrolo[2,Lf][1.2.41triazin-7-yl)-2.5-anhydro-3.4.6-tris-O-(phenylmethyl)-DAltrononitrile
A oldat: 13,0 g (23,6 mmol) nyers (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-7-il)3,4-bisz(benziloxi)-5-((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olt 130 mL DKM-ban oldottunk. Az oldatot nitrogén gáz alatt (-40) °C-ra hűtöttünk. 6,0 mL (78,3 mmol) TFA-t adtunk az oldathoz, majd 15-20 percig kevertettük.Solution A: 13.0 g (23.6 mmol) of crude (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)3,4- bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol was dissolved in 130 mL DKM. The solution was cooled to (-40) °C under nitrogen gas. 6.0 mL (78.3 mmol) of TFA was added to the solution and then stirred for 15-20 minutes.
B oldat: Egy 250 mL-es 3-nyakú lombikba vízmentes DKM-t (65 mL) hűtöttünk le -10°Cra nitrogén atmoszféra alatt, majd TMSOTf-t (26,0 mL, 143 mmol) és TMSCN-t (18,0mL, 144 mmol) adtunk hozzá és -10°C-on tartottuk.Solution B: In a 250 mL 3-necked flask, anhydrous DKM (65 mL) was cooled to -10°C under a nitrogen atmosphere, then TMSOTf (26.0 mL, 143 mmol) and TMSCN (18, 0 mL, 144 mmol) was added and kept at -10°C.
B oldatot amilyen gyorsan csak lehetett A oldathoz adtuk mialatt a hőmérsékletet -25°Con tartottuk. Hozzáadást követően a reakcióelegyet -40°C-on kevertettük. Egy órával később a reakcióelegyet egy -10 °C-os desztillált vizes (182 mL) KOH (55,0 g,) oldatra öntöttük. A fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist háromszor sóoldattal (3x75 mL) és kétszer vízzel (2x75 mL) mostuk. A szerves fázist 83 g maradékra töményítettük be csökkentett nyomáson. A maradékot 105 mL DKM-nal hígítottuk. Az oldatot 80 g maradékra töményítettük be, majd 150 mL toluollal hígítottuk. Az oldatot 40 g maradékra töményítettük be. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertettük 16 órán át, majd 0,5 órán át 0-5 °C-on. A terméket szűrtük, majd 2x2 mL 0-5 C-os toluollal mostuk. A kristályokat vákuum, nitrogén áram alatt szárítottuk, szobahőmerésékleten.Solution B was added to solution A as quickly as possible while maintaining the temperature at -25°C. After addition, the reaction mixture was stirred at -40°C. One hour later, the reaction mixture was poured into a solution of KOH (55.0 g) in distilled water (182 mL) at -10 °C. The phases were separated, the organic phase was washed three times with saline (3x75 mL) and twice with water (2x75 mL). The organic phase was concentrated to a residue of 83 g under reduced pressure. The residue was diluted with 105 mL DKM. The solution was concentrated to a residue of 80 g and then diluted with 150 mL of toluene. The solution was concentrated to a residue of 40 g. The mixture was stirred at room temperature for 16 h and then for 0.5 h at 0-5 °C. The product was filtered and then washed with 2x2 mL of 0-5 C toluene. The crystals were dried under a vacuum, under a stream of nitrogen, at room temperature.
Kitermelés: 2,36 g fehér kristályok.Yield: 2.36 g of white crystals.
13, Példa13, Example
2-C-(4-aminopirrolo[2,1-ή[1,2,4]triazin-7-il)-2,5-anhidro-3,4,6-trisz-O-(fenilmetil)-DAltrononitril (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2.1-/|[1.2.41triazin-7-il)-3.4-bisz(benziloxi)-5f(benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ol2-C-(4-aminopyrrolo[2,1-ή[1,2,4]triazin-7-yl)-2,5-anhydro-3,4,6-tris-O-(phenylmethyl)-DAltrononitrile ( 3R,4R,5R)-2-(4-Aminopyrrolo[2.1-/|[1.2.41triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5f(benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Nitrogén alatt 8,50 g (26,0 mmol) /m--butü(dtmetil)szilü-N-4-Amino-7-bróm-pirrolo[2,lj\[L2,4]triazin 85 mL vízmentes THF-nal készült oldatát száraz jég/etanol fürdőben hűtöttük.Under nitrogen, 8.50 g (26.0 mmol) of m-butyl(dtmethyl)silu-N-4-Amino-7-bromopyrrolo[2,lj\[L2,4]triazine with 85 mL of anhydrous THF the prepared solution was cooled in a dry ice/ethanol bath.
NN
NN
HH
NN
21,5 ml 2,5 Μ n Hexillitium oldatot (53,7 mmol) csepegtetve adagoltunk az oldathoz (-70) - (-60) °C-on. Hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez, 10,90 g (26,0 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 10,5 mL vízmentes THF-nal készült oldatát adtuk csepegtetve -70 °C-on. Hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 80 mL telített ammonium klond oldat hozzáadásával megbontottuk. A fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist egy rotációs bepárlón 49 g maradékra bepároltuk. A maradékhoz 50 mL metanolt adtunk majd az oldatot szarazra pároltuk csökkentett nyomáson. További 45 mL metanolt adtunk a maradékhoz és csökkentett nyomáson ismét bepároltuk. A maradékot 100 mL metanolban oldottuk fel. 40 mL 5 /o-os citromsav oldatot adtunk az oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertettük 0,5 órán át. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A kétfázisú maradékot 100 mL etilacetáttal mostuk. A szerves fázist 25 mL etil-acetáttal hígítottuk majd 20 mL 5%-os citromsav oldattal és 20 mL telített NaHCOj oldattal mostuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk be.21.5 ml of 2.5 μ n Hexillitium solution (53.7 mmol) was added dropwise to the solution at (-70) - (-60) °C. After addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. To this mixture, 10.90 g (26.0 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 10.5 mL of anhydrous THF was added dropwise at -70 °C. After addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. The reaction mixture was decomposed by adding 80 mL of saturated ammonium chloride solution. The phases were separated. The organic phase was evaporated to a residue of 49 g on a rotary evaporator. 50 mL of methanol was added to the residue and the solution was evaporated to dryness under reduced pressure. Another 45 mL of methanol was added to the residue and evaporated again under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 mL of methanol. 40 mL of 5% citric acid solution was added to the solution, and then the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. Methanol was removed under reduced pressure. The biphasic residue was washed with 100 mL of ethyl acetate. The organic phase was diluted with 25 mL ethyl acetate and then washed with 20 mL 5% citric acid solution and 20 mL saturated NaHCO 3 solution. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure.
Kitermelés: 13,4 g olajYield: 13.4 g of oil
2zC-(4-aminopirrolo[2.1-/j[1.2.41triazin-7-ü)-2.5-anhidro-3.4.6-trisz-O-ífenilmerib-DAltrononitril2 z C-(4-Aminopyrrolo[2.1-[j[1.2.41triazine-7-yl)-2.5-anhydro-3.4.6-tris-O-phenylmerib-DAltrononitrile
Ezt a kísérletet az előzőleg elkészített nyers (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,lÁ[E2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5-((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ol harmadából kiindulva végeztük.This experiment was carried out using the crude (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1Δ[E2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-(( was carried out starting from the third part of benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol.
A oldat: 4,47 g (8,00 mmol) nyers (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,l-J[l,2,4]triazin-7-il)3,4-bisz(benziloxi)-5-((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olt oldottunk 40 mL DKM-ban. Az oldatot nitrogén gáz alatt -40 °C-ra hűtöttük. 1,84 mL (24,0 mmol) TFA adtunk az oldathoz, majd 15-20 percig kevertettük.Solution A: 4.47 g (8.00 mmol) of crude (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-J[1,2,4]triazin-7-yl)3,4-bis (Benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol was dissolved in 40 mL DKM. The solution was cooled to -40 °C under nitrogen gas. 1.84 mL (24.0 mmol) of TFA was added to the solution and then stirred for 15-20 minutes.
B oldat: Egy 100 mL-es 3-nyakú lombikban vízmentes DKM-t (20 mL) hűtöttünk le -10°C-re nitrogén atmoszféra alatt, majd TMSOTf-t (8,69 ml, 48,0 mmol) és TMSCN-t (6,00 ml, 48,0 mmol) adtunk hozzá és -10°C-on tartottuk.Solution B: In a 100 mL 3-necked flask, anhydrous DKM (20 mL) was cooled to -10°C under a nitrogen atmosphere, then TMSOTf (8.69 mL, 48.0 mmol) and TMSCN- t (6.00 mL, 48.0 mmol) was added and kept at -10°C.
B oldatot amilyen gyoran csak lehetett A oldathoz adtuk mialatt a hőmérsékletet -25°Con tartottuk. Hozzáadást követően a reakcióelegyet -40°C-on kevertettük. Egy órával később a reakcióelegyet egy -10 °C-os desztillált vizes (65 mL) KOH (16,1 g) oldatra öntöttük. A fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist háromszor sóoldattal (3x50 mL) és kétszer vízzel (2x20 mL) mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot toluolban oldottuk fel. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napig, majd 0-5 °C-on 0,5 órán át kevertettük. A ίΛ h terméket szűrtük, majd 2x2 mL 0-5 °C-os toluollal mostuk. A kristályokat vákuum alatt, nitrogén áramban, szobahőmérsékleten szárítottuk.Solution B was added to solution A as quickly as possible while maintaining the temperature at -25°C. After addition, the reaction mixture was stirred at -40°C. One hour later, the reaction mixture was poured into a solution of KOH (16.1 g) in distilled water (65 mL) at -10 °C. The phases were separated, the organic phase was washed three times with saline (3x50 mL) and twice with water (2x20 mL). The organic phase was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene. The mixture was stirred at room temperature for 2 days and then at 0-5°C for 0.5 hours. The ίΛ h product was filtered and then washed with 2x2 mL of 0-5 °C toluene. The crystals were dried under vacuum, in a stream of nitrogen, at room temperature.
Kitermelés: 1,57 g fehér kristályok. (32%)Yield: 1.57 g of white crystals. (32%)
14. Példa14. Example
N-{7-brómpirrolo[2,l-4[l,2,4]triazin-4-il}-l,l,l-trisz(propán-2-il)szilánamin g (37,55 mmol) 7-brómpirrolo[2,l-/][l,2,4]triazin-4-amin 5 mL vízmentes THF-nal készült kevertetett oldatához 4,49 g (40 mmol) KOzBu-t adtunk. Az oldódást követően 7,7 g (8,5 ml, 40 mmol) TIPS-Cl-t adtunk hozzá szobahőmérsékleten. Az elegyet ezen a hőmérsékleten kevertettük 1,5 órán át. Ezután, 0,2245 g (2 mmol) KOzBu-t és 0,425 mL (2 mmol) TIPS-Cl-t adtunk az elegyhez. 0,5 órás kevertetést követően ismét 0,2245 g (2 mmol) KOZBu-tés 0,425 mL (2 mmol) TIPS-Cl-t adtunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 1 órán at, vízzel hígítottuk, a kivált kristályokat szűrtük és vízzel mostuk. A nyers terméket DKM-ban oldottuk, vízzel mostuk, vízmentes nátrium szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot n-hexánnal kezeltük, majd a kivált kristályokat leszűrtük, hogy 12,89 g (92.9 %) cím szerinti terméket kapjunk.N-{7-Bromopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-4-yl}-1,1,1-tris(propan-2-yl)silanamine g (37.55 mmol) 7- 4.49 g (40 mmol) of KOzBu was added to a stirred solution of bromopyrrolo[2,l-/][l,2,4]triazin-4-amine prepared in 5 mL of anhydrous THF. After dissolution, 7.7 g (8.5 mL, 40 mmol) of TIPS-Cl was added at room temperature. The mixture was stirred at this temperature for 1.5 hours. Then, 0.2245 g (2 mmol) of KOzBu and 0.425 mL (2 mmol) of TIPS-Cl were added to the mixture. After stirring for 0.5 hours, 0.2245 g (2 mmol) of KOZBu and 0.425 mL (2 mmol) of TIPS-Cl were added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, diluted with water, the precipitated crystals were filtered and washed with water. The crude product was dissolved in DKM, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then evaporated under vacuum. The residue was treated with n-hexane, and then the precipitated crystals were filtered to obtain 12.89 g (92.9 %) of the title product.
15. Példa15. Example
N-{7-brómpirrolo[2,l-t] [1,2,4] triazin-4-il}-l,l,l-trisz(propán-2-yl)szilánaminN-{7-Bromopyrrolo[2,1-t] [1,2,4]triazin-4-yl}-1,1,1-tris(propan-2-yl)silanamine
KOzBu-t (11.60 g, 103.37 mmol) adagonként7-brómpirrolo[2,l-y][l,2,4]triazin-4-amin (20,00 g, 93,88 mmol) vízmentes THF-nal készült (250 mL) szuszpenziójához adtunk 10°C-on. 20 perc elteltével TIPS-Cl-ot (22.1 mL, 103 mmol) adtunk hozzá csepegtetve mialatt a belső hőmérsékletet 10 C alatt tartottuk. Egy órás szobahőmérsékletű kevertetést követően további mennyiségű KOzBu-t (3,9 g, 34,76 mmol) és TIPS-Cl-ot (6,6 mL, 30,84 mmol) adtunk hozzá 10 °C-on. Egy órás szobahőmérsékletű kevertetést követően vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján (eluens: ciklohexán-EtOAc 4:1) a reakció lezajlott. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtöttük, majd vizet (260 mL) adtunk hozzá (a belső hőmérséklet 20-22 °C-ra emelkedett). EtOAc-tal extraháltuk (250 mL, majd 2x 100 mL). A szerves fázist NasSCL felett szírítottuk majd csökkentett nyomáson betöményítettük. A kristályokat hexánnal dörzsöltük, szűrtük, majd szárítottuk, hogy halványbarna kristályokat kapjunk (31,55 g, 91%).KOzBu (11.60 g, 103.37 mmol) was prepared per portion with 7-bromopyrrolo[2,l-y][l,2,4]triazin-4-amine (20.00 g, 93.88 mmol) in anhydrous THF (250 mL) was added to the suspension at 10°C. After 20 min, TIPS-Cl (22.1 mL, 103 mmol) was added dropwise while maintaining the internal temperature below 10 °C. After stirring at room temperature for one hour, additional amounts of KOzBu (3.9 g, 34.76 mmol) and TIPS-Cl (6.6 mL, 30.84 mmol) were added at 10 °C. After one hour of stirring at room temperature, the reaction was completed based on thin layer chromatography analysis (eluent: cyclohexane-EtOAc 4:1). The reaction mixture was cooled to 10 °C, then water (260 mL) was added (the internal temperature rose to 20-22 °C). Extracted with EtOAc (250 mL, then 2x 100 mL). The organic phase was filtered over NasSCL and then concentrated under reduced pressure. The crystals were triturated with hexane, filtered, and dried to give pale brown crystals (31.55 g, 91%).
WW
Is tnAlso tn
ΜM
Ή NMR (500 CD^k): δ (ppm) 1.13 d / = 7.5 Hz (18H) [H3-12, H3-12’, H3-12”, H3-12”’, H3-12””, H3-12””’ ]; 1.49 sept/ = 7.5 Hz (3H) [H3-ll, Η-1Γ, H-l 1”]; 4.74 br s (1H) [NH-10]; 6.72 m (2H) [H-7, H-8]; 7.99 s (1H) [H-3].Ή NMR (500 CD^k): δ (ppm) 1.13 d / = 7.5 Hz (18H) [H 3 -12, H 3 -12', H 3 -12", H 3 -12"', H 3 - 12””, H 3 -12””']; 1.49 sep/ = 7.5 Hz (3H) [H 3 -ll, Η-1Γ, Hl 1”]; 4.74 br s (1H) [NH-10]; 6.72 m (2H) [H-7, H-8]; 7.99 s (1H) [H-3].
