HU231016B1 - New polymorph and solvate of idelalisib - Google Patents
New polymorph and solvate of idelalisib Download PDFInfo
- Publication number
- HU231016B1 HU231016B1 HU1500577A HUP1500577A HU231016B1 HU 231016 B1 HU231016 B1 HU 231016B1 HU 1500577 A HU1500577 A HU 1500577A HU P1500577 A HUP1500577 A HU P1500577A HU 231016 B1 HU231016 B1 HU 231016B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- idelalisib
- polymorph
- ray powder
- preparation
- base
- Prior art date
Links
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 title claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims description 15
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 21
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 21
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- -1 9H-purin-6-ylamino Chemical group 0.000 description 8
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Description
Idelalisib új polimorf és szolvát formájaIdeally a new polymorphic and solvate form
A találmány területeFIELD OF THE INVENTION
Találmányunk az idelalisib nevű gyógyszerhatóanyag új polimorf formájára, ennek, előállítási eljárására, az új formát tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint mindezek gyógyászati alkalmazására vonatkozik.The present invention relates to a novel polymorphic form of the active ingredient idelalisib, to a process for its preparation, to pharmaceutical compositions containing the new formulation and to their use in medicine.
A technika állásaState of the art
A 3-ienil-5-fíuoro-2-[ 1 (5X9H-purin-6-ilamino)propil]kinazolin-4(37f)-on, nemzetközi szabadnevén idelalisib szerkezeti képlete az alábbi:The structural formula of 3-phenyl-5-fluoro-2- [1- (5X9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4 (37f) -one, the international non-proprietary name, is as follows:
Az idelalisib egy foszfoinozitid-3-kináz (PI3K) enzim inhibitor. A foszfoinozitid-3-kináz enzimek számos sejtfonkeió szabályozásában vesznek részt (növekedés-szabályozás, metabolizmus, transzláció iniciálás). Az idelalisibet a leukémia különböző formáinak gyógyítására törzskönyvezték.Idealisib is an inhibitor of the phosphoinositide-3-kinase (PI3K) enzyme. Phosphoinositide-3-kinase enzymes are involved in the regulation of several cell lines (growth regulation, metabolism, translation initiation). Idealis has been registered for the treatment of various forms of leukemia.
Az idelalisib előállítását elsőként a WO 2005113556 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertették. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után nyert szilárd anyagot etanolban oldották, majd az oldatot bepárolták. Az így kapott halványsárga szilárd anyag összetétele az elemanalízis alapján idelalisib · EtOH 0,4 H2O. A szilárd fázis krisztallográfiai jellemzésére szolgáló analitikai eredményeket a feltalálók nem ismertetnek.The preparation of idelalisib was first described in WO 2005113556. The solid obtained after purification by column chromatography was dissolved in ethanol and the solution was evaporated. The composition of the pale yellow solid thus obtained is idealized by elemental analysis · EtOH 0.4 H 2 O. The analytical results for the crystallographic characterization of the solid phase are not described by the inventors.
A WO 2013134288 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az idelalisib hét formáját (Form I, II, III, IV, V, VI és V.I1), előállításukat és gyógyszerkészítmény előállítására történő és orvosi alkalmazásukat ismerteti. Mindegyik módosulatnak közölték a jellemző röntgen-WO 2013134288 discloses seven forms of idelalisib (Form I, II, III, IV, V, VI and V.I1), their preparation and their use in the manufacture of a medicament and in medicine. For each modification, the characteristic X-ray
SZTNH-1004 40243 ponti ffinkciós felvételét (a Form I, IL III, IV, V formák esetében az elemi cella paramétereket is megadták), az egyes kristályíörmákat termoanalitikai módszerekkel (TG, DSC) is vizsgálták. A Fönn I és a Form II oldoszennent.es kristályfonna, a további kristályfonnák mindegyike az idelalisib bázis valamilyen szolvátja. A Form I polimorfot metanol-vizes elegyböl kristályosítják, az elegy hőmérsékletének pontosan meghatározott szabályozásával. A Form II polimorfot a Form I polimorf őrlésével, adott esetben ehhez kapcsolódó oldószeres szuszpendálásával vagy a Form I polimorf kompressziójával nyerik. Tehát a Form I polimorf egyes készítményfejlesztési műveletek (pl. tablettázás) során az általánosan alkalmazott körülmények között részben Form 11 módosulattá alakulhat. A két forma együttes jelenléte a gyógyszerkészítményben - az elvégzett gyógyszertechnológiai műveletek sajátosságait tekintve várhatóan változó arányban - mindenképpen technológiai és minőségellenőrzési nehézséget jelent.SZTNH-1004 40243 point functional recording (in the case of Form I, IL III, IV, V the elementary cell parameters were also given), the individual crystal forms were also examined by thermoanalytical methods (TG, DSC). Fönn I and Form II are soluble crystalline fibers, each of the other crystal fibers being a solvate of the idelalisib base. The Form I polymorph is crystallized from a methanol-water mixture by precisely controlling the temperature of the mixture. The Form II polymorph is obtained by grinding the Form I polymorph, optionally with associated solvent suspension, or by compressing the Form I polymorph. Thus, a Form I polymorph may be partially converted to a Form 11 modification under commonly used conditions during certain formulation operations (e.g., tableting). The combined presence of the two forms in the medicinal product - in a proportion that is expected to vary in terms of the characteristics of the pharmaceutical technology operations performed - is in any case a technological and quality control difficulty.
A WO 2015014315 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az idelalisib tíz formáját ismerteti, melyek közül négy oldószermentes kristályforma, a többi valamilyen szolvát. Az oldószermentes kristályformák közül kettő megegyezik a WO 2013134288 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett Form I és Form II polimorffal. A két további forma (Form IV és Form Vili) egyik legfontosabb előnyeként csekély higroszkopieitásukat említik: Form IV esetében 0,3 %, míg a Fönn Vili módosulatnál 0,84 % a környezet nedvességtartalmából megkötött víz mennyisége a 20-80 % relatív páratartalom tartományban.WO 2015014315 discloses ten forms of idelalisib, four of which are solvent-free crystalline forms and the others are solvates. Two of the solvent-free crystal forms are identical to the Form I and Form II polymorphs described in WO 2013134288. One of the main advantages of the other two forms (Form IV and Form Vili) is their low hygroscopicity: 0.3% for Form IV and 0.84% for Fönn Vili, the amount of water bound from the ambient moisture content in the range of 20-80% relative humidity.
A WO 2015092810 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az idelalisib amorf formáját ismerteti. A számos kristályos forma ismeretében nyilvánvaló, hogy az amorf fonna előállítása csak különleges, szigorúan kontrollált körülmények között lehetséges. További hátránya az amorf fonnának ilyen esetekben, hogy tárolás során átalakulhat a termodinamikailag stabilisabb kristályos módosulatok valamelyikévé. A szabadalmi bejelentésben leírt példák szerint az amorf formát kizárólag porlasztva száritásos technológiával, vagy idelalisib oldatnak gyógyszersegédanyag (polivinilpirrolídon, hídroxipropilmetil-cellulóz) jelenlétében történt bepárlásával nyerték.WO 2015092810 discloses an amorphous form of idelalisib. Given the many crystalline forms, it is clear that the production of the amorphous form is only possible under special, tightly controlled conditions. A further disadvantage of the amorphous form in such cases is that it can be converted to one of the more thermodynamically stable crystalline modifications during storage. According to the examples described in the patent application, the amorphous form was obtained exclusively by spray-drying technology or by evaporation of an ideal solution in the presence of a pharmaceutical excipient (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose).
A találmány rövid ismertetéseBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
A gyógyszerhatóanyagok szilárd halmazállapotú formájának jellemzői alapvetően befolyásolják a belőlük előállított gyógyszerkészítmények olyan meghatározó tulajdonságait.The characteristics of the solid form of the active ingredients fundamentally influence the defining properties of the pharmaceutical compositions prepared from them.
mint a biohasznosulást befolyásoló kioldódás, a stabilitás, továbbá meghatározzák az alkalmazható gyógyszertechnológiai eljárások körét is. Ezért a gyógyszerhatóanyagok szilárd halmazállapotú formáinak (polimorfok, sók, szol válók, komplexek) előállítása és tulajdonságaik vizsgálata a gyógyszerfejlesztés folyamatának elengedhetetlen része.such as dissolution affecting bioavailability, stability, and the range of pharmaceutical technology processes that can be used. Therefore, the production of solid forms (polymorphs, salts, solvents, complexes) of active pharmaceutical ingredients and the study of their properties are an essential part of the drug development process.
Találmányunk célkitűzése, hogy az ismert eljárások hátrányait kiküszöbölve, ipari méretekben is egyszerűen és gazdaságosan megvalósítható eljárást dolgozzunk ki az idelalísib hatóanyag olyan új polimorfjának előállítására, amely a gyógyszertechnológiai műveletek során (aprítás, granulálás, tablettázás), valamint, gyógyszerkészítmények fejlesztésekor megkövetelt stabilitási vizsgálatokban egységes polimorf formáját megőrzi.The object of the present invention is to provide a process for the preparation of a new polymorph of the active ingredient idelalib which is uniform and economically feasible during pharmaceutical technology operations (comminution, granulation, tableting) and in stability studies required during the development of pharmaceutical preparations, overcoming the disadvantages of the known processes. it retains its shape.
ÁbrákFigures
1. ábra: Az idelalísib bázis Fönn E módosulat röntgen-pordiffraktogramjaFigure 1: X-ray powder diffractogram of the Fönn E modification of the idelalisib base
2. ábra. Préselés hatása az idelalísib bázis Form E módosulat kristályszerkezetére. A felső görbe mutatja a nagynyomású préseléssel előállított idelalísib Form E pasztilla mintáról felvett röntgenpcrdiffraktogram, míg az alsó görbe a préselés nélküli minta röntgen-pordiffraktogrammját ábrázolja,Figure 2. Effect of compression on the crystal structure of the Idelalibib base Form E modification. The upper curve shows the X-ray powder diffractogram of a sample of idelalib Form E lozenge produced by high-pressure compression, while the lower curve shows the X-ray powder diffractogram of the sample without compression.