,3CNMR (125 MH^ CD2Cl2): δ (ppm) 11.9 [C-ll, C-ΙΓ, C-ll”]; 18.2 [C-12, C-12’, C-12”, C-12’”, C-12””, C-12’””]; 100.4 [C-7]; 100.7 [C-9]; 112.9 [C-8]; 117.5 [C-6]; 148.3 [C-3]; 157.8 [C-5]. ESI-LRMS m/z(rel int%): 369(100) = [M+H]+. ESI-LRMS-MS m/z(rel int%): 325(100). .3 CNMR (125 MH^ CD 2 Cl 2 ): δ (ppm) 11.9 [C-ll, C-ΙΓ, C-ll”]; 18.2 [C-12, C-12', C-12", C-12'", C-12"", C-12'""]; 100.4 [C-7]; 100.7 [C-9]; 112.9 [C-8]; 117.5 [C-6]; 148.3 [C-3]; 157.8 [C-5]. ESI-LRMS m/z(rel int%): 369(100) = [M+H] + . ESI-LRMS-MS m/z (rel int%): 325(100).
16. Példa16. Example
N-{7-brómpirrolo[2,l-4[l,2,4]triazin-4-il}-l,l,l-trisz(propán-2-il)szilánaminN-{7-Bromopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-4-yl}-1,1,1-tris(propan-2-yl)silanamine
525 mg (2,46 mmol) 7-brómpirrolo[2,l-/][l,2,4]triazin-4-amin 10 mL vízmentes THF-nal készült kevertetett oldatához 184 mg (3,28 mmol) porított KOH-t adtunk. A szuszpenzióból egy tiszta oldatot kaptunk. 0,70 ml (3,28 mmol) TIPS-Cl-t adtunk hozzá szobahőmérsékleten. Az elegyet ezen a hőmérsékleten kevertettük 1 órán át. A reakciót vékonyrétegkromatográfiával ellenőriztük. A konverzió kb. 50% volt. A termék megfelelt a 14. Példa termékének.184 mg (3.28 mmol) of powdered KOH- we gave t. A clear solution was obtained from the suspension. 0.70 mL (3.28 mmol) of TIPS-Cl was added at room temperature. The mixture was stirred at this temperature for 1 hour. The reaction was checked by thin layer chromatography. The conversion is approx. It was 50%. The product corresponded to that of Example 14.
17. Példa l,l,l-trisz(propán-2-il)-N-{pirrolo[2,l-4[l,2,4]triazin-4-il}szilánaminExample 17. 1,1,1-tris(propan-2-yl)-N-{pyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-4-yl}silanamine
Egy addíciós tölcsérrel felszerelt, kemencében szárított 500 mL-es háromnyakú lombikot N2-nel öblítettünk. A kiindulási vegyület pirrolo[2,l-/|[l,2,4]triazin-4-amint (12,0 g; 89,5 mmol; 1,0 ekv.) hozzáadtuk és szuszpendáltuk vízmentes THF-ban (271 ml; 0,33 M). A fehér szuszpenziót 0-10°C-ra hűtöttük és KO/Bu-t (12,0 g; 107 mmol; 1,2 ekv.) adtunk hozzá kis adagokban olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 15°C alatt tartsuk, miközben a szuszpenzió zöldessárga oldattá változott. Az elegyet 0-10°C-on kevertettük 15-20 percig, majd csepegtetve TIPS-Cl-t (22,0 ml; 103 mmol; 1,15 ekv.) adtunk hozzá az addíciós tölcséren keresztül olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet ne engedjük 25°C fölé. A hozzáadás végeztével a konverziót vékonyrétegkromatográfiával monitoroztuk (ciklohexán-EtOAc 4:1; detektálás: UV 254 nm). 20 perccel később a vékonyrétegkromatográfia jelentős kiindulási anyag maradékot jelzett, ezért a reakcióelegyet ismét 0-10°C-ra hűtöttük, és újabb adag KO/Bu-t (4,0 g; 35,8 mmol; 0,4 ekv.) majd TIPS-Cl-ot (6,7 ml; 31,3 mmol; 0,35 ekv.) adtunk hozzá egymás után. 20 perc kevertetést követően a vékonyrétegkromatográfia kis mennyiségben mutatott maradék kiindulási anyagot, ezért az előző szekvenciát megismételtük KO/Bu-tal (3,0 g; 26,8 mmol; 0,3 ekv.) és TIPS-Cl-dal ¢5 to r*>An oven-dried 500 mL three-necked flask equipped with an addition funnel was flushed with N 2 . The starting compound pyrrolo[2,1-/|[1,2,4]triazin-4-amine (12.0 g; 89.5 mmol; 1.0 equiv) was added and suspended in anhydrous THF (271 mL ; 0.33 M). The white suspension was cooled to 0-10°C and KO/Bu (12.0 g; 107 mmol; 1.2 equiv) was added in small portions at a rate to keep the temperature below 15°C while the suspension turned into a greenish-yellow solution. The mixture was stirred at 0-10°C for 15-20 min, then TIPS-Cl (22.0 mL; 103 mmol; 1.15 eq) was added dropwise through the addition funnel at a rate such that the temperature did not let it rise above 25°C. After the addition, the conversion was monitored by thin layer chromatography (cyclohexane-EtOAc 4:1; detection: UV 254 nm). 20 minutes later, thin layer chromatography indicated a significant residue of starting material, so the reaction mixture was cooled again to 0-10°C, and another portion of KO/Bu (4.0 g; 35.8 mmol; 0.4 eq.) was added TIPS-Cl (6.7 mL; 31.3 mmol; 0.35 equiv) was added sequentially. After stirring for 20 min, TLC showed a small amount of residual starting material, so the previous sequence was repeated with KO/Bu (3.0 g; 26.8 mmol; 0.3 eq.) and TIPS-Cl ¢5 to r *>
th (4,9 ml; 22,8 mmol; 0,255 ekv.). 20 perccel később a vékonyrétegkromatográfia teljes konverziót mutatott. Az oldatot 200 mL ciklohexan - 200 mL víz elegyere öntöttük, intenzíven kevertettük. A két fázist elválasztottuk, a szerves fázist 100 mL sóoldattal mostuk, Na2SO4 felett szárítottuk, szűrtük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, hogy 35,5 g halványsárga olajat kapjunk, mint nyers terméket, ami pár percen belül kristályosodott. Az izolációt 48 ml. n-hexánból történő 5 átkristályosítással végeztük: miután a nyers termék teljes oldódása melegítéssel végbement, a tiszta oldatot (-10) - 0 C-ra hűtöttük és a szuszpenziót ezen a hőmérsékleten további 1 órán át kevertettük. A szűrletből fehér kristályokat gyűjtöttünk, 12 mL jéghideg n-hexánnal mostuk, hogy 20,0 g (77%) tiszta terméket kapjunk.th (4.9 mL; 22.8 mmol; 0.255 equiv). 20 min later TLC showed complete conversion. The solution was poured into a mixture of 200 mL cyclohexane and 200 mL water and stirred intensively. The two phases were separated, the organic phase was washed with 100 mL of brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, then evaporated to dryness under reduced pressure to obtain 35.5 g of pale yellow oil as a crude product, which crystallized within a few minutes. The insulation is 48 ml. It was carried out by recrystallization from n-hexane: after complete dissolution of the crude product by heating, the pure solution was cooled to (-10) - 0 C and the suspension was stirred at this temperature for another 1 hour. White crystals were collected from the filtrate and washed with 12 mL of ice-cold n-hexane to obtain 20.0 g (77%) of pure product.
GC-MS (EI): m/[M] += 290; GC-tisztaság: 97%GC-MS (EI): m/[M] + = 290; GC Purity: 97%
ΉNAÍR (400 MH^ DMS0-d6): δ (ppm) 1.09 d/ = 7.5 Hz (18H) [H3-12, H3-12’, H3-12”, H3-12’”, H3-12””, H3-12”’”]; 1.43-1.54 m (3H) [H-ll, Η-1Γ, H-ll”]; 6.65 dd J = 4.4, 2.6 Hz (1H) [H-8]; 6.69 br s (1H) [NH-10]; 7.22 dd J = 4.4, 1.6 Hz (1H) [H-7]; 7.65 dd J = 2.6, 1.6 Hz (1H) [H-9]; 7.85 s (1H) [H-3].ΉNAÍR (400 MH^ DMS0-d 6 ): δ (ppm) 1.09 d/ = 7.5 Hz (18H) [H 3 -12, H 3 -12', H 3 -12", H 3 -12'", H 3 -12””, H 3 -12”'”]; 1.43-1.54 m (3H) [H-11, Η-1Γ, H-11"]; 6.65 dd J = 4.4, 2.6 Hz (1H) [H-8]; 6.69 br s (1H) [NH-10]; 7.22 dd J = 4.4, 1.6 Hz (1H) [H-7]; 7.65 dd J = 2.6, 1.6 Hz (1H) [H-9]; 7.85 s (1H) [H-3].
13C NMR (100 MH^ DMS0-d6): δ (ppm) 11.6 [C-ll, C-ll’, C-ll”]; 18.2 [C-12, C-12’, C-12”, C15 12”’, C-12””, C-12’””]; 102.2 [C-7]; 110.2 [C-8]; 115.6 [C-6]; 118.3 [C-9]; 147.1 [C-3]; 158.2 [C-5]. 13 C NMR (100 MH^ DMSO-d 6 ): δ (ppm) 11.6 [C-11, C-11', C-11'']; 18.2 [C-12, C-12', C-12", C15 12"', C-12"", C-12'""]; 102.2 [C-7]; 110.2 [C-8]; 115.6 [C-6]; 118.3 [C-9]; 147.1 [C-3]; 158.2 [C-5].
ESI-LRMS m/z(rel int%): 291(100) = [M+H]+. ESI-LRMS-MS m/z(rel int%): 247(100).ESI-LRMS m/z(rel int%): 291(100) = [M+H] + . ESI-LRMS-MS m/z (rel int%): 247(100).
18. Példa (32?,47?,5/?)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxx)metil]-2-(4-{[trisz(propán-220 il)szilil] amino] pirrolo [2,1-4 [1,2,4] triazin-7-il)oxolán-2-ol θ (27f,32?,47?)-2,3,5-trisz(benziloxi)-4-hidroxx-l-(4-{[trisz(propán-2il)szibl]amino]pirrolo [2,1-4 [1,2,4] triazin-7-il)pentán-l-onExample 18 (32?,47?,5?)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-(4-{[tris(propan- 220yl )silyl] amino]pyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)oxolan-2-ol θ (27f,32?,47?)-2,3,5-tris(benzyloxy)-4 -hydroxx-1-(4-{[tris(propan-2yl)syl]amino]pyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)pentan-1-one
Nitrogén alatt, 500 mg (1,35 mmol) N-{7-brómpyrrolo[2,l-/[[l,2,4]triazin-4-il}-l,l,ltrisz(propán-2-il)szilánamin 15 mL vízmentes THF-nal készült oldatához 1,18 mL 2,3 M n25 hexillítium hexános oldatát (2,71 mmol) csepegtetve hozzáadtuk (-78) - (-70)°C-on. Hozzáadást követően az elegyet (-78) - (-70)°C-on kevertettük 1.5 órán át, majd 566,5 mg (1,35 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on THF-nal (2 ml.) készült oldatát adtuk hozzá csepegtetve (-70) - (-65)°C-on. Hozzáadást követően az elegyet -70°C alatt kevertettük 1 órán át. Az így kapott elegyet engedtük, hogy szobahőmérsékletre melegedjen 45 30 percre. A reakcióelegyet 2 mL telített ammonium klorid oldattal és 30 ml. vízzel megbontottuk. A reakcióelegyet etil acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes natrium szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd vákuumban bepároltuk, hogy a nyers termékhez, mint egy olajhoz jussunk (63 % LC-MS szerint). A nyers terméket szilikagélen eluált etil acetátalUnder nitrogen, 500 mg (1.35 mmol) N-{7-bromopyrrolo[2,1-/[[1,2,4]triazin-4-yl}-1,1,tris(propan-2-yl) 1.18 mL of a 2.3 M n25 hexyllithium hexane solution (2.71 mmol) was added dropwise to a 15 mL solution of silanamine in anhydrous THF at (-78) - (-70)°C. After addition, the mixture was stirred at (-78) - (-70)°C for 1.5 hours, then 566.5 mg (1.35 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)- A solution of 5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one with THF (2 ml.) was added dropwise at (-70) - (-65)°C. After addition, the mixture was stirred at -70°C for 1 hour. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature at 45°C for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with 2 mL of saturated ammonium chloride solution and 30 mL. dissolved in water. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give the crude product as an oil (63% according to LC-MS). The crude product was eluted on silica gel with ethyl acetate
2125788 és ciklohexánnal (1:2) kromatografáltuk, hogy a cím szerinti terméket olajként kapjuk. Kitermelés: 0,4 g (42 %). Tisztaság LC-MS szerint: 97,9 %.2125788 and chromatographed with cyclohexane (1:2) to give the title product as an oil. Yield: 0.4 g (42 %). Purity according to LC-MS: 97.9 %.
19. Példa19. Example
0^4/?,5/?)-3,4-bisz(benziloxí)-5-[(benziloxi)metil]-2-(4-{ [trisz(propán-2- il)szilil] amino}pirrolo [2,1-ή [1,2,4] triazin-7-il)oxolán-2-olO^4/?,5/?)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-(4-{ [tris(propan-2-yl)silyl] amino}pyrrolo [ 2,1-ή [1,2,4]triazin-7-yl)oxolan-2-ol
Egy kemencében szárított 100 mL-es háromnyakú N2-atmoszféra alatti lombikot megtöltöttünk a kiindulási vegyület N-{7-brómpirrolo[2,1-^(1,2,4]triazin-4-il}-l,1,1trisz(propán-2-il)szilánaminnal (5,0 g; 13,5 mmol; 1,0 ekv.) és vízmentes 210 Metiltetrahidrofuránban (34 ml; 0,4 M) oldottuk. A tiszta oldatot -70°C-ra hűtöttük és nHexilhtium oldatot (11,8 ml; 2,3 M; 27,0 mmol; 2,0 ekv.) adtunk hozzá csepegtetve olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet -55°C alatt tartsuk. Hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5[(benziloxi)metil]oxolán-2-on (5,66 g; 13,5 mmol; 1,0 ekv.) száraz toluollal készült oldatát (12 15 mL; LOM;) adtuk olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet -55 °C alatt tartsuk. Eközben a színtelen oldat sárgává változott. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. A hideg reakcióelegyet 50 mL 10%-os citromsav oldatra öntöttük, ekkor a szerves fázis színtelenné vált. A fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist 50 mL cc. NaHCO3 oldattal, 50 mL sóoldattal mostuk, Na2SO4 felett szárítottuk, szűrtük, majd csökkentett nyomáson szárazra 20 pároltuk, így kaptunk 10,75 g sárga olajat. Az izolációt flash kromatográfiával végeztük (100% DKM, majd ciklohexán-EtOAc 4:1 -> 1:1), így kaptunk 5,0 g (52%) halványsárga olajat. LC-MS (ESI): m[z [M-H2O+H]+— 691,5; tisztaság: 98%.An oven-dried 100 mL three-necked flask under an N 2 atmosphere was filled with the starting compound N-{7-bromopyrrolo[2,1-^(1,2,4]triazin-4-yl}-l,1,1tris( propan-2-yl)silanamine (5.0 g; 13.5 mmol; 1.0 eq.) and dissolved in anhydrous 210 Methyltetrahydrofuran (34 mL; 0.4 M). The clear solution was cooled to -70°C and nHexylhtium solution (11.8 mL; 2.3 M; 27.0 mmol; 2.0 eq) was added dropwise at a rate to keep the temperature below -55° C. After addition, the mixture was heated at -70° C. stirred for 0.5 h.To this mixture was added (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one (5.66 g; 13.5 mmol; 1.0 eq.) in dry toluene (12 15 mL; LOM;) was added at a rate to keep the temperature below -55 °C. Meanwhile, the colorless solution turned yellow. After the addition, the mixture was heated at -70 °C stirred for 0.5 hours. The cold reaction mixture was poured into 50 mL of 10% citric acid solution, at which point the organic phase became colorless. The phases were separated, the organic phase was mixed with 50 mL cc. It was washed with NaHCO 3 solution, 50 mL of saline solution, dried over Na 2 SO 4 , filtered, then evaporated to dryness under reduced pressure to obtain 10.75 g of yellow oil. The isolation was carried out by flash chromatography (100% DKM, then cyclohexane-EtOAc 4:1 -> 1:1), thus obtaining 5.0 g (52%) of a pale yellow oil. LC-MS (ESI): m [z [MH 2 O+H] + — 691.5; purity: 98%.