3. ábra. Préselés hatása az idelalísib bázis Form I módosulat kristályszerkezetére. A felső görbe: idelalísib Fönn II röntgen-pordiffraktogrammja. Az alsó görbe: idelalísib Form I röntgenpordiffraktogrammja. A középső görbe mutatja a nyomásnak kitett idelalísib Form I röntgenpordiífraktogrammj át.Figure 3. Effect of compression on the crystal structure of the idelalibib base Form I modification. The upper curve is the X-ray powder diffractogram of Fönn II. Bottom curve: X-ray powder diffractogram of Form I here. The middle curve shows the X-ray powder diffractogram of the idelibib under pressure.
4. ábra. A WO 2013134288 számú szabadalmi bejelentés szerinti Fönn 1 és Form II, valamint a Form E idelalísib bázis módosulatok vízszorpeiós izotermái 25 °C-on. Az ábra a százalékos egyensúlyi nedvességtartalmat mutatja a relatív páratartalom függvényében.Figure 4. Water sorption isotherms of Fönn 1 and Form II and Form E ideallibe base modifications according to WO 2013134288 at 25 ° C. The figure shows the percentage equilibrium moisture content as a function of relative humidity.
5. ábra. Az idelalísib bázis aeetonitril szolvát (Form E-S) röntgen-pordiffraktogramjaFigure 5. X-ray powder diffractogram of idelalibib base acetonitrile solvate (Form E-S)
A találmány részletes ismertetéseDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Találmányunk tárgya közelebbről az idelalísib bázis kristályos Form E módosulata, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: 20 (4-.0,2° 20): 11,56; 12,80; 14,96; 20,85. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2° 20): 11,56; 12,80; 14,96; 15,70; 18,24; 19,34; 20,25; 20,85; 22,73; 23,91; 32,42. Még közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2° 20); 11,56; 11,73; 12,80; 13,71; 14,96; 15,55; 15,70; 17,57; 18,24; 19,34; 20,25; 20,47; 20,85; 22,18; 22,52; 22,73; 23,26; 23,62; 23,91; 24,16; 24,41; 24,86; 25,54; 25,85; 26,35; 27,04; 27,24; 27,40: 30,63; 30,86; 31,44; 31,71; 32,01; 32,42; 32,81; 33,67. A Form E módosulat jellemző röntgen-pordiffraktogramja az 1. ábrán látható, az 1 % vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az 1. táblázatban foglaltuk Össze,More particularly, the present invention relates to a crystalline Form E modification of idelalib base having characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: 20 (-0.2.2 ° 20): 11.56; 12.80; 14.96; 20.85. In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: 20 (± 0.2 ° 20): 11.56; 12.80; 14.96; 15.70; 18.24; 19.34; 20.25; 20.85; 22.73; 23.91; 32.42. More specifically, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: 20 (± 0.2 ° 20); 11.56; 11.73; 12.80; 13.71; 14.96; 15.55; 15.70; 17.57; 18.24; 19.34; 20.25; 20.47; 20.85; 22.18; 22.52; 22.73; 23.26; 23.62; 23.91; 24.16; 24.41; 24.86; 25.54; 25.85; 26.35; 27.04; 27.24; 27.40: 30.63; 30.86; 31.44; 31.71; 32.01; 32.42; 32.81; 33.67. A typical X-ray powder diffractogram of the Form E modification is shown in Figure 1, and signals with an intensity of 1% or greater are shown in Table 1.
7, táblázat. Az idelalisih bázis Form E módosulatának röntgen-pordiffrakeiós adatai (relatív intenzitások > 1%)Table 7. X-ray powder diffraction data of the Idelalisih base form E modification (relative intensities> 1%)
A találmányunk szerinti új idelalisib bázis módosulat (Form E) kristályszerkezetének mechanikai behatásokkal szembeni ellenálló-képességét préseléses vizsgálatokkal tanulmányoztok. A beállított nyomás értéke (kb. 50 MPa) összemérhető a tablettázáskor szokásosan alkalmazott nyomásértékekkel. Az idelalisib bázis Form E módosulatának nagynyomású préselésével előállított pasztilla mintáról felvett röntgen-pordiffraktogramot a 2. ábrán mutatjuk be. A difiraktogram láthatóan megegyezik a kiindulási (préselés előtti) mintáéval, tehát a préselés nem eredményezett szilárdfázisú átalakulást a mintában.The resistance of the crystal structure of the novel idealizib base modification (Form E) according to the invention to mechanical influences was studied by compression tests. The value of the set pressure (approx. 50 MPa) is comparable to the pressure values normally used for tableting. An X-ray powder diffractogram of a lozenge sample prepared by high pressure compression of the Form E modification of the idelalisib base is shown in Figure 2. The diffractogram is apparently the same as the initial (pre-compression) sample, so compression did not result in solid phase transformation in the sample.