20. Példa (37?,42?,52?)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]-2-(4-{[trisz(propán-2il)szilil] amino} pirrolo [2,l-ή [1,2,4] triazin-7-il)oxolán-2-olExample 20 (37?,42?,52?)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-(4-{[tris(propan-2yl)silyl]amino}pyrrolo [2,1-ή [1,2,4]triazin-7-yl)oxolan-2-ol
A 10. Példával azonos folyamatos áramlásos reaktor rendszert alkalmazva, a rendszert egymás után metanollal, acetonnal és vízmentes THF-nal mostuk. A reaktorokat és az előhűtő hurkokat -30°C-ra hűtöttük egy termosztált IPA fürdőbe merítve.Using the same continuous flow reactor system as in Example 10, the system was washed sequentially with methanol, acetone, and anhydrous THF. The reactors and precooling loops were cooled to -30°C by immersion in a thermostated IPA bath.
Az injektorhurkokat az alábbi oldatokkal töltöttük meg: 369 mg (1,0 mmol) N-{7brompirrolo[2,1-^(1,2,4]triazin-4-il}-l,l,l-trisz(propán-2-il)szilánamin 5,0 mL vízmentes THF2125788 nal készült oldata (0.2 M) az A bemenethez; 1,0 mL (2,3 mmol) 2,3 M hexillítium hexános oldata a B bemenethez; és 418 mg (l,0mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 1,0 mL vízmentes THF-nal készült oldata (1,0 M) a C bemenethez.The injector loops were filled with the following solutions: 369 mg (1.0 mmol) of N-{7bromopyrrolo[2,1-^(1,2,4]triazin-4-yl}-l,l,l-tris(propane- 2-yl)silanamine in 5.0 mL anhydrous THF2125788 (0.2 M) for inlet A; 1.0 mL (2.3 mmol) of 2.3 M hexyllithium in hexane for inlet B; and 418 mg (1.0 mmol ) solution of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 1.0 mL anhydrous THF (1.0 M) to inlet C.
Az áramlási sebességeket 1,7 mL/perc (A bemenet), 0,31 mL/perc (B bemenet; 2,1 ekv.) és 0,34 mL/perc (C bemenet; 1,0 ekv.) értékekre állítottuk be, amelyek 0,5 perc és 1,7 perc tartózkodási időt biztosítanak az első és második mikroreaktorban. A kiindulási anyagból 5,0 mLt, míg a többi reaktánsból a megfelelő mennyiséget injektálunk meghatározott ideig az áramló vízmentes THF aramába. A holt térfogatot a hulladékba dobjuk amíg a reakcióelegy meg nem jelenik a második mikroreaktor kimenetelénél. Ezt követően a termék elegyét gyűjtöttük egy 10 kevert edényben, amely 10%-os vizes citromsav oldatot tartalmaz.Flow rates were set to 1.7 mL/min (Inlet A), 0.31 mL/min (Inlet B; 2.1 eq.), and 0.34 mL/min (Inlet C; 1.0 eq.) , which provide a residence time of 0.5 min and 1.7 min in the first and second microreactors, respectively. 5.0 mL of the starting material and the appropriate amount of the other reactants are injected for a specified time into the flowing anhydrous THF mixture. The dead volume is discarded until the reaction mixture appears at the outlet of the second microreactor. The product mixture was then collected in a stirred vessel 10 containing a 10% aqueous citric acid solution.
A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist etil acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium hidrogén karbonát oldattal mostuk, nátrium szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítottuk (25% EtAc/ciklohexán) hogy 133 mg kívánt terméket kapjunk (19% kitermelés) színtelen olajként. LC-MS (ESI) m/z 961,5 15 [M+H+-H2O],The phases were separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and then evaporated. The residue was purified by flash chromatography (25% EtAc/cyclohexane) to give 133 mg of the desired product (19% yield) as a colorless oil. LC-MS (ESI) m/z 961.5 15 [M+H + -H 2 O],
21. Példa (32?,47?,5.R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]-2-(4-{[trisz(propán-2il)szilil] amino} pirrolo [2,1-4 [1,2,4] triazin-7-il)oxolán-2-ol 20 A 1°· Példával azonos folyamatos áramlásos reaktor rendszert alkalmazva, a rendszert egymás után metanollal, acetonnal es vízmentes THF-nal mostuk. A reaktorokat és az előhűtő hurkokat -30°C-ra hűtöttük egy termosztált IPA fürdőbe merítve.Example 21 (32?,47?,5.R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-(4-{[tris(propan-2yl)silyl]amino} pyrrolo [2,1-4 [1,2,4]triazin-7-yl)oxolan-2-ol 20 Using the same continuous flow reactor system as Example 1, the system was successively treated with methanol, acetone and anhydrous THF we washed The reactors and precooling loops were cooled to -30°C by immersion in a thermostated IPA bath.
Az injektorhurkokat az alábbi oldatokkal töltöttük meg: 290 mg (l,0mmol) 1,1,1tnsz(propán-2-il)-N-{pirrolo[2,l-y|[l,2,4]triazin-4-il}szilánamin 5.0 mL vízmentes THF-nal 25 készült oldata (0.2 M) az A bemenethez; 1,0 mL (2,3 mmol) of 2,3 M hexillítium hexános oldata a B bemenethez; és 418 mg (l,0mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 1,0 mL vízmentes THF-nal készült oldata (1,0 M) a C bemenethez.The injector loops were filled with the following solutions: 290 mg (1.0 mmol) 1,1,1-tnsz(propan-2-yl)-N-{pyrrolo[2,1-y|[1,2,4]triazin-4-yl} a solution of silanamine 25 in 5.0 mL anhydrous THF (0.2 M) for inlet A; 1.0 mL (2.3 mmol) of 2.3 M hexyllithium in hexane for inlet B; and a solution of 418 mg (1.0 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 1.0 mL anhydrous THF (1, 0 M) for input C.
Az áramlási sebességeket 1,7 mL/perc (A bemenet), 0,31 mL/perc (B bemenet; 2,1 ekv.) és 0,34 mL/perc (C bemenet; 1,0 ekv.) értékekre állítottuk be, amelyek 0,5 perc és 1,7 perc 30 tartózkodási időt biztosítanak az első és második mikroreaktorban. A kiindulási anyagból 5,0 mLt, míg a többi reaktánsból a megfelelő mennyiséget injektálunk meghatározott ideig az áramló vízmentes TFIF áramába. A holt térfogatot a hulladékba dobjuk amíg a reakcióelegy meg nemFlow rates were set to 1.7 mL/min (Inlet A), 0.31 mL/min (Inlet B; 2.1 eq.), and 0.34 mL/min (Inlet C; 1.0 eq.) , which provide residence times of 0.5 min and 1.7 min in the first and second microreactors, respectively. 5.0 mL of the starting material and the appropriate amount of the other reactants are injected for a specified time into the flowing anhydrous TFIF stream. The dead volume is thrown into the waste until the reaction mixture is complete
2125788 jelenik a második mikroreaktor kimenetelénél. Ezt követően a termék elegyét gyűjtöttük egy kevert edényben, amely 10%-os vizes citromsav oldatot tartalmaz.2125788 appears at the output of the second microreactor. The product mixture was then collected in a stirred vessel containing a 10% aqueous citric acid solution.
A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist etil acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium hidrogén karbonát oldattal mostuk, nátrium szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítottuk (25% EtAc/ciklohexán), hogy 99 mg kívánt terméket kapjunk (14% kitermelés) színtelen olajként. LC-MS (ESI) m/z 961,5 [M+H+H2O].The phases were separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and then evaporated. The residue was purified by flash chromatography (25% EtAc/cyclohexane) to give 99 mg of the desired product (14% yield) as a colorless oil. LC-MS (ESI) m/z 961.5 [M+H + H 2 O].
22. Példa (2^,3/?,47?,5^)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziIoxi)metil]-2-(4-{[trisz(propán-2il)szilil]amino}pirrolo[2,l-f] [l,2,4]triazin-7-il)oxolán-2-karbonitrilExample 22 (2^,3/?,47?,5^)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-(4-{[tris(propan-2yl)silyl) ]amino}pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)oxolane-2-carbonitrile
Egy kemencében szárított 100 mL-es háromnyakú N2-atmoszféra alatti lombikot megtöltöttünk a kiindulási vegyület (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]-2-(4{[trisz(propán-2-il)szilil]amino}pirrolo[2,l-/][l,2,4]triazin-7-il)oxolán-2-ollal (1,0 g; 1,41 mmol;An oven-dried 100 mL three-necked flask under an N 2 atmosphere was filled with the starting compound (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-(4{[ with tris(propan-2-yl)silyl]amino}pyrrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7-yl)oxolan-2-ol (1.0 g; 1.41 mmol;
1,0 ekv.) és DKM-ban oldottuk (10 ml; 0,145M). Az oldatot (-60) - (-50)°C-ra hűtöttük majd1.0 eq.) and dissolved in DKM (10 ml; 0.145M). The solution was cooled to (-60) - (-50)°C
TFA-t (324 μΐ; 4,23 mmol; 3,0 ekv.) adtunk hozzá csepegtetve. A hozzáadás során átmenetileg fehér csapadék keletkezett. Eközben, egy külön 25 mL-es lombikot 5 mL DKM-nal töltöttünk meg, -10°C-ra hűtöttük, majd TMSOTf-t (1,54 mL; 8,46 mmol; 6,0 ekv.) és TMSCN-t (1,06 mL; 8,46 mmol; 6,0 ekv.) adtunk hozzá egymás után. Ezt a TMSOTf/TMSCN oldatot a kiindulási vegyületet tartalmazó lombikhoz adtuk -50°C alatt. A hozzáadás során a színtelen oldat sárgává változott. Az oldatot -50°C-on kevertettük 1 órán át, miközben halványsárgává világosodott. Az elegyet 14 mL 20%-os KOH oldatra öntöttük, a fázisokat elválasztottuk. A szervetlen fázist IxlOmL DKM-nal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat 1x10mL sóoldattal mostuk, Na2SO4 felett szárítottuk, szűrtük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A nyers terméket flash kromatográfiásan tisztítottuk (ciklohexán-EtOAc 3:1), hogy 660 mg (66%) sárga olajhoz jussunk, amely par ora alatt kristályosodott feher kristályokat eredményezve.TFA (324 μΐ; 4.23 mmol; 3.0 equiv) was added dropwise. A white precipitate was formed temporarily during the addition. Meanwhile, a separate 25 mL flask was filled with 5 mL of DKM, cooled to -10°C, and then TMSOTf (1.54 mL; 8.46 mmol; 6.0 eq.) and TMSCN (1.06 mL; 8.46 mmol; 6.0 eq.) were added successively. This TMSOTf/TMSCN solution was added to the flask containing the starting compound at -50°C. The colorless solution turned yellow during the addition. The solution was stirred at -50°C for 1 hour while it brightened to pale yellow. The mixture was poured into 14 mL of 20% KOH solution, and the phases were separated. The inorganic phase was extracted with 1x10 mL of DKM, the combined organic phases were washed with 1x10 mL of saline, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (cyclohexane-EtOAc 3:1) to afford 660 mg (66%) of a yellow oil which crystallized under par ora to give white crystals.
LC-MS (ESI): m/ζ [M+H]+= 718,5; tisztaság: 99%. Anomer arány: a/b—3/1LC-MS (ESI): m/ζ [M+H] + = 718.5; purity: 99%. Anomeric ratio: a/b—3/1
23. Példa (37?,4/?,57?)-2-{4-aminopirrolo[2,l-4 [1,2,4] triazin-7-il}-3,4-bisz(benziloxi)-52125788Example 23 (37?,4?,57?)-2-{4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl}-3,4-bis(benzyloxy)- 52125788
[(benziloxi)metil] oxolán-2-ol[(benzyloxy)methyl] oxolan-2-ol
Nitrogén alatt 5,00 g (17,21 mmol) l,l,l-trisz(propán-2-il)-N-{pirrolo[2,l:/|[l,2,4]triazin4-il}szilánatnin 50 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készült elegyéhez 15,5 mL 2,3 M nHexilhtium oldatot (35,6 mmol) adagoltunk csepegtetve -70 °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez 7,20 g (17,2 mmol) (3R,4R,5R)-3,45 bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 15 mL vízmentes toluollal készült oldatát adtuk csepegtetve -70 °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 40 mL desztillált víz hozzáadásával megbontottuk. A fázisokat elválasztottuk, majd 2,17 g (6,89 mmol) TBAF trihidrátot adtunk a szerves fázishoz. 0,5 óra elteltéve a szerves fázist citromsav oldattal, telített NaHCOj oldattal mostuk, majd vákuumban bepároltuk, így kaptunk 10 12,50 g barna olajat. A nyers terméket 100 mL toluolban oldottuk és 43 g szilikagélt adtunk hozzá.Under nitrogen, 5.00 g (17.21 mmol) of 1,1,1-tris(propan-2-yl)-N-{pyrrolo[2,1 : /|[1,2,4]triazin4-yl}silanatnine To a mixture of 50 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran, 15.5 mL of a 2.3 M nHexylhtium solution (35.6 mmol) was added dropwise at -70 °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. A solution of 7.20 g (17.2 mmol) of (3R,4R,5R)-3,45 bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 15 mL of anhydrous toluene was added dropwise to this mixture at -70 °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. The reaction mixture was dissolved by adding 40 mL of distilled water. The phases were separated and 2.17 g (6.89 mmol) of TBAF trihydrate was added to the organic phase. After 0.5 hours, the organic phase was washed with citric acid solution and saturated NaHCO 3 solution, and then evaporated under vacuum to obtain 10 12.50 g of brown oil. The crude product was dissolved in 100 mL of toluene and 43 g of silica gel was added.
A szuszpenziót szűrtük és a szilikagélt további 100 mL toluollal mostuk. A szerves fázisokat elvetettük. A szilikagélt 2x175 mL, majd 100 mL acetonnal mostuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároltuk, így kaptunk 6,80 g barna olajat. A terméket 34 mL metil terc-butil éterben oldottuk 45 °C-on, lehűtöttük -20 °C-ra, majd szűrtük, hogy 1,97 g (20,6%) cím szerinti vegyületet 15 kapjunk. LC-MS (ESI) m/z 535,3 [MH-H2O]+ The suspension was filtered and the silica gel was washed with another 100 mL of toluene. The organic phases were discarded. The silica gel was washed with 2x175 mL and then with 100 mL of acetone. The combined filtrates were evaporated in vacuo to give 6.80 g of brown oil. The product was dissolved in 34 mL of methyl tert-butyl ether at 45 °C, cooled to -20 °C, and then filtered to obtain 1.97 g (20.6%) of the title compound 15 . LC-MS (ESI) m/z 535.3 [MH-H 2 O] +
24. Példa (31?,47?,51?)-2-{4-aminopirrolo[2,l-4 [1,2,4] triazin-7-il}-3,4-bisz(benziloxi)-5[(benziloxi)metil] oxolán-2-ol 20 Nitrogén alatt 5,00 g (13,54 mmol) N-{7-brómpirrolo[2,l-/][l,2,4]triazin-4-il}-l,l,l- trisz(propán-2-il)szilánamin 50 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készült oldatához 12,2 mL 2,3 M n-Hexillítium oldatot (28 mmol) adtunk csepegtetve -70 °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0.5 órán át. Ehhez az elegyhez 5,66 g (13,5 mmol) (3R,4R,5R)3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 10 mL vízmentes toluollal készült oldatát adtuk csepegtetve -70 °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 40 mL desztillált víz hozzáadásával megbontottuk. A fázisokat elválasztottuk, majd 1,71 g (5,41 mmol) TBAF trihidrátot adtunk a szerves fázishoz. 0,5 óra elteltéve a szerves fázist citromsav és telített NaHCO3 oldattal mostuk, majd vákuumban bepároltuk hogy 10,49 g barna olajat kapjunk. A nyers terméket 100 mL toluolban oldottuk és 37 g szilikagélt adtunk 30 hozzá. A szuszpenziót szűrtük és a szilikagélt további 100 mL toluollal mostuk. A szerves fázisokat elvetettük. A szilikagélt 2x175 mL, majd 100 mL acetonnal mostuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároltuk hogy 6,57 g barna olajat kapjunk. A terméket 33 mL metilExample 24 (31?,47?,51?)-2-{4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl}-3,4-bis(benzyloxy)-5 [(benzyloxy)methyl] oxolan-2-ol 20 Under nitrogen 5.00 g (13.54 mmol) N-{7-bromopyrrolo[2,l-/][l,2,4]triazin-4-yl} To a solution of -1,1,1-tris(propan-2-yl)silanamine in 50 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran, 12.2 mL of 2.3 M n-Hexyllithium solution (28 mmol) was added dropwise at -70 °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 hours. A solution of 5.66 g (13.5 mmol) of (3R,4R,5R)3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 10 mL of anhydrous toluene was added dropwise to this mixture at -70 °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. The reaction mixture was dissolved by adding 40 mL of distilled water. The phases were separated and 1.71 g (5.41 mmol) of TBAF trihydrate was added to the organic phase. After 0.5 hours, the organic phase was washed with citric acid and saturated NaHCO 3 solution, then evaporated in vacuo to obtain 10.49 g of a brown oil. The crude product was dissolved in 100 mL of toluene and 37 g of silica gel was added. The suspension was filtered and the silica gel was washed with another 100 mL of toluene. The organic phases were discarded. The silica gel was washed with 2x175 mL and then with 100 mL of acetone. The combined filtrates were evaporated in vacuo to give 6.57 g of a brown oil. The product is 33 mL of methyl
2125788 terc-butil éterben oldottuk 45 °C-on, -20 °C-ra hűtöttük, majd szűrtük, hogy 2,81 g (37,5%) cím szerinti vegyületet kapjunk. LC-MS (ESI) m/z 535,3 [MH-H2O]+ 2125788 was dissolved in tert-butyl ether at 45 °C, cooled to -20 °C, and then filtered to obtain 2.81 g (37.5%) of the title compound. LC-MS (ESI) m/z 535.3 [MH-H 2 O] +
25. Példa (3a/?,61?,6a7?)-6-{[(terc-butildimetilszilil)oxi]metil}-2,2-dimetil-4-(4-{[trisz(propán-2il)szibl]amino}pirrolo[2,l-4 [1,2,4] triazin-7-il)-tetrahidro-22Z-furo[3,4-</] [1,3] dioxol-4-olExample 25 (3a/?,61?,6a7?)-6-{[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-2,2-dimethyl-4-(4-{[tris(propan-2yl)syl)] amino}pyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)tetrahydro-22Z-furo[3,4-</][1,3]dioxol-4-ol
Nitrogén alatt 2 g (5,41 mmol) N-{7-brómpyrrolo[2,l-/][l,2,4]triazin-4-il}-l,l,ltrisz(propán-2-il)szilánamin 30 mL vízmentes THF-nal készült oldatához 4,71 mL 2,3 M nhexillítium w-hexános oldatát (4,71 mmol) adtuk csepegtetve (-78) - (-70) °C-on. A hozzáadást 10 követően az elegyet (-78) - (-70) °C-on kevertettük 0,5 órán át, majd 1,64 g (5,41 mmol) (3aR,6R,6aR)-6-{[(Zen'-butildimetilszilil)oxi]metil}-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-furo[3,4í/|[l,3]dioxol-4-on THF-nal készült (5 rnL) oldatát csepegtetve adtuk hozzá (-70) - (-65) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70°C-on kevertettük 1 órán át. Az így kapott elegyet engedtük szobahőmérsékletűre melegedni 45 percre. A reakcióelegyet 5 mL telített ammonium klorid oldat 15 és 30 mL víz hozzáadásával megbontottuk. A reakcióelegyet etil acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd vákuumban bepároltuk, hogy 3,6 g cím szerinti nyers terméket kapjuk olajként (75 % LC-MS szerint).Under nitrogen, 2 g (5.41 mmol) of N-{7-bromopyrrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-yl}-1,1,1-tris(propan-2-yl)silanamine 4.71 mL of 2.3 M nhexyllithium in w-hexane solution (4.71 mmol) was added dropwise at (-78) - (-70) °C to a 30 mL solution made with anhydrous THF. After the addition of 10, the mixture was stirred at (-78) - (-70) °C for 0.5 hours, then 1.64 g (5.41 mmol) of (3aR,6R,6aR)-6-{[( A solution of zen'-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-2,2-dimethyltetrahydro-2H-furo[3,4i/|[1,3]dioxol-4-one in THF (5 rnL) was added dropwise ( at -70) - (-65) °C. After the addition, the mixture was stirred at -70°C for 1 hour. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature for 45 minutes. The reaction mixture was dissolved by adding 5 mL of saturated ammonium chloride solution to 15 and 30 mL of water. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated in vacuo to obtain 3.6 g of the title crude product as an oil (75% according to LC-MS).
26. Példa (3a2?,6./?,6a/?)-6-{[(terc-butildimetilszilil)oxi]metil}-2,2-dimetil-4-(4-{[trisz(propán-2il)szilil] amino}pirrolo[2,l-t] [1,2,4] triazin-7-il)-tetrahidro-277-furo[3,4-í/| [1,3] dioxol-4-olExample 26 (3a2?,6./?,6a/?)-6-{[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-2,2-dimethyl-4-(4-{[tris(propan-2yl) silyl]amino}pyrrolo[2,1-t][1,2,4]triazin-7-yl)-tetrahydro-277-furo[3,4-1/| [1,3]dioxol-4-ol
A 10. Példával azonos folyamatos áramlásos reaktor rendszert alkalmazva, a rendszert egymás után metanollal, acetonnal és vízmentes TFIF-nal mostuk. A reaktorokat és az előhűtő 25 hurkokat -30°C-ra hűtöttük egy termosztált IPA fürdőbe merítve.Using the same continuous flow reactor system as Example 10, the system was washed sequentially with methanol, acetone, and anhydrous TFIF. The reactors and precooling loops 25 were cooled to -30°C by immersion in a thermostated IPA bath.
Az injektorhurkokat az alábbi oldatokkal töltöttük meg: 369 mg (1,0 mmol) N-{7brómpirrolo[2,l-/J[l,2,4]triazin-4-il}-l,l,l-trisz(propán-2-il)szilánamin 5.0 rnL vízmentes THFnal készült oldata (0,2 M) az A bemenethez; 1,0 mL (2,3 mmol) 2,3 M hexillítium hexános oldata a B bemenethez; és 302 mg (1,0 mmol) (3aR,6R,6aR)-6-{[(/?n'-butildimetilszilil)oxi]metil}-2,230 dimetil-tetrahidro-2H-furo[3,4-í/|[l,3]dioxol-4-on 1.0 mL vízmentes THF-nal készült oldata (1.0 M) a C bemenethez.The injector loops were filled with the following solutions: 369 mg (1.0 mmol) of N-{7-bromopyrrolo[2,l-/J[l,2,4]triazin-4-yl}-l,l,l-tris(propane A solution of -2-yl)silanamine in 5.0 rnL anhydrous THF (0.2 M) for inlet A; 1.0 mL (2.3 mmol) of 2.3 M hexyllithium in hexane for inlet B; and 302 mg (1.0 mmol) of (3aR,6R,6aR)-6-{[(?n'-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-2,230 dimethyltetrahydro-2H-furo[3,4-n] A solution of [l,3]dioxol-4-one with 1.0 mL of anhydrous THF (1.0 M) for input C.
21257882125788
Az áramlási sebességeket 1,7 mL/perc (A bemenet), 0,31 mL/perc (B bemenet; 2,1 ekv.) és 0,34 mL/perc (C bemenet; 1,0 ekv.) értékekre állítottuk be, amelyek 0,5 perc és 1,7 perc tartózkodási időt biztosítanak az első és második mikroreaktorban. A kiindulási anyagból 5,0 mLt, míg a többi reaktánsból a megfelelő mennyiséget injektálunk meghatározott ideig az áramló 5 vízmentes THF áramába. A holt térfogatot a hulladékba dobjuk amíg a reakcióelegy meg nem jelenik a második mikroreaktor kimenetelénél. Ezt követően a termék elegyét gyűjtöttük egy kevert edényben, amely 10%-os vizes citromsav oldatot tartalmaz.Flow rates were set to 1.7 mL/min (Inlet A), 0.31 mL/min (Inlet B; 2.1 eq.), and 0.34 mL/min (Inlet C; 1.0 eq.) , which provide a residence time of 0.5 min and 1.7 min in the first and second microreactors, respectively. 5.0 mL of the starting material and the appropriate amount of the other reactants are injected for a specified time into the flowing stream of 5 anhydrous THF. The dead volume is discarded until the reaction mixture appears at the outlet of the second microreactor. The product mixture was then collected in a stirred vessel containing a 10% aqueous citric acid solution.
A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist etil acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium hidrogén karbonát oldattal mostuk, nátrium szulfáton szárítottuk, majd 10 bepároltuk, hogy 562 mg cím szerinti nyers terméket kapjuk sárga olajként. LC-MS (ESI) m/z 575,4 [M+H+],The phases were separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate, and evaporated to give 562 mg of the title crude product as a yellow oil. LC-MS (ESI) m/z 575.4 [M+H + ],
27. Példa (3T?,4T?,5T?)-3,4-bisz[(7erc-butildimetilszilil)oxi]-5-{[(íerc'-butildimetilszilil)oxi]metiI}-215 (4-{[trisz(propán-2-il)szilil]amino}pirrolo [2,1-7] [1,2,4] triazin-7-il)oxoIán-2-oIExample 27 (3T?,4T?,5T?)-3,4-bis[(7-tert-butyldimethylsilyl)oxy]-5-{[(tert'-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-215 (4-{[tris (propan-2-yl)silyl]amino}pyrrolo[2,1-7][1,2,4]triazin-7-yl)oxolan-2-ol
Nitrogén alatt 500 mg (1,35 mmol) N-{7-brómpirrolo[2,lj][1,2,4]triazin-4-il}-1,1,1trisz(propán-2-il)szilánamin 15 mL vízmentes TFIF-nal készült oldatához 1,18 mL 2,3 M nhexillítium w-hexános (2,71 mmol) oldatát adtuk csepegtetve (-78) - (-70) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet (-78) - (-70) °C-on kevertettük 1,5 órán át, majd 664 mg (1,35 mmol) 20 (3R,4R,5R)-3,4-bisz[(/OT-butildimetilszilil)oxi]-5-{[(/OT-butildimetilszilil)oxi]metil}oxolán-2-on THF-os (2 mL) oldatát adtuk csepegtetve (-70) - (-65) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 1 órán át. Az így kapott elegyet engedtük szobahőmérékletűre melegedni 45 percre. A reakcióelegyet 2 mL telített ammonium klorid oldat és 30 mL víz hozzáadásával megbontottuk. A reakcióelegyet etil acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel 25 mostuk, vízmentes nátrium szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd vákuumban bepároltuk, hogy 0,9 g cím szerinti nyers terméket kapjuk barna olajként (55 % LC-MS szerint).Under nitrogen 500 mg (1.35 mmol) N-{7-bromopyrrolo[2,lj][1,2,4]triazin-4-yl}-1,1,1tris(propan-2-yl)silanamine 15 mL 1.18 mL of a solution of 2.3 M nhexyllithium in w-hexane (2.71 mmol) was added dropwise at (-78) - (-70) °C. After the addition, the mixture was stirred at (-78) - (-70) °C for 1.5 hours, then 664 mg (1.35 mmol) of 20 (3R,4R,5R)-3,4-bis[( A solution of /OT-butyldimethylsilyl)oxy]-5-{[(/OT-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}oxolan-2-one in THF (2 mL) was added dropwise at (-70) - (-65) °C . After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 1 hour. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature for 45 minutes. The reaction mixture was dissolved by adding 2 mL of saturated ammonium chloride solution and 30 mL of water. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then evaporated in vacuo to obtain 0.9 g of the title crude product as a brown oil (55% according to LC-MS).
28. Példa (37?,47?,57?)-3,4-bisz[(ferobutildimetilszilil)oxi]-5-{[(fer<?-butildimetilszilil)oxi]metil}-230 (4-{[ttisz(propán-2-il)szilil]amino}pirrolo [2,1-7] [1,2,4] triazin-7-il)oxolán-2-olExample 28 (37?,47?,57?)-3,4-bis[(ferrobutyldimethylsilyl)oxy]-5-{[(ferr<?-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-230 (4-{[ttis( propan-2-yl)silyl]amino}pyrrolo[2,1-7][1,2,4]triazin-7-yl)oxolan-2-ol
21257882125788
A 10. Példával azonos folyamatos áramlásos reaktor rendszert alkalmazva, a rendszert egymás után metanollal, acetonnal és vízmentes THF-nal mostuk. A reaktorokat és az előhűtő hurkokat -30°C-ra hűtöttük egy termosztált IPA fürdőbe merítve.Using the same continuous flow reactor system as in Example 10, the system was washed sequentially with methanol, acetone, and anhydrous THF. The reactors and precooling loops were cooled to -30°C by immersion in a thermostated IPA bath.
Az injektorhurkokat az alábbi oldatokkal töltöttük meg: 369 mg (1,0 mmol) N-{75 brómpirrolo[2,l-y][l,2,4]triazin-4-il}-l,l,l-trisz(propán-2-il)szilánamin 5.0 mL vízmentes THFnal készült oldata (0.2 M) az A bemenethez; 1,0 mL (2,3 mmol) 2,3 M hexillítium hexános oldata a B bemenethez; és 490 mg (1,0 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz[(/OT-butildimetilszilil)oxi]-5-{[(/^ butildimetilszilil)oxi]metil}oxolán-2-on 1.0 mL vízmentes THF-nal készült oldata (LOM) a C bemenethez.The injector loops were filled with the following solutions: 369 mg (1.0 mmol) of N-{75 bromopyrrolo[2,l-y][l,2,4]triazin-4-yl}-l,l,l-tris(propane- A solution of 2-yl)silanamine in 5.0 mL anhydrous THF (0.2 M) for inlet A; 1.0 mL (2.3 mmol) of 2.3 M hexyllithium in hexane for inlet B; and 490 mg (1.0 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis[(/OT-butyldimethylsilyl)oxy]-5-{[(/^butyldimethylsilyl)oxy]methyl}oxolan-2-one 1.0 mL of anhydrous THF solution (LOM) to inlet C.