Hasonló kísérletet végeztünk el a WO 2013134288 számú szabadalmi bejelentés szerinti idelalisib Form I módosulattal, az eredmények a 3. ábrán láthatók. Ebben az esetben a kapott pasztillához tartozó diffraktogramon - a hivatkozott bejelentésben foglaltaknak megfelelően megjelentek az idelalisib bázis Form II módosulatára jellemző diffrakciós csúcsok (nyilakkal jelölve a 3. ábrán), tehát a minta részben átalakult, nem egységes krístályszerkezetü. Az idelalisib bázis Fönn I módosulata ezek alapján kevésbé ellenálló a mechanikai behatásokkal szemben, a minta nagynyomású préselés hatására szilárdfázisú átalakulást szenvedett. A Form I módosulatnál tapasztalt jelenség hátrányos, mivel készímiény-formulálás során (pl. tablettázáskor) a hatóanyagot ebbe a nagyságrendbe eső préserő érheti, melynek hatására a készítményben lévő hatóanyag nem lesz egységes krístályszerkezetü.A similar experiment was performed with the idelalisib Form I modification according to WO 2013134288, the results of which are shown in Figure 3. In this case, the diffractogram of the obtained lozenge showed diffraction peaks characteristic of the Idelalisib base Form II modification (indicated by arrows in Figure 3), so that the sample had a partially transformed, non-uniform crystal structure. Based on these, the Fönn I modification of the ideal ideal base is less resistant to mechanical influences, the sample underwent solid-phase transformation under high-pressure compression. The phenomenon experienced with the Form I modification is disadvantageous because during formulation (e.g. tableting) the active ingredient may be subjected to a compression force of this order, as a result of which the active ingredient in the formulation will not have a uniform crystal structure.
Az idelalisib bázis Form E módosulatának 25 °C-on felveti vizszorpciós izotermáját a 4. ábrán mutatjuk be. Jól látható, hogy az anyag nem mutat higroszkópos tulajdonságot: a 0-85 % relatív páratartalom tartományban a maximális vízfelvétel 0,15 % alatti. A mérési eredmények tanúsága szerint az idelalisib bázis Form E módosulatának higroszkopicitása a vizsgált tartományban kisebb, mint a WO 2013134288 számú szabadalmi bejelentés szerinti Fönn I és Fönn II módosulatoké, illetve a megadott adatok alapján a WO 2015014315 számú szabadalmi bejelentésben bemutatott két új, oldószermentes formáétól (Form IV és Form Vili) is előnyösen elmarad. A Form E esetében tapasztalt alacsonyabb higroszkopicitás a stabilitás és a készitmény-förmulálás szempontjából is előnyös.The water absorption isotherm of the Form E modification of the idelalisib base at 25 ° C is shown in Figure 4. It can be clearly seen that the material does not show hygroscopic properties: in the range of 0-85% relative humidity the maximum water uptake is below 0.15%. The measurement results show that the hygroscopicity of the Idelalisib base Form E variant in the study range is lower than that of the Fönn I and Fönn II variants according to WO 2013134288 and from the two new solvent-free forms disclosed in WO 2015014315 ( Form IV and Form Vili) are also preferably omitted. The lower hygroscopicity observed with Form E is also beneficial in terms of stability and formulation.
A találmány tárgya továbbá eljárás 3-feníl-5-fluoro-2-[I(S)-(9/f-purin-6ílammo)propil]kinazolin-4(3/7)-on (idelalisib) Form E módosulat előállítására, oly módon, hogy 3-feniI-5-fluoro-2-[l(5)-(9/Z-purin-6-ilamino)propiljkinazolin-4(37/)-on-t acetonitrilben oldunk, az oldatot kevertetjük, a kevertetés során kivált kristályos anyagot szűrjük, majd az így nyert 3-fenil-5-fluoro-2-[l (5)-(9I:/-purín-6-ilamino)propil]kínazohn-4(3//)-on Form E-S acetonitril szoivátot szárítjuk.The invention further relates to a process for the preparation of Form E of 3-phenyl-5-fluoro-2- [I (S) - (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4 (3/7) -one (idelalisib), by dissolving 3-phenyl-5-fluoro-2- [1 (5) - (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4 (37H) -one in acetonitrile, stirring the solution, The crystalline material precipitated by stirring was filtered off, followed by 3-phenyl-5-fluoro-2- [1- (5) - (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazon-4 (3H) -one. Form ES acetonitrile solvate was dried.
A Form E-S acetonitril szolvát jellemző röntgen-pordifírakeiós csúcsai a következők: 20 (±0.2° 20): 6,81; 7,94; 8,65; 12,47; 20,99. Közelebbről az alábbi röntgen-pordifírakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2° 20): 6,81; 7,94; 8,65; 11,99; 12,47: 13,13; 15,17; 20,99; 25,09; 29,02. Még közelebbről az alábbi röntgen-pordifírakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2G 20): 6,81; 7,94; 8,65; 11,99; 12,47; 13,13; 13,57; 15,17; 15,93; 17,02; 17,20; 17,85; 18,46; 19,07; 19,23; 19,45; 20,27; 20,99; 21,92; 22,11; 22,45; 22,74; 23,07; 23,49; 24,04; 24,25; 25,09; 25,79; 26,37; 27,00; 27,44; 27,68; 28,10; 28,58; 29,02; 29,44; 29,86; 30,29; 30,56; 31,14; 32,04; 32,45; 32,71; 33,11; 34,03; 34,65. Ennek jellemző röntgenpordiffraktogramja az 5. ábrán látható, a 2 % vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze.Typical X-ray powder diffraction peaks of Form ES acetonitrile solvate are as follows: 20 (± 0.2 ° 20): 6.81; 7.94; 8.65; 12.47; 20.99. In particular, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: 20 (± 0.2 ° 20): 6.81; 7.94; 8.65; 11.99; 12.47: 13.13; 15.17; 20.99; 25.09; 29.02. More specifically, it can be characterized by the following X-ray powder diffraction peaks: 20 (± 0.2 G 2 O ): 6.81; 7.94; 8.65; 11.99; 12.47; 13.13; 13.57; 15.17; 15.93; 17.02; 17.20; 17.85; 18.46; 19.07; 19.23; 19.45; 20.27; 20.99; 21.92; 22.11; 22.45; 22.74; 23.07; 23.49; 24.04; 24.25; 25.09; 25.79; 26.37; 27.00; 27.44; 27.68; 28.10; 28.58; 29.02; 29.44; 29.86; 30.29; 30.56; 31.14; 32.04; 32.45; 32.71; 33.11; 34.03; 34.65. Its typical X-ray powder diffractogram is shown in Figure 5, and signals with an intensity of 2% or more are summarized in Table 2 below.
2. táblázat Az idehilisib bázis acetonitril szolvátjának (Form E-S) röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások > 2%)Table 2. X-ray powder diffraction data of acetonitrile solvate of Idhilisib base (Form E-S) (relative intensities> 2%)
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely az ídelalisib Form E formáját és gyógyszerészeti leg elfogadható adalékanyagokat tartalmaz.The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising Form E of Idealizib and pharmaceutically acceptable excipients.
5«·:·5 "· ·
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti idelalisib bázis Form E módosulatot terápiásán hatékony mennyiségben és kívánt esetben gyógyszerkészítésben használatos, egy vagy több segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény. Továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti idelalisib bázis Form E módosulatot megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható vivöanyaggal és kívánt esetben egyéb gyógyászatílag alkalmas segédanyagokkal keverjük, és galenikus formába hozzuk.The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising one or more excipients for use in a therapeutically effective amount and, if desired, in the manufacture of a pharmaceutical form of the idelalisib base form E according to the invention. Furthermore, a process for the preparation of a pharmaceutical composition comprises mixing the Idealis base Form E according to the invention with a suitable amount of a pharmaceutically acceptable carrier and, if desired, other pharmaceutically acceptable excipients and bringing it into galenic form.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan juttathatjuk a szervezetbe. Az orálisan adagolható készítmények ph tabletták, kapszulák, drazsék, oldatok, elíxírek, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek.The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably administered orally. Formulations for oral administration may be tablets, capsules, dragees, solutions, elixirs, suspensions or emulsions.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. magnézium-karbonát, magnézmm-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metíl-celiulóz, nátríum-karboxímetil-eellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, PEG, kakaóvaj, stb. alkalmazható. Kapszulák esetében gyakran a hordozóanyag a kapszula anyagául szolgál és ilyenkor külön hordozóanyagra nincs szükség. Az orális készítmények közé tartozik a tasak és a lozeng is. A tabletták, porok, kapszulák, pirulák, tasakok és lozengek orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kikészítési formák.The pharmaceutical compositions according to the invention may contain customary pharmaceutical carriers and / or excipients. As a carrier material e.g. magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, PEG, cocoa butter, etc. applicable. In the case of capsules, the carrier material often serves as the capsule material, in which case no separate carrier material is required. Oral preparations also include sachets and lozenges. Tablets, powders, capsules, pills, cachets, and lozenges are especially suitable for oral administration.
Különösen előnyös gyógyászati készítmény a tablettamagban idelalisihet tartalmazó filmtabletta. Egy előnyös megvalósítási mód szerint a tablettamag segédanyagként a következőket tartalmazza: mikrokristályos cellulóz, hidroxipropilcellulóz (E463), kroszkannellóz-nátrium, kafboximetil-keményítö-nátrium és magnézium-sztearát.A particularly preferred pharmaceutical composition is a film-coated tablet containing idelalisis in the tablet core. In a preferred embodiment, the tablet core contains as excipient microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose (E463), croscannellose sodium, sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate.
A tablettákat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot alkalmas tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal megfelelő arányban Összekeverjük, és a keverékből kívánt alakú és méretű tablettákat préselünk.Tablets may be prepared by mixing the active ingredient with carriers having suitable properties in suitable proportions and compressing tablets of the desired shape and size.
A porok készítése a finomra porított hatóanyag és finoman porított hordozóanyagok összekeverésével történik. Folyékony készítményként oldatok, szuszpenziók és emulziók jöhetnek tekintetbe, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul fel.Powders are prepared by mixing finely divided active ingredient and finely powdered carriers. Suitable liquid preparations are solutions, suspensions and emulsions, from which the active ingredient is released in a delayed manner, if desired.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek tormájában állíthatjuk elő. A dózisegységek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. A dózisegységek csomagolt formában hozhatók forgalomba, amelyek a készítmények elkülönített mennyiségeit tartalmazzák (pl. csomagolt tabletták, kapszulák, üvegesében vagy ampullában levő por). A dózisegység magára a kapszulára, tablettára, tasakra, lozengre és a kellő számú egységnyi dózist tartalmazó csomagolásra egyaránt vonatkozik.The pharmaceutical compositions of the invention may preferably be presented in unit dosage form in horseradish. Dosage units contain the desired amount of active ingredient. Dosage units may be presented in packaged form containing discrete quantities of preparation (e.g., packaged tablets, capsules, vials or ampoules of powder). The dosage unit comprises the capsule, tablet, cachet, lozenge itself, as well as the appropriate unit dose pack.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy a találmány szerinti idelalísib bázis Form E módosulatot gyógyászatílag alkalmas szilárd vagy folyékony hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket galenikus formára hozzuk.The invention further relates to a process for the preparation of the above pharmaceutical compositions by mixing the idelibib base Form E according to the invention with pharmaceutically acceptable solid or liquid diluents and / or excipients and bringing the mixture into a galenic form.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények szükség esetén a találmány szerinti vegyületekke.1, vagy ezek keverékével kompatíbilis további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.The pharmaceutical compositions of the present invention are prepared by conventional methods of pharmaceutical manufacture. The pharmaceutical compositions according to the invention may also contain, if necessary, further active pharmaceutical ingredients compatible with the compounds according to the invention or mixtures thereof.