Az áramlási sebességeket 1,7 mL/perc (A bemenet), 0,31 mL/perc (B bemenet; 2,1 ekv.) és 0,34 mL/perc (C bemenet; 1,0 ekv.) értékekre állítottuk be, amelyek 0,5 perc és 1,7 perc tartózkodási időt biztosítanak az első és második mikroreaktorban. A kiindulási anyagból 5,0 mLt, míg a többi reaktánsból a megfelelő mennyiséget injektálunk meghatározott ideig az áramló vízmentes THF áramába. A holt térfogatot a hulladékba dobjuk amíg a reakcióelegy meg nem 15 jelenik a második mikroreaktor kimenetelénél. Ezt követően a termék elegyét gyűjtöttük egy kevert edényben, amely 10%-os vizes citromsav oldatot tartalmaz.Flow rates were set to 1.7 mL/min (Inlet A), 0.31 mL/min (Inlet B; 2.1 eq.), and 0.34 mL/min (Inlet C; 1.0 eq.) , which provide a residence time of 0.5 min and 1.7 min in the first and second microreactors, respectively. 5.0 mL of the starting material and the appropriate amount of the other reactants are injected into the flowing anhydrous THF stream for a specified period of time. The dead volume is thrown into the waste until the reaction mixture 15 appears at the outlet of the second microreactor. The product mixture was then collected in a stirred vessel containing a 10% aqueous citric acid solution.
A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist etil acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium hidrogén karbonát oldattal mostuk, nátrium szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot flash kromatográ fiával tiszítottuk (6% EtAc/ciklohexán), hogy 60 mg20 ot kapjunk a kívánt vegyületből (8% yield) színtelent olajként. LC-MS (ESI) m/z 763,6 [M+H+H2O].The phases were separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and then evaporated. The residue was purified by flash chromatography (6% EtAc/cyclohexane) to give 60 mg 20 of the desired compound (8% yield) as a colorless oil. LC-MS (ESI) m/z 763.6 [M+H + H 2 O].
29. Példa l-Tero-butil-ljl-difenil-jV-Ípirrolo [2,1-7] [1,2,4] triazin-4-il}szilánaminExample 29 1-T-tert-butyl-1-yl-diphenyl-n-N-pyrrolo [2,1-7] [1,2,4] triazin-4-yl}silanamine
KO/Bu-t (5,52 g, 49,20 mmol) adagokban adtunk pirrolo[2,l-j][l,2,4]triazin-4-amin (6,00 g, 44,73 mmol) vízmentes THF-nal (171 mL) készült szuszpenziójához 10 °C-on. 20 perccel később TBDPS-Cl-t (12,8 mL, 49,20 mmol) adtunk csepegtetve, míg a belső hőmérsékletet 10 °C alatt tartottuk. 40 perces szobahőmérsékleten történt kevertetést követően újabb mennyiségű kálium /embutoxidot (1,7 g, 15,15 mmol) és TBDPS-Cl-t (3,85 mL, 14,81 mmol) adtunk hozzáKO/Bu (5.52 g, 49.20 mmol) was added portionwise to pyrrolo[2,1-j][1,2,4]triazin-4-amine (6.00 g, 44.73 mmol) in anhydrous THF- nal (171 mL) at 10 °C. 20 minutes later, TBDPS-Cl (12.8 mL, 49.20 mmol) was added dropwise, while the internal temperature was kept below 10 °C. After stirring at room temperature for 40 minutes, another amount of potassium/embutoxide (1.7 g, 15.15 mmol) and TBDPS-Cl (3.85 mL, 14.81 mmol) were added.
10 °C-on. 40 perces szobahőmérsékleten történt kevertetést követően vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján (eluens: ciklohexán-EtOAc 4:1) a reakció lezajlott. Aat 10 °C. After stirring at room temperature for 40 minutes, based on thin layer chromatography analysis (eluent: cyclohexane-EtOAc 4:1), the reaction took place. THE
2125788 reakcióelegyet EtOAc (171 mL) és jéghideg víz (171 mL) elegyére öntöttük. A fázisokat elválaszottuk, majd a vizes fázist EtOAc-tal (2x 100 mL) extraháltuk. A szerves fázist Na2SO4 felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyers termékhez toluolt (240 mL) adtunk és 10 percig kevertettük. Szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A 5 kristályokat hexánnal dörzsöltük el, szűrtük, majd szárítottuk, hogy fehér kristályokat kapjunk (12,15 g, 73%).The reaction mixture of 2125788 was poured into a mixture of EtOAc (171 mL) and ice-cold water (171 mL). The phases were separated, then the aqueous phase was extracted with EtOAc (2x 100 mL). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and then evaporated under reduced pressure. Toluene (240 mL) was added to the crude product and stirred for 10 minutes. It was filtered and then the filtrate was evaporated under reduced pressure. The crystals of 5 were triturated with hexane, filtered, and dried to give white crystals (12.15 g, 73%).
Ή NMR (500 MHz, DMSO-/4): 8 (ppm) 1.07 s (9H) [H3-13, H3-13’, H3-13”]; 6.73 dd J = 4.4, 2.6 Hz (1H) [H-8]; 7.27 s (1H) [H-10]; 7.35-7.44 m (6H) [H-16, H-16’, H-16”, H-16’”, H-17, H17’]; 7.45 dd J = 4.4, 1.5 Hz (1H) [H-7]; 7.61 s (1H) [H-3]; 7.62-7.67 m (4H) [H-15, H-15’, H10 15”, H-15”]’; 7.71 dd J = 2.6,1.5 Hz (1H) [H-9].Ή NMR (500 MHz, DMSO-/4): δ (ppm) 1.07 s (9H) [H 3 -13, H 3 -13', H 3 -13”]; 6.73 dd J = 4.4, 2.6 Hz (1H) [H-8]; 7.27 s (1H) [H-10]; 7.35-7.44 m (6H) [H-16, H-16', H-16", H-16'", H-17, H17']; 7.45 dd J = 4.4, 1.5 Hz (1H) [H-7]; 7.61 s (1H) [H-3]; 7.62-7.67 m (4H) [H-15, H-15', H10 15", H-15"]'; 7.71 dd J = 2.6,1.5 Hz (1H) [H-9].
13C{’H} NMR (126 MHz, DMSO-^): 8 (ppm) 18.1 [C-12]; 27.4 [C-13, C-13’, C-13”]; 102.8 [C7]; 110.6 [C-8]; 115.6 [C-6]; 118.6 [C-9]; 127.5 [C-16, C-16’, C-16”, C-16’”]; 129.2 [C-17, C-17’]; 133.1 [C-14, C-14’]; 134.7 [C-15, C-15’, C-15”, C-15’”]; 146.5 [C-3]; 157.5 [C-5]. 13 C{'H} NMR (126 MHz, DMSO-^): δ (ppm) 18.1 [C-12]; 27.4 [C-13, C-13', C-13”]; 102.8 [C7]; 110.6 [C-8]; 115.6 [C-6]; 118.6 [C-9]; 127.5 [C-16, C-16', C-16", C-16'"]; 129.2 [C-17, C-17']; 133.1 [C-14, C-14']; 134.7 [C-15, C-15', C-15", C-15'"]; 146.5 [C-3]; 157.5 [C-5].
ESI-LRMS m/z(rel int%): 373(100) = [M+H]+; 395(2) = [M+Na]+. ESI-LRMS-MS m/z(rel 15 int%): 295(100).ESI-LRMS m/z(rel int%): 373(100) = [M+H] + ; 395(2) = [M+Na] + . ESI-LRMS-MS m/z (rel 15 int%): 295(100).
30, Példa (37?,47?,52?)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]-2-{4-[(rero butildifenilszilil) amino] pirrolo [2,1-/] [1,2,4] triazin-7-il} oxolán-2-ol30, Example (37?,47?,52?)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-{4-[(rero butyldiphenylsilyl)amino]pyrrolo [2,1- /] [1,2,4] triazin-7-yl} oxolan-2-ol
Inert atmoszféra alatt l-ZmM>util-l,l-difenil-N-{pirrolo[2,l-/[[l,2,4]triazin-4il}szilánamint (600 mg, 1,61 mmol) vízmentes THF-ban (15 mL) oldottunk, majd -60 °C alá hűtöttük. n-Hexillitium hexános oldatát (2,3 M, 1,4 mL) adtuk hozzá csepegtetve, miközben a belső hőmérsékletet -60 °C alatt tartottuk. 1 órás kevertetést követően ezen a hőmérsékleten (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2(3H)-on (674 mg, 1,61 25 mmol) vízmentes THF-fal (2 mL) készült oldatát adtuk hozzá majd 1 órán át kevertettük -60 °C alatt. A reakcióelegyet engedtük 0 °C-ra melegedni, majd telített vizes NH4C1 oldatot (3,5 mL) és vizet (10 mL) adtunk hozzá. EtOAc-tal (4x 20 mL) extraháltuk. A szerves fázist Na2SO4 felett szárítottuk majd csükkentett nyomáson bepároltuk. A védett terméket flash kromatográfiával (eluens ciklohexán-EtOAc 100:0 -ról 80:20-ra) tisztítottuk, hogy színtelen olajat kapjunk (998,4 30 mg). LC-MS (ESI) m/z 773,4 [MH-H2O]+.Under an inert atmosphere, l-ZmM>util-l,l-diphenyl-N-{pyrrolo[2,l-/[[l,2,4]triazin-4yl}silanamine (600 mg, 1.61 mmol) in anhydrous THF- (15 mL) and then cooled below -60 °C. A solution of n-hexyllithium in hexane (2.3 M, 1.4 mL) was added dropwise while the internal temperature was kept below -60 °C. After stirring for 1 hour at this temperature, (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2(3H)one (674 mg, 1.61 25 mmol) a solution of anhydrous THF (2 mL) was added and stirred for 1 hour at -60 °C. The reaction mixture was allowed to warm to 0 °C, then saturated aqueous NH 4 C1 solution (3.5 mL) and water (10 mL) were added. Extracted with EtOAc (4 x 20 mL). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The protected product was purified by flash chromatography (eluent cyclohexane-EtOAc 100:0 to 80:20) to give a colorless oil (998.4 30 mg). LC-MS (ESI) m/z 773.4 [MH-H 2 O] + .
31. Példa (3R,4jR,57?)-2-(4-aminopirrolo[2,l-4 [1,2,4] triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ol (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]-2-{4-[(/OT5 butildifenilszilil)amino]pirrolo[2,l:/|[l,2,4]triazin-7-il}oxolán-2-olt (998,4 mg, 1,26 mmol) 2metiltettahidrofuránban (20 mL) oldottunk és TBAF trihidrátot (230 mg, 0,73 mmol) adtunk hozzá, majd szobahőmérsékleten kevertettük 30 percig. A védőcsoport eltávolítás lezajlását vékonyrétegkromatográfiával követtük (eluens ciklohexán-EtOAc 4:1). Toluolt (20 mL) adtunk hozzá, majd a szerves fázist vízzel (3x 25 mL) mostuk. A szerves fázist Na2SO4 felett szárítottuk 10 és csökkentett nyomáson bepároltuk, hogy sárga olajat kapjunk (1.20 g) mint nyers termék.Example 31 (3R,4jR,57?)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5(( benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-{4-[(/OT5 butyldiphenylsilyl)amino]pyrrolo[ 2,1 : /|[1,2,4]triazin-7-yl}oxolan-2-ol (998.4 mg, 1.26 mmol) was dissolved in 2-methyltetrahydrofuran (20 mL) and TBAF trihydrate (230 mg, 0, 73 mmol) was added and then stirred at room temperature for 30 minutes. The removal of the protective group was followed by thin layer chromatography (eluent cyclohexane-EtOAc 4:1). Toluene (20 mL) was added, then the organic phase was washed with water (3x 25 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure to give a yellow oil (1.20 g) as a crude product.
Feloldottuk toluolban (15 mL) és szilikagélt (4.2 g) adtunk hozzá, majd szobahőmérsékleten kevertettük 30 percig. A szilikagélt leszűrtük, toluollal mostuk. A szerves fázisokat elvetettük. Ezután a szilikagélt acetonnal (3x 50 mL) mostuk, hogy a szilikából megkapjuk a nyers terméket. A szerves frakciókat összegyűjtöttük, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. Metil /w-butil 15 éterben (4 ml) oldottuk 40 °C-on, majd szobahőmérsékleten beoltottuk. -20 °C-ra lehűtöttük és órán át kevertettük. A kristályokat szűrtük, metil /m-butil éterrel mostuk és szárazra szárítottuk, hogy fehér kristályokat kapjunk (495,2 mg, 55% a két reakciólépésre). LC-MS (ESI) m/z 553,6 [MH+].It was dissolved in toluene (15 mL) and silica gel (4.2 g) was added, then stirred at room temperature for 30 minutes. The silica gel was filtered off and washed with toluene. The organic phases were discarded. The silica gel was then washed with acetone (3x 50 mL) to obtain the crude product from the silica. The organic fractions were collected and then concentrated under reduced pressure. Methyl n-butyl 15 was dissolved in ether (4 ml) at 40 °C and then inoculated at room temperature. It was cooled to -20 °C and stirred for an hour. The crystals were filtered, washed with methyl /m-butyl ether and dried to give white crystals (495.2 mg, 55% for two reaction steps). LC-MS (ESI) m/z 553.6 [MH + ].
R β / <; 7 T 7R β / <; 7 T 7
Ο fa »2 fa# 'S* fa#Ο fa »2 fa# 'S* fa#
32. Példa (37?,47?,57i)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]-2-{4-[(tero butildifenilszilil) amino]pirrolo[2,1-4 [1,2,4] triazin-7-iI}oxolán-2-karbonitrilExample 32 (37?,47?,57i)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-{4-[(ter butyldiphenylsilyl)amino]pyrrolo[2,1-4 [1,2,4]triazine-7-yl}oxolane-2-carbonitrile
A oldat: inert atmoszféra alatt TMSOTf-t (1,90 mL, 10,43 mmol) oldottunk DKM-ban (6 mL) -10 °C-on. TMSCN-t (1,31 mL, 10,48 mmol) adtunk hozzá és ezen a hőmérsékleten 25 kevertettük.Solution: TMSOTf (1.90 mL, 10.43 mmol) was dissolved in DKM (6 mL) at -10 °C under an inert atmosphere. TMSCN (1.31 mL, 10.48 mmol) was added and stirred at this temperature.
B oldat: inert atmoszféra alatt (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]-2-{4[(/w-butildifenilszilil)amino]pirrolo[2,1-/[[1,2,4]triazin-7-il}oxolán-2-olt (1379 mg, 1,74 mmol) oldottunk DKM-ban (12 mL) és -50 °C alá hűtöttük. TFA-t (0,40 mL, 5,23 mmol) adtunk hozzá és 10 percig kevertettük.Solution B: (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-{4[(/w-butyldiphenylsilyl)amino]pyrrolo[2,1 -/[[1,2,4]triazin-7-yl}oxolan-2-ol (1379 mg, 1.74 mmol) was dissolved in DKM (12 mL) and cooled below -50 °C. TFA (0.40 mL, 5.23 mmol) was added and stirred for 10 min.
Ezután hozzáadtuk az A oldatot, miközben a belső hőmérsékletet -50 °C alatt tartottuk.Solution A was then added while maintaining the internal temperature below -50°C.