Találmányunk tárgya továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.The present invention further provides compounds of the present invention for use as a therapeutic agent.
A jelen találmány tárgyát képezi a találmány szerinti idelalísib bázis Form E módosulat alkalmazása rákos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.The present invention relates to the use of a form E modification of the idelalib base according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of cancer.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti idelalísib bázis Form E módosulat alkalmazása önmagában vagy rituximab hatóanyaggal kombinációban rákos megbetegedésben a betegség kezelésére. Λ kezelt rákos megbetegedés többek között lehet leukémia, előnyösen krónikus lymphocytes leukaemia vagy follieularis lymphoma.The invention further relates to the use of the idelalib base form modification according to the invention alone or in combination with the active ingredient rituximab for the treatment of cancer in a disease. Λ The cancer treated may include leukemia, preferably chronic lymphocytic leukemia or follicular lymphoma.
Találmányunk előnye, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek egységes morfológiájú, előnyös kristályalakú anyagok. Ennek megfelelően ezek az anyagok a kioldódást sebesség, biológiai hasznosíthatóság, kémiai stabilitás, higroszkopicitás és feldolgozhatóság (szűrhetőség, szárítás, tablettázhatóság, stb.) tekintetében előnyős és reprodukálható tulajdonságokkal rendelkeznek.It is an advantage of the present invention that the compounds of the present invention have preferred crystalline materials of uniform morphology. Accordingly, these materials have advantageous and reproducible properties in terms of dissolution rate, bioavailability, chemical stability, hygroscopicity and processability (filterability, drying, tabletability, etc.).
A találmány szerinti hatóanyagok ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, reprodukálható eljárásokkal állíthatók elő.The active compounds according to the invention can also be produced by reproducible processes which can be advantageously carried out on an industrial scale.
PÉLDÁKEXAMPLES
Alkalmazott mérési körülményekMeasurement conditions used
Dinamikus gözszorpció analízis (DVS)Dynamic Vapor Sorption Analysis (DVS)
Oldószer:Solvent:
Adatmentési gyakoriság: 1 percData backup frequency: 1 minute
Röntgen-pordiffrakciós mérési körülményekX-ray powder diffraction measurement conditions
A találmányunk szerinti új idelalisib bázis módosulatok (illetve ezek különböző szolvátjai) röntgen-diffrakciós adatait minden itt bemutatott krístályfonna esetén az alábbi mérési körülmények alkalmazásával kaptuk:X-ray diffraction data of the novel idealizib base modifications of the present invention (or their various solvates) were obtained for each of the crystal fibers shown herein using the following measurement conditions:
Készülék:Appliance:
Mintavétel:Sampling:
RöntgenX-ray
Típus:Type:
Anód:Anode:
Hullámhossz:Wavelength:
OptikaOptics
Divergencia rés:Divergence gap:
Tükör:Mirror:
Seller rés:Seller gap:
Szórás-csökkentő rés:Scatter reduction gap:
PANalytical Empyrean X-ray powder diffractometerPANalytical Empyrean X-ray powder diffractometer
Transzmisszióstransmission
Empyrean Long Fine Focus High Resolution tubeEmpyrean Long Fine Focus High Resolution tube
CuCu
Ka (1.541874 Á)Ka (1.541874 Á)
Rögzített rést 1/2 °Fixed gap 1/2 °
Elliptikus fókuszáló tükörElliptical focusing mirror
0.04 rad0.04 rad
Rögzített rés 1/2 °Fixed gap 1/2 °
Préselése# vizsgálatok körülményeiPressing # test conditions
A találmányunk szerinti új idelalisib bázis módosulat és az irodalomból ismert polimorfok kristályszerkezetének mechanikai behatásokkal szembeni ellenálló-képességét préseléses vizsgálatokkal tanulmányoztuk. A pormintákból pasztillákat, állítottunk elő egy Star nyomásmérővel. (15 tonna) ellátott Specac Atlas 15T hidraulikus prés segítségével. Az alkalmazott nyomás kb. 50 MPa volt Az elkészült pasztillák kristályszerkezetét, porítás nélkül, röntgen-pordíffrakciós módszerrel tanulmányoztuk, a megadott mérési körülmények alkalmazásával.The resistance of the novel idealalis base modification according to the invention and the crystal structure of polymorphs known from the literature to mechanical influences was studied by compression tests. Lozenges were prepared from the dust samples with a Star pressure gauge. (15 tons) with Specac Atlas 15T hydraulic press. The applied pressure is approx. It was 50 MPa. The crystal structure of the prepared lozenges was studied by X-ray powder diffraction method without pulverization using the given measurement conditions.
A találmányunk szerinti megoldás további részleteit, az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy a találmányunk oltalmi körét bármilyen módon az említett példákra korlátoznánk.Further details of the invention are illustrated in the following examples, without limiting the scope of the invention in any way to those examples.
1. példa: Idelalisib bázis Főim E-S acetonitrii szolvátjának.előállítása(„A'’ módszer)Example 1: Preparation of the acetonitrile solvate of Idealizib base (E method)
<H)<H)
• ACN• ACN
16,4 g (49,13 mmol) (5)-2-( l-amino-propíl)-5-fluor-3-feniI~kinazo1in~4(3/í)~on hidroklorid (II), 9,9 g (63,9 mmol) 6-klór-purin, 330 ml izopropil-alkohol (IPA) és 20,5 ml (14,9 g; 147,4 mmol) trietilamin (TEA) elegyét 82-84 °C~os belső hőmérsékleten 63 órán át kevertetjük. A narancssárga oldatot 45-50 °C-ra hütjük, majd vákuumban bepároljuk (50 °C, 30-35 mbar). A bepárlási maradékot 200 ml diklórmetánban (DKM) oldjuk, 2x50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 10 g magnézium-szulfáttal szárítjuk (1 órán keresztül kevertetvé), 0,6 g aktív szénnel derítjük. A szárítószert és a derítőszenet kiszűrjük, 2x20 ml DKM-nal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék gyantaszerű anyaghoz szobahőmérsékleten 100 ml acetonitrilt (ACN) adunk. Kevertetésre homogén oldatot kapunk, amelyet tovább kevertetve, néhány perc után megindul az idelalisib Form E-S acetonitrii szóival kristályosodása. Két óra kevertetés után a kivált anyagot szűrjük, apránként, mindig kevés ACN-rel fedve addig mossuk, míg a szőriét színtelenné nem válik (kb. 6’5 ml). Az így kapott anyag az idelalisib acetonitrii szolvátja (Form E-S).16.4 g (49.13 mmol) of (S) -2- (1-aminopropyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3H) -one hydrochloride (II), 9.9 A mixture of 6-chloropurine (63.9 g, 63.9 mmol), isopropyl alcohol (IPA) (330 mL) and triethylamine (TEA) (20.5 mL, 14.9 g, 147.4 mmol) was added at 82-84 ° C. stirred at room temperature for 63 hours. The orange solution was cooled to 45-50 ° C and then concentrated in vacuo (50 ° C, 30-35 mbar). The residue was dissolved in dichloromethane (DCM) (200 ml) and washed with water (2 x 50 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate (10 g) (stirred for 1 hour) and clarified with charcoal (0.6 g). The desiccant and clarifier were filtered off, washed with DCM (2 x 20 ml) and the solvent removed in vacuo. To the remaining resin was added acetonitrile (ACN) (100 mL) at room temperature. Upon stirring, a homogeneous solution is obtained, which, after further stirring, starts to crystallize idelalisib Form E-S with acetonitrile after a few minutes. After stirring for two hours, the precipitate is filtered off and washed little by little, always with a little ACN, until the hair is colorless (about 6'5 ml). The material thus obtained is the acetonitrile solvate of idelalisib (Form E-S).
2. példa: Idelalisib bázis Form E-S acetonitrii szolvátjának előállítása („B” módszer)Example 2: Preparation of Form E-S acetonitrile solvate of Idealisib base (Method B)
ACNACN
16,4 g (49,1 mmol) (5)-2-(l-amino-propil)-5-fluor-3-feníl~kinazolin-4(3/7)-on hidroklorid (II), 9,9 g (63,9 mmol) 6-klór-purin, 330 ml izopropil-alkohol (IPA) és 20,5 ml (14,9 g; 147,4 mmol) trietilamin (TEA) elegyét 82-84 °C-os belső hőmérsékleten 63 órán át kevertetjük. A narancssárga oldatot 45-50 °C-ra hütjük, majd vákuumban bepároljuk (50 CC, 30-35 mbar) úgy, hogy a lombikban 77 g elegy marad. Szobahőmérsékletre hűtjük, 1 g derííőszenet adunk hozzá, amelyet a kivált TEA-HCl-dal együtt kiszűrünk (kb. 10 g), a kiszűrt anyagot 10 ml IPA-val mossuk. Az oldathoz 60 ml vizet adunk. Az. elegyet felforraljuk, további vizet csepegtetünk hozzá, hogy tiszta oldatot kapjunk. Hagyjuk lehűlni. A kristályosodás kb. 40 °Con megindul. Szobahőmérséklet elérése után 2 órát kevertetjük, a kivált anyagot szűrjük, IPA.víz -1:1 eleggyel mossuk, vákuum szárítószekrényben 100 °C-on 5 órát szárítjuk. A kapott kristályos anyaghoz 7 ml/g mennyiségű ACN-t adunk. Kevertetésre homogén oldatot kapunk, amelyet tovább kevertetve, néhány perc után megindul a kristályosodás. Két óra kevertetés után a kivált anyagot szűrjük, apránként, mindig kevés ACN-rel fedve mossuk (kb. 3*15 ml). Az így kapott anyag az ídelalisib acetonitril szolvátja (Fönn E-S).16.4 g (49.1 mmol) of (S) -2- (1-aminopropyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3/7) -one hydrochloride (II), 9.9 A mixture of 6-chloropurine (63 g, 63.9 mmol), isopropyl alcohol (IPA) (330 mL) and triethylamine (TEA) (20.5 mL, 14.9 g, 147.4 mmol) was heated at 82-84 ° C. stirred at room temperature for 63 hours. The orange solution was cooled to 45-50 ° C and then concentrated in vacuo (50 ° C, 30-35 mbar) to leave 77 g in the flask. After cooling to room temperature, 1 g of clarifying carbon was added, which was filtered off together with the precipitated TEA-HCl (ca. 10 g), and the filtrate was washed with 10 ml of IPA. To the solution was added 60 ml of water. The mixture was heated to reflux and additional water was added dropwise to obtain a clear solution. Allow to cool. The crystallization is approx. 