órás ezen a hőmérsékleten tett kevertetést követően vizes KOH oldatra (KOH-ból (3.52 g) és vízből (14 mL) készítve) öntöttük. A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist DKM-nal (3x 15 mL) mostuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel (15 mL) mostuk, Na2SO4 felett szárítottuk majd csökkentett nyomáson bepároltuk. Flash kromatográfiával (eluens: ciklohexán-EtOAc 100:0-ról 90:10-ra) tisztítottuk, hogy 314,2 mg (1,74 mmol, 23%) fehér habhoz jussunk, mint a 5 cím szerint termék α-anomerként. LC-MS (ESI) m/z 800,5 [MH+].After stirring at this temperature for an hour, it was poured into an aqueous KOH solution (prepared from KOH (3.52 g) and water (14 mL)). The phases were separated and the aqueous phase was washed with DKM (3x 15 mL). The combined organic phases were washed with water (15 mL), dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (eluent: cyclohexane-EtOAc 100:0 to 90:10) afforded 314.2 mg (1.74 mmol, 23%) of a white foam as the title product 5 as the α-anomer. LC-MS (ESI) m/z 800.5 [MH + ].
33. Példa33. Example
2-C-(4-aminopirrolo [2,1-ή [1,2,4] triazin-7-il)-2,5-anhidro-3,4,6-trisz-O-(fenilmetil)-DAltrononitril2-C-(4-aminopyrrolo[2,1-ή[1,2,4]triazin-7-yl)-2,5-anhydro-3,4,6-tris-O-(phenylmethyl)-DAltrononitrile
A oldat: (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,l-/[[l,2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olt (35 g, 63 mmol) bemértünk egy 1000 mL-es 3-nyakú lombikba nitrogén atmoszféra alatt és vízmentes DKM-ban (350 mL) oldottuk, majd az oldatot -40°C-ra hűtöttük. TFA-t (14,5 mL) adtunk a kevertetett oldathoz.Solution A: (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-[[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5( Benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol (35 g, 63 mmol) was weighed into a 1000 mL 3-necked flask under a nitrogen atmosphere and dissolved in anhydrous DKM (350 mL), then the solution was cooled to -40°C . TFA (14.5 mL) was added to the stirred solution.
B oldat: Egy 500 mL-es 3-nyakú lombikban vízmentes DKM-t (130 mL) hűtöttünk le 15 10°C-ra nitrogén atmoszféra alatt, majd TMSOTf-t (69 mL, 380 mmol) és TMSCN-t (48 mL,Solution B: In a 500 mL 3-necked flask, anhydrous DKM (130 mL) was cooled to 15 10°C under a nitrogen atmosphere, then TMSOTf (69 mL, 380 mmol) and TMSCN (48 mL) ,
380 mmol) adtunk hozzá és -10°C-on tartottuk.380 mmol) was added and kept at -10°C.
B oldatot A oldathoz adtuk amilyen gyorsan csak lehet, mialatt a hőmérsékletet -25°C alatt tartottuk. A hozzáadást követően a reakcióelegyet -40°C-on kevertettük. Egy órával később a reakcióelegyet -10°C-os KOH (127g, 2267 mmol) vizes (490 mL) oldatára öntöttük. A fázisokat 20 elválasztottuk, a szerves fázist háromszor sóoldattal (3x180 mL) és kétszer vízzel (2x180 mL) mostuk. A szervet fázist 210-220 g-ra töményítettük be. A betöményített oldathoz DKM-t (280 mL) adtunk, majd 200-315 g-ra töményítettük be, majd a betöményített oldatot szűrtük és ismételten töményítettük 210-220 g-ra. A betöményített oldathoz toluolt (665 mL) adtunk és 440470 g-ra töményítettük be, majd a szuszpenziót egy 90°C-os fürdőre tettük amíg a kristályok 25 vissza nem oldódtak. Ezen a ponton a fűtést 55°C-ra állítottuk, amíg a kristályosodás el nem kezdődött, amikoris a fűtést kikapcsoltuk és a kevertetett szuszpenziót hagytuk szobahőmérsékletűre hűlni. A kristályokat szobahőmérsékleten szűrtük, hideg toluollal mostuk majd csökkentett nyomáson szárítottuk, hogy fehér kristályokat kapjunk (24,79 g, 69,7%)Solution B was added to solution A as quickly as possible while keeping the temperature below -25°C. After the addition, the reaction mixture was stirred at -40°C. One hour later, the reaction mixture was poured into an aqueous (490 mL) solution of KOH (127 g, 2267 mmol) at -10°C. The phases were separated, the organic phase was washed three times with saline (3x180 mL) and twice with water (2x180 mL). The organic phase was concentrated to 210-220 g. DKM (280 mL) was added to the concentrated solution, then concentrated to 200-315 g, then the concentrated solution was filtered and concentrated again to 210-220 g. Toluene (665 mL) was added to the concentrated solution and concentrated to 440,470 g, then the suspension was placed in a 90°C bath until the crystals re-dissolved. At this point, the heating was adjusted to 55°C until crystallization began, at which time the heating was turned off and the stirred suspension was allowed to cool to room temperature. The crystals were filtered at room temperature, washed with cold toluene and dried under reduced pressure to give white crystals (24.79 g, 69.7%)
21257882125788
34. Példa34. Example
2-C-(4-aminopirrolo[2,l-4 [1,2,4] triazin-7-il)-2,5-anhidro-3,4,6- trisz-O-(fenilmetil)-DAltrononitril2-C-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)-2,5-anhydro-3,4,6-tris-O-(phenylmethyl)-DAltrononitrile
A oldat: vízmentes DKM-t (1000 mL) mértünk be egy 2000 rnL-es reakcióedénybe 5 nitrogén atmoszféra alatt és (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,l-4[l,2,4]triazin-7-il)-3,4bisz(benziloxi)-5-((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olt (100 g, 181 mmol) oldottunk fel, majd az oldatot -40°C-ra hűtöttük. TFA-t (42 mL) adtunk a kevertetett oldathoz.The solution: anhydrous DKM (1000 mL) was added to a 2000 rnL reaction vessel under 5 nitrogen atmospheres and (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4 ]triazin-7-yl)-3,4bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol (100 g, 181 mmol) was dissolved, and then the solution was cooled to -40°C. TFA (42 mL) was added to the stirred solution.
B oldat: egy 1000 mL-es 3-nyakú lombikba vízmentes DKM-t (500 mL) hűtöttünk le 10°C-ra nitrogén atmoszféra alatt, majd TMSOTf-t (242 g, 1090 mmol) és TMSCN-t (242 mL, 10 1090 mmol) adtunk hozzá és -10°C-on tartottuk.Solution B: in a 1000 mL 3-necked flask, anhydrous DKM (500 mL) was cooled to 10°C under a nitrogen atmosphere, then TMSOTf (242 g, 1090 mmol) and TMSCN (242 mL, 10 1090 mmol) was added and kept at -10°C.
B oldatot az A oldathoz adtuk amilyen gyorsan csak lehet, mialatt a hőmérsékletet -25°C alatt tartottuk. A hozzáadást követően a reakcióelegyet -40°C-on kevertettük. Egy órával később a reakcióelegyet -10°C-os KOH (182 g, 3240 mmol) vízzel készített (700 mL) oldatára öntöttük. A fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist háromszor sóoldattal (3x540 mL) és kétszer 15 vízzel (2x540 mL) mostuk. A szerves fázist kb. 600 mL-re töményítettük be. A betöményített oldathoz DKM-t (800 mL) adtunk és töményítettük kb. 650 mL-re, majd az oldatot szűrtük és tovább töményítettük 450 mL-re. A betöményített oldathoz toluolt (1900 mL) adtunk és 1200 mL-re töményítettük be, majd a szuszpenziót 90°C-re fűtöttük, amíg a kristályok vissza nem oldódtak. Az oldatot 55°C-ra hűtöttük 30 perc alatt. Az eredményül kapott szuszpenziót 22°C20 ra hűtöttük 90 perc alatt.Solution B was added to solution A as quickly as possible while keeping the temperature below -25°C. After the addition, the reaction mixture was stirred at -40°C. One hour later, the reaction mixture was poured into a -10°C solution of KOH (182 g, 3240 mmol) in water (700 mL). The phases were separated, the organic phase was washed three times with saline (3x540 mL) and twice with water (2x540 mL). The organic phase is approx. It was concentrated to 600 mL. DKM (800 mL) was added to the concentrated solution and concentrated to approx. to 650 mL, then the solution was filtered and further concentrated to 450 mL. Toluene (1900 mL) was added to the concentrated solution and concentrated to 1200 mL, then the suspension was heated to 90°C until the crystals redissolved. The solution was cooled to 55°C in 30 minutes. The resulting suspension was cooled to 22°C20 in 90 minutes.
A kristályokat szűrtük, toluollal (200 mL három adagban) mostuk és szárazra szárítottuk, így kaptunk fehér kristályokat (76,48g, 74,98%).The crystals were filtered, washed with toluene (200 mL in three portions) and dried to give white crystals (76.48g, 74.98%).
35. Példa35. Example
2-C-(4-aminopirrolo[2,l-4[l,2»4]triazin-7-il)-2,5-anhidro-3,4,6-trisz-O-(fenilmetil)-DAltrononitril2-C-(4-Aminopyrrolo[2,1-4[1,2»4]triazin-7-yl)-2,5-anhydro-3,4,6-tris-O-(phenylmethyl)-DAltrononitrile
A oldat: (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,l-/][l,2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ol (3 kg) vízmentes DKM-nal (40,8 kg) készült oldatát -40°Cra hűtöttük és TFA-t (2 kg) adtunk hozzá inert atmoszféra alatt.Solution A: (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5( A solution of benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol (3 kg) with anhydrous DKM (40.8 kg) was cooled to -40°C and TFA (2 kg) was added under an inert atmosphere.
B oldat: előre lehűtött (-10°C) vízmentes DKM-hoz (20,4 kg) TMSOTf-t (7,2 kg) ésSolution B: to pre-cooled (-10°C) anhydrous DKM (20.4 kg) TMSOTf (7.2 kg) and
TMSCN-t (3,2 kg) adtunk inert atmoszféra alatt.TMSCN (3.2 kg) was added under an inert atmosphere.
21257882125788
A kevert A oldatot a B oldattal töltöttük fel, mialatt a belső hőmérsékletet -25°C alatt tartottuk. A reakcióelegyet -40°C-on kevertettük 60 percig. Egy órával később a reakcióelegyet egy előre hűtött (-10°C) KOH (12,6g) vizes (42 L) oldatán megbontottuk. A kétfázisú elegyet szobahőmérsékletűre melegítettük és a fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist háromszor sóoldattal (3x18 kg) és kétszer vízzel (2x18 L) mostuk. A szerves fázist kb. 18 L-re töményítettük be. A betöményített oldathoz DKM-t (32.6 kg) adtunk és töményítettük kb. 18 L-re, majd az oldatot szűrtük. A betöményített oldathoz toluolt (50,8 kg) adtunk és töményítettük 39 L-re, majd az elegyet 90°C-ra melegítettük fel 10 percre, majd 55°C-ra hűtöttük 60 perc alatt. Az oldatot 22°C-ra hűtöttük 120 perc alatt. Az eredményül kapott szuszpenziót szűrtük, toluollal mostuk, majd szárazra szárítottuk, így fehér kristályokat kaptunk (1,9 kg, 62,3%).The mixed solution A was filled with solution B while the internal temperature was kept below -25°C. The reaction mixture was stirred at -40°C for 60 minutes. One hour later, the reaction mixture was dissolved in a pre-cooled (-10°C) solution of KOH (12.6 g) in water (42 L). The two-phase mixture was heated to room temperature and the phases were separated. The organic phase was washed three times with salt solution (3x18 kg) and twice with water (2x18 L). The organic phase is approx. We concentrated it to 18 L. DKM (32.6 kg) was added to the concentrated solution and concentrated to approx. to 18 L, then the solution was filtered. Toluene (50.8 kg) was added to the concentrated solution and concentrated to 39 L, then the mixture was heated to 90°C for 10 minutes and then cooled to 55°C in 60 minutes. The solution was cooled to 22°C in 120 minutes. The resulting suspension was filtered, washed with toluene, and dried to yield white crystals (1.9 kg, 62.3%).
36. Példa (37?,47?,57Q-2-(4-aminopirrolo [2,1-7] [1,2,4] triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olExample 36 (37?,47?,57Q-2-(4-aminopyrrolo [2,1-7] [1,2,4] triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5( (benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Nitrogén alatt 10,00 g (40,0 mmol) /m-buül(dimetil)szilil-N-4-AmmopinOlo[2,l_/][l,2,4]triazin 100 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készült oldatát száraz jég/etanol fürdőben hűtöttük. 33,5 mL 2,5 M n-HexiUítium hexánokkal (83,7 mmol) készült oldatát csepegtetve hozzáadtuk (-70) - (-60) °C-on. Hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on keverettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez 14,00 g (33,45 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 30 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetve hozzáadtuk -70 °C-on. A hozzáadást követően egy elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 16,5 mL ecestsav és 56 mL víz elegyéhez adtuk. A megbontást követően az elegyet 55-60 °C-on kevertettük 1 órán át. Az elegyet szobahőmérsékletűre hűtöttük. A fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist négyszer 50 mL 5%-os citromsav oldattal, és kétszer 50 mL telített NaHCOj oldattal mostuk majd vákuumban 36 g maradék oldatra töményítettük be. 70 mL 2-butanont adtunk a maradékhoz és az oldatot vákuumban 35 g maradékra pároltuk be. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertettük. 60 mL hexánokat adtunk az oldathoz. Az elegyet 16 órán át kevertettük. További 10 mL hexánokat adtunk hozzá csepegtetve, majd a szuszpenziót 1 órán át kevertettük szobahőmérsékleten. Az elegyet 0-5 °C-ra hűtöttük, szűrtük és 3x3 mL 2-butanon:hexánok (1:4) elegyével mostuk és 3x3 mL hexánokkal. A kristályokat vákuum alatt szántottuk 30 C-on.Under nitrogen, a solution of 10.00 g (40.0 mmol) of /m-butyl(dimethyl)silyl-N-4-AmmopineOlo[2,1_/][1,2,4]triazine in 100 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran was added to dry ice / cooled in an ethanol bath. A solution of 33.5 mL of 2.5 M n-Hexylithium in hexanes (83.7 mmol) was added dropwise at (-70) - (-60) °C. After addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. For this mixture, a solution of 14.00 g (33.45 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 30 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran was added dropwise at -70 °C. After addition, a mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. The reaction mixture was added to a mixture of 16.5 mL of acetic acid and 56 mL of water. After breaking up, the mixture was stirred at 55-60 °C for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature. The phases were separated. The organic phase was washed four times with 50 mL of 5% citric acid solution and twice with 50 mL of saturated NaHCOj solution and then concentrated under vacuum to 36 g of the remaining solution. 70 mL of 2-butanone was added to the residue and the solution was evaporated under vacuum to a residue of 35 g. The solution was stirred at room temperature. 60 mL of hexanes were added to the solution. The mixture was stirred for 16 hours. Another 10 mL of hexanes were added dropwise, and then the suspension was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was cooled to 0-5 °C, filtered and washed with 3x3 mL of 2-butanone:hexanes (1:4) mixture and 3x3 mL of hexanes. The crystals were plowed under vacuum at 30 C.
ICIC
Az anyalúgot bepároltuk. A maradék 10,14 g olaj volt. A maradék 4,60% (466 mg) cím szerinti vegyületet tartalmazót (HPLC-vel mérve, elméleti kitermélés 2,5%-a)The mother liquor was evaporated. The residue was 10.14 g of oil. The remainder containing 4.60% (466 mg) of the title compound (measured by HPLC, 2.5% of theoretical yield)
Elméleti kitermelés: 18,5 gTheoretical yield: 18.5 g
Izolált kitermelés: 10,94 g fehér kristályok (59%)Isolated yield: 10.94 g of white crystals (59%)
Teljes kitermelés: 11,406 g (61,5%)Total yield: 11.406 g (61.5%)
37. Példa (3/?,47?,57?)-2-(4-aminopirrolo[2,l-4 [1,2,4] triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olExample 37 (3β,47β,57β)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)- 5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Nitrogén alatt 10,00 g (40,0 mmol) /m-butil(dimetil)szilil-N-4-Aminopirrolo[2,l/] [1,2,4] triazin és 6,00 mL (5,664 g, 42,2 mmol) vízmentes diglim 100 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készült elegyét száraz jég/etanol fürdőben hűtöttük. 33,5 mL 2,5 M nHexillítium hexánokkal (83,7 mmol) készült oldatát csepegtetve adtuk hozzá (-70) - (-60) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez 14,00 g (33,45 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 30 mL vízmentesUnder nitrogen, 10.00 g (40.0 mmol) of /m-butyl(dimethyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo[2,1/] [1,2,4] triazine and 6.00 mL (5.664 g, 42 .2 mmol) of anhydrous diglyme with 100 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran was cooled in a dry ice/ethanol bath. A solution of 33.5 mL of 2.5 M nHexyllithium in hexanes (83.7 mmol) was added dropwise at (-70) - (-60) °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. To this mixture, 14.00 g (33.45 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 30 mL of anhydrous
2-Metiltetrahidrofüránnal készült oldatát adtuk hozzá csepegtetve -70 °C-on. A hozzáadást követően -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 16,5 mL ecetsav és 56 mL víz elegyéhez adtuk hozzá. A megbontást követően az elegyet 55-60 °C-on kevertettük 1 órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. A fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist négyszer 50 ml.Its solution with 2-methyltetrahydrofuran was added dropwise at -70 °C. After the addition, it was stirred at -70 °C for 0.5 hours. The reaction mixture was added to a mixture of 16.5 mL of acetic acid and 56 mL of water. After breaking up, the mixture was stirred at 55-60 °C for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature. The phases were separated. The organic phase was diluted four times with 50 ml.
5%-os citromsav oldattal, és kétszer 50 mL telített NaHCOj oldattal mostuk, majd vákuumban g maradék oldatra töményítettük be. 70 mL 2-butanont adtunk a maradékhoz majd az oldatot vákuumban 40 g maradékra töményítettük. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertettük. 25 mL hexánokat adtunk az oldathoz. Az elegyet (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,l j][1,2,4]triazin-7-il)3,4-bisz(benziloxi)-5-((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ollal (36. Példa alapján előállított) beoltottuk és 60 percig kevertettük. További 50 mL hexánokat adtunk hozzá csepegtetve majd a szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Az elegyet 0-5 °C-ra hűtöttük, szűrtük és 4x6 mL 2-butanon:hexánok (1:4) elegyével mostuk. A kristályokat vákuum alatt szárítottuk 30 °C-on.It was washed with a 5% citric acid solution and twice with 50 mL saturated NaHCOj solution, then concentrated under vacuum to g of the remaining solution. 70 mL of 2-butanone was added to the residue and the solution was concentrated under vacuum to a residue of 40 g. The solution was stirred at room temperature. 25 mL of hexanes were added to the solution. (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1j][1,2,4]triazin-7-yl)3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl ) was inoculated with tetrahydrofuran-2-ol (prepared based on Example 36) and stirred for 60 minutes. Another 50 mL of hexanes were added dropwise and the suspension was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was cooled to 0-5 °C, filtered and washed with a mixture of 4x6 mL of 2-butanone:hexanes (1:4). The crystals were dried under vacuum at 30 °C.
Az anyalúgot bepároltuk. A maradék 7,425 g olaj volt. A maradék 4,64% (345 mg) cím szerinti vegyületet tartalmazott (HPLC-vel mérve, elméleti kitermelés 1.9%-a)The mother liquor was evaporated. The remainder was 7.425 g of oil. The residue contained 4.64% (345 mg) of the title compound (measured by HPLC, 1.9% of theoretical yield)
Elméleti kitermelés: 18,5 gTheoretical yield: 18.5 g
21257882125788
Izolált kitermelés: 14,47 g fehér kristályok (78,2%)Isolated yield: 14.47 g of white crystals (78.2%)
Teljes kitermelés: 14,815 g (80,1%)Total yield: 14.815 g (80.1%)
38. Példa (37?,41?,57?)-2-(4-aminopirrolo[2,l-4 [1,2,4] triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olExample 38 (37?,41?,57?)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5 ((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Nitrogén alatt 10,00 g (40,0 mmol) /OT-butil(dimetil)szilil-N-4-Aminopirrolo[2,l/][l,2,4]triazin és 6,00 mL (5,92 g, 33,2 mmol) vízmentes triglim 100 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készült oldatát száraz jég/etanol fürdőben hűtöttük. 33,5 mL 2,5 M n10 Hexillítium hexánokkal készült oldatát (83.7 mmol) csepegtetve adtuk hozzá (-70) - (-60) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez 14,00 g (33,45 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 30 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetve adtuk hozzá -70 °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 16,5 mL ecetsav és 56 15 mL víz elegyéhez adtuk. Megbontást követően az elegyet 55-60 °C-on kevertettük 1 órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. A fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist négyszer 50 mL 5%-os citromsav oldattal és kétszer 50 mL telített NaHCOj oldattal mostuk, majd vákuumban kb. 20 g maradékra töményítettük be. 20 mL 2-butanont adtunk hozzá, hogy feloldjuk a nyers terméket. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertettük. 22 mL hexánokat adtunk az oldathoz. Az elegyet (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,l-/j[l,2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ollal (36. Példa szerint előállított) beoltottuk és 60 percig kevertettük. További 58 mL hexánokat adtunk hozzá csepegtetve és a szuszpenziót 16 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Az elegyet 0-5 °C-ra hűtöttük, szűrtük és 4x5 mL 2-butanon:hexánok (1:4) eleggyel mostuk. A kristályokat vákuum alatt szárítottuk 30 °C-on.Under nitrogen, 10.00 g (40.0 mmol) of /OT-butyl(dimethyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo[2,1/][1,2,4]triazine and 6.00 mL (5.92 g , 33.2 mmol) of anhydrous triglyme in 100 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran was cooled in a dry ice/ethanol bath. 33.5 mL of a solution of 2.5 M n10 Hexyllithium in hexanes (83.7 mmol) was added dropwise at (-70) - (-60) °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. For this mixture, 14.00 g (33.45 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one was prepared with 30 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran solution was added dropwise at -70 °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. The reaction mixture was added to a mixture of 16.5 mL of acetic acid and 56 15 mL of water. After breaking up, the mixture was stirred at 55-60 °C for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature. The phases were separated. The organic phase was washed four times with 50 mL of 5% citric acid solution and twice with 50 mL of saturated NaHCOj solution, then under vacuum for approx. It was concentrated to a residue of 20 g. 20 mL of 2-butanone was added to dissolve the crude product. The solution was stirred at room temperature. 22 mL of hexanes were added to the solution. The mixture was (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-[j[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy )methyl)tetrahydrofuran-2-ol (prepared according to Example 36) was inoculated and stirred for 60 minutes. Another 58 mL of hexanes were added dropwise and the suspension was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was cooled to 0-5 °C, filtered and washed with 4x5 mL 2-butanone:hexanes (1:4) mixture. The crystals were dried under vacuum at 30 °C.
Elméleti kitermelés: 18,5 gTheoretical yield: 18.5 g
Kitermelés: 13,58 g fehér kristályok (73%)Yield: 13.58 g of white crystals (73%)
39. Példa (3JR,47?,57?)-2-(4-aminopirrolo [2,1-t] [1,2,4] triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-530 ((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olExample 39 (3 J R,47?,57?)-2-(4-Aminopyrrolo [2,1-t] [1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy) -530 ((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
21257882125788
Nitrogén alatt 5,00 g (20,1 mmol) /i?rc-butil(dimetil)szilil-N-4-Aminopirrolo[2,l7][l,2,4]triazin és 4,60 mL (4,30 g, 32 mmol) vízmentes tetraglim 50 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készített oldatát száraz jég/acetonitril fürdőben hűtöttük (kb. -40 °C). 17 mL 2,5 M n-Hexillítium hexánokkal készített oldatát (42,0 mmol) csepegtetve adtunk hozzá -40 °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -40 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez 7,00 g (16,7 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 15mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk csepegtetve -40°C-on. A hozzáadást követően az elegyet -40°C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 8,25 mL ecetsav és 28 mL víz elegyéhez adtuk. A megbontást követően az elegyet 55-60 °C-on kevertettük 1 órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. A fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist négyszer 50 mL 5%-os citromsav oldattal és 50 mL telített NaHCO3 oldattal mostuk, majd vákuumban kb. 20 g maradékra pároltuk be. 20 mL 2-butanont adtunk hozzá, hogy feloldjuk a nyers terméket. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertettük. 10 mL hexánokat adtunk az oldathoz. Az elegyet (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,l:/J[l,2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ollal (36. Példa szerint előállított) beoltottuk és 60 percig kevertettük. További 28 mL hexánokat csepegtetve adtunk hozzá majd a szuszpenziót 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az elegyet 0-5 °C-ra hűtöttük, szűrtük és 4x2.5 mL 2-butanon:hexánok (1:4) eleggyel mostuk. A kristályokat vákuum alatt szárítottuk 30 °C-on.Under nitrogen, 5.00 g (20.1 mmol) of tert -butyl(dimethyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo[2,17][1,2,4]triazine and 4.60 mL (4.30 g, 32 mmol) of anhydrous tetraglyme prepared in 50 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran was cooled in a dry ice/acetonitrile bath (approx. -40 °C). A solution of 17 mL of 2.5 M n-Hexyllithium in hexanes (42.0 mmol) was added dropwise at -40 °C. After addition, the mixture was stirred at -40 °C for 0.5 h. For this mixture, a solution of 7.00 g (16.7 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 15 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran was added dropwise at -40°C. After the addition, the mixture was stirred at -40°C for 0.5 hours. The reaction mixture was added to a mixture of 8.25 mL of acetic acid and 28 mL of water. After breaking up, the mixture was stirred at 55-60 °C for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature. The phases were separated. The organic phase was washed four times with 50 mL of 5% citric acid solution and 50 mL of saturated NaHCO 3 solution, then under vacuum for approx. It was evaporated to a residue of 20 g. 20 mL of 2-butanone was added to dissolve the crude product. The solution was stirred at room temperature. 10 mL of hexanes were added to the solution. The mixture was (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1 : /J[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy )methyl)tetrahydrofuran-2-ol (prepared according to Example 36) was inoculated and stirred for 60 minutes. Another 28 mL of hexanes were added dropwise and the suspension was stirred for 16 hours at room temperature. The mixture was cooled to 0-5 °C, filtered and washed with 4x2.5 mL 2-butanone:hexanes (1:4) mixture. The crystals were dried under vacuum at 30 °C.
Elméleti kitermelés: 9,23 gTheoretical yield: 9.23 g
Kitermelés: 6,53 g fehér kristályok (70%)Yield: 6.53 g of white crystals (70%)
40. Példa (37?,47f,57?)-2-(4-aminopirrolo[2,l-4 [1,2,4] triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziIoxi)metil)tetrahidrofurán-2-olExample 40 (37?,47f,57?)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5( (benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Nitrogén alatt 5,85 g (20,2 mmol) tri(izopropil)szilil-N-4-Aminopirrolo[2,l_/[[l,2,4]triazin és 3,00 mL (2,81 g, 21,0 mmol) vízmentes diglim 60 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készített oldatát száraz jég/etanol fürdőben hűtöttük. 17,0 mL 2,5 M n-Hexilhtium hexánokkal készített oldatát (42 mmol) csepegtetve hozzáadtuk (-70) - (-60) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez 7,00 g (16,7 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 15 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk csepegtetve -70 °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 100 mL 10%-os citromsavoldathoz adtuk. 10 perc kevertetést követően a fázisokat elválasztottuk. 2,25 g (8,06 mmol) tetrabutilatnmónium fluorid hidrátot adtunk a szerves fázishoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 1 órán át. Az elegyet négyszer 25 mL 5%-os citromsav oldattal és 25 mL telített NaHCOj oldattal mostuk, majd vákuumban 16,5 g maradékra pároltuk be. 5 15 mL 2-butanont adtunk a maradékhoz, majd az oldatot vákuumban 14,8 g maradékra töményítettük be. A maradékot 10 mL 2-butanonban oldottuk. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertettük. 40 mL hexánokat adtunk csepegtetve az oldathoz. Az elegyet (3R,4R,5R)-2-(4aminopirrolo[2,l/][l ,2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5-((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2óllal (36. Példa szerint előállított) beoltottuk majd 60 percig kevertettük. Az elegyet 0-5 °C-ra 10 hűtöttük, szűrtük és 4x3 mL 2-butanon:hexánok (1:4) elegyével mostuk. A kristályokat vákuum alatt szárítottuk 30 °C-on.Under nitrogen, 5.85 g (20.2 mmol) of tri(isopropyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo[2,1_/[[1,2,4]triazine and 3.00 mL (2.81 g, 21, 0 mmol) of anhydrous diglime prepared in 60 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran was cooled in a dry ice/ethanol bath. A solution of 17.0 mL of 2.5 M n-Hexylhtium in hexanes (42 mmol) was added dropwise at (-70) - (-60) °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. For this mixture, 7.00 g (16.7 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one was prepared with 15 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran solution was added dropwise at -70 °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. The reaction mixture was added to 100 mL of 10% citric acid solution. After 10 minutes of stirring, the phases were separated. 2.25 g (8.06 mmol) of tetrabutylammonium fluoride hydrate was added to the organic phase. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was washed four times with 25 mL of 5% citric acid solution and 25 mL of saturated NaHCO 3 solution, then evaporated under vacuum to a 16.5 g residue. 5 15 mL of 2-butanone was added to the residue, and then the solution was concentrated under vacuum to a residue of 14.8 g. The residue was dissolved in 10 mL of 2-butanone. The solution was stirred at room temperature. 40 mL of hexanes were added dropwise to the solution. (3R,4R,5R)-2-(4aminopyrrolo[2,1/][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl ) was inoculated with tetrahydrofuran-2ol (prepared according to Example 36) and stirred for 60 minutes. The mixture was cooled to 0-5 °C, filtered and washed with 4x3 mL of 2-butanone:hexanes (1:4) mixture. The crystals were dried under vacuum at 30 °C.
Elméleti kitermelés: 9,23 gTheoretical yield: 9.23 g
Kitermelés: 6,35 g (69%) törtfehér kristályokYield: 6.35 g (69%) off-white crystals
41. Példa (3R, 47?,57f)-2-(4-aminopirrolo [2,1-ή [1,2,4] triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olExample 41 (3R, 47?,57f)-2-(4-aminopyrrolo [2,1-ή [1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5(( benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Nitrogén alatt 5,00 g (13,5 mmol) 7-bróm-tri(izopropil)szilil-N-4-Aminopirrolo[2,l/][l,2,4]triazin és 2,00 mL (1,87 g, 14,0 mmol) vízmentes diglim 50 mL vízmentes 20 2-Metiltetrahidrofuránnal készült oldatát száraz jég/etanol fürdőben hűtöttük. 12,5 mL 2,5 M nHexillítium hexánokkal készült oldatát (29 mmol) csepegtetve hozzáadtuk (-70) - (-60) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez 4,53 g (10,8 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 10 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk csepegtetve -70 °C-on. A hozzáadást követően 25 az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet egy ecetsav oldathoz adtuk (6,0 mL ecetsav és 20 mL víz). 60 perces kevertetést követően a fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist háromszor 25 mL telített NaHCCh oldattal mostuk. 2,14 g (6,77 mmol) tetrabutilammónium fluorid hidrátot adtunk a szerves fázishoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 1 órán át. Az elegyet négyszer 35 mL 5%-os citromsav oldattal és 35 mL telített NaHCOj oldattal 30 mostuk, majd vákuumban 15,3 g maradékra pároltuk be. 30 mL 2-butanont adtunk a maradékhoz és az oldatot vákuumban töményítettük 15,3 g maradékra. Az elegyet szobahőmérsékleten ró kevertettük. 10 mL hexánokat csepegtetve adtunk az oldathoz. Az elegyet (3R,4R,5R)-2-(4ró sUnder nitrogen, 5.00 g (13.5 mmol) of 7-bromo-tri(isopropyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo[2,1/][1,2,4]triazine and 2.00 mL (1.87 g, 14.0 mmol) of anhydrous diglyme in 50 mL of anhydrous 20 2-Methyltetrahydrofuran was cooled in a dry ice/ethanol bath. 12.5 mL of a solution of 2.5 M nHexyllithium in hexanes (29 mmol) was added dropwise at (-70) - (-60) °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. For this mixture, 4.53 g (10.8 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one prepared with 10 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran solution was added dropwise at -70 °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. The reaction mixture was added to an acetic acid solution (6.0 mL acetic acid and 20 mL water). After stirring for 60 minutes, the phases were separated. The organic phase was washed three times with 25 mL of saturated NaHCCl solution. 2.14 g (6.77 mmol) of tetrabutylammonium fluoride hydrate was added to the organic phase. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was washed four times with 35 mL of 5% citric acid solution and 35 mL of saturated NaHCO 3 solution, and then concentrated under vacuum to a residue of 15.3 g. 30 mL of 2-butanone was added to the residue and the solution was concentrated under vacuum to 15.3 g of residue. The mixture was stirred at room temperature. 10 mL of hexanes were added dropwise to the solution. The mixture (3R,4R,5R)-2-(4ró s
CMCM
2125788 aminopirrolo[2,l-j][l,2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5-((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2óllal (36. Példa szerint előállított) beoltottuk. További 20 mL hexánokat adtunk hozzá csepegtetve majd 10 percig szobahőmérsékleten kevertettük. Az elegyet 0-5 °C-ra hűtöttük, szűrtük és 4x2.5 mL 2-butanon:hexánok (1:4) elegyével mostuk. A kristályokat vákuum alatt 5 szárítottuk 30 °C-on.2125788 was inoculated with aminopyrrolo[2,1-j][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2ol (prepared according to Example 36). Another 20 mL of hexanes were added dropwise and stirred for 10 minutes at room temperature. The mixture was cooled to 0-5 °C, filtered and washed with a 4x2.5 mL mixture of 2-butanone:hexanes (1:4). The crystals were dried under vacuum at 30 °C.
Elméleti kitermelés: 5,97 gTheoretical yield: 5.97 g
Kitermelés: 3,55 g, 59% fehér kristályokYield: 3.55 g, 59% white crystals
42. Példa (37?,47?,52?)-2-(4-aminopirrolo[2,l-4 [1,2,4] triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olExample 42 (37?,47?,52?)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-4[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5 ((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Nitrogén alatt 75,00 g (301,9 mmol) /mT>util(dimetil)szilil-N-4-Aminopirrolo[2,l7][l,2,4]triazin és 45,0 mL (42,2 g, 314 mmol) vízmentes diglim 750 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készített oldatát -70°C-ra hűtöttük. 250 mL 2,5 M n-Hexillítium 15 hexánokkal készített oldatát (620 mmol) csepegtetve hozzáadtuk (-70) - (-58) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez 105,0 g (250,9 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 210 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készült oldatát adtuk hozzá csepegtetve (-71) - (-56) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 125 mL 20 ecetsav és 420 mL víz elegyéhez adtuk. A megbontást követően az elegyet 55-60 °C-on kevertettük 1 órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtüttök. A fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist négyszer 375 mL 5%-os citromsav oldattal és kétszer 375 mL telített NaHCOj oldattal mostuk, majd vákuumban 300 mL maradék oldatra pároltuk be. 525 mL 2-butanont adtunk a maradékhoz, majd az oldatot vákuumban 285 mL maradékra toményítettük. Az oldatot 25 szobahőmérsékleten kevertettük. 110 mL hexánokat adtunk az oldathoz. Az elegyet (3R,4R,5R)2-(4-aminopirrolo[2,l-y|[l,2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ollal (36. Példa szerint előállított) beoltottuk, majd 60 percig kevertettük. További 450 mL hexánokat adtunk hozzá csepegtetve és a szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten keverettük. Az elegyet 0-5 °C-ra hűtöttük, szűrtük és 4x45 mL 30 2-butanon:hexánok (1:4) elegyével mostuk. A kristályokat vákuumban szárítottuk 30 °C-on.Under nitrogen, 75.00 g (301.9 mmol) of T>util(dimethyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo[2,17][1,2,4]triazine and 45.0 mL (42.2 g, A solution of 314 mmol) of anhydrous diglyme prepared in 750 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran was cooled to -70°C. A solution of 250 mL of 2.5 M n-Hexyllithium 15 in hexanes (620 mmol) was added dropwise at (-70) - (-58) °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. For this mixture, 105.0 g (250.9 mmol) of (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one was prepared with 210 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran solution was added dropwise at (-71) - (-56) °C. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. The reaction mixture was added to a mixture of 125 mL of 20 acetic acid and 420 mL of water. After breaking up, the mixture was stirred at 55-60 °C for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature. The phases were separated. The organic phase was washed four times with 375 mL of 5% citric acid solution and twice with 375 mL of saturated NaHCO 3 solution, then concentrated under vacuum to 300 mL of the remaining solution. 525 mL of 2-butanone was added to the residue, and then the solution was concentrated under vacuum to a residue of 285 mL. The solution was stirred at room temperature. 110 mL of hexanes were added to the solution. (3R,4R,5R)2-(4-Aminopyrrolo[2,1-y|[1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl) was inoculated with tetrahydrofuran-2-ol (prepared according to Example 36) and then stirred for 60 minutes. Another 450 mL of hexanes were added dropwise and the suspension was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was cooled to 0-5 °C, filtered and washed with 4x45 mL 30 2-butanone:hexanes (1:4) mixture. The crystals were dried under vacuum at 30 °C.
Elméleti kitermelés: 138,7 gTheoretical yield: 138.7 g
Izolált kitermelés: 104,7 g fehér kristályok (75,5%)Isolated yield: 104.7 g of white crystals (75.5%)
NMR SPEKTROSZKÓPIAI JELLEMZÉSNMR SPECTROSCOPIC CHARACTERIZATION
Referencia: 8Tms = 0.00 ppm (Ή), 5tms = 0.00 (13C)Reference: 8 T ms = 0.00 ppm (Ή), 5tms = 0.00 ( 13 C)
DMSO-Ö6 oldatban a fő izomer a nyílt láncú forma, az a-OH furanóz és β-ΟΗ furanóz 0,07 és 0,09 moláris arányban van jelen. A relatív konfigurációt a furanóz formákban téren keresztüli 2D ROESY korrelációkkal igazoltuk.In DMSO-Ö6 solution, the main isomer is the open chain form, α-OH furanose and β-ΟΗ furanose, present in molar ratios of 0.07 and 0.09. The relative configuration in the furanose forms was confirmed by spatial 2D ROESY correlations.
2125788 to to b to2125788 to to b to
CM H CMCM H CM
43. Példa (37?,4^510-2-(4-aminopirrolo[2,l-/| [1,2,4] triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-olExample 43 (37?,4^510-2-(4-aminopyrrolo[2,1-/| [1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5(( benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol
Nitrogén alatt 5,00 g (20,1 mmol) /OT-butil(dimetil)szilil-N-4-Aminopirrolo[2,l71 [1,2,4] triazin és 4,45 mL (4,49 g, 20,2 mmol) vízmentes tetraglim 50 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készült oldatát száraz jég/etanol fürdőben hűtöttük (kb. -70 °C). 17 mL 2,5 M n-Hexillítium hexánokkal készült oldatát (42.0 mmol) csepegtetve hozzáadtuk. A hozzáadást követően az elegyet -70 °C-on kevertettük 0,5 órán át. Ehhez az elegyhez 7,00 gUnder nitrogen, 5.00 g (20.1 mmol) of /OT-butyl(dimethyl)silyl-N-4-Aminopyrrolo[2,171 [1,2,4] triazine and 4.45 mL (4.49 g, 20 .2 mmol) of anhydrous tetraglyme in 50 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran was cooled in a dry ice/ethanol bath (approx. -70 °C). 17 mL of a solution of 2.5 M n-Hexyllithium in hexanes (42.0 mmol) was added dropwise. After the addition, the mixture was stirred at -70 °C for 0.5 h. For this mixture, 7.00 g
2125788 (16,7 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bisz(benziloxi)-5-[(benziloxi)metil]oxolán-2-on 15 mL vízmentes 2-Metiltetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetve hozzáadtuk(-70) - (-60) °C-on. A hozzáadást követően az elegyet -70°C-on kevertettük 0,5 órán át. A reakcióelegyet 9.0 mL ecetsav és 28 mL víz elegyéhez adtuk. A megbontást követően az elegyet 55-60 °C-on kevertettük 1 órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. A fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist négyszer 30 mL 5%-os citromsav oldattal és kétszer 30 mL telített NaHCO3 oldattal mostuk, majd vákuumban kb. 20 g maradékra bepároltuk. 35 mL 2-butanont adtunk hozzá, hogy a nyers terméket feloldjuk. Az oldatot 20,1 g maradékra pároltuk be. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertettük. 7,3 mL hexánokat adtunk az oldathoz. Az elegyet (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,l-A solution of 2125788 (16.7 mmol) (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one in 15 mL of anhydrous 2-Methyltetrahydrofuran was added dropwise (-70 ) - (-60) °C. After the addition, the mixture was stirred at -70°C for 0.5 hours. The reaction mixture was added to a mixture of 9.0 mL of acetic acid and 28 mL of water. After breaking up, the mixture was stirred at 55-60 °C for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature. The phases were separated. The organic phase was washed four times with 30 mL of 5% citric acid solution and twice with 30 mL of saturated NaHCO 3 solution, and then under vacuum for approx. It was evaporated to a residue of 20 g. 35 mL of 2-butanone was added to dissolve the crude product. The solution was evaporated to a residue of 20.1 g. The solution was stirred at room temperature. 7.3 mL of hexanes were added to the solution. The mixture (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-
j][l,2,4]triazin-7-il)-3,4-bisz(benziloxi)-5-((benziloxi)metil)tetrahidrofurán-2-ollal (36. Példa szerint előállított) beoltottuk, majd 60 percig kevertettük. További 30 mL hexánokat adtunk hozzá csepegtetve és a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverettük 1 órán át. Az elegyet 0-5 °Cra hűtöttük, szűrtük és 4x3,0 mL 2-butanon:hexánok (1:4) eleggyel mostuk. A kristályokat vákuum alatt szárítottuk 30 °C-on.j][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol (prepared according to Example 36) was inoculated, then for 60 minutes we mixed it. Another 30 mL of hexanes were added dropwise and the suspension was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was cooled to 0-5 °C, filtered and washed with 4x3.0 mL 2-butanone:hexanes (1:4) mixture. The crystals were dried under vacuum at 30 °C.
Elméleti kitermelés: 9,23 gTheoretical yield: 9.23 g
Kitermelés: 7,00 g fehér kristályok (76%)Yield: 7.00 g of white crystals (76%)
2. Táblázat: Egy (VI) képletű vegyület hozzáadásának hatása egy (II) képletű vegyület kitermeléséreTable 2: The effect of adding a compound of formula (VI) on the yield of a compound of formula (II)
21257882125788
Claims (31)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP2100290A HU231431B1 (en) | 2021-08-06 | 2021-08-06 | Remdesivir intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP2100290A HU231431B1 (en) | 2021-08-06 | 2021-08-06 | Remdesivir intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP2100290A1 HUP2100290A1 (en) | 2022-02-28 |
| HU231431B1 true HU231431B1 (en) | 2023-09-28 |
Family
ID=89993406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUP2100290A HU231431B1 (en) | 2021-08-06 | 2021-08-06 | Remdesivir intermediates |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU231431B1 (en) |
-
2021
- 2021-08-06 HU HUP2100290A patent/HU231431B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP2100290A1 (en) | 2022-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4192839A1 (en) | Remdesivir intermediates | |
| ES2904298T3 (en) | Methods for the preparation of ribosides | |
| AU2011235112B2 (en) | Nucleoside phosphoramidates | |
| EP2753607B1 (en) | Bicyclo[6.1.0]non-4-yne reagents for chemical modification of oligonucleotides | |
| AU2010249481B2 (en) | N- [ (2 ' R) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production | |
| CN104918949B (en) | The liquid-phase synthesis process of nucleic acid | |
| TWI785528B (en) | Methods of preparing 1’-cyano nucleosides | |
| Cai et al. | Oligosaccharide Analogues of Polysaccharides. Part 3. A new protecting group for alkynes: Orthogonally protected dialkynes | |
| WO2005028494A1 (en) | Process for producing 5'-phosphitylated monomer and h-phosphonate oligonucleotide derivative | |
| JP2020523378A (en) | Synthesis of phosphate derivatives | |
| CA3088410C (en) | Stereoselective synthesis and process for the manufacturing of 2'-deoxynucleosides | |
| ES2926580T3 (en) | Process for preparing 5-[[4-[2-[5-(1-hydroxyethyl)-2-pyridinyl]ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione and salts thereof | |
| EP3684780B1 (en) | Floxuridine synthesis | |
| HU231431B1 (en) | Remdesivir intermediates | |
| JPH10506621A (en) | Intermediates for dinucleotide and oligonucleotide analogs | |
| JP3265548B2 (en) | Preparation of ribonucleotide reductase inhibitors | |
| Yamashita et al. | Synthesis of novel deoxy λ5 phospha sugar nucleosides: 1, 3-dipolar cycloaddition of an azidophospholane with alkynes | |
| Kueh et al. | Enantioselective synthesis of C-linked spiroacetal-triazoles as privileged natural product-like scaffolds | |
| Wróblewski et al. | New analogues of fosfomycin—synthesis of diethyl (1R, 2R)-and (1S, 2R)-1, 2-epoxy-3-hydroxypropylphosphonates | |
| JP2008512451A (en) | Method for producing alkyl phosphinate | |
| JP7075681B2 (en) | An optically active segment for synthesizing a three-dimensional controlled oligonucleotide and a method for producing the same, and a method for synthesizing a three-dimensional controlled oligonucleotide using the same. | |
| TW399055B (en) | 1, 9-diazabicyclo [4.3.0] nona-3, 8-diene derivatives having cardioprotective activity | |
| JPH08245612A (en) | Production of 2-deoxy-2,2-difluoro-beta-d-libopentopyranose | |
| Martynenko-Makaev et al. | Synthesis of Pentaerythritol-Based Branching Reagents for Modification of Proteins and Nucleic Acids by [2+ 3] Dipolar Cycloaddition Reaction | |
| RO133248A2 (en) | Bicyclo[2.2.1.]heptane amines protected at hydroxyl group |