40 ° Con starts. After reaching room temperature, the mixture was stirred for 2 hours, the precipitate was filtered off, washed with IPA.water -1: 1 and dried in a vacuum oven at 100 ° C for 5 hours. To the obtained crystalline material was added 7 ml / g of ACN. Upon stirring, a homogeneous solution is obtained, which, after further stirring, starts to crystallize after a few minutes. After stirring for two hours, the precipitate is filtered off and washed little by little, always covered with a little ACN (about 3 * 15 ml). The material thus obtained is the acetonitrile solvate of Idelalisib (Fönn ES).
3. példa: ídelalisib bázis (I) Form E polimorfjának előállításaExample 3: Preparation of Form E polymorph of Idelalisib base (I)
(0(0
Az 1-2. példák valamelyike szerint kapott ídelalisib Form E-S acetonitril szolvátot vákuum szárítószekrényben 100 °C-on 15 órát szárítjuk. Törtfehér kristályos anyagként a Form E ídelalisib polimorfot kapjuk.1-2. The Idelalisib Form E-S acetonitrile solvate obtained in any of Examples 1 to 4 was dried in a vacuum oven at 100 ° C for 15 hours. The off-white crystalline material E formellalisib polymorph is obtained.
Op: 208-210 °C.M.p .: 208-210 ° C.
Elemanalízis:ANALYSIS:
számított; C22HiSFN7O (415,43): C 63,61 %, H 4,37 %, N 23,60 %;date; C 22 H 7 FN iS O (415.43): C 63.61%, H 4.37%, N 23.60%;
mért: C 63,51 %, H 4,28 %; N 23,09 %.Found: C 63.51%, H 4.28%; N 23.09%.
Claims (6)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1500577A HU231016B1 (en) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | New polymorph and solvate of idelalisib |
| PCT/HU2016/050031 WO2017093773A1 (en) | 2015-11-30 | 2016-07-01 | New polymorphic and solvate form of idelalisib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1500577A HU231016B1 (en) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | New polymorph and solvate of idelalisib |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1500577A2 HUP1500577A2 (en) | 2017-06-28 |
| HU231016B1 true HU231016B1 (en) | 2019-11-28 |
Family
ID=89992005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1500577A HU231016B1 (en) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | New polymorph and solvate of idelalisib |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU231016B1 (en) |
| WO (1) | WO2017093773A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019178596A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Johnson Matthey Public Limited Company | Pyridine or n,n-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7932260B2 (en) * | 2004-05-13 | 2011-04-26 | Icos Corporation | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
| WO2013134288A1 (en) * | 2012-03-05 | 2013-09-12 | Gilead Calistoga Llc | Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one |
| WO2015014315A1 (en) * | 2013-08-01 | 2015-02-05 | 杭州普晒医药科技有限公司 | Inhibitor crystalline form and preparation method and use thereof |
| CN104130261B (en) * | 2014-08-04 | 2016-03-02 | 山东康美乐医药科技有限公司 | The synthetic method of Chinese mugwort Delibes |
| CN104262344B (en) * | 2014-08-22 | 2015-11-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | The preparation method of Chinese mugwort Dana Delany |
-
2015
- 2015-11-30 HU HU1500577A patent/HU231016B1/en not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-07-01 WO PCT/HU2016/050031 patent/WO2017093773A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1500577A2 (en) | 2017-06-28 |
| WO2017093773A1 (en) | 2017-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11655232B2 (en) | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione | |
| EP3205653B1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| AU2015237744A1 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| EP3156406A1 (en) | Crystalline forms of ribociclib free base | |
| US10023577B2 (en) | Crystalline form of JAK kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof | |
| HU231016B1 (en) | New polymorph and solvate of idelalisib | |
| WO2019205812A1 (en) | New crystal form of acalabrutinib, preparation method therefor and use thereof | |
| WO2017107791A1 (en) | Crystal form of substituted aminopyran derivative | |
| WO2022012587A1 (en) | Malonate crystal form of propenone compound, and preparation method therefor | |
| HU230962B1 (en) | Salts of palbociclib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |